ES2397962T5 - Carbamoil-ciclohexanos para el tratamiento de la manía aguda - Google Patents
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Description
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X R2
en la que R1, R2, X y n son según se definen en la misma.
La solicitud de patente húngara N.º: P0700339 desvela sales de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina. Un compuesto concreto desvelado en la misma es el clorhidrato de trans-4-{2[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina, que también es conocido como clorhidrato de trans-1{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, cuya fórmula estructural se muestra a continuación:
N HCl O CH3
Estos derivados del (tio)-carbamoil-ciclohexano son antagonistas del receptor D3/D2 de dopamina activos por vía oral y muy potentes, que se adhieren con significativamente mayor intensidad a los receptores D3 que a los D2. El antagonismo con el receptor D3 es de aproximadamente un orden de magnitud mayor que el antagonismo con el receptor D2, lo que se cree que contrarresta algunos de los efectos secundarios extrapiramidales producidos por los antagonistas del receptor D2. Algunos compuestos por ejemplo el clorhidrato de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina tienen otra característica única que es que, in vivo actúan como un “estabilizador del sistema de dopamina”. En este aspecto, tiene una acción dopaminérgica preferencial en las regiones límbicas y muestra una actividad tanto agonista (parcial) como antagonista sobre los receptores D2 presinápticos de modulación de biosíntesis (y liberación) dependiendo del estado funcional del sistema dopaminérgico concreto.
Además de la mayor afinidad relativa por los receptores D3 de dopamina que por los D2, el clorhidrato de trans-4-{2[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina tiene una baja actividad en otros sitios los receptores, tales como los sitios 5-HT2C, H1 de histamina y adrenérgicos de los receptores, lo que sugiere una menor manifestación de efectos secundarios tales como síntomas extrapiramidales (EPS) y ganancia de peso corporal. El clorhidrato de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina también tiene una gran afinidad por y es un agonista parcial de, los receptores 5-HT1A de serotonina, indicando que también puede ser eficaz en el tratamiento de los síntomas depresivos asociados con el trastorno bipolar.
El documento WO 2008/1411135 se refiere a formas solvato y cristalinas de clorhidrato de trans-1-{4-[2-[4-(2,3
diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea y su uso para tratar afecciones tales como manía,
manía aguda, trastorno bipolar así como manía aguda asociada a trastorno bipolar, en el que la dosificación
varía de 1 a 500 mg o 0,1 a 100 mg al día, dada en 1 a 4 dosis, dependiendo del procedimiento de
administración.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un derivado de carbamoil-ciclohexano seleccionado de trans-4-{2-[4-(2,3diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina y/o sales y/o hidratos y/o solvatos y/o polimorfos de la misma, en una cantidad terapéuticamente efectiva para su uso en un procedimiento de tratamiento de manía aguda por administración oral de la misma, en la que la cantidad terapéuticamente efectiva es de 3 a 12 mg/día.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un derivado de carbamoil-ciclohexano seleccionado de trans-4-{2-[4-(2,3diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina y/o sales y/o hidratos y/o solvatos y/o polimorfos de la misma, en una cantidad terapéuticamente efectiva para su uso en un procedimiento de tratamiento de manía aguda por administración oral de la misma, en la que la cantidad terapéuticamente efectiva es de 3 a 12 mg/día.
Sales farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas haciendo reaccionar el compuesto principal que actúa
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seguridad. Los pacientes serán hospitalizados durante la fase de cribado. Un periodo de reposo farmacológico sin fármacos de hasta 4 días precederá la asignación aleatoria. Después del periodo de reposo farmacológico, a los pacientes que sigan cumpliendo todos los requisitos de idoneidad se les asignará un número aleatorio en la Consulta 2 y se les dispensará el envase blíster correspondiente de medicación del estudio doble ciego para la Semana 1 de tratamiento doble ciego. El diseño del estudio se muestra en la Figura 1.
Después de 3 semanas de tratamiento doble ciego o de interrupción prematura de la fase doble ciego, se realizará un seguimiento de los pacientes durante dos semanas más para evaluaciones de seguridad. Durante este periodo, los pacientes recibirán el tratamiento habitual (TAU) a criterio del investigador.
Régimen de dosificación
Todos los pacientes que cumplan los criterios de idoneidad serán asignados de forma aleatoria (proporción 1:1) a uno de dos grupos de tratamiento:
(I) placebo,
(II) de 3,0 a 12,0 mg de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,Ndimetilcarbamoil-ciclohexilamina.
A los pacientes se les suministrarán cápsulas de idéntica apariencia que contienen 1,5 mg o 3,0 mg de clorhidrato de trans 4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina o placebo.
Todos los medicamentos del estudio se proporcionarán en envases blister, uno para cada semana. Cada ficha contendrá 40 cápsulas dispuestas en 10 columnas y 4 filas, adecuadas para los 7 días de la semana más 3 días adicionales. La configuración del envase blíster se proporciona en la Tabla 1. Todos los fármacos del estudio se administrarán en una única dosis diaria por las noches. La administración se puede cambiar a por la mañana si hay problemas de tolerancia; sin embargo, cualquier cambio debe tener lugar con al menos 24 horas entre dos dosis consecutivas.
Tabla 1: Régimen de dosificación del estudio doble ciego
- Grupo de tratamiento: Clorhidrato de trans -4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoilciclohexilamina
- Día 0
- Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 al 21
- Fila 1
- 1,5 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg
- Fila 2
- 0 0 3 mg 3 mg 3 mg
- Fila 3
- 0 0 0 3 mg 3 mg
- Fila 4
- 0 0 0 0 3 mg
- Grupo de tratamiento: Placebo
- Fila 1
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- Fila 2
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- Fila 3
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- Fila 4
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El día 0 y el día 1 a todos los pacientes se les administrarán una cápsula de la Fila 1 del blíster. El día 2 se puede aumentar la dosis a dos cápsulas (Filas 1 y 2), si la respuesta no es adecuada y si no hay problemas de tolerancia. El día 3, se puede aumentar la dosis en una cápsula hasta tres cápsulas (Filas 1, 2 y 3) dependiendo de la respuesta y la tolerancia. A partir del día 4, se puede aumentar la dosis en una cápsula hasta un máximo de cuatro cápsulas (Filas 1, 2, 3 y 4) dependiendo de la respuesta y la tolerancia. Cualquier aumento de dosis debe realizarse en incrementos de una cápsula.
Después de un aumento de dosis, si hay algún problema de tolerancia, la dosis se puede disminuir en cualquier momento hasta el nivel anterior eliminando la última fila. Por ejemplo, la fila 4 se puede eliminar si el paciente estaba tomando cuatro cápsulas; la fila 3 se puede eliminar si el paciente estaba tomando tres cápsulas; la fila 2 se puede eliminar si el paciente estaba tomando dos cápsulas. Cualquier disminución de dosis se debe llevar a cabo en
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decrementos de una cápsula. Alternativamente, la dosis se puede interrumpir durante de 1 a 2 días si hay problemas de tolerancia. Sin embargo, no se permitirá la realización frecuente de modificaciones.
Evaluaciones de los pacientes
El programa de evaluación de los pacientes se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2: Programa de Evaluación
- Cribado
- Punto de partida Fase doble ciego Seguimiento de seguridad
- Consulta 1
- Consulta 2 Consulta 3 Consulta 4 Consulta 5 Consulta 6 Consulta 71 Consulta 82 Consulta 92 Consulta 102,3
- Día del estudio
- hasta -4 0 2 4 7 11 14 21 28 35
- 1: Los procedimientos para el alta hospitalaria temprana se realizarán el Día 14 (Consulta 7) o cualquier día antes del día 21 (Consulta 8). Si se cumplen los criterios, el paciente será dado de alta y completará el resto del estudio como paciente externo. 2: Realizada para todos los pacientes incluyendo los que hayan interrumpido el tratamiento de forma prematura después de la asignación aleatoria (Consulta 2). 3: Los resultados clínicos se someterán a seguimiento tras la finalización del estudio hasta que el estado vuelva a ser el de antes del estudio o se pueda explicar sin que tenga relación con la medicación del estudio. Si es necesario, se programará una consulta de seguimiento.
A continuación se proporcionan las descripciones de los procedimientos a realizarse en cada consulta. Las Consultas 8, 9 y 10 se pueden realizar hasta 3 días antes o después de la consulta programada.
Cribado (Consulta 1)
Se realizará una revisión de los criterios de inclusión/exclusión para determinar la idoneidad del paciente para su inclusión. Los procedimientos de estudio se revisarán con el paciente y se obtendrá la documentación de consentimiento informado. Tras la firma del formulario de consentimiento informado, a los pacientes se les asignará un número de identificación único en orden secuencial.
Historiales médicos, quirúrgicos, neurológicos y psiquiátricos Obtención del historial de medicación anterior y concomitante Examen físico (que será realizado por un médico que participe en el estudio) Evaluación de constantes vitales (temperatura, altura, peso, presión sanguínea (incluyendo valor
ortostático) y pulso radial (incluyendo valor ortostático)) Realización de un electrocardiograma de doce derivaciones Recogida de muestras de sangre y orina para determinaciones de laboratorio clínico (hematología,
estudio bioquímico de suero en ayunas, análisis de orina, prolactina, HbA1c, TSH, T4 libre, β-HCG [prueba de
embazado a mujeres en edad de procrear]) Recogida de muestras de sangre para determinar la concentración de litio (para pacientes que tomaban litio antes del Cribado)
Recogida de muestras de orina para análisis de drogas Recogida de muestras para determinar el nivel de alcohol en sangre Realización de la entrevista SCID Administrar YMRS, CGI-S y MADRS Revisión de los criterios de inclusión/exclusión Registro de medicación anterior y concomitante Determinación de la idoneidad y duración del periodo de reposo farmacológico Puede ser necesario un periodo de reposo farmacológico de hasta 4 días para pacientes que están recibiendo o se
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Evaluaciones adicionales de eficacia
Impresiones clínicas globales-mejoría (CGI-I)
La escala de impresiones clínicas globales-mejoría (CGI-I) (véase, por ejemplo, Guy ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, Md: US Department of Health, Education, and Welfare, 218-22, 1976. Publication ADM 76-338) es una escala de siete puntos que mide el cambio desde el Punto de partida (Consulta 2) en la gravedad global de la enfermedad para el paciente individual. La CGI-I será realizada por un psiquiatra.
Escala de Montgomery-Asberg para la puntuación de la depresión (MADRS)
La MADRS (véase, por ejemplo, Montgomery y Asberg, Br. J. Psychiatry, 134, 382-9, 1979) es una escala que puntúa un médico que evalúa la sintomatología depresiva del paciente durante la semana pasada. Los pacientes se puntúan en base a 10 elementos que evalúan los sentimientos de tristeza, laxitud, pesimismo, tensión interna, pensamientos suicidas, sueño o apetito disminuidos, dificultad de concentración y falta de interés. Cada elemento se puntuará en una escala de siete puntos con una puntuación de 0 no reflejando ningún síntoma y una puntuación de 6 reflejando síntomas de la máxima gravedad. Esta escala será aplicada por un evaluador debidamente formado con experiencia adecuada en la evaluación de pacientes con sintomatología depresiva.
Escala para síndromes positivos y negativos (PANSS)
La PANSS (véase, por ejemplo, Kay et al. Schizophr. Bull., 13, 261-76, 1987) es una escala de 30 elementos que se desarrolló específicamente para evaluar los síndromes con síntomas tanto positivos como negativos de pacientes con esquizofrenia. La puntuación total de la PANSS se valora en base a una entrevista clínica estructurada con el paciente e información clínica de apoyo obtenida de la familia, el personal del hospital u otras fuentes fiables. Cada elemento se puntúa según una escala de siete puntos (1-7) continua y proporciona puntuaciones en nueve campos clínicos, incluyendo un síndrome positivo, un síndrome negativo, depresión, un índice compuesto y psicopatología general. Esta escala será aplicada por un evaluador con experiencia psiquiátrica, debidamente formado con experiencia en la evaluación de pacientes con trastorno bipolar y esquizofrenia.
Se prevé que la pauta de tratamiento anteriormente mencionada con clorhidrato de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina mostrará una eficacia sorprendentemente significativa en el tratamiento de la manía aguda, por ejemplo, manía aguda asociada al trastorno bipolar I, en comparación con los pacientes tratados con placebo.
La presente invención no está limitada en su ámbito por las realizaciones específicas descritas en el presente documento. De hecho, para los expertos en la técnica llegarán a ser patentes diversas modificaciones de la invención además de las descritas en el presente documento a partir de la descripción anterior y las figuras adjuntas. Se pretende que tales modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Además está sobreentendiéndose que todos los valores son aproximados y se proporcionan para descripción.
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