KR20220110251A - 신경변성 질환과 연관된 인지 장애를 치료하는 방법 - Google Patents

신경변성 질환과 연관된 인지 장애를 치료하는 방법 Download PDF

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KR20220110251A
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토르스텐 엠. 매드센
페렌크 마르테니
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앱티닉스 인크.
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Abstract

환자에게 유효량의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 환자에서 신경변성 질환과 연관된 인지 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

신경변성 질환과 연관된 인지 장애를 치료하는 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2019년 12월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 62/943,430의 출원일의 이익을 주장한다. 이 출원의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
파킨슨병은 운동성 및 비운동성 증상을 둘 다 포함한다. 파킨슨병의 인지 장애는 제한된 치료 옵션을 가진 중증 질환 특색일 수 있다. 광범위한 인지 결손은 주관적 인지 저하로부터 경도 인지 장애 (MCI-PD) 및 치매 (PDD)까지, 파킨슨병과 연관이 있다. 경도 인지 장애는 비치매성 파킨슨병 환자에서 흔하며 치매의 전조 형태일 수 있다. MCI-PD 및 PDD를 가진 사람들은 종종 더 느린 사고 및 정보 처리를 보고한다. 주의력, 작업 기억, 실행 기능, 및 시공간적 기능은 가장 빈번히 영향을 받는 인지 영역이다. 주관적 또는 간병인이 보고한 인지 장애는 파킨슨병을 가진 환자에서 잘못 표현될 수 있으므로, MCI-PD의 정확한 진단은 인지 저하를 확실하게 확인할 수 있는 신경심리학적 검사를 필요로 한다.
파킨슨병 증상의 진행은 상기 질환의 근본적인 병리로 인해 환자마다 다를 수 있으나; 인지 기능장애는 초기 비운동성 증상인 경향이 있으며, 새로 진단된 환자의 15 내지 25%가 MCI-PD 분류를 충족하고 75%가 파킨슨병 진단 후 10년까지 PDD로 진행된다. 종단적 연구는 MCI-PD가 치매로 진행될 수 있어 PDD의 진단을 야기함을 나타낸다. MCI-PD를 가진 환자는 연령-일치된 대조군보다 치매에 걸릴 가능성이 6배 더 높다. 이는 파킨슨병과 연관된 인지 장애를 치료하는데 효과적인 요법의 필요성을 강조한다.
파킨슨병과 함께 인지 장애에 대한 현재 치료 옵션은 제한적이다. 콜린에스테라제 억제제 리바스티그민은 PDD에 대한 유일한 치료제로서 규제 기관에 의해 승인되었다. 초기 형태의 인지 장애에 대한 어떤 치료제도 없으며 위약-대조, 무작위화 시험에서 MCI-PD에 대한 어떤 성공적인 치료제도 확인되지 않았다.
파킨슨병은 뇌 내의 도파민성, 노르아드레날린성, 세로토닌성, 글루타메이트성, 및 콜린성 시스템의 변화를 수반한다. 파킨슨병의 특징적인 소견은 흑색질 치밀부 내의 도파민성 뉴런의 변성이다. 도파민성 투영이 주로 등쪽 피각에 연결되는 복외측 층은 파킨슨병의 초기 병기에서 가장 심하게 영향을 받는다.
N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 (NMDAR)는 학습과 기억을 구동하는 시냅스 가소성 과정의 촉진에 중대하다. 도파민은 NMDAR 기능의 조절제이며, NMDAR 활성의 조절장애가 파킨슨병에서 보이며, 장기간 강화 및 장기간 우울증의 상실 및 궁극적으로 시냅스 가소성 과정의 손상을 발생시킨다. 그와 같이, NMDAR을 표적으로 하는 것은 파킨슨병의 인지 장애를 치료하는 효과적인 접근법이 될 수 있다.
파킨슨병에서 인지 장애를 치료할 수 있는 신규하며 보다 특이적 및/또는 강력한 화합물에 대한 필요성이 관련 기술분야에 계속적으로 존재한다.
한 측면에서, 신경변성 질환과 연관된 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 (S) 2-(4-메톡시벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-1,6-디온 (본원에서, "개시 화합물" 또는 "Cpd"로 지칭됨) 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 매일 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경변성 질환과 연관된 인지 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 파킨슨병 또는 알츠하이머병이다.
도 1은 개시 화합물로 치료된 환자의 탐색적 연구에서의 사건의 타임라인을 도시한다
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 즉 (S) 2-(4-메톡시벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-1,6-디온 ("개시 화합물"), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여, 신경변성 질환과 연관된 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
Figure pct00001
개시 화합물은 공지된 NMDAR 효능제 또는 길항제와 구별되는 약리학적 특성을 가진 글루타메이트 공동효능제로서 작용하는, NMDAR의 고유한 부위에 결합하는 경구 이용가능한 NMDAR 조정제이다. 개시 화합물은 유리한 약동학적 프로파일과 함께 래트 및 개 둘 다에서 내약성이 양호하였다. 개시 화합물은 설치류 인지 모델 (새로운 물체 인식 및 모리스(Morris) 수중 미로)에서 강력한 효능을 나타내었다. 파킨슨병 인지 장애의 만성 저용량 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (MPTP) 비-인간 영장류 모델에서, 개시 화합물은 임상 척도에 대한 높은 번역가능성과 함께, 영장류 버전의 캠브리지 신경심리학적 검사 자동화 배터리 (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) 평가를 통해 측정된 바와 같은 주의력, 작업 기억, 및 실행 기능을 포함한, 몇몇 인지 영역에서 MPTP-유도 결손을 역전시켰다. MPTP 비-인간 영장류 연구는 개시 화합물의 빠르고, 강력하며, 오래 지속되는 효과를 시사한다.
정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 어구가 하기에 정의된다.
약어 목록:
Figure pct00002
Figure pct00003
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 약어는 화학 및 생물 분야 내에서 그의 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에서 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구축된다.
설명 전반에 걸쳐, 제제 및 키트가 구체적 성분을 갖거나, 수반하거나, 포함하는 것으로 기재되는 경우, 또는 공정 및 방법이 구체적 단계를 갖거나, 수반하거나, 또는 포함하는 것으로 기재되는 경우, 게다가, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나, 그로 이루어진 본 발명의 제제 및 키트가 있고, 언급된 처리 단계로 본질적으로 이루어지거나, 그로 이루어진 본 발명에 따른 공정 및 방법이 있는 것으로 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 언급된 요소 또는 성분의 목록에 포함 및/또는 선택되는 것으로 명시되는 경우, 요소 또는 성분은 언급된 요소 또는 성분 중 어느 하나일 수 있거나, 요소 또는 성분은 언급된 요소 또는 성분 중 둘 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음이 이해되어야 한다.
추가로, 본원에 기재된 제제 또는 방법의 요소 및/또는 특색은 본원에 명시적이든 암시적이든, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 여러 가지의 방식으로 조합될 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물이 언급되는 경우, 그 화합물은 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 본 발명의 제제의 다양한 실시양태 및/또는 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 실시양태는 명확하고 간결한 출원이 작성되고 그려질 수 있도록 하는 방식으로 기재되고 도시되었으나, 실시양태가 본원의 교시내용 및 본 발명(들)으로부터 분리되지 않고 다양하게 조합되거나 분리될 수 있음을 의도하고 인식할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재되고 도시된 모든 특색은 본원에 기재되고 도시된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용가능할 수 있음을 인식할 것이다.
단수형은, 문맥이 부적절하지 않는 한, 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 본 개시내용에서 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 표시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 본 개시내용에서 사용된다.
표현 "중 적어도 하나"는 문맥 및 용도에서 달리 이해되지 않는 한, 표현 뒤에 언급된 대상 각각 및 언급된 대상 중 둘 이상의 다양한 조합을 개별적으로 포함하는 것이 이해되어야 한다. 셋 이상의 언급된 대상과 관련된 표현 "및/또는"은 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한 동일한 의미를 갖는 것이 이해되어야 한다.
용어 "포함하다", "포함한다", "포함한", "갖는다", "가진다", "갖는", "함유하다", "함유한다", 또는 "함유하는"의 사용은, 그의 문법적 등가물을 포함하여, 일반적으로 문맥으로부터 달리 구체적으로 언급되거나 이해되지 않는 한, 예를 들어 추가의 언급되지 않은 요소 또는 단계를 제외하지 않는 개방형 및 비제한적으로 이해되어야 한다.
용어 "약"의 사용이 정량적 값 앞에 있는 경우, 본 발명은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 구체적 정량적 값 자체를 또한 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 문맥으로부터 달리 표시되거나 추론되지 않는 한 공칭 값으로부터 ±10% 편차를 지칭한다.
본 명세서의 다양한 부분에서, 변수 또는 파라미터가 군으로 또는 범위로 개시된다. 구체적으로 상기 기재는 이러한 군 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 0 내지 40 범위의 정수는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 및 40을 개별적으로 개시하는 것으로 구체적으로 의도되며, 1 내지 20 범위의 정수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20을 개별적으로 개시하는 것으로 구체적으로 의도된다.
본원의 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘, 예를 들어, "예컨대" 또는 "포함한"의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 것으로 의도되며, 청구되지 않는 한, 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다. 본 명세서의 어떤 어휘도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 미청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
일반적으로, 백분율을 특정하는 제제는 달리 특정되지 않는 한 중량 기준이다. 추가로, 변수에 정의가 수반되지 않으면, 변수의 이전 정의가 지배한다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약 조성물" 또는 "제약 제제"는 조성물을 생체내 또는 생체외에서 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 하는, 제약상 허용되는 부형제와 치료 활성제의 조합을 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 적절하게 동물 또는 인간에게 투여될 때 유해한, 알레르기성 또는 기타 이상 반응을 초래하지 않고/거나, 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가의 상응하는 기관에서 승인되거나 승인할 수 있거나, 동물, 보다 특히 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 열거되어 있는, 화합물, 분자 실체, 조성물, 물질 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물 (예를 들어, 개시 화합물)에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 임의의 염을 지칭하며, 이 염은 제약 투여에 적합성이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 옥살산과 같은 기타 산은, 그 자체로 제약상 허용되지는 않지만, 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에서 이용될 수 있다.
염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘 및 칼슘) 수산화물, 암모니아, 및 W가 C1-4 알킬인 화학식 NW4 +의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염의 기타 예는 적합한 양이온 예컨대 Na+, K+, Ca2+, NH4 +, 및 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬 기일 수 있다) 등과 배합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.
치료적 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기의 염은 또한, 예를 들어, 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 부형제"는 대상체에 대한 활성제의 투여 및/또는 대상체에 의한 흡수를 도우며, 환자에 대해 상당한 유해한 독성학적 효과를 야기하지 않으면서 본 발명의 조성물 또는 제제에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적 예는 물, NaCl, 생리 식염수 용액, 예컨대 인산염 완충 식염수 용액, 에멀젼 (예를 들어, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀젼), 락테이트화된 링거액, 노르말 수크로스, 노르말 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미료, 향료, 염 용액 (예컨대 링거액), 알콜, 오일, 젤라틴, 탄수화물 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 색소 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우, 본 발명의 화합물과 함께 유해하게 반응하지 않는 보조제 예컨대 윤활제, 방부제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 부형제의 예의 경우, 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)]을 참조한다.
용어 "AUC"는 제약 제제의 투여 후 시간/혈장 농도 곡선 아래의 면적을 지칭한다. AUC0-무한대는 시간 0에서 무한대까지의 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래의 면적을 나타내며; AUC0-t는 시간 0에서 시간 t까지의 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래의 면적을 나타낸다. AUC 값은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있음을 인식하여야 한다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령대의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 성인 또는 노인)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들어, 사이노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이, 및/또는 개를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다.
용어 "Cmax"는 제약 제제의 투여 후 혈액 (예를 들어, 혈장)에서 치료제 (예를 들어, 개시 화합물)의 최대 농도를 지칭한다.
용어 "tmax"는 치료제 (예를 들어, 개시 화합물)를 포함하는 제약 제제의 투여 후 Cmax가 달성되는 시간 단위의 시간을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "고체 투여 형태"는 고체 형태의 제약 용량(들), 예를 들어 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사쉐, 재구성가능한 분말, 건조 분말 흡입기 및 츄어블제를 의미한다.
"공동-투여하다"는 본원에 기술된 제제가 하나 이상의 추가 요법 (예를 들어, 진통제, 항암제, 화학요법제, 또는 신경변성 질환의 경우의 치료제)의 투여와 동시에, 투여 직전에, 또는 직후에 투여된다. 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 공동-투여될 수 있다. 공동-투여는 화합물을 개별적으로 또는 조합하여 (하나 초과의 화합물 또는 작용제) 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 원하는 경우 제제를 (예를 들어, 대사 분해를 감소시키기 위해) 다른 활성 물질과 또한 조합할 수 있다.
용어 "질환", "장애", 및 "병태"는 본원에 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 특정되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 특정된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 동안 발생하는 작용을 고려하여, 질환, 장애 또는 병태의 중증도를 감소시키거나, 질환, 장애 또는 병태의 진행을 지체시키거나 둔화시킨다 (예를 들어, "치료적 치료").
일반적으로, 화합물 또는 제약 제제의 "유효량" 또는 "치료 유효량"은, 예를 들어, MCI-PD를 치료하기에 원하는 생물학적 반응을 도출하기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 본 개시내용의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료되는 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 체중, 건강, 및 병태와 같은 인자에 따라 다를 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "PBO"는 위약이다.
본원에 사용된 바와 같이, "파킨슨병" 진단은 적어도 1년의 파킨슨병 증상으로, 운동 장애 학회 기준에 따라 이루어질 것이다.
여기서 사용된 바와 같이, MCI-PD 진단 기준과 관련된 "인지 장애"는 이 프로토콜에서 하기에 의해 정의될 것이다:
· 하기에서 연령- 및 교육-기반 규범 아래의 ≥1.5 표준 편차:
- 실행 기능, 주의력/작업 기억, 시공간 기능, 및 기억과 같은 4개 영역 중 2개 영역에서 적어도 1개의 결과 척도; 및
- 손상된 영역 중 1개는 실행 기능 또는 주의력/작업 기억일 수 있다.
· 인지 장애의 진단을 위한 도구는 하기를 포함한다.
- 실행 기능: 그로톤 미로 학습 검사(Groton Maze Learning Test) (코그스테이트(Cogstate)로부터), 투 백(Two Back) (코그스테이트에서 제공), 스트룹(Stroop);
- 주의력/작업 기억: 숫자 기호 대체 검사 (DSST: Digit Symbol Substitution Test), 원 백(One Back) (코그스테이트로부터), 식별 검사(Identification Test) (코그스테이트로부터);
- 시공간 기능: 벤슨 복합 도형(Benson Complex Figure), 선 지남력(Line Orientation);
- 기억: 국제 쇼핑 목록(International Shopping List) (코그스테이트로부터), 연속식 쌍 연상 학습(Continuous Paired Associate Learning) (코그스테이트로부터).
기능과 함께 인지 장애의 어떤 간섭도 없어야 한다.
MCI-PD의 빈도는 종단 평가로 코호트의 인지 장애 발생-파킨슨병 종단 관찰 연구에서 규범 값보다 1.5 표준 편차 아래 운동 장애 학회 수준 2 기준을 사용하여 42.5%였다. 운동 장애 학회 MCI-PD 기준은 1개의 인지 영역에서 2개의 손상된 검사 또는 2개의 상이한 인지 영역에서 1개의 손상된 검사로서 적어도 2개의 신경심리학적 검사에서 입증된 손상을 가진 영역당 적어도 2개의 검사를 권장한다. 1.5 표준 편차 컷오프의 사용은 높은 민감도 (93.8%) 그러나 더 낮은 특이도 (60.7%)를 산출하였다.
본원에 사용된 바와 같이, "CGI-S"는 임상 전반적 인상 스케일이다. CGI-중증도 (CGI-S)는 임상의에게 한 가지 질문을 한다: 하기 7-포인트 스케일로 평가되는, "이 특정한 집단에 대한 당신의 전체 임상 경험을 고려할 때, 현재 환자가 얼마나 정신적으로 아픈가?": 1=정상, 전혀 아프지 않음; 2=정신병의 경계선; 3=경미하게 아픔; 4=중등도로 아픔; 5 = 현저하게 아픔; 6=중증으로 아픔; 7=가장 극도로 아픈 환자 중.
본원에 사용된 바와 같이, "호엔 및 야르" 스케일은 파킨슨병의 증상이 어떻게 진행되는지를 설명하기 위해 통상적으로 사용되는 시스템이다. 질환의 중간 과정을 설명하는데 도움이 되도록, 하기 변형된 호엔 및 야르 스케일이 사용될 것이다:
병기 1: 단지 일측성 침범
병기 1.5: 일측성 및 축 침범
병기 2: 균형 손상 없이 양측성 침범
병기 2.5: 당김 검사에서 회복된 경도 양측성 질환
병기 3: 경도 내지 중등도의 양측성 질환; 약간의 자세 불안정성; 신체적으로 독립적
병기 4: 중증 장애; 도움을 받지 않고 여전히 걷거나 서 있을 수 있음
병기 5: 도움을 받지 않는 한 휠체어 신세를 지거나 침대에 누워 있음
대상체는 변형된 호엔 및 야르 스케일에서, 병기 1에서 병기 3까지의 중증도를 가져야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "수행력-기반 신경인지 평가"는 일련의 신경인지 검사를 지칭하며, 그의 기능 및 영역-특이성은 하기 표 1에 요약되어 있다.
도파민성 요법 (즉, 레보도파)을 받고 있는 대상체의 경우, 인지 평가가 있는 모든 방문 (방문 1, 2, 3, 5, 6, 및 조기 종료)은 대상체의 ON 시간 동안 인지 평가가 수행되도록 일정을 잡아야 한다. 연구 참가자가 컴퓨터 기반 검사 플랫폼에서 기술적 어려움에 직면하는 경우 적격성을 위해 코그스테이트 스크리닝 검사를 반복할 수 있다. 수행력-기반 신경인지 평가를 한 번 초과로 반복해야 하는 경우 조사 사이트는 의료 모니터에 연락하여야 한다.
표 1: 기능 및 영역-특이성을 사용한 신경인지 검사
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AWM = 주의력/작업 기억; DSST = 숫자 기호 대체 검사; EF = 실행 기능; ME　=　기억; VS = 시공간
(1) 코그스테이트에 의해 측정된 바와 같이 스크리닝 방문 1에 비해 스크리닝 방문 2에서 코그스테이트 실행 기능 z-점수 (그로톤 미로 학습 검사 및 투 백 검사의 종합 점수에 의해 측정) 또는 주의력/작업 기억 z-점수 (식별 검사 및 원 백의 종합 점수에 의해 측정된 바와 같음)에서 개선 (종합 척도의 경우 스크리닝 방문 1에 비해 ≥1 표준 편차의 개선)을 나타내는 대상체는 연구로부터 철회될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "스트룹 검사"는 실행 기능 및 처리 속도의 척도이다. 검사의 세 가지 구성요소가 있다: 단어 읽기 (W), 색상 명명 (C), 및 색상-단어 (CW) 조건이다. 단어 읽기에서, 대상체는 인쇄된 단어 (적색, 녹색, 또는 청색)를 가능한 한 빨리 읽도록 요청받는다. W 점수는 45초 내에 올바르게 읽은 단어의 수이다. 색상 명명에서, 자극 페이지는 "XXXX"의 규칙적으로 간격을 둔 클러스터로 채워지며, 여기서 각각의 클러스터는 적색, 녹색 또는 청색 잉크로 인쇄된다. 대상체는 가능한 한 빨리 각각의 클러스터의 잉크 색상을 명명하도록 요청받는다. C 점수는 45초 이내에 정답을 맞춘 횟수이다. 색상-단어 조건에서, 자극 페이지는 색상 (적색, 녹색 또는 청색)의 명칭인 단어를 함유하나, 각각의 단어에 대해, 단어를 인쇄하는데 사용된 잉크의 색상은 단어 자체와 일치하지 않는다. 따라서 단어 "적색"은 녹색 또는 청색 잉크로 인쇄될 수 있다. 대상체는 단어를 언급하지 말고 잉크의 색상을 말하도록 요청받는다. 따라서, 단어가 "적색"이나 청색 잉크로 인쇄된 경우, 대상체는 "청색"으로 응답하여야 한다. CW에 대한 점수는 45초 내에 정답을 맞춘 횟수이다.
본원에 사용된 바와 같이, "DSST"는 숫자 기호 대체 검사이며, 숫자-기호 쌍에 이어서 숫자의 목록으로 이루어진다. 각각의 숫자 하에, 대상체는 가능한 한 빨리 상응하는 기호를 적어 두어야 한다. 허용된 시간 내에 올바른 기호의 갯수를 측정한다.
본원에 사용된 바와 같이, "범주 유창성 검사"는 대상체가 범주로부터 1분 내에 기억해 낼 수 있는 모든 상이한 예를 명명하도록 요청받는 검사이다. 장미, 데이지, 및 금잔화는 꽃 범주에 대한 올바른 예이다.
본원에 사용된 바와 같이, "벤슨 복합 도형 그리기 검사"는 시각 구성 및 시각 기억 기능을 평가하는 검사이다. 대상체는 기하학적 형상으로 구성된 도형을 제시받고 동일한 페이지에 그 도형을 재현하도록 요청받는다. 각각의 형상의 정확도 및 그의 배치가 기록된다. 각각의 도형 요소는 하기와 같이 득점된다:
요소가 정확하게 그려지고 도형에 올바르게 배치된 경우 2 포인트 (정확도에 대해 1 포인트 및, 배치에 대해 1 포인트).
요소가 제대로 그려지지 않았으나 올바르게 배치되었거나 올바르게 그려졌으나 잘못 배치된 경우 1 포인트.
요소가 정확하게 그려지지도 올바르게 배치되지도 않은 경우 0 포인트.
본원에 사용된 바와 같이, "선 지남력 검사"는 우반구에서 두정엽의 기능과 통상적으로 연관된 시공간 기술의 표준화된 검사이다. 상기 검사는 공간에서 선의 각도 및 배향을 일치시키는 사람의 능력을 측정한다.
본원에 사용된 바와 같이, "코그스테이트 검사"는 인지 측정에 중점을 둔 인지 과학 회사인 코그스테이트로부터의 검사이며, 임상 시험, 학술 연구, 의료, 및 뇌 손상에 대한 빠르고, 신뢰할 수 있으며, 민감하고, 간단한 컴퓨터화된 인지 검사를 제공한다. 이 프로토콜에 사용된 인지 검사의 맞춤형 배터리를 포함한 개별 검사는 하기와 같이 기재된다. 코그스테이트 검사는 그로톤 미로 학습 검사, 식별 검사, 투 백 검사, 원 백 검사, 국제 쇼핑 목록 검사, 및 연속식 쌍 연상 학습 검사를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "그로톤 미로 학습 검사"는 문제 해결 및 추론의 척도이며 널리 검증된 미로 학습 패러다임을 사용한다. 이 검사에서, 대상체는 컴퓨터 화면에 10 × 10 그리드 박스로 표시된다. 이들 100개의 가능한 위치 중에서 28-단계 경로가 숨겨져 있다. 각각의 박스는 이동 위치를 나타내고, 그리드는 박스 배열 (즉, 10 × 10)을 지칭한다. 대상체는 3가지 탐색 규칙에 따라 숨겨진 경로를 찾아야 한다. 이들 규칙은 하기와 같다: 대각선으로 이동하지 않으며, 1 박스 초과로 이동하지 않으며 (즉, 점프하지 않으며), 경로에서 뒤로 이동하지 않는다. 각각의 단계에서, 가장 최근에 선택된 박스만 표시된다. 대상체는 그 다음 올바른 박스에 대한 검색을 계속하기 전에 오류를 범한 후 마지막 정확한 위치로 복귀할 필요가 없다. 피드백이 시각적 및 청각적 신호 (녹색 체크 표시 및 적색 십자 표시)로 제공되어 선택된 박스가 올바른 것인지 또는 잘못된 것인지의 여부를 나타낸다. 올바르게 선택된 모든 박스는 녹색 체크로 체크표시된 상태로 유지되어, 라운드가 완료될 때까지 공개된 경로가 계속 표시된다. 이용가능한 20개의 잘 일치되는 대체 경로가 있다. 소프트웨어는 각각의 이동을 오류 또는 올바른 이동으로서 기록한다.
본원에 사용된 바와 같이, "식별 검사"는 시각적 주의력의 척도이며 플레잉-카드 자극으로 널리 검증된 선택 반응 시간 패러다임을 사용한다. 이 검사에서, 플레잉 카드는 모두 적색 또는 흑색 조커이다. 대상체에게 화면 중앙에 표시된 카드가 적색인지 여부를 묻는다. 대상체는 조커 카드가 적색이면 예 키를 누르고 흑색이면 아니오를 눌러 응답한다. 소프트웨어는 각각의 응답의 속도 및 정확도를 측정한다.
본원에 사용된 바와 같이, "투 백 검사"는 작업 기억의 척도이며 플레잉-카드 자극으로 널리 검증된, n-백 패러다임을 사용한다. 이 검사에서, 플레잉 카드는 52장의 플레잉 카드 (조커 카드 없음)의 표준 데크에서 발견되는 것들과 동일하다. 대상체에게 화면 중앙에 표시된 카드가 이전에 2장의 카드를 제시한 것과 동일한지 여부를 묻는다. 대상체는 예 또는 아니오 키를 눌러 응답한다. 어떤 카드도 첫 번째 및 두 번째 시도에서 2-백으로 제시되지 않았기 때문에, 이들 시도에 대한 올바른 응답은 항상 아니오이다.
본원에 사용된 바와 같이, "원 백 검사"는 작업 기억의 척도이며 플레잉-카드 자극으로 널리 검증된, n-백 패러다임을 사용한다. 이 검사에서, 플레잉 카드는 52장의 플레잉 카드 (조커 카드 없음)의 표준 데크에서 발견되는 것들과 동일하다. 대상체에게 화면 중앙에 표시된 카드가 직전에 제시한 카드와 동일한지 여부를 묻는다. 대상체는 예 또는 아니오 키를 눌러 응답한다. 어떤 카드도 첫 번째 시도에서 아직 제시되지 않았기 때문에, 올바른 첫 번째 응답은 항상 아니오이다. 소프트웨어는 각각의 응답의 속도 및 정확도를 측정한다.
본원에 사용된 바와 같이, "국제 쇼핑 목록 검사"는 언어 학습의 척도이며 널리 검증된 목록-학습 패러다임을 사용한다. 상기 검사는 컴퓨터를 사용하여 시행된다. 높은 빈도, 높은 형상화, 구체적인 명사 (쇼핑 목록으로부터의 항목)는 검사 감독관이 2초마다 1개 단어의 속도로 대상체에게 읽어준다. 일단 모든 (12개) 단어를 읽으면, 대상체는 가능한 한 빨리 많은 단어를 기억해 내어야 한다. 검사 감독관은 마우스나 스타일러스를 사용하여 대상체가 기억해 낸 단어를 컴퓨터 화면에 표시한다. 대상체가 더 이상 단어를 기억해 낼 수 없는 경우, 동일한 목록을 두 번째로 읽혀진다. 검사 감독관은 이 시도에서 대상체가 기억해 낸 단어를 기록한다. 이어서 이를 세 번째 반복한다. 소프트웨어는 검사 감독관에 의해 기록된 바와 같은, 올바른 응답의 수를 측정한다.
본원에 사용된 바와 같이, "연속식 쌍 연상 학습 검사"는 시각적 연상 기억의 척도이며 대상체가 컴퓨터 화면에서 다수의 아메바-유사 형상의 위치를 학습해야 하는 널리 검증된, 쌍 연상 학습 패러다임을 사용한다. 이 검사는 청색으로 채워진 다수의 원에 의해 둘러싸인 화면 중앙에 표시되는 단일 아메바모양의 형상으로 이루어진다. 검사의 노출 단계에서, 모든 기억할 패턴-위치 연관이 컴퓨터 화면에 동시에 표시된다. 5초 지연 후, 중앙 위치에 패턴이 표시되고 이는 대상체가 동일한 패턴을 함유하는 주변 위치를 터치하여야 한다는 신호이다. 이 프로세스는 참가자가 모든 패턴-위치 연관을 승인할 때까지 계속된다. 학습 단계는 이제 모든 주변 위치가 청색 구체로 표시된다는 점을 제외하고 노출 단계 동안 제시된 동일한 검사 표시로 시작된다. 노출 단계에서 제시되는 패턴 중 하나가 중앙 위치에 제시된다. 이 패턴의 제시로, 대상체는 청색 구체 아래에 동일한 패턴이 숨겨져 있는 주변 위치를 선택하여야 한다. 이 프로세스는 각각의 패턴의 올바른 위치를 찾을 때까지 계속된다. 세트의 모든 패턴에 대한 올바른 위치를 찾는 것은 학습 시도로 정의된다. 6개의 학습 시도가 있다. 소프트웨어는 각각의 이동을 오류 또는 올바른 이동으로서 기록한다.
본원에 사용된 바와 같이, "PDAQ-15"는 15-항목 펜 파킨슨병 활동 설문지 (15-item Penn Parkinson's Disease Activities Questionnaire)이다.
제약 제제
한 측면에서, 신경변성 질환과 연관된 인지 장애의 치료에 사용될 수 있는, (S) 2-(4-메톡시벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-1,6-디온 ("개시 화합물"), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제의 제약 제제가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 제약 제제는 개시 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 제제는 치료 유효량으로 존재하는, 개시 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 제제는 유효량의 개시 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 제제는 유효량의 개시 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 미세결정질 셀룰로스; 예비젤라틴화 전분, 및 마그네슘 스테아레이트 중 1종 이상이다.
특정 실시양태에서, 제약 제제 중 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 10 mg, 약 30 mg, 또는 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 제약 제제 중 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 10 mg이다. 일부 실시양태에서, 제약 제제 중 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 30 mg이다. 일부 실시양태에서, 제약 제제 중 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 100 mg이다.
일부 실시양태에서, 제약 제제는 캡슐에 캡슐화된 고체 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 히드록실-프로필 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 10 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 약 30 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 약 100 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 제제는 정제 형태의 고체 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 10 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 약 30 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 약 100 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약 10 mg의 개시 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단위 용량으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 약 30 mg의 개시 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단위 용량으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 약 100 mg의 개시 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단위 용량으로서 제공된다.
특정 실시양태에서, 제약 제제는 경구 투여용 제제이다.
본원에 제공된 제약 제제의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 제제에 관한 것이긴 하지만, 이러한 제제가 일반적으로 모든 종류의 동물에 투여하기에 적합하다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 다양한 동물에 대한 투여에 적합한 제제를 만들기 위해 인간에 대한 투여에 적합한 제약 제제의 변형은 널리 이해되고, 통상의 숙련된 수의 약리학자는 통상적인 실험으로 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다. 제약 제제의 제제 및/또는 제조에 대한 일반적인 고려사항은 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 찾을 수 있다.
사용 및 치료 방법
한 측면에서, 신경변성 질환과 연관된 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 (S) 2-(4-메톡시벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-1,6-디온 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 매일 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경변성 질환과 연관된 인지 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 파킨슨병 또는 알츠하이머병이다.
일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 파킨슨병이다.
일부 실시양태에서, 인지 장애는 경도 인지 장애이다.
일부 실시양태에서, 방법은 매일 약 10 mg, 약 30 mg 또는 약 100 mg의 화합물을 경구 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 매일 약 30 mg의 화합물을 경구 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자는 17 이상의 투여 전 몬트리올 인지 평가 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 15 내지 25의 투여 전 몬트리올 인지 평가 점수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 환자는 정신병에 대한 임상 전반적 인상 스케일 (CGI-S)에 대해 적어도 3의 점수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 환자는 하기 인지 영역 중 적어도 하나에서 인지 장애를 갖는다: 주의력, 정신 처리 속도, 실행 기능/문제 해결, 및 시공간 기능.
일부 실시양태에서, 환자는 하기 중 하나 이상을 사용하여, 실행 기능 또는 주의력/작업 기억 인지 영역 중 적어도 하나에서 연령 및 교육 기반 규범의 약 1.5 표준 편차 이하를 득점함으로써 정의된 바와 같은 인지 장애를 갖는다: 화합물의 투여 전, 운동 장애 학회 MCI-PD 진단 기준, 그로톤 미로 학습 검사, 숫자 기호 대체 검사 (DSST), 코그스테이트 원 백 검사, 코그스테이트 식별 검사 또는 스트룹 검사.
일부 실시양태에서, 환자는 치매 관련 정신증을 갖는다.
또 다른 측면에서, 17 이상의 몬트리올 인지 평가를 갖는 환자에게 유효량의 (S) 2-(4-메톡시벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-1,6-디온 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 매일 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 파킨슨병과 연관된 인지 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자는 현재 레보도파 및/또는 레보도파 증진제를 투여받고 있다.
일부 실시양태에서, 화합물의 12주 이상 동안의 매일 투여 후, 환자는 실행 기능 및 주의력/작업 기억의 DSST, 범주 유창성 검사 투 백 검사, 원 백 검사, 식별 검사, 및 그로톤 미로 학습 검사를 기반으로 하는 종합 z-점수에서의 개선 중 하나 이상에 의해 측정된 바와 같은 개선되거나 또는 안정화된 인지를 갖는다.
일부 실시양태에서, 12주 이상 동안 화합물의 매일 투여 후, 환자는, 기준선과 비교하여, 그로톤 미로 학습 검사, 투 백 검사 및 범주 유창성 검사 중 하나 이상에 의해 평가된 바와 같은 실행 기능 종합 점수에서의 개선을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 12주 이상 동안 화합물의 매일 투여 후, 환자는 DSST, 원 백 검사, 및 식별 검사 중 하나 이상에 의해 평가된 바와 같은 주의력/작업 기억 종합 점수에서의 개선을 갖는다.
일부 실시양태에서, 12주 이상 동안 화합물의 매일 투여 후, 환자는 국제 쇼핑 목록 또는 연속식 쌍 연상 검사를 사용한 기억 종합 점수에 의해 측정된 바와 같은 기억 개선을 갖는다.
일부 실시양태에서, 12주 이상 동안 화합물의 매일 투여 후, 환자는, 기준선과 비교하여 파킨슨병 수면 장애의 결과에 대한 스케일 (SCOPA 수면)에 의해 측정된 바와 같은 개선된 수면의 질을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물의 12주 이상 동안의 매일 투여 후, 환자는 MoCA에 의해 측정된 바와 동일하거나 또는 그보다 더 양호한 인지를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물의 12주 이상 동안의 매일 투여 후, 환자는 12-항목 버전의 일상적인 인지 (ECog12)에 의해 측정된 바와 같은 일상 기능에서의 개선을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물의 12주 이상 동안의 매일 투여 후, 환자는 12-항목 버전의 펜 파킨슨병 활동 설문지 (PDAQ-15)에 의해 측정된 바와 같은 개선을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 캡슐 또는 정제의 일부로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 투여하는 것은 환자에게 치료 유효량으로 존재하는, 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 미세결정질 셀룰로스; 예비젤라틴화 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 제약 제제를 매일 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 제제는 캡슐에 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 히드록실-프로필 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 10 mg의 개시 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 약 30 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 약 100 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 30 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 제제는 정제 형태이다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 10 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 약 30 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 약 100 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 30 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본원에 제공된 제약 방법은 경구 (경장) 투여에 의한 투여를 포함할 수 있다. 즉, 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 제약 제제를 경구 투여하는 것을 포함한다.
본원에 제공된 방법은 또한 만성 투여를 포함할 수 있다. 만성 투여는 연장된 기간, 예를 들어, 예를 들면, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸쳐 화합물 또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 제약 제제의 투여를 지칭하거나, 또는 예를 들어 대상체의 남은 생애 동안 무기한 계속될 수 있다. 특정 실시양태에서, 만성 투여는, 예를 들어, 장기간에 걸쳐 치료 창 내에서, 혈액 내 일정한 수준의 화합물을 제공하도록 의도된다.
본원에 제공된 제약 제제는 정확한 투약을 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 이산된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 회합하여, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전 충전된, 사전 측정된 앰플 또는 시린지, 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 제제는 고체 투여 형태로서 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 캡슐이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 유일한 치료 활성제로서 투여될 수 있거나, 이들은 다른 치료 활성제와 조합하여 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 유효량의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 약 10 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 유효량의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 약 30 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 유효량의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 약 100 mg의 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약 10 mg의 개시 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단위 용량으로서 제공된다.
일부 실시양태에서, 약 30 mg의 개시 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단위 용량으로서 제공된다.
일부 실시양태에서, 약 100 mg의 개시 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단위 용량으로서 제공된다.
또한, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 개시 화합물을 1종 이상의 다른 활성제와 조합하여 포함하는 조합 요법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 화합물은 1종 이상의 항파킨슨병 의약, 예컨대 레바도파, 카르비도파, 사피나미드, 아만타딘, 트리헥시페니딜, 벤즈트로핀, 셀레길린, 라사길린, 리바스티그민, 또는 도파민 효능제 (예를 들어, 로피니롤, 프라미펙솔, 또는 로티고틴), 프라미펙틴과 조합될 수 있다. 화합물은 또한 1종 이상의 진통제, 예컨대 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDS), 스테로이드성 항염증제, 아편제, 및 시클로-옥시게나제 억제제와 조합될 수 있다. 화합물은 또한 기타 작용제 예컨대 항우울제, 예컨대 트리시클릭 항우울제, MAO-I, SSRI, SNRI, 및 이중 및 삼중 흡수 억제제 및/또는 항불안 약물과 조합될 수 있다. 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 예시적인 약물은 아나프라닐(Anafranil), 아다핀(Adapin), 아벤틸(Aventyl), 엘라빌(Elavil), 노르프라민(Norpramin), 파멜로르(Pamelor), 페르토프레인(Pertofrane), 시네콴(Sinequan), 수르몬틸(Surmontil), 토프라닐(Tofranil), 비박틸(Vivactil), 파르네이트(Parnate), 나르딜(Nardil), 마르플란(Marplan), 셀렉사(Celexa), 렉사프로(Lexapro), 루복스(Luvox), 팍실(Paxil), 프로작(Prozac), 졸로프트(Zoloft), 웰부트린(Wellbutrin), 에펙소르(Effexor), 레메론(Remeron), 심발타(Cymbalta), 데시렐(Desyrel) (트라조돈) 및 루디오밀(Ludiomill)을 포함한다. 또 다른 예에서, 화합물은 항정신병 의약과 조합될 수 있다. 항정신병제의 비제한적 예는 부티로페논, 페노티아진, 티오크산텐, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 지프라시돈, 아미술프리드, 아세나핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 조테핀, 세르틴돌, 루라시돈, 및 아리시피라졸을 포함한다. 또 다른 예에서, 화합물, 예를 들어 개시 화합물은 항간질 의약과 조합될 수 있다. 항간질제의 비제한적 예는 가바펜틴, 프레가발린, 카르바마제핀, 클로나제팜, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 옥스카르바제핀, 페니토인, 프레가발린, 토피라메이트, 및 발프로에이트를 포함한다. 본원에 명명된 약물 중 임의의 것의 용도는 그의 상표가 붙은 또는 일반 등가물의 용도를 포함할 수 있다. 화합물, 예를 들어, 개시 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기 치료제 중 1조 이상의 조합이 임의의 적합한 병태의 치료에 사용될 수 있고 항통증 의약으로서의 사용으로 제한되지 않음을 이해하여야 한다
실시예
본원에 기재된 개시내용이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기술된 합성 및 생물학적 예는 본원에 제공된 화합물, 제약 제제, 및 방법을 설명하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로도 그의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 기재된 화합물은 본원에 함유된 교시내용 및 관련 기술분야에 공지된 합성 절차를 기반으로 하는 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 하기의 비제한적인 예는 본 개시내용을 예시한다.
모든 샘플 준비 및 측정은 약 1 기압의 주위 공기 분위기에서 행하였다.
화학적 정의
본원에서, 하기 화학적 정의가 사용된다. "DCC"는 디시클로헥실카르보디이미드이고, "DCM"은 디클로로메탄이고, "DCU는 디시클로헥실우레아이고, "1H-NMR"은 양성자 핵자기 공명이고, "LCMS"는 액체 크로마토그래피-질량 분석법이고, "LiHMDS"는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이고, "PMB"는 파라-메톡시벤질이고, "RT"는 실온이고, "TEA"는 트리에틸아민이고, "THF"는 테트라히드로푸란이고, "TLC"는 박층 크로마토그래피이다.
실시예 1: 개시 화합물의 합성
AA-rac, AA-1 & 개시 화합물의 합성:
Figure pct00005
2-옥소피페리딘-4-카르복실산 (1)의 합성:
메탄올 (10 L) 중 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산 (SM1) (500 g, 3.59 mol)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에 20 L 오토클레이브에 수산화팔라듐 (150 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (5 kg/ cm2) 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (LCMS에 의해 모니터링), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르 (2.5 L)로 연화처리하고 진공 하에 건조시켜 화합물 1 (450 g, 85%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.37 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H)
LCMS ( m/z ): 144.2 [M++1].
메틸 2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 (2)의 합성:
MeOH (2.5 L) 중 화합물 1 (250 g, 1.74 mol)의 교반 용액에 DCC (540 g, 2.62 mol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의해), 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (2.5 L)로 희석하고 2시간 동안 교반되도록 하였다. 수득된 고체 (DCU)를 여과해 내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 원하는 화합물을 일부 양의 DCU 및 기타 불순물과 함께 갖는 고체를 수득하였다. Et2O (2 L)로 연화처리의 또 다른 사이클 후 이 고체를 3시간 동안 MeOH:EtOAc (1:9, 3 L)로 처리하였다. 용해되지 않은 고체 (DCU)를 여과해 내고 여액을 증발시켜 원하는 화합물 (100 g, 36%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H). LCMS (m/z): 158.2 [M++1].
2-(4-메톡시벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-1,6-디온 (AA-rac, AA-1 & 개시 화합물)의 합성:
건조 THF (1.25 L) 중 화합물 2 (150 g, 0.955 mol)의 교반된 용액에 LiHMDS (THF 중 1.0 M, 1.9 L, 1.91 mol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 온도를 -20℃로 상승시키고 1시간 동안 교반하였다. THF (250 mL) 중 Int-A (167 g, 0.955 mol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의해), 반응물을 0℃에서 수성 NH4Cl (1 L)로 켄칭하고, Et2O (1.5 L)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 10% MeOH/ CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 라세미 AA-rac (110 g, 40%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 2개의 배치를 더 반복하여 125 g의 라세미 AA-rac를 수득하였다. 모든 배치를 합하여 회백색 고체로서 라세미 AA-rac (230 g)를 수득하였다. AA-rac (200 g)를 키랄 HPLC 정제에 의해 정제하여 AA-1 (94 g)을 백색 고체로서 그리고 개시 화합물 (92 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
AA-1: 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (br s, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32-4.18 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 275.2 [M++1]. HPLC: 99.88%. 키랄 HPLC: 100.00%. 칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm, 3.5μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상 B: DCM:MeOH (50:50); A:B :: 60:40; 유량: 1.0 mL/min; 체류 시간: 13.840.
개시 화합물: 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (br s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31-4.19 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 275.2 [M++1]. HPLC: 99.42%. 키랄 HPLC: 100.00%. 칼럼: 키랄팩 IC (250*4.6 mm, 3.5μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상 B: DCM:MeOH (50:50); A:B :: 60:40; 유량: 1.0 mL/min; 체류 시간: 15.543.
Int-A의 제조: 2-((4-메톡시벤질)아미노)아세토니트릴의 합성
THF (4.5 L) 중 4-메톡시 벤질 아민 (750 g, 5.47 mol)의 용액에 TEA (1.1 Kg, 10.9 mol) 및 2-브로모아세토니트릴 (788 g, 6.59 mol)을 0℃에서 첨가하고 질소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (TLC에 의해), 반응물을 물 (2 L)로 켄칭하고 EtOAc (2 x 1.5 L)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고 이를 40% EtOAc/n-헥산으로 용리함으로써 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-A (675 g, HPLC에 의해 96% 순도를 가진 70% 수율)를 액체로서 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.93 (br s, 2H). LCMS (m/z): 177.1 [M++1].
개시 화합물의 X선 결정 구조 결정
개시 화합물 (40 mg)을 40℃에서 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 실온으로 냉각시키고 72시간 동안 방치하여 결정을 형성하였다. 결정을 단리하고 현미경으로 검사하였다. 단결정 X-선 회절 분석을 또한 수행하였는데, 이는 결정이 사방정계이고 P212121 공간 군을 가짐을 나타낸다. 단결정 회절 데이터의 분석은 PLATON 기술 (A. L. Spek, J. Appl. Cryst., 36, 7-13 (2003))에 의해 결정된 바와 같이, 스피로 중심에서 탄소의 절대 배위가 (S)임을 나타낸다. 이들 결과를 기반으로 하여, 개시 화합물의 절대 입체화학은 하기 구조식으로 나타내진다:
Figure pct00006
실시예 2: 파킨슨병과 연관된 경도 인지 장애를 가진 대상체에서 개시 화합물을 평가하기 위한 연구
목표 및 종점:
연구의 목적은 파킨슨병과 연관된 경도 인지 장애 (MCI-PD)를 가진 대상체에서 개시 화합물의 다중 용량 수준의 안전성 및 내약성을 평가하고, 인지에 대한 개시 화합물의 잠재적인 이점을 탐구하는 것이다.
주요 목표:
· MCI-PD를 가진 대상체에서 개시 화합물의 다중 용량 수준의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해.
탐색적 목표:
· 개시 화합물의 다중 용량 수준의 잠재적인 인지 및 기능적 효과를 탐색하기 위해.
· 파킨슨병과 연관된 비운동성 증상에 대한 개시 화합물의 다중 용량 수준의 효과를 탐색하기 위해.
· 변화에 대한 임상의 인터뷰-기반 인상-플러스 간병인 입력 (CIBIC-Plus)에 의해 측정된 바와 같은 개시 화합물의 전반적 임상 효과를 탐색하기 위해.
· 파킨슨병과 연관된 운동성 증상에 대한 개시 화합물의 다중 용량 수준의 효과를 탐색하기 위해.
· 개시 화합물의 혈장 농도를 평가하기 위해.
· 카테콜 오르토메틸-트랜스퍼라제 (COMT) 다형성 (Met/Met, Met/Val, 및 Val/Val) 및 아포지단백 E (APOE) 다형성의 기능으로서 개시 화합물 중재에 대한 증상 프로파일 및 반응을 탐색하기 위해.
· 약물유전체학과 효능 사이의 잠재적인 관계를 탐색하기 위해.
이 연구에 대한 신경인지 검사는, 그의 기능 및 영역-특이성과 함께, 하기 표 2에 요약되어 있다.
표 2: 기능 및 영역-특이성을 사용한 신경인지 검사
Figure pct00007
AWM = 주의력/작업 기억; DSST = 숫자 기호 대체 검사; EF = 실행 기능; ME　=　기억; VS = 시공간
a 코그스테이트에 의해 측정된 바와 같이 스크리닝 방문 1에 비해 스크리닝 방문 2에서 코그스테이트 실행 기능 z-점수 (그로톤 미로 학습 검사 및 투 백 검사의 종합 점수에 의해 측정) 또는 주의력/작업 기억 z-점수 (식별 검사 및 원 백의 종합 점수에 의해 측정된 바와 같음)에서의 개선 (종합 척도의 경우 스크리닝 방문 1에 비해 ≥1 표준 편차의 개선)을 나타내는 대상체는 연구로부터 철회될 것이다.
방법론:
이 연구는 14- 내지 28일의 스크리닝 기간을 포함한다; 12주 (84일) 이중-맹검, 무작위화, 위약-대조 치료 기간; 및 14일의 추적 기간.
스크리닝 기간 (-28일차 내지 -1일차)
스크리닝 방문 1에서, 잠재적인 대상체 및 연구 파트너는 임의의 프로토콜 특정된 절차를 완료하기 전에 고지에 입각한 서면 동의서를 제공하도록 요청받을 것이다. 운동 장애 학회 진단 기준을 기반으로 하여 파킨슨병 진단을 받은 대상체로서, 변형된 호엔 및 야르 스케일에서 1 내지 3의 중증도 병기, 몬트리올 인지 평가 (MoCA)에서 ≥17의 점수, 및 노인 우울증 스케일-약식 (GDS-SF)에서 ≤8 포인트의 점수를 가진 대상체가 초기 적격성을 결정하기 위해 스크리닝될 것이다. 임상 측정 및 안전성 평가와 함께, 종이-기반 및 컴퓨터-기반 신경심리학적 및 인지 검사의 진단 배터리가 완료된다. 스크리닝 방문 1과 2는 하루 중 거의 동일한 시간에 일정이 잡혀져야 한다. 도파민 요법 (예를 들어, 레보도파)을 받고 있는 대상체의 경우, 인지 평가가 있는 모든 방문 (방문 1, 2, 3, 5, 9, 10, 및 조기 종료)은 대상체의 ON 시간 동안 인지 평가가 수행되도록 일정을 잡아야 한다.
스크리닝 방문 1 및 2는 ≥7일에 의해 분리되어야 한다. 스크리닝 방문 2에서, 신경심리학적 및 인지 검사가 완료될 것이다. 코그스테이트에 의해 평가된 바와 같이 스크리닝 방문 1에 비해 스크리닝 방문 2에서 코그스테이트 실행 기능 z-점수 (그로톤 미로 학습 검사 및 투 백 검사의 종합 점수에 의해 측정) 또는 주의력/작업 기억 z-점수 (식별 검사 및 원 백의 종합 점수에 의해 측정된 바와 같음)에서 개선 (종합 척도의 경우 스크리닝 방문 1에 비해 ≥1 표준 편차의 개선)을 나타내거나, 또는 그렇지 않으면 적격성 기준을 충족하지 않는 대상체는 연구로부터 스크리닝-실패할 것이다. 등록 승인 위원회 (EAC)에 따른 적격성 기준을 충족하지 않는 대상체는 연구에서 스크리닝-실패할 것이다.
스크리닝 기간의 총 지속기간은 일정관리 필요성에 따라, 14일 내지 28일이 될 것이다. 스크리닝 기간은 필요한 경우 연장될 수 있으며, 연장은 후원자-지정 의료 모니터와 논의하여야 한다.
12주 치료 기간:
기준선 방문 (방문 3, 1일차)
스크리닝 방문 2 및 기준선 방문 (방문 3)은 ≥7일에 의해 분리되어야 한다. 인지 기능, 파킨슨병의 운동성 및 비운동성 증상, 신경심리학적 기능, 수면, 및 전반적 중증도가 평가될 것이다. 적격성 기준을 충족하는 대상체는 개시 화합물 (10, 30, 및 100 mg)의 3개 용량 중 1개, 또는 음식 없이 1일 1회 일치하는 위약을 받도록 무작위화될 것이다. 대상체는 연구 약물의 각각의 용량 전 2시간 동안 또는 각각의 용량 후 1시간 동안 음식을 섭취해서는 안 된다. 연구 약물의 첫 번째 용량은 신경인지 검사가 시행된 후 진료소에서 투여될 것이다. 연구 약물은 후속 외래 환자 투여를 위해 분배될 것이다.
방문 4 내지 9 (14일, 28일, 42일, 56일, 및 70일, 및 84일차)
대상체는 12주 동안 1일 1회 개시 화합물 또는 일치하는 위약을 음식 없이 복용하고 14일, 28일, 56일 및 84일차에 평가를 위해 진료소로 복귀할 것이다. 단축된 임상 안전성 방문은 14일 및 56일차에 완료될 것이다. 인지 기능, 파킨슨병의 운동성 및 비운동성 증상, 신경심리학적 기능, 수면, 및 전반적 변화를 28일 및 84일차 (치료 기간의 종료)에 평가할 것이다. 전화 방문은 유해 사례 및 수반되는 의약 변경을 평가하기 위해 42일 및 70일차에 완료될 것이다.
추적 기간 (요법 후 98일 또는 14일차)
대상체는 98일차, 또는 연구 약물의 최종 용량 후 약 14일차에 추적 방문을 위해 복귀할 것이다. 인지 기능, 파킨슨병의 운동성 및 비운동성 증상, 신경심리학적 기능, 수면, 및 전반적 변화가 평가될 것이다. 조기에 중단한 대상체에 대한 절차 및 평가는 평가 일정표에서 확인된다.
기타 평가 및 정보
안전성은 평가 일정표에 표시된 바와 같이 유해 사례, 병용 의약, 활력 징후, 체중, 심전도, 임상 실험실 값, 및 신체 검사에 의해 전체 연구에 걸쳐 평가될 것이다. COMT 및 APOE 약물유전학 / 다형성 검사, 혈장 농도 측정, 및 약물유전체학 DNA (임의적) 검사를 위해 추가 혈액 샘플을 수집할 것이다.
평가자 자격, 교육, 및 감시는 연구 동안 중앙에서 관리될 것이다.
대상체의 수:
대략 135명의 무작위 대상체.
적격성에 대한 진단 및 주요 기준:
포함 기준:
1. 임의의 연구-관련 절차를 수행하기 전에 대상체와 연구 파트너로부터 수득된 기관 검토 위원회-승인 고지에 입각한 서면 사전 동의서 및 개인정보보호 언어 (의료보험의 양도 및 책임에 관한 법률) 승인.
2. 50세부터 80세까지의 (포함) 남녀 대상체.
3. 운동 장애 학회 기준에 따른 파킨슨병 진단, 적어도 1년의 파킨슨병 증상을 가짐.
4. 파킨슨병과 연관된 경도 인지 장애의 진단.
5. MoCA 점수 ≥17.
6. 하기에서 연령- 및 교육-기반 규범 아래 ≥1.5 표준 편차에 의해 이 프로토콜에 정의된 바와 같은 객관적 인지 장애:
· 실행 기능, 주의력/작업 기억, 시공간 기능, 및 기억과 같은 4개 영역 중 2개 영역에서 적어도 1개의 결과 척도; 및
· 손상된 영역 중 1개는 실행 기능 또는 주의력/작업 기억이어야 한다.
7. 변형된 호엔 및 야르 병기 1 내지 3 (포함), 및 대상체의 ON 시간 상태 동안 평가된 바와 같음.
8. 스크리닝 방문 1 전에 적어도 6주 동안 도파민 효능제, 또는 레보도파/레보도파 증진제를 사용한 안정적인 항파킨슨병 레지멘 및 연구 동안 동일한 용량으로 계속될 것으로 예상됨. 주: 스크리닝 전 또는 연구 동안 6주 이내에 어떤 용량 조정도 없음.
9. 여성 파트너(들)와 성생활을 하는 남성 대상체는 연구 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 용량 후 30일 동안 하기 사항에 동의하여야 한다: a) 허용되는 피임 방법 (살정제 또는 외과적 살균을 가진 콘돔)을 사용하고 b) 허용되는 피임 방법을 사용하지 않는 여성 파트너와의 성행위를 삼가한다. 장벽 피임법 (살정제를 가진 콘돔)은 스크리닝 적어도 90일 전에 외과적으로 살균되지 않은 모든 남성 대상체에 의해 사용되어야 한다. 남성 대상체는 또한 연구 동안 및 연구 약물의 마지막 용량 후 90일까지 정자 기증을 삼가는데 동의하여야 한다.
10. 임신 가능성이 있는 여성 대상체는 스크리닝시 혈청 임신 검사에서 음성이어야 하고 적절한 피임 방법 (예를 들어, 경구 또는 비경구 피임약, 자궁내 장치, 장벽, 금욕)을 시행하고 있어야 한다. 대상체는 연구 동안 및 연구 약물의 마지막 용량 후 30일 동안 모유 수유 중이 아니거나 임신 또는 난자를 기증할 계획이 없어야 한다.
11. 최소 6학년 또는 그에 상당하는 학력.
12. 조사자의 의견에 따라 평가를 완료하기에 충분한 시력 및 운동 제어.
13. 컴퓨터 또는 전자 태블릿으로 시행되는 검사를 완료하는 능력 (코그스테이트에 의해 평가되는 바와 같이).
14. 조사자의 판단에 따라 대상체가 연구에 참여하는 동안 대상체의 인지, 행동, 및 기능 상태에 대한 정보를 제공할 수 있는 연구 파트너를 가진다. 조사자의 판단으로, 연구 파트너는 대상체와 빈번하고 충분한 접촉 (예를 들어, 5회/주, 또는 대략 10시간/주)을 갖는다. 연구 파트너는 방문 1 및 방문 3에서 대상체를 동반하여야 한다.
15. 연구 요건을 이해하고 연구 제한 사항을 준수하며, 필요한 평가를 위해 복귀하는데 동의하는 능력.
16. EAC에 의해 적절하고 적합한 연구 참가자로서 승인됨.
제외 기준:
1. 임상적으로 의미 있는 운동 합병증 [예를 들어, 레보도파 항파킨슨병 작용의 지속기간 감소 (소모 현상), 과소-치료와 과잉-치료 상태 사이의 갑작스러운 전환 (온-오프 현상), 동결 및 비자발적 운동 예컨대 레보도파-유도 운동이상증].
2. 코그스테이트에 의해 평가된 바와 같이 스크리닝 방문 1에 비해 스크리닝 방문 2에서 코그스테이트 실행 기능 z-점수 (그로톤 미로 학습 검사 및 투 백 검사의 종합 점수에 의해 측정됨) 또는 주의력/작업 기억 z-점수 (식별 검사 및 원 백의 종합 점수에 의해 측정됨)에서 개선 (종합 척도의 경우 스크리닝 방문 1에 비해 ≥1 표준 편차의 개선).
3. 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition [APA 2013]의 기준에 따른 파킨슨병으로 인한 치매 (주요 신경인지 장애) 기준을 충족한다.
4. 다른 치매 (예를 들어, 알츠하이머병 및 헌팅턴병)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 인지 또는 연구 완료 능력에 영향을 미칠 수 있는 파킨슨병 이외의, 유의한 중추신경계 질환의 진단.
5. 약물 (예를 들어, 항정신병제) 또는 질환 (예를 들어, 진행성 핵상 마비), 본태성 떨림, 또는 다계통 위축 (예를 들어, 선조체 변성, 감뇌교뇌 소뇌 위축)으로 인한 비정형 또는 속발성 파킨슨증, 또는 뇌염 후 파킨슨증.
6. 중대한 뇌혈관 장애의 이력 예컨대: 스크리닝 전 12개월 이내에 구조적 이상을 동반한 일과성 허혈 발작 또는 허혈성 뇌졸중의 지난 12개월의 이력, 고혈압으로 인한 뇌내 출혈의 임의의 이력, 또는 고혈압성 뇌병증.
7. 조사자의 의견에서 양극성 장애, 정신분열증, 기타 원발성 정신병적 장애, 또는, 연구 참여를 방해할 수 있는 기타 정신과적 장애의 평생 진단. 주: 각각의 항불안제 또는 항우울제의 안정적인 치료를 통한 불안 또는 우울증의 현재 증상은 제외되지는 않는다.
8. 스크리닝 방문 1에서 >8의 GDS-SF 점수.
9. 조사자의 의견으로, 연구 프로토콜에 순응하는 대상체의 능력을 방해할, 제대로 제어되지 않은 정신증 (환각 또는 망상).
10. 조사자의 판단으로, 연구 프로토콜의 준수를 방해할 임의의 다른 정신과적 장애.
11. 질문 2 또는 13에서 3 또는 4를, 임의의 질문 1a (1b가 예로 코딩된 경우에만), 그리고 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 14에서 2 이상을 득점함으로써 스크리닝에서 또는 1일차에 쉬한 자살률 추적 스케일 (S-STS)의 자살 의도, 계획, 및/또는 행동에 대한 기준을 충족함.
12. 연구 약물 (문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition [APA 2013]에 의해 정의된 약물 범주)의 첫 번째 용량 전 1년 이내에 물질 남용 및/또는 첫 번째 용량 전 1년 이내에, 카페인과 니코틴을 포함하지 않는 물질 의존 카페인과 니코틴을 포함하지 않는 연구 약물의 공지된 이력.
13. 현재 이식가능한 두개내 자극기 또는 두개내 절제 수술의 이력 (예를 들어, 시상하부, 창백핵-내부 분절).
14. 스크리닝 방문 1 전 3개월 이내에 반복적인 경두개 자기 자극.
15. 스크리닝 방문 1 전 2주 이내의 콜린에스테라제 억제제, 스크리닝 방문 1 전 3개월 이내의 메만틴 또는 아만타딘, 또는 스크리닝 방문 1 전 2주 이내에 또는 연구 동안 항콜린성 의약 (예를 들어, 트리헥시페니딜, 벤즈트로핀, 오르페나드린, 프로시클리딘, 및 비페리덴을 포함한, 파킨슨병의 치료를 위한 무스카린성 길항제 약물, 과민성 방광 및 요실금에 전형적으로 처방되는 특정 약물 예컨대 솔리페나신, 옥시부티닌, 벨라돈나 알칼로이드).
16. 스크리닝 방문 1 전 3개월 이내 또는 연구 동안 모노아민 옥시다제-B 억제제의 사용.
17. 스크리닝 방문 1 전 3개월 이내 또는 연구 동안 디지털/애플리케이션-기반 인지 증진/뇌 운동 도구 (예를 들어, 루모시티(Lumosity)™)의 사용.
18. 인지 기능에 잠재적인 영향을 미치는 항우울제의 사용: 예컨대: 스크리닝 방문 1 전 4주 이내에 또는 연구 동안 네파조돈, 트라조돈, 비가역적 모노아민 산화효소 억제제, 트리시클릭 항우울제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제 (NaSSA) 미르타자핀, 또는 세로토닌 조정제 및 자극제 항우울제 예컨대 빌라조돈 또는 보르티옥세틴. 스크리닝 방문 1 전 4주 이내에 또는 연구 동안 불안정한 항우울제 사용 (즉, 1일 용량에서의 변화). 스크리닝 방문 1 전 8주 이내에 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 부프로피온, 또는 세인트 존스 워트를 사용한 현재 요법의 개시. 주: SSRI, SNRI, 부프로피온, 또는 세인트 존스 워트를 사용한 안정한 치료 (스크리닝 전 ≥90일) 중에 있는 대상체는 용량에서의 어떤 예상되는 변화도 없이 연구 동안 이 요법을 계속할 수 있다. SSRI 또는 SNRI의 1일 용량은 20 mg 파록세틴, 100 mg 세르트랄린, 20 mg 플루옥세틴, 10 mg 에스시탈로프람, 20 mg 시탈로프람, 100 mg 벤라팍신, 50 mg 데스벤라팍신, 또는 60 mg 둘록세틴을 초과해서는 안 된다.
19. 스크리닝 방문 1 전 또는 연구 동안 2주 이내에 주로 중추신경계 활성을 가진 의약의 사용 (예를 들어, 항경련 약물 [가바펜티노이드 또는 프레가발리노이드 포함], 정신자극제, 벤조디아제핀, 메틸페니데이트, 바르비투레이트, 1세대 진정 H1 항히스타민제, 에스조피클론, 졸피뎀 연장-방출성 또는 임의의 다른 진정제-최면제 의약. 주: 특정 비-벤조디아제핀 수면 유도제의 일시적 사용 [예를 들어, 일시적 졸피뎀 즉시-방출성 (취침시 단일 용량), 잘레플론 (취침시 단일 용량), 라멜테온, 또는 멜라토닌]이 허용된다.
20. 양극성 장애 또는 정신분열증에 대한 항정신병제의 임의의 이력 또는 현재 사용, 또는 스크리닝 방문 1 전 6개월 이내에 또는 연구 동안 항정신병제의 임의의 사용. 약물-유도 또는 질환-관련 정신증을 해결하기 위해 연구 약물의 첫 번째 용량 적어도 8주 전에 시작된 클로자핀 (최대 25 mg), 퀘티아핀 (최대 75 mg), 및 피마반세린 치료가 허용된다. 참가자는 연구 약물의 첫 번째 용량 전 적어도 6주 동안 안정적인 투여량을 유지해야 하며 연구 동안 동일한 용량을 계속할 것으로 예상된다.
21. 연구 약물의 첫 번째 용량 전 지난 3개월 (또는 의약품의 경우 반감기 5개 중 더 긴 쪽) 동안, 또는 항-알파 시누클레인 실험적 모노클로날 항체 치료와 함께 연구 약물의 첫 번째 용량 전 지난 12개월에 파킨슨병의 임의의 측면 (운동성 증상, 기분 증상, 인지 증상, 정신-행동 증상)에 대한 실험적 치료에 참여. 주: 대상체가 질환-변형 치료의 위약 아암에 있었다면, 참여가 제외되지는 않는다.
22. 스크리닝 방문 1 전 60일 이내 또는 연구 동안 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 (NMDAR)-결합 약물 (예를 들어, 케타민, 덱스트로메토르판, 메타돈, 라모트리진, 또는 에스케타민)의 사용.
23. 연구 약물의 첫 번째 용량 전 30일 이내 또는 연구 동안 레크리에이션 또는 의료용 마리화나의 사용. 칸나비디올 오일은 용량이 안정적이고 1일차에 소변 약물 스크린 결과가 음성이면 사용할 수 있다.
24. 펜시클리딘, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 아편제, 메타돈, 코카인, 칸나비노이드, 및 암페타민을 포함한 불법 약물 남용에 대한 양성 스크린. 처방된 의약(들)의 적절한 사용에 대한 적절한 사용에 대한 스크리닝에서 양성 결과를 가진 대상체는 1일차에 음성 결과를 가져야 한다.
25. 제어되지 않는 I형 또는 II형 진성 당뇨병 (헤모글로빈 A1c >8%) 또는 제어되지 않은 고혈압.
26. 스크리닝시 체질량 지수 > 35 kg/m2.
27. 조사자 또는 후원자-지정 의료 모니터에 의해 평가된 바와 같이, 스크리닝시 추정 크레아티닌 청소율 <30 mL/분/SA (중앙 실험실에 의해 계산된 바와 같음) 또는 임상적으로 유의한 신장 질환의 이력.
28. 폴레이트 결핍 (정상 하한치보다 낮은 폴레이트 수준에 의해 표시) 또는 B12 결핍 (정상 상한치보다 높은 메틸말론산 수준에 의해 표시)의 증거. 주: 엽산 또는 비타민 B12 결핍에 대한 적당한 치료 3개월 후에도 인지가 개선되지 않은 경우 대상체를 다시 스크리닝할 수 있다.
29. 케타민, 에스케타민, 덱스트로메토르판, 메만틴, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜, 또는 케토베미돈을 포함한 NMDAR 리간드에 대한 알레르기, 민감도, 또는 불내성의 이력, 뿐만 아니라 이러한 작용제의 현재 사용.
30. 프리데리시아(Fridericia)의 공식에 의해 심박수에 대해 보정된 스크리닝 QT 간격 >450 msec (남성) 또는 >470 msec (여성) 또는 QT 측정에 적합하지 않은 심전도 (예를 들어, 조사자의 의견으로 T-파의 제대로 정의되지 않은 종료).
31. 긴 QT 증후군의 공지된 가족력 또는 공지된 존재, 또는 과거 또는 현재의 임상적으로 유의한 부정맥 또는 허혈성 심장 질환의 공지된 이력.
32. 인간 면역결핍 바이러스 감염, 간염, 또는 조사자가 임상적으로 유의하다고 생각하는 기타 진행 중인 감염성 질환을 포함한, 현재 감염성 질환의 공지된 진단.
33. 성공적으로 치료된 피부의 비전이성 기저 세포 또는 편평 세포 암종 또는 자궁경부의 국소 계내 암종을 제외하고, 지난 5년 동안 이형성 또는 악성종양(림프종 및 백혈병 포함)의 이력의 현재 증거.
34. 약물 흡수 장애를 야기하는, 위장 질환 또는 수술 (단순 충수절제술 또는 탈장 복구 제외)의 이력.
35. 조사자 또는 후원자의 의견으로, 안전한 연구 참여를 저해하거나 연구 절차/평가를 방해할 수 있는, 비정상적인 실험실 결과, 심전도 결과, 병력, 또는 공존하는 병태.
36. 수정되지 않은 갑상선기능저하증 또는 갑상선기능항진증. 주: 정상의 갑상선-자극 호르몬 수준을 가진 보상 갑상선기능저하증을 가진 대상체가 등록될 수 있다.
37. 이전에 공지된 만성 간 질환 진단 및/또는 직접 빌리루빈, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 알칼리성 포스파타제, 또는 감마-글루타밀 트랜스퍼라제의 존재를 특징으로 하는 손상된 간 기능 > 1.5 × 스크리닝시 정상의 상한치.
시험 제품, 용량, 및 투여 방식:
개시 화합물 10 mg, 30 mg 및 100 mg 경구 캡슐, 음식 없이 경구로 1일 1회 1개 캡슐. 대상체는 각각의 용량 전 2시간 동안 또는 연구 약물의 각각의 용량 후 1시간 동안 음식을 섭취해서는 안 된다.
참조 요법, 용량 및 투여 방식:
위약, 경구 캡슐, 음식 없이 경구로 1일 1회 1개 캡슐. 대상체는 각각의 용량 전 2시간 동안 또는 연구 약물의 각각의 용량 후 1시간 동안 음식을 섭취해서는 안 된다.
연구 참여의 지속기간:
스크리닝: 14 내지 28일
치료: 개시 화합물 또는 위약을 사용한 맹검 치료 12주
추적: 14일
평가 기준:
안전성:
· 유해 사례 및 심각한 유해 사례의 비율
· 신체 검사에서 기준선으로부터의 변화
· 활력 징후, 임상 실험실 값, 및 심전도 결과의 기준선으로부터의 변화
· 신경정신 행동검사 (NPI-12)에 의해 측정된 바와 같은 해리 효과, 정신증, 및 환각 증상에서 기준선으로부터의 변화
· S-STS에 의해 측정된 바와 같은 자살 생각 및 행동의 기준선으로부터의 변화
탐색적:
· 실행 기능 및 주의력/작업 기억의 DSST, 범주 유창성 검사 투 백 검사, 원 백 검사, 식별 검사, 및 그로톤 미로 학습 검사를 기반으로 하는 종합 z-점수에서의 변화
· 실행 기능 종합 점수에서의 변화 (그로톤 미로 학습 검사, 투 백 검사 및 범주 유창성 검사에 의해 평가)
· 주의력/작업 기억 종합 점수에서의 변화 (DSST, 원 백 검사, 및 식별 검사에 의해 평가)
· 기억 종합 점수에서의 변화 (국제 쇼핑 목록 및 연속식 쌍 연상에 의해 평가)
· 신경심리학적 검사 점수를 기반으로 하는 개인 수행력에서의 변화
· 변화에 대한 임상의 인터뷰-기반 인상-플러스 간병인 입력 (CIBIC-Plus)에 의해 측정된 바와 같은 임상 전반적 변화
· 파킨슨병 수면 장애의 결과에 대한 스케일 (SCOPA 수면)에 의해 측정된 바와 같은 수면의 질의 기준선으로부터의 변화
· MoCA에 의해 측정된 바와 같은 인지에서의 변화
· 시공간 기능에서의 변화 (벤슨 복합 도형 및 선 지남력 검사에 의해 측정된 바와 같음)
· 12-항목 버전의 일상적인 인지 (ECog12)에 의해 측정된 바와 같은 일상 기능에서의 변화
· MDS-UPDRS 파트 1에 의해 측정된 바와 같은 파킨슨병과 연관된 비운동성 증상의 기준선으로부터의 변화
· MDS-UPDRS 파트 3에 의해 측정된 바와 같은 운동성 증상 및 다양한 운동성 증상 프로파일 (예를 들어, 무운동 대 떨림-우세 파킨슨병)의 기준선으로부터의 변화
· MDS-UPDRS 파트 4에 의해 측정된 바와 같은 운동 합병증의 기준선으로부터의 변화
· NPI-12 냉담함/무관심 하위점수 및 운동 장애 학회 통합 파킨슨병 등급화 스케일 (MDS-UPDRS)의 항목 7에 의해 측정된 바와 같은 기분, 무쾌감, 및 냉담함의 기준선으로부터의 변화
· 개시 화합물의 혈장 농도
· COMT와 APOE 다형성, 증상 및 효능 간의 잠재적 관계
· 약물유전체학과 효능 간의 잠재적 관계
샘플 크기: 계획된 샘플 크기는 대략 135명의 무작위화된 대상체이다.
통계적 방법:
범주형 변수에 대한 기술적 통계는 각각의 특성을 가진 대상체의 수와 백분율을 포함할 것이다. 백분율은 비-결측치를 가진 대상체의 수를 기반으로 할 것이다. 순서형 (예를 들어, 리커트 스케일) 및 연속형 변수에 대한 기술적 통계는 비-결측치, 평균, 중앙값, 표준 편차, 최소값, 및 최대값을 가진 대상체의 수를 포함할 것이다.
안전성 분석은 연구 약물의 적어도 1회의 용량을 받는 모든 대상체로 정의된 안전성 모집단을 기반으로 할 것이다. 효능 분석은 유효성에 대한 기준선 이후 평가가 적어도 하나 (1)인 안전성 모집단의 모든 대상체로 정의된, 변형된 치료 의도를 기반으로 할 것이다.
각각의 효능 종점에 대해, 기준선으로부터 각각의 적용가능한 기준선 후 방문으로의 변화는 연구 부위, 치료, 주, 및 주별 치료 상호작용에 대한 인자와 함께 반복 측정에 대한 혼합 모델 (MMRM)을 사용하여 그리고 기준선 반응 변수 값을 공변량으로서 사용하여 치료 군 차이에 대해 평가할 것이다.
민감도 분석으로서, 기준선 값을 공변량으로 하여, 연구 부위 및 치료에 대한 고정 인자를 가진 공분산 분석 (ANCOVA)이 사용될 것이다.
유해 사례는 규제 활동에 대한 의학 사전 (MedDRA)을 사용하여 시스템 기관 클래스 및 선호 용어에 따라 분류될 것이다. 치료-유발 유해 사례 (TEAE)에 대한 요약 표는 시스템 기관 클래스 및 선호 용어에 따라 TEAE를 경험하는 대상체의 수 및 퍼센트를 포함할 것이다.
기준선으로부터 각각의 기준선 후 방문까지 임상 검사실 및 활력 징후에서의 평균 변화가 기술적으로 요약될 것이다. 조사자가 임상적으로 중요하다고 간주하는 임상 실험실 결과가 확인될 것이다.
계획된 통계적 분석 방법은 데이터베이스 잠금 이전에 마무리되는, 통계적 분석 계획에서 더 상세히 설명될 것이다.
투약 및 투여:
4개의 치료 군 있다:
· 12주 동안 1일 1회 경구로 10 mg의 개시 화합물
· 12주 동안 1일 1회 경구로 30 mg의 개시 화합물
· 12주 동안 1일 1회 경구로 100 mg의 개시 화합물
· 12주 동안 1일 1회 경구로 위약
연구 약물 설명, 외관, 포장, 및 표지화:
개시 화합물은 소분자, (S) 2-(4-메톡시벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-1,6-디온이며, 이는 캡슐당 10, 30, 및 100 mg 농도의 개시 화합물의 강도로 경구 투여용 캡슐로 제공될 것이다. 상응하는 위약 캡슐이 또한 제공될 것이다.
개시 화합물의 경구 제제는 캡슐 중에 불활성 미국 약전 및 국립 처방집-등급 (USP-NF) 부형제로 구성되며; 제제는 미세결정질 셀룰로스 USP-NF, 예비젤라틴화 전분 USP-NF, 마그네슘 스테아레이트 USP-NF와 개시 화합물의 건조 블렌드를 포함하고, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐에 충전된다.
일치하는 위약 캡슐은 이전에 열거된 불활성 성분만 함유할 것이다.
연구 약물은 병으로 제공될 것이다. 표지는 "개시 화합물 경구 캡슐 또는 일치할 위약", 캡슐 수, 병 번호, 보관 조건, 후원자명, 및 시험 사용 설명서를 포함한다. 연구 약물의 각각의 병은 무작위화 일정에 따라 10 mg, 30 mg, 및 100 mg의 개시 화합물 또는 일치하는 위약 캡슐의 32개의 캡슐을 포함할 것이다.
실시예 3: 파킨슨병과 연관된 경도 인지 장애를 가진 대상체에서 개시 화합물을 평가하기 위한 연구
이 연구는 단 하나의 시험 용량이 연구된다는 점을 제외하고는 실시예 2와 유사하며, 이 시험 용량은 30 mg의 개시 화합물이다.
게다가, 포함 기준에 대해 환자는 15-25의 몬트리올 인지 평가 점수, 및 투여 전 적어도 3의 CGI-S 점수에 의해 정의되는 바와 같은 검증가능한 손상을 갖는다. 투여 전 환자는 경도 인지 장애 또는 경도 치매를 가질 수 있다. 게다가 투여 전 환자는 현재의 합의 기준에 따라, 가능한 경도 루이소체 치매 (DLB) 및 확인된 인지 결손, 그리고 확장하여 루이소체를 동반한 치매 가능성에 대한 기준을 기반으로 하는 경도 인지 장애를 가질 수 있다.
게다가, 상기 연구는 또한 조사자에 의해 평가된 바와 같이, 입원, 산소 또는 기계 환기 치료가 필요하여 연구 참여를 방해할 수 있는 COVID-19 중증 감염 이력을 가진 임의의 환자, 및 지난 2개월 이내에 COVID-19 감염 (검사 양성), 또는 COVID-19 감염과 일치하는 현재 증상 (검사되지 않음), 예를 들어 조사자에 의해 평가된 바와 같은, 후각 상실, 인후통, 기침 또는 발열 (동시에 2가지 이상의 증상)을 가진 임의의 대상체 이력을 가진 대상체에 대해 제외 기준을 추가한다.
게다가, 이 연구는 하기와 같은 일련의 효능 기준을 추가한다.
1차:
· 실행 기능 및 주의력/작업 기억의 범주 유창성 검사, 투 백 검사, 원 백 검사, 식별 검사, 및 그로톤 미로 학습 검사의 z-점수에서의 변화
2차:
· 변화에 대한 임상의 인터뷰-기반 인상-플러스 간병인 입력 (CIBIC-Plus)에 의해 측정된 바와 같은 임상 전반적 변화
· PDAQ-15, 15-항목 펜 파킨슨병 활동 설문지에서의 변화.
· 12-항목 버전의 일상적인 인지 (ECog12)에 의해 측정된 바와 같은 일상 기능에서의 변화
참조로 포함
본 출원은 다양한 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 기사, 및 기타 간행물을 지칭하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 통합된 참고문헌과 본 명세서 사이에 충돌이 있는 경우, 명세서가 우선한다. 게다가, 선행 기술에 속하는 본 개시내용의 임의의 특정한 실시양태는 청구범위 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시양태는 본 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 여겨지기 때문에, 본원에 제외가 명시적으로 제시되지 않더라도 제외될 수 있다. 본 개시내용의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있는지 여부에 관계없이 어떠한 이유로든 임의의 청구항으로부터 제외될 수 있다.
등가물
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 특징을 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구체화될 수 있다. 따라서, 전술한 실시양태는 본원에 기재된 발명을 제한하기보다는 모든 면에서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명에 의해서라기 보다는 첨부된 청구범위에 의해 표시되며, 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 본원에 포함되도록 의도된다.

Claims (26)

  1. 신경변성 질환과 연관된 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 (S) 2-(4-메톡시벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-1,6-디온 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 매일 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경변성 질환과 연관된 인지 장애를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 신경변성 질환이 파킨슨병 또는 알츠하이머병인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 매일 약 10 mg, 약 30 mg 또는 약 100 mg의 화합물을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 15-25 또는 17 이상의 투여 전 몬트리올 인지 평가 점수를 갖는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 하기 인지 영역: 주의력, 정신 처리 속도, 실행 기능/문제 해결, 및 시공간 기능 중 적어도 하나에서 인지 장애를 갖는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 화합물의 투여 전, 운동 장애 학회 MCI-PD 진단 기준, 그로톤 미로 학습 검사, 숫자 기호 대체 검사 (DSST), 코그스테이트 원 백 검사, 코그스테이트 식별 검사 또는 스트룹 검사 중 하나 이상을 사용하여, 실행 기능 또는 주의력/작업 기억 인지 영역 중 적어도 하나에서 연령 및 교육 기반 규범의 약 1.5 표준 편차 이하를 득점함으로써 정의된 바와 같은 인지 장애를 갖는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치매 관련 정신증을 앓고 있는 것인 방법.
  8. 17 이상의 몬트리올 인지 평가를 갖는 환자에게 유효량의 (S) 2-(4-메톡시벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-1,6-디온 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 매일 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 파킨슨병과 연관된 인지 장애를 치료하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 현재 레보도파 및/또는 레보도파 증진제를 투여받고 있는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 12주 이상 동안의 매일 투여 후, 환자가 실행 기능 및 주의력/작업 기억의 DSST, 범주 유창성 검사 투 백 검사, 원 백 검사, 식별 검사, 및 그로톤 미로 학습 검사를 기반으로 하는 종합 z-점수에서의 개선 중 하나 이상에 의해 측정된 바와 같은 개선되거나 또는 안정화된 인지를 갖는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 12주 이상 동안의 매일 투여 후, 환자가, 기준선과 비교하여, 그로톤 미로 학습 검사, 투 백 검사 및 범주 유창성 검사 중 하나 이상에 의해 평가된 바와 같은 실행 기능 종합 점수에서의 개선을 나타내는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 12주 이상 동안 화합물의 매일 투여 후, 환자가 DSST, 원 백 검사, 및 식별 검사 중 하나 이상에 의해 평가된 바와 같은 주의력/작업 기억 종합 점수에서의 개선을 갖는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 12주 이상 동안 화합물의 매일 투여 후, 환자가 국제 쇼핑 목록 또는 연속식 쌍 연상 검사를 사용한 기억 종합 점수에 의해 측정된 바와 같은 기억 개선을 갖는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 12주 이상 동안 화합물의 매일 투여 후, 환자가, 기준선과 비교하여 파킨슨병 수면 장애의 결과에 대한 스케일 (SCOPA 수면)에 의해 측정된 바와 같은 개선된 수면의 질을 갖는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 12주 이상 동안의 매일 투여 후, 환자가 MoCA에 의해 측정된 바와 동일하거나 또는 그보다 더 양호한 인지를 갖는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 12주 이상 동안의 매일 투여 후, 환자가 12-항목 버전의 일상적인 인지 (ECog12)에 의해 측정된 바와 같은 일상 기능에서의 개선을 갖는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 12주 이상 동안의 매일 투여 후, 환자가 12-항목 버전의 펜 파킨슨병 활동 설문지 (PDAQ-15)에 의해 측정된 바와 같은 개선을 갖는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 정신병에 대한 임상 전반적 인상 스케일 (CGI-S)에 대해 적어도 3의 점수를 갖는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 캡슐 또는 정제의 일부로서 투여되는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 매일 약 30 mg의 화합물을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
  21. 신경변성 질환과 연관된 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 매일 (S) 2-(4-메톡시벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-1,6-디온 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 유효량의 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경변성 질환과 연관된 인지 장애를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제가 미세결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 제약 제제가 캡슐에 충전되는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 캡슐이 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 것인 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mg, 약 30 mg, 또는 약 100 mg의 화합물을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
  26. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 30 mg의 화합물을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
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