EA021936B1 - Способ лечения острой мании - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к способу лечения острой мании посредством введения эффективного количества транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина или его фармацевтически приемлемых солей.

Description

(57) Изобретение относится к способу лечения острой мании посредством введения эффективного количества транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-1\Г,]\Гдиметилкарбамоилциклогексиламина или его фармацевтически приемлемых солей.

021936 Β1

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу лечения острой мании посредством введения транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,М-диметилкарбамоил-циклогексиламина и/или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, и/или сольвата, и/или полиморфа.

Уровень техники

Биполярное расстройство в Соединенных Штатах затрагивает 5,7 млн взрослых или около 2,6% популяции в возрасте 18 лет и старше ежегодно и имеет значительное экономическое воздействие на общество. Проведенное в 1991 г. Национальным институтом психиатрии США (И8 Ναΐίοηαΐ 1икй1и1е оГ Меи1а1 Неайй) исследование показало, что ожидаемые годовые затраты составляют $45 млн для лечения биполярного расстройства только в Соединенных Штатах (^уай К..Т, Неи1ет I., 8ос. РкусЫайу РкусЫай. Ер1бетю1., 30(5), 213-9, 1995). В 2000 г. это заболевание занимало пятое место среди главных причин инвалидности у взрослых в возрасте 15-44 лет (\Уог1б Неайй Ог^аш/аИои. νοτίά Неайй Верой, 2001, Мейа1 Неайй: Νον иибетйаибшд, Νον Норе. Н11р://^^у^.^Но.1п1/^Нг/2001/еп/2001).

Биполярное расстройство является комплексным хроническим заболеванием, вызывающим резкие перепады настроения и необычные перемены в активности и поведении, приводя в конечном счете к функциональным нарушениям; оно связано со значительной заболеваемостью и смертностью пациентов. Расстройство выражается в изменениях настроения и активности от эйфории и возбудимости до депрессии и психомоторной заторможенности (Сооб\уш апб 1ат1кои, 1990 (ОообМи Р.К., 1ат1кои К.В. 1и: Матс-бергеккгее Шиекк. Νον Уогк: ОхГогб итуегкйу Ртекк, 642-647, 1990) и связано со значительной заболеваемостью и смертностью пациентов. Случаи суицидов в этой популяции составляют наибольшее число среди всех психиатрических заболеваний (Ми11ег-Оег1ш§Ьаикеи е1 а1., Ьаисе!, 359 (9302), 241-7, 2002). Биполярное расстройство лечится с учетом фазы заболевания, поскольку каждой фазе соответствует свой собственный набор проблем, которые подлежат лечению врачом. Биполярная мания является причиной одного из семи неотложных психиатрических состояний. Острая мания и смешанные эпизоды часто связаны с тяжелыми поведенческими, физическими, функциональными и когнитивными расстройствами, каждое из которых может иметь сильные последствия для личности и общества. В основном биполярная мания представляет собой состояние, представляющее опасность для жизни и требующее срочной медицинской помощи или быстрого облегчения симптомов (Кеск, Втйткй Мебка1 1оитиа1, 327 (7422), 1002-3, 2003).

В настоящее время доступно множество фармакологических агентов для терапии острой мании, включая нормотимики, противосудорожные препараты и нейролептики, каждый из которых может применяться как в виде монотерапии, так и совместно. В последнее время для лечения мании при биполярном расстройстве разрешены к применению атипические нейролептики (например, оланзапин, рисперидон, кветиапин, ципразидон, арипипразол). Нейролептики первого и второго поколений применяются в острой стадии, совмещая с нормотимиками для достижения более быстрого купирования симптомов у сильно беспокойных пациентов, для лечения которых также необходима госпитализация.

По сравнению с традиционными агентами, профиль побочных эффектов атипичных нейролептиков более благоприятный. Однако атипичные агенты связаны с повышенным риском развития побочных метаболических эффектов, включая прибавление в весе, дислипидемию, толерантность к глюкозе и диабет 2 типа. Из-за этого повышенного риска ΡΌΑ требует размещения этикеток с предупреждениями для диабетиков на все атипичные нейролептики. Другие побочные эффекты, обычно связанные с традиционной терапией острой мании у биполярных пациентов, включают треморы, психомоторное замедление, когнитивное нарушение, обострение возбуждения, нефротокичность, изменение функции щитовидной железы и сексуальную дисфункцию.

Таким образом, несмотря на значительный успех фармакологического лечения биполярного расстройства, потребности лечения еще не удовлетворены существующими способами лечения - только у низкого процента пациентов наблюдается продолжительный эффект от лечения (§асйк, 1. С1ш. Ркусйорйаттасок, 23 (3 8ирр1 1), 82-8, 2003). Значительный процент больных не реагирует в полной мере на лечение и продолжает чувствовать симптомы на подпороговом уровне и даже имеет рецидив. Частично это объясняется недостаточной эффективностью традиционных лекарственных средств, непереносимостью побочных эффектов и ростом стоимости лечения (в особенности за счет применения комбинированных режимов). Эти недостатки лекарств ограничивают их применимость и приводят к или способствуют нарушению больным режима лечения. Оптимальные стратегии терапии острой и длительной фаз для острой биполярной мании еще не установлены. Таким образом, продолжает сохраняться потребность в более эффективной терапии с улучшенным профилем побочных эффектов особенно терапии острой, а также длительной фазы у таких пациентов, которая исключает развитие депрессии или быстрой цикличности.

- 1 021936

Патент США № 2006/0229297 описывает производные (тио)карбамоил-циклогексана, которые представляют собой предпочтительные лиганды дофаминовых ϋ₃- и Э₂-рецепторов, имеющие формулу (I)

где Κι, К₂, X и η - имеют значения, описанные в патенте.

Венгерская патентная заявка № Р0700339 описывает соли транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Ы-диметилкарбамоил-циклогексиламина. Одно конкретное соединение, описанное в ней, представляет собой гидрохлорид транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}-Ы,Ы-диметилкарбамоил-циклогексиламина, который также известен как гидрохлорид транс-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогесил}-3,3-диметилмочевины, структурная формула которого представлена ниже:

Эти производные (тио)карбамоил-циклогексана являются активными при пероральном применении и очень сильными антагонистами дофаминовых П₃/Э₂-рецепторов, причем они связываются в значительно большей степени с ϋ₃, чем с Э₂-рецепторами. Антагонизм к Э₃-рецепторам на порядок выше, чем к Э₂-рецепторам, что препятствует развитию некоторых экстрапирамидальных побочных эффектов, вызванных действием антагонистов Э₂-рецепторов. Некоторые соединения, например гидрохлорид транс-4- {2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил} -Ν,Ν-диметилкарбамоил-циклогексиламина, имеют другую характерную особенность - ΐη νίνο они действуют как стабилизаторы дофаминовой системы. В связи с чем они оказывают дофаминергическое действие преимущественно в лимбических областях и проявляют обе (частично) агонистическую и антагонистическую активность на биосинтез (и высвобождение) модулирующих пресинаптических О₂-рецепторов в зависимости от функционального статуса определенной дофаминергической системы.

В дополнение к повышенному сродству относительно дофаминовых ϋ₃- к О₂-рецепторам, например, гидрохлорид транс-4- {2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил} -Ν,Ν-диметилкарбамоилциклогексиламина имеет низкую активность на других рецепторных сайтах, таких как 5-НТ_2С, гистаминовом Н₁ и адренергическом рецепторных сайтах, которые имеют более низкий потенциал для побочных эффектов, таких как экстрапирамидальные симптомы (ΕΡδ) и увеличение массы тела. Гидрохлорид транс-4- {2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил} -Ν,Ν-диметилкарбамоилциклогексиламина также имеет большое сродство к и является частично агонистом, серотониновым 5-НТ_1А рецепторам, показывая, что он может быть эффективным для лечения депрессивных симптомов, связанных с биполярным расстройством.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к применению транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}-П,№диметилкарбамоил-циклогексиламин и их фармацевтически приемлемых солей для лечения острой мании. Кроме того, настоящее изобретение относится к лечению острой мании путем введения транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-П,№диметилкарбамоил-циклогексиламина и их фармацевтически приемлемых солей.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу острой мании посредством введения транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил}-Ν,Ν-диметилкарбамоил-циклогексиламина и/или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, и/или сольвата, и/или полиморфа.

Фармацевтически приемлемые соли включают такие соли, которые получены при участии в реакции основного соединения, функционирующего как основание вместе с неорганической или органической кислотой до образования соли, например соли соляной, серной, фосфорной, метансульфоновой, камфорсульфокислоты, щавелевой, малеиновой, янтарной, лимонной, муравьиной, бромистоводородной, бензойной, винной, фумаровой, салициловой, миндальной и карбоновой кислот. Фармацевтически приемлемые соли также включают такие соли, в которых основное соединение функционирует как кислота и взаимодействует с соответствующим основанием с образованием, например, солей натрия, калия, кальция, магния, аммония и холина. Для специалиста в данной области будет понятно, что соли присоединения кислот заявленных соединений могут быть получены при взаимодействии соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любых известных методов. Альтер- 2 021936 нативно, соли щелочных и щелочно-земельных металлов могут быть получены при взаимодействии соединений с подходящим основанием посредством ряда известных методов.

Далее представлены дополнительные примеры кислых солей, которые могут быть получены при взаимодействии с неорганическими или органическими кислотами: ацетаты, адипинаты, альгианты, цитраты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бутираты, камфораты, диглюконаты, циклопентанпропионаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, фумараты, гидробромиды, гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, никотинаты, 2-нафталинсульфонаты, оксалаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, сукцинаты, тартраты, тиоцианаты, тозилаты, мезилаты и ундеканоаты.

В одном воплощении фармацевтически приемлемой солью является хлористо-водородная соль.

Некоторые соединения, пригодные для настоящего изобретения, могут находиться в различных полиморфных формах. Из уровня техники известно, что полиморфизм - это способность соединения кристаллизоваться в одной и более различных кристаллических или полиморфных разновидностях. Полиморф представляет собой твердую кристаллическую фазу соединения по меньшей мере с двумя разными расположениями или полиморфными формами молекулы этого соединения в твердом состоянии. Полиморфные формы любого конкретного соединения определяются одной и той же химической формулой и/или составом, но отличаются по химической структуре, как кристаллические структуры двух различных химических соединений. Применение таких полиморфов входит в объем настоящего изобретения.

Некоторые соединения, пригодные для настоящего изобретения, могут находиться в различных сольватированных формах. Сольваты соединений изобретения также могут образовываться, когда молекулы растворителя встраиваются в структуру кристаллической решетки молекулы соединения во время процесса кристаллизации. Например, подходящие сольваты включают гидраты, например моногидраты, дигидраты, полуторагидраты и полугидраты. Применение таких сольватов входит в объем настоящего изобретения.

В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения острой мании путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-П,И-диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли, конкретнее, терапевтически эффективного количества гидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,М-диметилкарбамоил-циклогексиламина, за исключением его формы III в качестве активного ингредиента.

Активный ингредиент может, как правило, вводиться в режиме суточной дозировки (для взрослого пациента), например в виде дозы для перорального введения между 0,1 и 500 мг, предпочтительно между 10 и 400 мг, например между 10 и 250 мг, или дозы для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения между 0,1 и 100 мг, предпочтительно между 0,1 и 50 мг, например между 1 и 25 мг. В некоторых воплощениях активный ингредиент вводится в количестве около 0,1 мг, около 0,2 мг, около 0,3 мг, около 0,4 мг, около 0,5 мг, около 1 мг, около 1,5 мг, около 2 мг, около 2,5 мг, около 3 мг, около

3.5 мг, около 4 мг, около 4,5 мг, около 5 мг, около 5,5 мг, около 6 мг, около 6,5 мг, около 7 мг, около

7.5 мг, около 8 мг, около 8,5 мг, около 9 мг, около 9,5 мг, около 10 мг, около 10,5 мг, около 11 мг, около

11.5 мг или около 12 мг. В других воплощениях активный ингредиент вводится в количестве, которое колеблется между любыми двумя этими количествами дозировок. Например, в одном воплощении активный ингредиент вводится в количестве около 1,5-12 мг или активный ингредиент вводится в количестве около 0,5-12 мг.

В примерных воплощениях активный ингредиент вводится в количестве около 0,5 мг, около 1,0 мг, около 1,5 мг, около 3 мг, около 4,5 мг, около 6 мг, около 9 мг или около 12 мг, например в количестве около 1,5 мг, около 3 мг, около 4,5 мг, около 6 мг, около 9 мг или около 12 мг.

Желаемая доза может вводиться в виде одной или более суточной субдозы(ах), принимаемой в подходящие интервалы времени на протяжении дня или, альтернативно, в однократной дозе, например, для применения утром или вечером. Например, суточная доза может быть разделена на один, на два, на три или на четыре приема.

Продолжительность лечения может составлять десятилетия, годы, месяцы, недели или дни до наступления лечебного эффекта.

В одном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 0,5 мг транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}-П,И-диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 1,0 мг транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}-П,И-диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 1,5 мг транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}-П,И-диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли.

- 3 021936

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 3 мг транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил} -Ν,Ν-диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли.

В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 4,5 мг транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,—диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 6 мг транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}-Ы,—диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 9 мг транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}-Ы,—диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 12 мг транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}-Ы,—диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли.

В дополнительных воплощениях вводимый активный ингредиент представляет собой гидрохлорид транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М,—диметилкарбамоил-циклогексиламина, за исключением его формы III.

В одном воплощении активный ингредиент вводится в одной или разделенной на два приема суточной дозе.

В одном воплощении введение активного ингредиента обеспечивает терапевтические эффекты при лечении острой мании, связанной с биполярным расстройством, например острой мании, связанной с биполярным расстройством 1-го типа.

Соединения формулы (I) могут вводиться отдельно или в качестве активного ингредиента в составе фармацевтической композиции.

Доступны различные стандартные ссылки, которые описывают способы приготовления разных составов, подходящие для применения соединения изобретения. Примеры возможных составов и препаратов содержатся, например, в НапйЬоок ок РЬагтасеийса1 ΕχάρίοηΚ Атепсап РЬагтасеиПса1 А88оаа1юп (сиггеп! ейШоп); РЬагтасеиПса1 Эоваде Рогтв: ТаЬ1е18 (ПеЬегтап, ЬасЬтап апй 5>сЬ\уаг1/. ейЬогв), сиггеп! ейШоп, риЬШЬей Ьу Магсе1 Эеккег, Шс., а также РеттфогШ РЬагтасеиПса1 8Шепсе8 (АгШиг О8о1, ейЬог), 1553-1593 (сиггеп! ейШоп).

Способ введения и формы лекарственных веществ тесно связаны с терапевтическими количествами соединений или композиций, которые являются желаемыми и эффективными для заданного способа применения лекарственного средства.

Подходящие лекарственные формы включают, без ограничения, формы для перорального, ректального, сублингвального, мукозного, назального, офтальмологического, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального, спинального, интратекального, внутрисуставного, внутриартериального, субарахноидального, бронхиального, лимфатического и внутриматочного применения, а также другие лекарственные формы для системной доставки активных ингредиентов. Предпочтительными являются составы, подходящие для перорального применения.

Для приготовления таких фармацевтических лекарственных форм смешивают активный ингредиент непосредственно с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с традиционными фармацевтическими методиками, используемыми для приготовления лекарственных средств. Носитель может находиться в различных формах в зависимости от вида препарата, желательного для введения.

При изготовлении композиций в виде пероральной лекарственной формы может использоваться любая обычная фармацевтическая среда. Так, для приготовления жидких пероральных композиций, таких, например, как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и др. Для приготовления твердых пероральных композиций, таких, например, как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества и др. Благодаря легкости применения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобные пероральные стандартные лекарственные формы. При необходимости, таблетки могут содержать покрытие из сахара или энтеросолюбильную оболочку, для нанесения которых используются стандартные методики.

В случае парентеральных составов применяемый носитель обычно включает стерильную воду, хотя при этом могут также включаться и другие ингредиенты, например, для повышения растворимости или с целью консервации. Могут быть также приготовлены инъецируемые суспензии, которые в этом случае могут включать подходящие стабилизирующие агенты.

В некоторых применениях может иметь преимущество использование активного агента в векторизованной форме, как, например, путем инкапсуляции активного агента в липосому или другую инкапсулирующую среду либо путем фиксации активного агента, например посредством ковалентного связыва- 4 021936 ния, хелатирования или ассоциативной координации, на подходящей биомолекуле, которая выбрана, например, из белков, липопротеинов, гликопротеинов и полисахаридов.

Способы лечения по настоящему изобретению используют составы, подходящие для перорального введения, в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки, таблетки или пастилки, причем каждая из них содержит заранее определенное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул. При необходимости, может использоваться суспензия в водной жидкости или неводной жидкости, такая как сироп, эликсир, эмульсия или жидкая форма лекарства.

Таблетка может быть приготовлена путем прессования, или формования, или влажной грануляции необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящей машине, причем активное соединение находится в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, которые необязательно смешивают со связующим веществом, дезинтегрантом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностноактивным агентом или освобождающим агентом. Формованные таблетки, состоящие из смеси порошкообразного активного соединения с подходящим носителем, могут быть приготовлены путем формования в подходящей машине.

Сироп может быть приготовлен путем добавления активного соединения к концентрированному водному раствору сахара, например сахарозы, к которому может быть также добавлен любой вспомогательный ингредиент(ы). Такой вспомогательный ингредиент(ы) может включать ароматизаторы, подходящие консерванты, агенты для замедления кристаллизации сахара и агенты для увеличения растворимости любого другого ингредиента, такого как многоатомный спирт, например глицерин или сорбит.

Составы, подходящие для парентерального введения, представляют собой стерильный водный препарат активного соединения, который предпочтительно изотоничен крови реципиента (например, физиологический солевой раствор). Такие составы могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты, липосомы или другие системы микрочастиц, которые разработаны, чтобы направлять соединение к компонентам крови или одному или более органу. Препараты могут быть представлены в форме однократной или многократной дозы.

Парентеральное введение может содержать любую подходящую форму для системной доставки или доставки непосредственно в ЦНС. Введение может быть, например, внутривенным, внутриартериальным, интратекальным, внутримышечным, подкожным, внутрибрюшинным (например, интраперитонеальным) и др. и может осуществляться с помощью инфузионных насосов (внешних или имплантируемых) или других подходящих способов, подходящих для желаемого способа введения.

Назальные и другие составы для введения в слизистую оболочку в виде спрея (например, ингалируемые формы) могут содержать очищенные водные растворы активных соединений с консервантами и изотоническими агентами. Такие препараты предпочтительно доводят до рН и изотонического состояния, совместимого со слизистыми оболочками носа и др. Альтернативно, они могут быть в форме мелкодисперсных твердых порошков, суспендированных в газовом носителе. Такие составы могут доставляться любыми подходящими устройствами или способами, например с помощью распылителя, аэрозольного ингалятора, дозирующего ингалятора и подобных.

Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящим носителем, таким как масло какао, гидрогенизированные жиры или гидрогенизированные жирные карбоновые кислоты.

Трансдермальные составы могут быть приготовлены путем включения активного агента в тиксотропный или желатиновый носитель, такой как целлюлозная среда, например метилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, причем полученный препарат затем упаковывают в устройство для трансдермального применения, адаптированное, чтобы обеспечивать кожный контакт с кожей носителя устройства.

В дополнение к вышеуказанным ингредиентам, составы настоящего изобретения могут дополнительно включать один или более вспомогательный ингредиент(ы), выбранный из разбавителей, буферов, ароматизаторов, связующих веществ, дезинтегрантов, поверхностно-активных агентов, загустителей, смазывающих веществ, консервантов (включая антиоксиданты) и подобных.

Составы настоящего изобретения могут иметь быстрое высвобождение, длительное высвобождение, замедленное высвобождение или любой другой профиль высвобождения, известный специалисту из уровня техники.

В одном воплощении настоящего изобретения транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}-М,Ы-диметилкарбамоил-циклогексиламин или его фармацевтически приемлемая соль применяется в качестве дополнительного лечения вместе с одним или более дополнительными терапевтическими агентами.

Определения.

Термин фармацевтически приемлемый означает биологическую или фармакологическую совместимость для применения ίη νίνο у животных и людей и предпочтительно означает соответствующий требованиям контролирующего агентства федерального правительства или правительства штата или перечисленным в И.8. РНагшасораа или в другой общепризнанной фармакопее для использования у животных и, в частности, у человека.

- 5 021936

Термины лечить и лечение означают:

(a) облегчение или снятие по меньшей мере одного симптома заболевания у субъекта, включая, например, аллергические и воспалительные заболевания, такие как астма и ХОБЛ; или (b) облегчение или уменьшение интенсивности и/или длительности проявления заболевания, испытываемого субъектом, включая, но не ограничивая, те, которые относятся к некоторым раздражителям (например, давление, повреждение ткани, низкая температура и др.); или (c) купирование, замедление начала (т.е. периода доклинического проявления заболевания) и/или снижение риска развития или нарастания выраженности заболевания.

Эффективное количество означает количество активного ингредиента, которое при введении пациенту (например, млекопитающему) для лечения заболевания (т.е. шизофрении) является достаточным для проявления эффекта такого лечения заболевания, или количество, которое достаточно для модулирования дофаминового рецептора (например, дофаминового Э₂- и/или дофаминового Эз-рецептора) для достижения целей изобретения. Эффективное количество будет изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, массы тела, отвечаемости и др. пациента, подвергаемого лечению.

Субъект или пациент, для которого прием терапевтического соединения является эффективным терапевтическим режимом для лечения заболевания, предпочтительно представляет собой человека, но может быть любым животным, включая лабораторное животное в контексте исследования или скрининга или эксперимента по определению активности. Таким образом, как должно быть ясно специалисту, способы, соединения и композиции настоящего изобретения являются в особенности пригодными для применения любому животному, в частности млекопитающему, включая, но не ограничивая, людей, домашних животных, таких как кошки или собаки, сельскохозяйственных животных, таких как, но не ограничиваясь, коровы, лошади, козы, овцы и свиньи, диких животных (живущих в природе или в зоопарках), экспериментальных животных, таких как мыши, крысы, кролики, козы, овцы, свиньи, собаки, кошки и др., птиц, таких как куры, индейки, певчие птицы и др., т.е. для ветеринарного медицинского использования.

Термин около или приблизительно означает в пределах подходящего интервала погрешности для конкретного значения, что определяется рядовым специалистом в данной области техники, которое будет зависеть частично от того, как значение измерялось или определялось, т.е. от ограничений измерительной системы. Например, около относительно композиций может означать плюс или минус диапазон до 20%, предпочтительно до 10%, более предпочтительно до 5%.

Примеры

Следующий пример всего лишь иллюстрирует настоящее изобретение и не подразумевает какимлибо образом ограничения объема изобретения, поскольку многие варианты и эквиваленты, которые охватываются настоящим изобретением, будут очевидны для специалиста в данной области техники при чтении данного описания.

Пример 1.

Данное клиническое исследование проводилось как многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое, параллельное, исследование с повторными дозами. Общее количество приблизительно 240 стационарных пациентов было выбрано с использованием критериев, которые включают:

1) мужчины и женщины 18-65 лет в прием 1;

2) пациенты должны соответствовать критерию ΌδΜ-ΐν-ΤΚ для биполярного расстройства I (подтвержденного посредством применения структурированного клинического интервью (8СГО)), острого маниакального или смешанного приступообразного типа с или без психотических симптомов. Сопутствующие диагнозы, такие как расстройство поведения, синдром навязчивых состояний, тревожное расстройство и злоупотребление психоактивными веществами, считались приемлемыми;

3) пациенты должны иметь общую сумму УМКБ >20 при приеме 1 и приеме 2 и показатель по меньшей мере 4 на два из следующих критерия УМКБ: раздражительность, речь, содержание и бурное/агрессивное поведение.

Это исследование продолжалось 5 недель: 3-недельное лечение двойным слепым методом и последующее 2-недельное безопасное. Пациентов госпитализировали в течение фазы скринирования. Рандомизации предшествовал безлекарственный период вымывания длительностью до 4 дней. Вслед за периодом вымывания пациентам, которые соответствовали всем оценочным критериям, присваивали номер рандомизации при приеме 2 и распределяли соответствующую блистерную упаковку лекарственного средства двойного слепого исследования в течение недели 1 лечения двойным слепым методом. Исследование представлено на фиг. 1.

По завершении 3-недельного лечения двойным слепым методом или преждевременного перерыва во время фазы двойного слепого метода пациентов исследовали на безопасность в течение дополнительных 2 недель. В течение этого периода пациенты получали лечение как обычно (ТАИ), на усмотрение исследователя.

- 6 021936

Режим дозировок.

Всех пациентов, соответствующих оценочным критериям, рандомизировали (соотношение 1:1) по одной из представленных групп лечения:

(I) плацебо, (II) 3,0-12,0 мг гидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]этил}-НХдиметилкарбамоил-циклогексиламина.

Пациентам давали идентичные на внешний вид капсулы, содержащие 1,5 или 3,0 мг гидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Х,Х-диметилкарбамоил-циклогексиламина или плацебо.

Все изучаемые лекарственные средства распределяли в блистерные упаковки, одну на каждую неделю. Каждая пластина содержала 40 капсул, расположенных в 10 колонках и 4 рядах, что является достаточным для приема в течение 7 дней плюс 3 дополнительных дня. Конфигурация блистерной упаковки показана в табл. 1. Все изучаемые лекарственные средства принимались в виде однократной суточной дозы перед сном. Прием лекарственного средства может быть перенесен на утро при наличии проблем с переносимостью, однако любой перенос должен обеспечивать по меньшей мере 24 ч между двумя последующими дозами.

Таблица 1

Режим дозировок при исследовании двойным слепым методом

На 0- и 1-й дни все пациенты принимали по одной капсуле из ряда 1 блистерной упаковки. На 2-й день доза может быть увеличена до двух капсул (ряды 1 и 2), если реакция неадекватна и нет проблем с переносимостью. На 3-й день доза может быть увеличена до трех капсул (ряды 1, 2 и 3) в зависимости от реакции и переносимости. Начиная с 4-го дня доза может быть увеличена на одну капсулу максимум до 4 капсул (ряды 1, 2, 3 и 4) в зависимости от реакции и переносимости. Любое увеличение дозы может выполняться с кратностью в одну капсулу.

Вслед за повышением дозировки при отсутствии проблем с переносимостью доза может быть снижена в любое время до исходного уровня путем удаления последнего ряда. Например, ряд 4 может быть удален, если пациент использовал четыре капсулы; ряд 3 может быть удален, если пациент использовал три капсулы; ряд 2 может быть удален, если пациент использовал две капсулы. Любое снижение режима дозировок осуществляется с кратностью в одну капсулу. Альтернативно, доза может переноситься с 1 на 2 день, если возникли проблемы с переносимостью. Однако часто переносить нельзя.

Оценка пациентов.

План-график оценки пациентов представлены в табл. 2.

Таблица 2

План-график оценки

	Скри-нинг	Исходный уровень	Фаза двойного слепого метода	Безопасность лечения
	Прием 1	Прием 2	Прием 3	Прием 4	Прием 5	Прием 6	Прием 71	Прием 82	Прием 92	Прием 102,3
День Исследования	до-4	0	2	4	7	11	14	21	28	35

1: Процедуры ранней выписки осуществлялись на день 14 (прием 7) или любой день перед днем 21 (прием 8). Если критерии соответствовали, пациента выписывали и завершали оставшееся исследование в амбулаторных условиях.

2: Осуществляли для всех пациентов, включая преждевременно выписанных после рандомизации (прием 2).

3: Клинические данные перед завершением исследования, пока условия не возвратились до исходного состояния или могут быть объяснены как несоответствующие клиническому исследованию. При необходимости, планируют последующий прием.

Описание процедур, выполняемых на каждом приеме, приводится ниже. Приемы 8, 9 и 10 могут быть проведены вплоть до 3 дней перед или после запланированного приема.

- 7 021936

Скрининг (прием 1).

Обзор критериев включения/исключения выполнялся для определения пригодности пациента для приема. Процедуры исследования обсуждались с пациентом, и получали документ об информированном согласии. Перед подписанием формы информированного согласия пациентам проводят оценку особого РГО в последовательном порядке.

Медицинская и хирургическая, неврологическая и психиатрическая истории.

Получение предыдущей и сопутствующей истории по применению лекарственных средств.

Объективное обследование (осуществляется врачом, проводящим исследование).

Определение жизненно важных показателей (температуры, роста, массы, кровяного давления (включая ортостатический показатель) и пульса лучевой артерии (включая ортостатический показатель)).

Выполнение ЭКГ в 12 отведениях.

Сбор образцов крови и мочи для клинического лабораторного исследования (гематология, биохимический анализ крови натощак, анализ мочи, прокальцитонин, НЬА_1с, ΤδΗ, свободный-Т4, β-НСО [тест на беременность для женщин детородного возраста]).

Отбор образца крови для определения концентрации лития (для пациентов, у которых обнаруживался литий перед скринингом).

Отбор образца мочи для скрининга лекарственных веществ.

Отбор образца для определения уровня алкоголя.

Проведение интервью 8СГО.

Применение ΥΜΚδ, СО1-8 и МАЭКК

Обзор критериев включения/исключения.

Запись предшествующих и сопутствующих лекарственных средств.

Определение применимости вымывания и длительности.

Период вымывания, длящийся до 4 дней, может требоваться для пациентов, которые получали или предполагается, что получали любое лечение запрещенными лекарственными средствами. 3-дневный период вымывания также требуется для пациентов, которые находились в состоянии алкогольного опьянения или у которых обнаруживался положительный тест на тетрагидроканнабинол/каннабоиды. 4-дневный период вымывания требуется для пациентов, которые принимали или предполагается, что принимали другие запрещенные лекарства.

Исходный уровень (прием 2).

Этот прием выполнялся через 4 дня после приема 1. Рассматривались критерии включения/исключения и, если пациент подходил для включения в исследование, определяли номер рандомизации. Процедура исследования затем обсуждалась с пациентом.

Определение жизненно важных показателей (температуры, роста, массы, кровяного давления (включая ортостатический показатель) и пульса лучевой артерии (включая ортостатический показатель)).

Доказательство, что пациент не принимал бензодиазепины в течение по меньшей мере 8 ч перед оценкой поведения.

Применение УМК§, СО1-8, шкалы определения негативных и позитивных синдромов (ΡΑΝδδ) и МАИКК

Применение ΒΑΚδ, А1М§ и δΑδ.

Обзор критериев включения/исключения.

Обзор АЕк с последнего приема.

Запись сопутствующих препаратов.

Определение номера рандомизации, если пациент соответствует критериям выбора.

Распределение препаратов для лечения двойным слепым методом.

Приемы 3-7.

Определение жизненно важных показателей (температуры, роста, массы, кровяного давления (включая ортостатический показатель), и пульса лучевой артерии (включая ортостатический показатель)).

Сбор образцов крови и мочи для клинического лабораторного исследования (гематология, биохимический анализ крови натощак, анализ мочи собирают только при приеме 6).

Выполнение ЭКГ в 12 отведениях (только при приеме 6).

Применение УМК§, СО1-8 и СО1-1.

Применение МАЭК§ (при приемах 5 и 7, только).

Применение ΡΑΝδδ (при приеме 7, только).

Применение ΒΑΚδ, Α^δ и δΑδ.

Обзор АЕк с последнего приема.

Запись сопутствующих препаратов.

Сбор всех неиспользующихся препаратов для лечения двойным слепым методом, распределенных на предыдущем приеме (прием 5, 7 и 8, только).

Распределение препаратов для лечения (прием 5 и 7, только).

- 8 021936

Прием 8 или досрочное завершение.

Физический осмотр (выполняется врачом-исследователем).

Определение жизненно важных показателей (температуры, роста, массы, кровяного давления (включая ортостатический показатель) и пульса лучевой артерии (включая ортостатический показатель)).

Сбор мочи для лекарственного скрининга (только для амбулаторных пациентов, выписанных между приемами 7 и 8).

Выполнение ЭКГ в 12 отведениях.

Сбор образцов крови и мочи для клинического лабораторного исследования (гематология, биохимический анализ крови натощак, анализ мочи, прокальцитонин, НЬЛ_1с, ΤδΗ, свободный-Т4 и β-НСС [тест на беременность для женщин детородного возраста]).

Применение ΥΜΚδ, СО1-1 и ССГ-δ.

Применение ΜΑΌΚδ и ΡΑΝδδ.

Применение ΒΑΚδ, ΑΙΜδ и δΑδ.

Обзор ΛΕδ с последнего приема.

Запись сопутствующих лекарственных средств.

Сбор всех неиспользующихся медикаментов для лечения двойным слепым методом, распределенных на предыдущем приеме.

Приемы 9 и 10.

Перед тем как каждый пациент выходит из исследования либо при завершении исследования либо при досрочном завершении, он или она являются перекрестно титрованными и стабилизированными на соответствующий препарат, как условно полагает исследователь. Два безопасных последующих приема, приемы 9 и 10, предусмотрены для всех пациентов приблизительно на 7- и 14-й дни после приема последней дозы исследуемого препарата. Осуществляли следующие оценки.

Определение жизненно важных показателей (температуры, массы, кровяного давления (включая ортостатический показатель)).

Обзор ЛЕ5 с последнего приема.

Запись сопутствующих лекарственных средств.

Другие оценки, такие как лабораторные анализы, анализ мочи (ϋϋδ) и ЭКГ, будут повторно проводиться на этих приемах, если только были обнаружены отклонения, полученные при прошлом исследовании, или если дополнительная информация клинически необходима для соответствующих последствий и лечения нежелательных эффектов.

Любые клинические данные, полученные в конце исследований, выполненные на приеме 10 или при досрочном завершении по любым причинам, включая клинически значимые лабораторные нарушения, будут контролироваться до тех пор, пока не достигнут значений, определяемых в доклинический период, или могут быть объяснены как не относящиеся к исследуемому лечению. Контрольный прием, при посещении, планируется через 30 дней после завершения лечения.

Измерения эффективности.

Первичная оценка эффективности.

Шкала оценки мании Янга (ΥΜΚδ).

ΥΜΚδ (см., например, Уоипд е! а1., Вг. 1. РкусЫаЦу, 133, 429-35, 1978) представляет собой 11-балльную шкалу, которая оценивает маниакальные симптомы, основанные на восприятии пациентом своего состояния за прошедшие 48 ч, а также клинические наблюдения врача во время беседы. 11 показателями являются приподнятое настроение, повышенная моторная активность-энергия, сексуальный интерес, сон, возбудимость, скорость и количество речи, нарушение речи-мышления, содержание, бурное агрессивное поведение, внешний вид и адекватность самооценки. Тяжесть отклонения определяется по пятибалльной (0-4) или девятибалльной (0-8) шкале; оценка между перечисленными пунктами. Возможное число баллов варьирует от 0 до 60. Эта шкала применяется опытным экспертом при проведении экспертизы по определению маниакальных пациентов. Оценки и рейтинги должны даваться тем же экспертом, приблизительно в аналогичное время дня.

Вторичная оценка эффективности.

Общая клиническая оценка - тяжесть заболевания (ССГ-δ).

С'01-δ (см., например, Оиу БСИЕИ Л55С55тсп1 Мапиа1 ίοτ Р8усйорЬагтасо1о§у. КоскуШе, Мй: υδ Иерайтеп! оГ НеаИЬ, ЕйисаИоп, апй Ае1Гаге, 218-22, 1976. РиЬНсаИоп ΆΌΜ 76-338) является 7-балльной шкалой, которая измеряет общую тяжесть заболевания по сравнению с тяжестью других пациентов, наблюдаемых у врача. Для пациентов, выписанных между 14- и 21-м днями, необходимо, чтобы С'01-δ была проведена за 24 ч перед выпиской из клиники. Эта оценка выполняется психиатром.

Дополнительные оценки эффективности.

Шкала общего клинического впечатления об улучшении (ССГ-Ι).

Шкала общего клинического впечатления об улучшении (ССГ-Ι) (см., например, Оиу ЕСИЕи Л88е88теп1 Мапиа1 Гог Р8усЬорЬаттасо1о§у. КоскуШе, Мй: υδ Иерайтеп! оГ Неа1Ш, ЕйисаИоп, апй Ае1Гаге, 218-22, 1976. РиЬИсайоп ЛИМ 76-338) является 7-балльной шкалой, которая измеряет изменение от исходного уровня (прием 2) общей тяжести заболевания для отдельного пациента. ССГ-Ι определяется

- 9 021936 психиатром.

Шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (ΜΑΌΚδ).

ΜΑΌΚδ (см., например, Мойдотету аиб АкЬетд, Вг. 1. РкусЫаОу, 134, 382-9, 1979) представляет собой шкалу оценки клинических симптомов, которая дает оценку депрессивной симптоматики в течение прошлой недели. Пациентов классифицируют по 10 показателям, оценивая чувства грусти, усталости, пессимизмы, внутренний разлад, склонность к суициду, сокращение сна или снижение аппетита, сложность к концентрации и потерю интереса. Каждый показатель подразделялся по семибалльной шкале, в которой балл 0 отражает отсутствие симптомов и балл 6 отражает максимальную тяжесть. Эта шкала применяется квалифицированным экспертом с большим опытом в оценке пациентов с депрессивной симптоматикой.

Шкала оценки позитивных и негативных симптомов (ΡΑΝδδ).

ΡΑΝδδ (см, например, Кау е1 а1. 5>с1й/орНг. Ви11., 13, 261-76, 1987) является шкалой оценки по 30 показателям, которая была специально разработана для оценки позитивных и негативных симптомов у пациентов с шизофренией. Общая сумма ΡΑΝδδ оценивается, исходя из структурированного клинического интервью с пациентами и дополнительной клинической информации, полученной от членов семьи, сотрудников клиники или других надежных информантов. Каждая группа подразделяется по 7-балльному (1-7) континууму и обеспечивает сумму из девяти клинических проявлений, включая позитивный синдром, негативный синдром, депрессию, обобщенный показатель и общую психопатологию. Эта шкала применяется квалифицированным опытным экспертом по психиатрии с экспертизой в оценке пациентов с биполярным расстройством и шизофренией. Считается, что вышеуказанный режим лечения гидрохлоридом транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-М^-диметилкарбамоилциклогексиламина продемонстрировал значимую неожиданную эффективность в лечении острой мании, например острой мании, связанной с биполярным расстройством 1-го типа, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Настоящее изобретение не ограничивается в объеме конкретными воплощениями, здесь описываемыми. Например, различные модификации изобретения, в дополнении к здесь описываемым, будут очевидны для специалиста в данной области техники из вышеприведенного описания и соответствующих фигур. Такие модификации входят в объем заявленной формулы изобретения. Также необходимо понимать, что все количественные значения являются приблизительными и обеспечены для описания.

Полные описания всех заявок, патентов и публикаций, цитируемые выше и ниже, включены в описание посредством ссылки в полном объеме.

Claims (12)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения острой мании, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}Ν,Ν-диметилкарбамоил-циклогексиламина и/или его соли, и/или гидрата, и/или сольвата, и/или полиморфа, за исключением формы III гидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}Ν,Ν-диметилкарбамоил-циклогексиламина, где терапевтически эффективное количество составляет около 3,0-12,0 мг.
2. 2. Способ по п.1, в котором терапевтически эффективное количество соединения составляет около 3,0 мг.
3. 3. Способ по п.1, в котором терапевтически эффективное количество соединения составляет около 4,5 мг.
4. 4. Способ по п.1, в котором терапевтически эффективное количество соединения составляет около 6,0 мг.
5. 5. Способ по п.1, в котором терапевтически эффективное количество соединения составляет около 9,0 мг.
6. 6. Способ по п.1, в котором терапевтически эффективное количество соединения составляет около 12,0 мг.
7. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором терапевтически эффективное количество соединения разделено на один, два, три или четыре приема суточной дозы.
8. 8. Способ по любому из пп.1-7, где острая мания ассоциируется с биполярным расстройством.
9. 9. Способ по п.8, где биполярное расстройство является биполярным расстройством 1-го типа.
10. 10. Способ по п.8, где биполярное расстройство является биполярным расстройством 2-го типа.
11. 11. Способ по п.8, где биполярное расстройство является циклотомическим расстройством.
12. 12. Способ по п.8, где острая мания связана с острыми маниакальными и смешанными приступами.