KR101485748B1 - 팜시클로비어 및 셀레콕시브를 포함한, 기능성 신체 증후군에 대한 항바이러스 화합물 및 cox-2 억제제 조합 치료법 - Google Patents

팜시클로비어 및 셀레콕시브를 포함한, 기능성 신체 증후군에 대한 항바이러스 화합물 및 cox-2 억제제 조합 치료법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항바이러스 성분과 COX-2 억제제 성분의 치료적으로 효과적인 조합을 투여함으로써 섬유근육통을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 치료적으로 효과적인 양의 항바이러스 화합물 팜시클로비어와 치료적으로 효과적인 양의 COX-2 억제제 셀레콕시브의 조합을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.본 발명은 또한 팜시클로비어와 셀레콕시브의 치료적으로 효과적인 조합을 투여함으로써 기능성 신체 증후군을 치료하는 방법에 관련된다.

Description

팜시클로비어 및 셀레콕시브를 포함한, 기능성 신체 증후군에 대한 항바이러스 화합물 및 COX-2 억제제 조합 치료법{ANTIVIRAL COMPOUND AND COX-2 INHIBITOR COMBINATION THERAPY FOR FUNCTIONAL SOMATIC SYNDROMES, INCLUDING COMBINATION OF FAMCICLOVIR AND CELECOXIB}
관련된 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2012년 2월 6일에 출원된 미국 임시 출원번호 61/595,507호의 이익을 청구한다. 상기 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 조합 치료법을 사용하여 기능성 신체 증후군을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
자주 과민성 대장 증후군 (IBS) 및 만성 피로 증후군 (CFS)과 함께 나타나는 통상적이지만, 빈번하게 오진되는 전신성 장애인 섬유근육통 (FM)은 일반적으로 기능성 신체 증후군 (FSS)으로 분류된다. 근육통, 피로 및 기타 기능성 신체적 불평이 있는 환자들은 의학 보고서에서는 수세기 동안 인식되어온 한편, 많은 의사들은 FM 및 관련된 FSS가 정신신체적 질환 이상의 것이 아니라고 여긴다. 회의론자들은 만성 통증의 주관적 특성, 표준 실험실 시험의 부족 및 압통점 (TP) 검사의 편향에 관하여 관심을 표명하면서 분명한 임상적 실체로서의 FM의 타당성에 도전하기까지 했다. FM 환자들은 전형적으로 강직이 수반되는 연장된 기간의 통증을 경험한다. 결부된 증상들은 또한 수면 방해, 피로, 인지기능 장애, 우울 중상, 두통 및 불안을 포함한다. 환자들은 자주 실질적인 신체적 및/또는 정서적 스트레스의 기간 후에 자신들의 증상이 시작된다고 보고한다.
FM을 진단하는 데에 금본위제는 없으며 현재 그 장애를 진단하기 위한 실험실 시험도 없는 상태이다. 진단은 증상 및 신체 검사를 토대로 한다. FM 분류에 대한 미국 류머티스 학회 (ACR) 기준은 신체의 사분의를 포함하여 적어도 3개월 동안의 광범위한 통증의 존재뿐 아니라, 18개의 표준 해부학상 부위 중 적어도 11 부위에서 촉진시 압통의 존재를 필요로 한다. 장애의 병원학 및 병인론은 분명하게 밝혀지지 않은 반면, 외부 스트레스 요인, 행동 및 정신적 구인 (constructs), 신경 전달물질, 호르몬, 면역 및 교감신경계 사이의 상호작용의 조합이 포함되는 것으로 여겨진다. FM의 초기 진단은 통상적으로 20세 내지 50세 사이에 이루어진다. 미국에서는 인구의 2% 내지 4%가 FM의 영향을 받는 것으로 추정된다. 이들 환자의 90%를 여성이 차지하지만, FM은 또한 모든 인종 군의 남성 및 어린이들에서도 발생한다.
바쁜 의료행위의 시간 제약과 결부된 과잉 불평은 자주 의사들을 압도하고, 그 결과 좌절감을 느끼는 의사와 반감을 느끼는 환자가 발생한다. 불행하게도, FM을 이해하기 위한 비법은 불평의 전체적인 스펙트럼을 평가하는 것일 수 있다. FM을 CFS 및 IBS와 결부시킬 때, 증상 및 신호의 배열은 분석하기 벅찬 것이다.
FM에 대한 약물 치료법의 초점은 주로 증상적인 것이다. 전통적인 치료는 다면적이고, 항-간질약, 예컨대 프레가발린 및 가바펜틴을 포함한다. 미국 식품의약국은 또한 세로토닌과 노르에피네프린 재흡수 억제제인 둘로섹틴 염산염 및 밀나시프란 염산염을 FM의 관리를 위해 승인하였다.
삼환고리형 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 비-스테로이드 항-염증성 진통제 및 근육 이완제가 또한 FM의 관리에 사용되어 왔다.
대부분의 의사들이 선택하는 공통적인 전략은 다제 투여를 촉진하는 일 없이 통증을 줄이고 기능을 증가시키는 것이다. 불행하게도, 비효과적인 의료적 치료 및 처방 약물의 과잉은 때로 환자 건강의 지속적인 악화를 초래한다. 그러므로 기능성 신체 증후군으로 고생하는 환자들에 대한 새롭고 보다 효과적인 치료에 대한 요구가 존재한다.
COX-2의 선택적 억제제인 니메설라이드의 사용은 다른 활성 제제, 이를테면 항바이러스제와 함께 NSAID 표시된 장애, 예컨대 섬유근육통의 치료에 사용하기 위하여 미국 특허 출원 공보 2009/0258947호에 언급되어 있다.
미국 특허 출원 공보 2003/0195242에서 언급된 것과 같이, 선택적 COX-2 억제제 (예컨대 셀레콕시브, 멜록시캄)의 사용은 잠복해 있는 헤르페스 바이러스 감염의 재발, 예컨대 고통스러운 눈의 헤르페스 감염의 재발을 억제하기 위하여, 헤르페스 바이러스의 재발을 제거하지는 못하지만 감소시키는 데 효과적인 것으로 알려져 있는 다른 화합물 (예컨대 아시클로비어, 팜시클로비어, 바이러스 싸이미딘 키나제 억제제 및 다른 부분적으로 효과적인 HSV 재발 억제제)과 조합될 수 있다.
섬유근육통 환자를 치료하기 위하여 Kendall 등에 의해 언급된 발라시클로비어의 사용 (Kendall et al., J. Rheumatology (2004) 31, 783-784)은 성공적이지 못하였고, 따라서 발라시클로비어는 섬유근육통에 대한 치료제로서 권장되지 못하였다.
발라시클로비어의 사용은 엡스타인-바르 바이러스 감염 환자의 하위세트에서 만성 피로 증후군을 치료하기 위하여 Lerner 등에 의해 언급된다 (Lerner et al., In Vivo (2007) 21, 707-714).
COX-2 억제제의 사용은 피부과 질환을 치료하기 위하여, 미국 특허 출원 공보 2005/0014729에 언급된 것과 같이, 하나 또는 그 이상의 피부과 치료제, 이를테면 항바이러스제 (예컨대 아시클로비어, 팜시클로비어 및 발라시클로비어)와 조합될 수 있다.
급성 대상포진 환자의 포진후신경통을 치료하기 위한 아시클로비어 및 다이클로페낙 (허용된 진통제로서)의 사용은 Genlin 등에 의해 언급된다 (Genlin et al., Anesthesia & Analgesia (2009) 109, 1651-1655).
헤르페스 바이러스 감염을 치료하기 위하여 항-헤르페스 바이러스제 (예컨대 아시클로비어, 팜시클로비어 및 발라시클로비어)와 조합된 선택적 COX-2 억제제의 사용은 PCT 출원 공보 WO 2004/056349에 언급된다.
유두종 바이러스 감염을 치료하기 위하여 하나 또는 그 이상의 항바이러스제 (예컨대 아시클로비어, 팜시클로비어)와 하나 또는 그 이상의 COX-2 억제제의 사용은 미국 특허 출원 공보 2003/0211163에 언급된다.
미국 특허 출원 공보 2009/0004281에서 기술된 것과 같이, 적어도 하나의 약물의 변형된 방출을 위한 다입자 삼투성 전달 시스템은 섬유근육통을 포함하여 질병의 치료를 위한 전달 시스템에 사용될 수 있는 약물의 목록에 셀레콕시브, 다이클로페낙, 멜록시캄 및 아시클로비어를 언급한다.
섬유근육통을 포함할 수 있는 관절 질환을 치료하기 위한, 두 번째 치료제, 이를테면 다이클로페낙, 셀레콕시브 또는 아시클로비어를 함유할 수 있는 관절 증강 조성물은 미국 특허 출원 공보 2006/0240037에서 언급된다.
미국 특허 출원 공보 2007/0196457에 언급된 것과 같이, 약물의 피부 전달을 위한 고형화 제형은 헤르페스 바이러스 감염을 치료하기 위하여 아시클로비어, 팜시클로비어 또는 발라시클로비어, 및 통증 (예컨대 요통, 근골격 통증)을 치료하기 위하여 다이클로페낙 및 COX-2 선택적 억제제를 포함할 수 있다.
PCT 출원 공보 WO 2007/070695에 기술된, 지속적인 피부 약물 전달을 위한 점착성 고형화 제형은 헤르페스 바이러스 감염을 치료하기 위하여 아시클로비어, 팜시클로비어 또는 발라시클로비어, 및 통증 (예컨대 요통, 근골격 통증)을 치료하기 위하여 다이클로페낙 및 COX-2 선택적 억제제의 사용을 언급한다.
미국 특허 출원 공보 2004/0208914에서 언급된 것과 같이, 치료제의 국소적이고 경피성 국지화 전달을 위한 제제는 통증 및/또는 염증을 치료하기 위해 다이클로페낙, 셀레콕시브 및 멜록시캄 및 항바이러스제, 예컨대 아시클로비어를 포함한다.
미국 특허 출원 공보 2008/0220079에 언급된 것과 같이, 지속성 방출 약제학적 조성물은 진통제 약물로서 셀레콕시브, 멜록시캄 및 다이클로페낙 및 항바이러스 치료제로서 아시클로비어와 발라시클로비어를 열거한다.
미국 특허 출원 공보 2008/0069779에 기술되어 있는 것과 같은, 발포성, 바이타민 함유 조성물은 적어도 하나의 추가 치료제, 예컨대 항바이러스제로서 아시클로비어, 또는 비-스테로이드성 항염증제로서 다이클로페낙 또는 멜록시캄을 함유할 수 있다.
미국 특허 출원 공보 2009/0062315에서 언급된 것과 같이, 치료적 국소 제형은 헤르페스 바이러스 감염에 의해 유발된 통증 및 염증을 치료하기 위하여 NSAID, 예컨대 다이클로페낙, 및 항바이러스제, 예컨대 아시클로비어, 발라시클로비어 및 팜시클로비어의 사용을 포함한다.
PCT 출원 공보 WO 2004/041118에 기술된 치료제의 국소전달을 위한 중합체 발포 제형은 NSAID, 예컨대 다이클로페낙, 멜록시캄 및 셀레콕시브, 및 항바이러스제, 예컨대 아시클로비어의 사용을 언급한다.
감기와 독감 (예컨대 인후염)의 증상을 치료하기 위한 항바이러스제 (예컨대 아시클로비어) 및 NSAID (예컨대 다이클로페낙)의 조합 사용은 PCT 출원 공보 WO 1998/52540에서 언급된다.
암을 치료하기 위하여, 항미생물제, 이를테면 아시클로비어와 발라시클로비어를 사람 휴면 및 제 3 성분을 차단하여 부작용을 감소시키는 제제, 예컨대 COX-2 억제제 (예컨대 CELEBREX®)와 조합하여 사용하는 것은 미국 특허 출원 공보 2008/0160007에서 언급된다.
신경 질환, 이를테면 섬유근육통을 치료하기 위하여 덱스트로메토판 유사체를 항-감염제 (예컨대 아시클로비어, 발라시클로비어) 또는 항염증제 (예컨대 셀레콕시브, 다이클로페낙)와 조합하여 사용하는 것은 PCT 출원 공보 WO 2008/097924에서 언급된다.
산재성 대상포진 감염 환자를 치료하기 위한 발라시클로비어 및 다이클로페낙의 사용은 Ogoima에 의해 언급된다 (Ogoima, D., Pan African Medical Journal (2011) Vol. 9).
아시클로비어 눈 연고, 정맥 내 아시클로비어 및 구강 다이클로페낙을 사마귀상-딱지형 대상 포진 감염 환자의 통증 및 병변을 치료하기 위하여 사용하는 것은 Veraldi 등에 의해 언급된다 (Veraldi, et al., Acta Dermato-Venereologica (1998) 78, 236-237).
한 구체예에서, 본 발명에는 섬유근육통에 취약한 또는 그것으로 고통받는 대상을 치료하기 위한 방법이 제공되는데, 그 방법은 항바이러스 성분과 COX-2 억제제 성분의 치료적으로 효과적인 조합을 그 대상에게 투여하는 것으로 이루어지며, 이때 투여된 조합은 실질적으로 부작용을 유발하지 않는다.
다른 구체예에서, 본 발명에는 치료적으로 효과적인 양의 팜시클로비어와 치료적으로 효과적인 양의 셀레콕시브를 포함하는 조합이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에는 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 과민성 장 증후군, 만성 통증, 만성 두통, 만성 경부통, 만성 요통, 기분 장애, 만성 우울증, 만성 임상적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 뇌의 혼탁, 인지 기능장애 및 만성 간질성 방광염을 포함하는 기능성 신체 증후군 질환중 하나 또는 그 이상에 취약하거나 그것으로 고통받는 환자를 치료하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 치료적으로 효과적인 조합의 팜시클로비어와 셀레콕시브를 그 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 투여된 조합은 실질적으로 부작용을 유발하지 않는다.
또 다른 구체예에서, 첫 번째 유닛 단위용량 형태로 치료적으로 효과적인 양의 팜시클로비어와, 두 번째 유닛 단위용량 형태로 치료적으로 효과적인 양의 셀레콕시브를 포함하는 키트 프레젠테이션이 제공되는데, 이때 첫 번째 및 두 번째 유닛 단위용량 형태는, 임의로 치료적 결과를 얻기 위해 투여에 적당한 키트 성분의 사용 방법에 관한 지시사항을 포함하고 있는 단일 포장 또는 분배 장치에 배열되어 있는 하나 또는 그 이상의 용기에 별도로 동봉된다.
추가의 적용가능한 범위는 본원에 제공된 설명으로부터 드러날 것이다. 여기서의 설명 및 구체적 실례는 예시의 목적만으로 의도된 것으로 본 발명의 개시내용의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
도 1은 전부는 아니지만 일부의, 기능성 신체 증후군으로 분류된 질환을 도시한다.
도 2는 스트레스, HSV-1 및 삼차 신경절, 결절성 신경절 및 천골 배근 신경절을 포함함으로써 생성된 효과의 실제적이거나 이론적인 관계를 개략적으로 도시한다.
도 3은 만성 스트레스 요인으로서의 HSV-1을 보여주는, 섬유근육통이 신경, 내분비 및 면역체계에 미치는 효과, 및 그런 효과에 의해 유발된 특정 환자 증상을 개략적으로 도시한다.
도 4는 HSV-1이 만성 스트레스 요인인 것을 보여주는, 결함이 있는 편도체, 청반 및 시상하부-뇌하수체-부신피질 축 기능을 유발하는 비정상 스트레스 반응과, 그런 효과에 의해 유발된 특정 환자 증상을 개략적으로 도시한다.
도 5는 항바이러스 화합물과 COX-2 억제제의 조합을 사용하는 만성 통증, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 기타 기능성 신체 증후군 및 본원에 기술된 다른 질환으로 고생하는 환자에 대한 치료 알고리즘을 도시한다.
다음의 설명은 단순히 본 발명의 특징을 예시하는 것이며 본 발명의 개시내용, 적용 또는 사용을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
A. 정의
용어 "약제학적으로 허용되는"은 약제학적 제제에 사용하기에 적당하고, 일반적으로 그런 사용에 안전한 것으로 간주되며, 그런 사용에 대해 국가 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 공식적으로 승인되거나, 또는 동물, 보다 구체적으로는 사람에게 사용하기 위하여 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인지된 약전에 열거되어 있는 것을 의미한다.
용어 "치료적으로 효과적인 양"은 질병을 치료하기 위하여 대상에게 투여될 때, 그 질병의 효과적인 치료에 충분한 화합물의 양을 말한다. "치료적으로 효과적인 양"은 화합물, 질병 및 그것의 심각성, 치료하고자 하는 대상의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
용어 "COX-2 억제제"는 효소 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 어떠한 약제학적으로 허용되는 화합물인 사이클로옥시게나제-2 억제제를 말한다.
용어 "COX-1 억제제"는 효소 사이클로옥시게나제-1을 억제하는 어떠한 약제학적으로 허용되는 화합물인 사이클로옥시게나제-1 억제제를 말한다.
용어 "HSV-1"은 헤르페스 단순 바이러스-1을 말한다.
용어 "방지한다", "방지", 또는 "방지하는"은 대상에서 임상전 사건 질환의 개시를 완전히 방지하거나, 또는 질환의 임상전 사건 단계의 개시를 방지하는 것을 말한다. 방지는 그것에 한정되는 것은 아니지만, 질환을 전개할 위험이 있는 대상의 예방적 치료를 포함한다.
용어 "치료하다" (및 해당하는 용어 "치료" 및 "치료하는")는 대상의 완화적, 회복적 및 방지적 치료를 포함한다. 용어 "완화적 치료"는 대상의 질환의 효과 또는 세기를 질환의 치료 없이 완화시키거나 감소시키는 치료를 말한다. 용어 "방지적 치료" (및 해당하는 용어 "예방적 치료")는 대상의 질환의 발생을 방지하는 치료를 말한다. 용어 "회복적 치료"는 대상의 질환의 진전을 정지하거나, 병적 징후를 감소시키거나, 또는 질환을 완전히 제거하는 치료를 말한다.
용어 "FM" 또는 "FMS"는 각각 섬유근육통 및 섬유근육통 증후군을 나타낸다. 섬유근육통 (FM 또는 FMS)은 만성적인 광범위한 통증 및 다른 증상들, 이를테면 그것에 한정되는 것은 아니지만 피로, 불면증, 우울증, 이질 통증, 두통, 과민성 장 증후군, 빛에 대한 민감성, 무감각 및 불안 증상을 특징으로 하는 의학적 장애이다.
용어 "CFS"는 만성 피로 증후군을 나타낸다. CFS 환자는 전형적으로 진행 중인 신체활동이나 의학적 상태에 기인한 것이 아닌, 일상의 활동에 상당히 지장을 주는 심각한 만성 피로를 느낀다.
용어 "IBS"는 과민성 장 증후군을 나타낸다. IBS 환자들은 적어도 한 달에 3회, 다른 질병이나 상해에 의해 유발되는 것이 아닌 비정상적인 통증으로 고생한다.
용어 "인지 기능장애"는 또한 "뇌의 혼탁", "정신 혼미" 또는 "손상된 인지"로도 언급되며, 일상의 기능에 지장을 주기에 충분히 심각한 지적 기능 (예컨대 사고, 기억 또는 추리)의 손실 또는 손상을 말한다.
용어 "기분 장애" 또는 "우울증"은 일상의 활동에서 우울한 기분 또는 관심 또는 기쁨의 상실로 고생하는 사람을 나타낸다.
용어 "만성 불안 장애" 및 "외상후 스트레스 장애" (PTSD)는 특정 상황이나 사건에 대해 예상했던 것보다 더 많은 방법으로 다양한 사건 및 상황에 대한 과도한 불안과 걱정으로 고생하는 사람을 나타낸다.
용어 "만성 두통"은 30분 내지 여러 날 동안 지속되는 두통으로 고생하는 사람을 나타낸다.
용어 "간질성 방광염"은 만성적인 성격을 띠고 때로 어떠한 공지된 비뇨기과학 또는 다른 시스템 병리학에 의해 설명되지 않는, 골반통과 빈뇨로 고생하는 사람을 나타낸다.
용어 "만성 통증"은 사지 또는 다른 신체 영역에, 때로 기원을 알 수 없는 지속적이고, 비-급성이며, 때로는 무력화시키는 통증으로 고생하는 사람을 말한다.
용어 "FSS" 또는 "기능성 신체 증후군"은 전형적으로 입증할 수 있는 조직 이상, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 화학적 민감성, 반복적인 스트레스 상해, 만성 휘플래시, 만성 피로 증후군, 과민성 장 증후군, 섬유근육통, 만성 통증, 만성 두통, 만성 경부통, 만성 요통, 만성 우울증, 만성 임상적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 뇌의 혼탁, 인지 기능장애 및 만성 간질성 방광염에 명백하게 관련되지 않는 다중 신체적 증상을 특징으로 하는 증후군을 말한다.
용어 "GERD"는 위식도 역류 질병을 나타낸다.
용어 "구아닌 유사체 항바이러스제" 및 "구아닌 유사체 항바이러스 화합물"은 바이러스 DNA 합성을 선택적으로 간섭하는 구아노신의 합성 유사체인 항바이러스제, 성분 또는 화합물을 말한다.
용어 "팜시클로비어" 및 "팜사이클로비어"는 동일한 항바이러스 화합물을 나타낸다.
용어 "발라시클로비어" 및 "발라사이클로비어"는 동일한 항바이러스 화합물을 나타낸다.
용어 "아시클로비어" 및 "아사이클로비어"는 동일한 항바이러스 화합물을 나타낸다.
용어 "QD"는 하루에 1회를 말한다.
용어 "BID"는 하루에 2회를 말한다.
용어 "TID"는 하루에 3회를 말한다.
용어 "QID"는 하루에 4회를 말한다.
용어 PO는 구강 투여를 말한다.
용어 "Likert Survey" (및 해당하는 용어 "Likert Scale")는 대상에게 그들이 5점 척도를 사용하여, 진술에 동의하는지 또는 동의하지 않는지의 정도를 묻는 설문지를 말한다.
용어 "조합 치료법" (또는 "공동-치료법")은 항바이러스 화합물 및 COX-2 억제제의 사용을 규정함에 있어서, 본원에 기술된 것과 같이, 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 처방에서 순차적인 방식으로 각 제제의 투여를 포함하는 것으로 의도되고, 그뿐 아니라 이들 제제를 실질적으로 동시 방식으로의 공동 투여, 예컨대 고정된 비율의 이들 활성 제제를 가지는 단일 캡슐의 경구 섭취 또는 각 제제에 대한 다수의 별도의 캡슐의 섭취에 의한 공동 투여를 포함하는 것으로 의도된다. "조합 치료법"은 또한 신체 안으로의 정맥 내, 근육 내 또는 다른 비경구 경로, 이를테면 부비강 통로에서 발견되는 것과 같은 점막 조직을 통한 직접 흡수에 의한 동시의 또는 순차적인 투여를 포함할 것이다. 순차적인 투여는 또한 개별적인 요소가 상이한 시간에 및/또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있지만, 유익한 효과를 제공하기 위하여 조합하여 작용하는 약물 조합을 포함한다. 항바이러스 화합물과 COX-2 억제제의 이런 조합 치료법은 항바이러스 화합물과 COX-2 억제제의 공동-작용을 유발하여 약물동역학적 상호작용, 또는 약력학적 상호작용 또는 둘 다를 제공할 것으로 예상되며, 이때 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여되어 그런 공동-작용을 허용한다.
예를 들어 "실질적인 부작용이 없는"에서 사용되는 것과 같이 용어 "실질적인 부작용"은 하나 또는 그 이상의 부정적인 신호, 이를테면 대상에서 의학적 치료 또는 과정의 사용과 관련되고, 대상의 사망 또는 사망의 위험, 입원, 영구적인 손상, 장애 또는 하나 또는 그 이상의 일상 활동을 수행하는 능력의 불능 또는 손상을 초래하는 하나 또는 그 이상의 비정상적인 실험실 발견 증상 또는 질병 상태를 말한다. "실질적인 부작용"의 결과로서 하나 또는 그 이상의 일상 활동의 손상의 실례로는 병상에 누워 있는 상태, 이차적인 업무를 수행할 수 없고, 자신을 돌보지 못하며, 운전 또는 살림을 하지 못하는 것을 포함한다. 실질적인 부작용을 유발할 수 있는 원인이 되는 영향은 예를 들면 두통, 현기증, 심계 항진, 기절, 구토 및 탈수를 포함한다.
B. 임상적 관찰
본 발명은 기능성 신체 증후군 (FSS), 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 섬유근육통뿐 아니라 통증, 및 섬유근육통과 결합된 관련된 기능성 증상의 치료를 포함하는 것으로 인지되어야 한다. 섬유근육통 환자들은 다양한 증상, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 피로, 불면증, 우울증, 이질통증, 두통, 과민성 장 증후군, 빛에 대한 민감성, 무감각 및 불안을 나타내는 것으로 관찰되었다. 스트레스는 때로 증상을 악화시킨다. FSS의 병인학 및 발병론은 명백하게 이해되지 않지만, 외부 스트레스 요인, 신경 전달물질, 호르몬, 면역 체계 및 교감신경계 사이의 상호작용의 조합이 관련될 것으로 여겨진다.
만성 위장 장애 환자를 평가하는 보다 앞선 연구 (W. L. Pridgen and E. Haggard, "Biliary and Gastrointestinal Manifestations of the Herpes Simplex Virus, Type 1 (HSV-1)", http;//tuscaloosasurgery.com/pdf/biliary-gastroherpes-simplex-ibs-final-copy.pdf)로 장애의 스펙트럼, 이를테면 섬유근육통과 같은 기능성 신체 증후군, 및 만성 피로 증후군이 관찰되었다. 이런 경험을 토대로, HSV-1이 섬유근육통 및 관련된 기능성 신체 증후군에서 주요한 역할을 하고 있다고 가정되었다.
HSV-1의 전세계적인 보급률은 98%인 것으로 보고된다. 일차 표적 세포는 점액피부막의 상피 세포이다. 이들 세포에서, HSV-1은 효과적으로 복제되어 세포 용해를 유발한다. 유입 부위에서의 초기 복제에 이어서, 바이러스는 신경세포체의 핵에 있는 감각 뉴런에 접근할 수 있게 되고, 그곳에서 잠복기로 알려져 있는 상태를 유지한다 (도 2 참조). HSV-1로의 일차 감염은 일반적으로 어린 시절 또는 초기 청년기에 눈, 코, 또는 구강 점막 또는 생식관을 통한 접종 후에 발생한다. 접종은 또한 G1 관을 통해서도 발생할 수 있다는 것은 덜 알려져 있다. 그런 다음 바이러스는 감각 신경절에 위치한 신경세포핵으로 운반된다. Gesser와 Koo는 미주 신경의 신경절 (결절성 신경절)의 포함을 증명하였다. 그들은 시간 경과에 따른 신경절의 아폽토시스성 파괴에 대한 잠재력을 상정하였다 [R. Gesser and S. Koo, J. Virol. 70, 4097-4102(1996)], [R. Gesser and S. Koo, J. Virol. 71, 4103-4106(1997)]. 사람 연구는 식도, 위 및 십이지장의 장간막, 점막하 및 선주변 총 (periglandular plexuse)의 뉴런에 유일한 HSV-1의 존재를 증명하였다. 이들 연구에서 확산은 순환계에 특이적이기보다는 신경 접종 부위에 특이적이었다. 결절성 신경절에 기원을 둔 섬유는 궁극적으로 호속핵 (NTS)의 중심에서 종결된다 [R. Gesser and S. Koo, J. Virol. 71, 4103-4106(1997)]. 마우스에서 침식성 식도염 및 위궤양의 발달을 관찰한 것을 토대로, 그들은 이들 궤양이 직접적으로 감염되지 않았지만, 바이러스-감염된 장내 신경절 위에 가로놓여 있었음을 발견하였다. Gesser와 Koo는 장의 신경계의 HSV-1 감염이 만성 재발성 기능성 사람 위장 장애의 발병론에서 병의 원인이라고 상정하였다 [R. Gesser and S. Koo, J. Virol. 70, 4097-4102(1996)], [R. Gesser and S. Koo, J. Virol. 71, 4103-4106(1997)].
헤르페스 바이러스는, 그것이 상태가 재활성화에 대해 충분해질 때까지 휴면기를 유지하기 때문에 독특하다. 이 과정에서 스트레스 요인은 교감신경계 및 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 펩티드와 호르몬의 합성 및 방출을 개시할 수 있다. 이 부류의 대부분의 바이러스는 거의 반응성이 아니다. 이 패밀리의 단지 2개의 바이러스만이 만성 심신쇠약 과정에 요구되는 환경을 조성하기에 충분할 정도로 자주 반응성이다. 본 발명자들은 HSV-2가 문제가 되는 유기체라는 증거를 발견하지 못하였는데, 그것이 일년에 오직 한 번 또는 두 번 순환하기 때문이다. 유일하게 HSV-1만이 충분히 자주, 평균 일년에 4회 순환하지만, 때로는 매달일 정도로 자주 순환하여 서서히 심신이 쇠약해지는 질병을 초래한다. 본 발명자들은 많은 재활성화 후에, 신경 세포 본체는 아폽토시스 때문에 사멸하고, 신경절은 첫 번째 접종 부위를 통제하는 영역에서 파괴가 진행된다고 이론을 제시한다.
하나 또는 그 이상의 신경절에서 HSV-1의 존재는 직접 또는 간접적으로 중추신경계 (CNS), 시상하부 뇌하수체 축 (HPA) 및 면역 체계에 영향을 미칠 수 있다 (도 3). CNS 내에서 통증 처리의 조절 장애는 통증의 증폭된 자각 및 다른 감각 자극을 유도할 수 있다. 이런 현상은 때로 중추 감작 또는 확대로 언급되며, CNS에서 뉴런의 특성이 바뀐 결과이고, CNS에서 급성 통각 통증으로서의 통증은 더 이상 유해한 말초 자극의 존재, 세기 또는 기간과 결부되지 않는다. 글루타메이트, 물질 P, 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민, 뇌-유도된 향신경성 인자 (BDNF) 및 감마 아미노뷰티르산 (GABA)과 같은 신경전달물질은 만성 통증 및 우울증에서 활성화된다. 물질 P, 뇌척수액 수준 및 뇌-유도된 향신경성 인자의 혈청 농도는 대조표준과 비교하여 섬유근육통 환자에게서 꾸준히 더 높았다. 섬유근육통 환자는 또한 통증에 대해 비정상적인 도파민 반응을 나타낸다. 최근의 데이터는 인터류킨-1-베타, 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α), IL-6 및 IL-8을 포함하여, 전-염증성 사이토킨의 섬유근육통의 발병 및 증상의 조절에 추정되는 역할을 시사한다 [M. DiFranco, et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 1193(1), 84-90(2010)]. 그러므로 통증은 섬유근육통을 규정하는 특징으로서, 조직 손상 또는 염증으로 인한 것이 아니고, 따라서 기본적으로 류머티스성 장애와 상이하며 이런 질환과 같은 많은 다른 통증 질환은 관절 및 조직에 염증을 유발한다. HSV-1은 면역 체계에 대해 특별한 도전인 것으로 입증된 다양한 면역 회피 메커니즘을 나타냈다. 사이토킨 및 사이토킨-유도된 유전자는 어떠한 유기체의 항바이러스 반응을 불러 일으키는 능력에 대해 중요하다. 면역 조절제 및 그것들의 섬유근육통에서의 가능한 역할에 대한 이해는 장애를 이해하는 데 가장 심각한 장애일 수 있다. Gur와 Oktayoglu [A. Gur and P. Oktayoglu, Curr. Pain Headache Rep. 12(3), 175-181(2008)]는 급성 또는 반복성 조직 상해와 관련된 사이토킨이 척수 신경교 및 배각 뉴런의 장기간 활성화에 대해 어떤 방식으로 기여할 수 있고, 그로써 중추 감작을 유발하는 지를 설명한다. 면역 체계는 전-염증성 사이토킨 IL-1 및 IL-6을 분비하도록 특정 면역 세포를 유발함으로써 스트레스 요인에 대해 반응한다. 이 두 개의 사이토킨은 모두 염증에 포함되고, IL-6은 자가면역 질병과 섬유근육통의 증상을 악화시키는 것으로 여겨진다 [L. Vanderhaeghe, Total Health 23, 34-35(2001)].
IL-6 및 TNFα는 자가면역 장애, 골다공증, 지나친 신체활동, 섬유근육통 및 골관절염에서 증가된다 [A. Gur, et al., J. Rheumatol. 29, 358-361(2002)]. 신경 내분비 체계 (NS) 및 사이토킨이 또한 섬유근육통의 과정에서 중요한 역할을 한다. NS는 스트레스에 대해 HPA-축을 활성화시킴으로써 반응한다. 감소된 HPA-축 활성을 가지는 개인은 때로 피로, 우울한 기분, 근육통 및 수면 방해의 증상들을 나타낸다. 증가된 글루코코르티코이드 수준은 감소된 피로 및 증가된 웰빙 및 에너지와 관련될 수 있다. IL-6을 사용한 시상하부의 자극은 섬유근육통에서 지연된 부신피질 자극 호르몬 (ACTH) 반응성을 나타냈다 [D. Torpy, et al., Arthritis Rheum. 43, 872-880(2000)]. 사이토킨, 예컨대 IL-1b, IL-6 및 TNFα는 중추 및 말초 신경병증 통증에 직접적으로 기여하는 것으로 밝혀졌다 [D. Wallace, Curr. Pharm. Des. 12, 17-22(2006)].
섬유근육통 환자는 때로 식욕이 거의 없고, 무기력하며, 피로와 불안을 호소하고, 사회적 활동에 관심을 잃으며, 수면 패턴에 상당한 변화를 나타낸다. 그들은 또한 즐거움을 경험할 수 없고, 통증에 대해 과장된 반응을 나타내며 집중할 수 없다. 섬유근육통 환자에서는 통증 세기의 수준이 산화 질소로의 전구체인 아르기닌의 척수액 수준과 관련될 수 있다 [K. Kelley, et al., Brain Behav. Immun. 17, 5112-5118(2003)]. Wallace는 만성 통증과 관련된 것으로 알려져 있는 물질에 의한 뇌 및 척수의 신경교 세포의 활성화가 IL-1, Il-6, 신경 성장 인자, NMDA 및 물질 P의 방출을 유도하고, 그것들은 추가로 통증과 독감-유사 증상들을 지속시킨다고 상정하였다 [D. Wallace, Curr. Pharm. Des. 12, 17-22(2006)].
만성 통증 환자에서는 IL-4와 IL-10의 수준이 더 낮다. 만성 통증 (무딤, 쑤심 또는 화끈거림)은 무수초 C 섬유를 통해 침해 수용성 배각 뉴런으로 전파되는 것으로 여겨진다. 시냅스는 신경전달물질로서 글루타메이트를 사용한다. 산화 질소는 흥분성 아미노산 및 물질 P의 전시냅스 구심성 신경 말단으로부터 과대한 방출을 촉진하고 배각이 지나치게 흥분성이 되도록 자극한다 [K. Kelley, et al., Brain Behav. Immun. 17, 5112-5118(2003)].
유해한 자극의 신경 처리인 침해 수용 또한 섬유근육통에서 역할을 하는 것으로 여겨진다 (도 4). 청반은 스트레스를 받는 동안 교감신경 영향, 특히 노르에피네프린의 합성 및 방출을 중재하는 데 포함된 뇌간의 핵이다. 섬유근육통 환자는 반복적인 자극으로 증가하는 통증을 끝내는 것에 훨씬 더 민감하다. 청반은 또한 통증의 정서적 처리에 포함된 편도체를 자극한다. 이 핵은 또한 시상하부를 자극하여, 시상하부-뇌하수체-부신피질 축을 활성화시키고, 뇌하수체 전엽으로부터 부신피질 자극 호르몬의 방출을 유발하는 부신피질 자극 호르몬-방출 인자의 분비를 자극하며, 부신에서 코티솔 합성을 증가시킨다.
성장 호르몬 결핍이 또한 일부 섬유근육통 환자에게서 관찰되었다. 성장 호르몬 결핍의 일부 증상이 섬유근육통에서 관찰된 것들 (예컨대 피로, 우울증, 근육 약화, 손상된 기억)과 유사하기 때문에, 성장 호르몬 결핍은 섬유근육통의 병리생리학에 기여할 수 있을 것으로 여겨진다. 섬유근육통 환자에서 결핍성 성장 호르몬 분비는 시상하부에 의한 소마토스타틴의 증가된 방출로부터 유발될 수 있다
다양한 연구는 COX-1 및 COX-2의 아이소형태가 효과적인 바이러스 복제에 중요하다는 것을 확증한다. 한 연구에서 Ray와 Enquist는 COX-1과 COX-2의 동시 억제가 HSV-1 감염 후 바이러스 수득의 극적인 감소를 유발하였음을 보여주었다 [N. Ray and L. Enquist, J. Virol. 78, 3489-3501 (2004)]. Hill 등은 잠재적인 HSV-1으로 감염된 마우스의 삼차신경 신경절의 유전자 발현을 분석하기 위해 미소배열을 사용하였고, COX-2 유전자 발현이 재활성화 후에 상당히 상향 조절되었음을 발견하였다 [J. Hill, et al., Virus Genes 23, 273-280 (2001)]. Gebhardt는 선택적인 COX-2 억제제 셀레콕시브가 마우스의 신경계에서 고온성 스트레스-유도된 헤르페스 바이러스 재활성화를 억제할 수 있다고 보고하였다 [B. Gebhardt, et al., J. Ocul. Pharmacol. Ther. 21, 114-120 (2005)].
기능성 신체 증후군 (FSS)은 "그것에 대한 적당한 검사가 충분히 설명이 되는 구조적 또는 다른 명시된 병리학을 나타내지 못하는 끈질긴 신체적 불평 패턴을 특징으로 하는" 질환으로서 규정될 수 있다 [P. Henningsen, et al., (2007) Lancet 369, 946-954]. 다양한 분야의 많은 질환이 통상적으로 FSS로 기술되는데, 이를테면 다음과 같다: 섬유근육통, 과민성 장 증후군, 만성 피로 증후군, 생리전 증후군, 비-궤양 소화불량, 만성 통증, 만성 골반 통증, 저혈당, 요통증, 새건물 증후군, 걸프전 증후군, 긴장성 두통, 악관절 장애, 반복성 긴장성 상해, 복합 화학물질 과민증, 간질성 방광염, 만성 라임병, 우울증, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 만성 불안 장애, 식품 과민증 및 뇌의 혼탁 또는 인지 기능장애.
광범위한 FSS 질환에도 불구하고, 이들 질병 상태는 구별되는 증후군이기보다는 공통적인 병인학을 나타낼 수 있다. Wessely와 그의 동료들은 문헌 검토를 토대로, 이들 질환 사이에는 실질적으로 중복되는 것이 있으며, 그것들의 유사성은 그것들의 차이보다 더 크다고 결론을 내렸고, 그로써 일반적인 기능성 신체 증후군의 개념을 제안하였다 [S. Wessely, et al. (1999) Lancet 354, 936-939].
FSS에 대한 공통적인 병인학은 또한 Bland에 의해서도 고찰되었는데, 그는 아로스타 부하가 있을 때, 조합된 외부 및 내부 스트레스는 환자가 알로스타시스를 유지할 수 있는 능력을 초과하고, 기능의 변화가 일어나 증상적 FSS를 유발하는 것에 주목하였다 [J. Bland (2008) Alt. Therapies 14, 14-16].
본원에 기술된 조합 치료법에 대한 근거는, HSV-1이 섬유근육통 및 다른 FSS에서 중요한 원인적 역할을 담당한다고 가정하고 있는 경우라도, 부분적으로는 항바이러스 화합물과 COX-2 억제제의 조합이 이들 질환의 치료 효능을 증가시킬 것이라는 발견을 토대로 한다 (실시예 A 참조).
HSV-1이 FSS를 유발하는 공통적인 병인학적 스트레스 요인이라는 개념에 대한 추가의 지지는 다음의 생검 연구에서 제공된다:
연구 프로토콜 I: 사람 위장 점막의 HSV-1 DNA 및 EM 분석
연구 목적:
많은 위장 (GI) 장애는 자주 기능성 신체 증후군 (FSS), 예컨대 그것에 한정되는 것은 아니지만 섬유근육통 및 만성 피로 증후군과 합병되어 나타난다. 본 발명자들은 헤르페스 단순 바이러스 타입 1 (HSV-1)이 FSS와 관련된 만성 위장 (GI) 장애에서 주요 역할을 담당한다고 가정한다. 이 연구는 활성 감염 (면역블롯)을 증명하기 위하여 바이러스-특이적 DNA 증폭/서열화, 헤르페스 바이러스-특이적 항체를 사용하고, 섬유근육통과 관련된 GI 장애를 둘 다 나타내는 만성적으로 아픈 환자로부터의 GI 생검에서 바이러스의 존재를 증명하기 위하여 전자 현미경 (EM)을 사용한다.
연구 과정:
진행중인 연구에서, GI 샘플 (생검)을 GI 질병에 대해 기본적인 내시경 검사를 받고 있는 섬유근육통 환자로부터 수집하였다. 시험 샘플을 GI 질병과 섬유근육통을 둘 다 나타내는 환자로부터 얻었다. 샘플을 나누어 한 부분은 의학적/진단적 목적을 위해 (병리학실에 보냄), 다른 부분은 본 연구를 위해 사용하였다.
보편적인 헤르페스 바이러스 프라이머를 사용한 PCR (중합효소 연쇄 반응)을 사용하여 생검 샘플에 존재하는 어떠한 헤르페스 바이러스 DNA를 증폭시켰다. 헤르페스 바이러스 DNA를 서열화하여 헤르페스 바이러스가 조직 샘플에 존재하는 지를 측정하였다. 확인된 헤르페스 바이러스에 특이한 프라이머를 사용하여 정량 PCR을 수행하여 시험 및 대조표준 샘플의 감염 수준을 측정하고 비교하였다. 감염된 세포에서 생성된 헤르페스 바이러스 단백질에 특이한 항체를 사용하여 면역블롯 분석을 시행하여 활성 감염이 수집 시점의 생검 조직에서 진행되고 있는 지의 여부를 측정하였다. 계속되는 연구에서, 전자 현미경 검사를 수행하여 조직 샘플 중의 헤르페스 바이러스 입자의 존재를 드러냈다.
연구 집단은 만성 위장 질환으로 고생하는 19세에서 75세의 남성과 여성을 모두 포함한다. 이들 질환으로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, GERD, 과민성 장 증후군 (IBS), 대장 무력증, 위마비, 위염, 재발성 췌장염 및 펩틱 위궤양이 있다.
결과: 19개의 섬유근육통 환자 조직 생검이 헤르페스 바이러스 DNA의 존재에 대해 시험되었다. 하나를 제외한 모든 생검 (19개의 샘플 중 18개)이 헤르페스 DNA를 함유하는 것으로 밝혀졌다. 이들 18개의 샘플에서 발견된 헤르페스 바이러스 DNA의 서열의 분석 결과, 모두 HSV-1 DNA만을 함유하였다 (다른 헤르페스 바이러스 DNA는 존재하지 않았다). 조직 샘플 중의 HSV-1 DNA의 존재는 HSV-1 감염의 강력한 지표이다.
HSV-1 DNA는 생검 수집시에 환자의 GI 관을 통해 지나가는 HSV-1 바이러스 입자의 존재로 인한 활성 감염 없이 조직 샘플에 존재할 수 있는 것이 가능하다. 비록 이것이 HSV-1 DNA에 대해 포지티브인 18개의 모든 샘플에서 발생한 것으로 보이지는 않지만, 보다 확정적인 시험이 수집된 조직 샘플 중의 활성 HSV-1 감염의 존재에 대해 수행되었다. 이 시험에서, 면역블롯은 바이러스로 감염된 세포에 존재하지만, 유리 바이러스 입자에는 존재하지 않는 바이러스 단백질 (ICP8)에 특이한 항체를 사용하여 수행된다. 면역블롯으로 조사된 9개의 포지티브 생검 중에서, 8개가 ICP8의 존재에 대해 포지티브였고, 그것은 활성 HSV-1 감염이 생검 수집 시점에서 이들 환자의 GI 관에서 발생하였음을 보여준다.
수행된 시험/질문 시험된 샘플의 수 포지티브 샘플의 수
PCR: 헤르페스바이러스가 19 18
조직에 존재하는가?
DNA 서열화: 헤르페스 바이러스가 18 18
조직 HSV-1에 존재하는가?
ICP8 면역블롯: 활성 HSV-1 감염이 9 8
조직에 존재하는가?
연구 프로토콜 II : 사람 비뇨생식기 점막의 헤르페스 바이러스 DNA, 단배질 및 전자 현미경 분석
연구 목적:
헤르페스 단순 바이러스 타입 1 (HSV-1)이 일부 비뇨생식기 (GU) 장애에서 주요 역할을 한다고 가정한다. 이 연구는 간질성 방광염을 나타내는 만성적으로 아픈 환자들로부터의 GU 생검에서 바이러스의 존재를 증명하기 위하여 DNA 증폭/서열화, 면역블롯팅 및 전자 현미경 (EM)을 통해 바이러스-특이적 검출을 사용할 것이다.
연구 과정:
GU 샘플 (생검)은 기본적인 내시경 검사를 받고 있는 환자들로부터 수집될 것이다. 시험 샘플은 간질성 방광염 질병을 나타내는 환자들로부터 얻어질 것이다. 대조 샘플은 간질성 방광염과 무관한 GU 장애를 나타내는 환자들로부터 얻어질 것이다. 샘플은 나누어져서 한 부분은 의학적/진단적 목적에 대해 (병리학실로 보내짐), 그리고 다른 부분은 본 연구에 대해 사용될 것이다.
보편적 헤르페스 바이러스 프라이머를 사용한 PCR (중합효소 연쇄 반응)은 생검 샘플에 존재하는 어떠한 헤르페스 바이러스 DNA를 증폭시키기 위하여 사용될 것이다. 헤르페스 바이러스 DNA는 서열화되어 헤르페스 바이러스가 조직 샘플에 존재하는 지가 측정될 것이다. 확인된 헤르페스 바이러스에 특이한 프라이머를 사용하는 정량 PCR이 수행되어 시험 및 대조 샘플 중의 감염 수준이 측정되고 비교될 것이다. 감염된 세포에서 발견된 헤르페스 바이러스 단백질에 특이한 항체를 사용한 면역블롯이 수행되어 활성 감염이 확인될 것이다. 샘플 크기가 허용된다면, 전자 현미경 검사가 수행되어 조직 샘플 중의 헤르페스 바이러스 입자의 존재가 드러날 것이다.
연구 샘플의 크기는 15개의 시험 및 7개의 대조 샘플이다. 연구 집단은 간질성 방광염 질병으로 고생하는 19세에서 75세의 남성 및 여성을 모두 포함할 것이다.
결과:
이들 연구는
1) 조직 샘플 및 대조 샘플 중의 헤르페스 바이러스 DNA의 존재/부재를 측정하고,
2) 시험 및 대조 샘플에 존재하는 헤르페스 바이러스를 확인하며, 그리고
3) 바이러스 수가 대조 샘플에서보다 시험 샘플에서 유의미하게 더 큰지를 측정할 것이다.
C. 약제학적 조성물
한 구체예에서, 치료적으로 효과적인 양의 항바이러스 화합물 및 치료적으로 효과적인 양의 COX-2 억제제를 약 1-대-1 내지 약 500-대-1의 항바이러스 화합물 대 COX-2 억제제의 중량비 범위로 포함하고, 그것과 조합하여 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 구체예에서, 치료적으로 효과적인 양의 항바이러스 화합물 및 치료적으로 효과적인 양의 COX-2 억제제를 약 1-대-1 내지 약 100-대-1의 항바이러스 화합물 대 COX-2 억제제의 중량비 범위로 포함하고, 그것과 조합하여 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 치료적으로 효과적인 양의 항바이러스 화합물 및 치료적으로 효과적인 양의 COX-2 억제제를 약 1-대-1 내지 약 50-대-1의 항바이러스 화합물 대 COX-2 억제제의 중량비 범위로 포함하고, 그것과 조합하여 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 치료적으로 효과적인 양의 항바이러스 화합물 및 치료적으로 효과적인 양의 COX-2 억제제를 약 1-대-1 내지 약 20-대-1의 항바이러스 화합물 대 COX-2 억제제의 중량비 범위로 포함하고, 그것과 조합하여 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 치료적으로 효과적인 양의 항바이러스 화합물 및 치료적으로 효과적인 양의 COX-2 억제제를 약 1-대-1 내지 약 5-대-1의 항바이러스 화합물 대 COX-2 억제제의 중량비 범위로 포함하고, 그것과 조합하여 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 유닛 단위용량 형태로 투여될 수 있다. 필요하다면, 유닛 단위용량 형태의 하루당 다중 용량이 총 매일 용량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공되는데, 이때 항바이러스 화합물의 양은 약 250mg 내지 약 2000mg의 유닛 단위용량 형태로 존재한다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물의 양이 약 250mg 내지 약 1000mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물의 양이 약 250mg 내지 약 500mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물이 구아닌 유사체 항바이러스 화합물인, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물이 팜시클로비어, 발라시클로비어 및 아시클로비어로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물이 팜시클로비어인, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 팜시클로비어의 양이 약 250mg 내지 약 1000mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물이 발라시클로비어인, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 발라시클로비어의 양이 약 1000mg 내지 약 2000mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물이 아시클로비어인, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 아시클로비어의 양이 약 400mg 내지 약 1600mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제의 양이 약 7.5mg 내지 약 600mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제의 양이 약 15mg 내지 약 300mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제의 양이 약 50mg 내지 약 200mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제가 셀레콕시브, 멜록시캄 및 다이클로페낙-미소프로스톨 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제가 셀레콕시브인, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 셀레콕시브의 양이 약 50mg 내지 약 600mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제가 멜록시캄인, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 멜록시캄의 양이 약 7.5mg 내지 약 15mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제가 다이클로페낙-미소프로스톨 조합인, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 다이클로페낙의 양이 약 50mg 내지 약 200mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하고 미소프로스톨의 양이 약 200㎍ 내지 약 800㎍의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 치료적으로 효과적인 양의 팜시클로비어와 치료적으로 효과적인 양의 셀레콕시브를 포함하는 조합이 제공되며, 이때 팜시클로비어의 양은 약 125mg 내지 약 1000mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하고, 셀레콕시브의 양은 약 100mg 내지 약 800mg의 유닛 단위용량 형태로 존재한다.
다른 구체예에서, 팜시클로비어의 양이 약 125mg 내지 약 500mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 조합이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 팜시클로비어의 양이 약 500mg 내지 약 1000mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 조합이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 팜시클로비어의 양이 약 125mg, 약 250mg, 약 500mg 및 약 1000mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 조합이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 팜시클로비어의 양이 약 250mg 또는 약 500mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 조합이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 셀레콕시브의 양이 약 100mg 내지 약 400mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 조합이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 셀레콕시브의 양이 약 400mg 내지 약 800mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 조합이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 셀레콕시브의 양이 약 100mg, 약 200mg, 약 400mg 및 약 800mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 조합이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 셀레콕시브의 양이 약 200mg 또는 약 400mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 조합이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 팜시클로비어의 양이 약 250mg 또는 약 500mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하고, 셀레콕시브의 양이 약 200mg 또는 약 400mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 조합이 제공된다.
한 구체예에서, 첫 번째 유닛 단위용량 형태의 치료적으로 효과적인 양의 팜시클로비어, 및 두 번째 유닛 단위용량 형태의 치료적으로 효과적인 양의 셀레콕시브를 포함하는 키트 프레젠테이션이 제공되며, 이때 첫 번째 및 두 번째 유닛 단위용량 형태는 임의로 치료적 결과를 얻기 위해 투여에 적당한 키트 성분을 사용하는 방법에 대한 지시사항을 포함하는, 단일 포장 또는 분배 장치에 배열된 하나 또는 그 이상의 용기에 별도로 동봉된다.
다른 구체예에서, 팜시클로비어의 양이 약 125mg 내지 약 1000mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하고, 셀레콕시브의 양이 약 100mg 내지 약 800mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 키트 프레젠테이션이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 존재하는 약물의 양이 단위용량 형태의 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 보다 전형적으로는 약 2 중량% 내지 약 50 중량%일 수 있는 단위용량 형태가 제공된다.
본원에 언급된 질환의 치료를 위해, 본원에 기술된 화합물은 다음과 같이 투여될 수 있다:
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구로, 이를테면 삼킴으로써 화합물이 위장관에 들어가거나, 또는 입으로부터 직접 혈류로 흡수될 수 있다 (예컨대 볼 또는 혀밑 투여).
경구 투여에 적당한 조성물은 정제, 당의정 및 캡슐과 같은 고형 제형을 포함하고, 그것은 액체, 겔 또는 분말을 함유할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 즉시 또는 변형된 방출로서, 이를테면 임의로 장 내 코팅을 포함한, 지연된 또는 지속성 방출형으로서 제형될 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있고, 그것은 연질 또는 경질 캡슐로 사용될 수 있다. 그런 제형은 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로스 또는 오일을 포함할 수 있다. 제형은 또한 하나 또는 그 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제는 단위용량 형태의 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 보다 전형적으로는 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕괴제를 함유할 수 있다. 붕괴제의 실례로는 메틸 셀룰로스, 나트륨 또는 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분 등이 있다.
정제에 사용하기에 적당한 윤활제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있고, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아테이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 등을 포함한다.
정제에 사용하기에 적당한 결합제로는 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 당, 고무, 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 등이 있다. 정제에 사용하기에 적당한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소비톨 및 전분이 있다.
정제에 사용하기에 적당한 표면 활성제 및 유동화제는 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재할 수 있고, 폴리소베이트 80, 나트륨 도데실 설페이트, 탈크 및 이산화규소를 포함한다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 혈류, 근육 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적당한 수단으로는 정맥 내, 근육 내, 피하, 동맥 내, 복강 내, 척추강 내, 두개골 내 등이 있다. 비경구 투여에 적당한 장치로는 주사기 (바늘이 있거나 없는 주사기를 포함함) 및 주입 방법이 있다.
비경구 투여용 조성물은 지연된 또는 지속성 방출을 포함하여 즉시 또는 변형된 방출형으로서 제형될 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 부형제, 이를테면 염, 완충제 및 탄수화물을 함유하는 수성 용액이다.
비경구 제형은 또한 탈수 형태 (예컨대 동결건조에 의해) 또는 멸균 비-수성 용액으로 제조될 수 있다. 이들 제형은 적당한 비히클, 예컨대 멸균수와 함께 사용될 수 있다. 용해도-증강제 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 국소적으로 피부에 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이 국소 투여용 제형은 로션, 용액, 크림, 겔, 하이드로겔, 연고, 발포제, 이식편, 패치 등을 포함할 수 있다. 국소 투여 제형을 위한 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 알코올, 미네랄 오일, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함할 수 있다. 국소 투여는 또한 일렉트로포레이션, 이온도입치료, 음파영동 등에 의해 수행될 수 있다.
국소 투여용 조성물은 지연된 또는 지속성 방출을 포함하여 즉시 또는 변형된 방출형으로서 제형될 수 있다.
키트
본원에 기술된 것과 같이 성분 A가 항바이러스 화합물이고 성분 B가 COX-2 억제제인 본 발명의 화합물 조합은, 상호간에 결합되어 있는 성분 A와 B의 배열을 단일 포장으로 또는 약물 분배 장치에 포함하고 있는 키트 프레젠테이션으로 제공될 수 있다. 그런 키트 프레젠테이션은 환자에 의해 사용되고, 병원 처방집, 소매 약국 또는 처방하는 의사에 의해 분배될 수 있다.
한 실례로, 키트는 단일 포장을 포함할 수 있는데, 이때 별도의 용기 (예컨대 병)에 정제 또는 캡슐의 형태로 들어있는 치료적으로 효과적인 용량의 성분 A와 B는 트레이와 같이 별도로 보유되고, 예를 들면 성분을 둘러싸는 수축 랩, 테이프 또는 플라스틱 또는 판지 상자를 사용하여 단일 포장으로 함께 결합될 수 있다.
다른 실례로, 정제 또는 캡슐 형태의 별도의, 치료적으로 효과적인 용량의 조합 성분 A와 B는 단일 블리스터 팩에 공동-포장된 상태로 제공될 수 있다.
또 다른 실례로, 키트 프레젠테이션은 정제 또는 캡슐 형태의 치료적으로 효과적인 용량의 조합 성분 A와 B를 제공할 수 있는데, 성분 A와 B는 조합되어 투여될 성분 A와 B의 개별적인 용량 형태를 공동 분배하기 위하여 예를 들어 하나 또는 그 이상의 레버를 사용하여 저장 용기로부터 성분들을 전달하는 장치로부터 공동 분배된다.
키트 프레젠테이션은 또한 성분 A와 B의 용량 형태의 비경구 투여를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 동결건조된 분말 형태의 성분 A와 B의 개별 용량은, 별도로 함유된 멸균수 또는 완충제 용액을 포함하고, 임의로 용해 후에 용량 조합의 투여를 위한 멸균 포장된 주사기를 포함하고 있는 포장에 배열되어 있다가 별도로 또는 성분 A와 B가 함께 치료적으로 효과적인 용량으로 혼합된다.
키트 프레젠테이션은 추가로 정부기관 (예컨대 미국 FDA)로부터의 승인된 지시를 따라, 치료적 결과를 얻기 위한 투여에 적당한 키트 성분을 사용하는 방법에 대한 지시를 포함할 수 있다.
D. 치료 방법
본 발명은 추가로 질환을 가지고 있거나 그런 질환에 취약한 대상에서, 치료적으로 효과적인 양의 상기에서 기술된 것과 같은 화합물을 대상에게 투여함으로써 질환을 치료하는 것을 제공한다. 한 구체예에서, 치료는 방지성 치료이다. 다른 구체예에서 치료는 완화성 치료이다. 또 다른 구체예에서, 치료는 회복성 치료이다.
한 구체예에서, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 과민성 장 증후군, 만성 통증, 만성 두통, 만성 경부통, 만성 요통, 만성 우울증, 만성 임상적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 뇌의 혼탁, 인지 기능장애 및 만성 간질성 방광염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환에 취약하거나 그런 질환으로 괴로워하는 대상을 치료하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 상기 대상에게 치료적으로 효과적인 양의 항바이러스 화합물과 치료적으로 효과적인 양의 COX-2 억제제를, 약 1-대-1 내지 약 500-대-1의 항바이러스 화합물 대 COX-2 억제제의 용량 중량 비율 범위로 투여하는 것으로 이루어진다.
다른 구체예에서, 용량 중량 비율 범위가 약 1-대-1 내지 약 100-대-1의 항바이러스 화합물 대 COX-2 억제제인, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 용량 중량 비율 범위가 약 1-대-1 내지 약 50-대-1의 항바이러스 화합물 대 COX-2 억제제인, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 용량 중량 비율 범위가 약 1-대-1 내지 약 20-대-1의 항바이러스 화합물 대 COX-2 억제제인, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 용량 중량 비율 범위가 약 1-대-1 내지 약 5-대-1의 항바이러스 화합물 대 COX-2 억제제인, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 질환이 대상에 공존하는 섬유근육통, 만성 피로 증후군 및 과민성 장 증후군의 조합인, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물의 양이 약 250mg 내지 약 2000mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물의 양이 약 250mg 내지 약 1000mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물의 양이 약 250mg 내지 약 500mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물이 구아닌 유사체 항바이러스 화합물인, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물이 팜시클로비어, 발라시클로비어 및 아시클로비어로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물이 팜시클로비어인, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 팜시클로비어의 양이 약 250mg 내지 약 1000mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물이 발라시클로비어인, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 발라시클로비어의 양이 약 1000mg 내지 약 2000mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 화합물이 아시클로비어인, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 발라시클로비어의 양이 약 400mg 내지 약 1600mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에서 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제의 양이 약 7.5mg 내지 약 600mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제의 양이 약 15mg 내지 약 300mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제의 양이 약 50mg 내지 약 200mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제가 셀레콕시브, 멜록시캄 및 다이클로페낙-미소프로스톨 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제가 셀레콕시브인, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 셀레콕시브의 양이 약 50mg 내지 약 600mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제가 멜록시캄인, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 멜록시캄의 양이 약 7.5mg 내지 약 15mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제가 다이클로페낙-미소프로스톨 조합인, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 다이클로페낙의 양이 약 50mg 내지 약 200mg의 유닛 단위용량 형태로 존재하고 미소프로스톨의 양이 약 200㎍ 내지 약 800㎍의 유닛 단위용량 형태로 존재하는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 방법이 추가로 항바이러스 화합물의 매일 용량을, 섬유근육통, 만성 피로 증후군 또는 과민성 장 증후군과 관련된 증가된 증상의 에피소드가 시작된 후 5일 이하의 기간 동안, 매일 용량의 1.5 내지 3배 증가시키는 것을 포함하는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 방법이 추가로 COX-2 억제제의 매일 용량을, 섬유근육통, 만성 피로 증후군 또는 과민성 장 증후군과 관련된 증가된 증상의 에피소드가 시작된 후 5일 이하의 기간 동안, 매일 용량의 1.5 내지 3배 증가시키는 것을 포함하는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 방법이 대상에게 이전에 투여된 적어도 하나의 추가의 치료 화합물의 투여의 감소를 유발하게 되는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 방법이 가바펜틴, 클로나제팜, 프레가발린, 둘록세틴, 밀나시프란, 아미트리프탈린, 플루옥세틴, 트라마돌, 몰핀, 수면 보조제 및 근육 이완제로 이루어진 군으로부터 선택된, 대상에게 이전에 투여된 적어도 하나의 추가의 치료 화합물의 투여의 감소를 유발하게 되는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 대상이 HSV-1 바이러스에 취약하거나 그것으로 감염되고, HSV-1 바이러스 감염이 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 과민성 장 증후군, 만성 통증, 만성 두통, 만성 경부통, 만성 요통, 만성 우울증, 만성 임상적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 뇌의 혼탁, 인지 기능장애 및 만성 간질성 방광염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 유발하는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공되는데, 그 방법은 대상에게 치료적으로 효과적인 양의 항바이러스 화합물과 치료적으로 효과적인 양의 COX-2 억제제를, 약 1-대-1 내지 약 500-대-1의 항바이러스 화합물 대 COX-2 억제제의 용량 중량 비율 범위로 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 조합 치료법이 만성적으로 또는 연속적으로 긴 시간 동안에 걸쳐 (수개월 내지 수년) 투여되는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다. 항바이러스 화합물을 단독으로 사용하는 만성 치료법은 그것이 부작용의 발생률을 증가시키기 때문에 보통 회피된다. 또한 항바이러스 화합물만을 사용하는 연장된 치료는 약물-내성 바이러스 균주의 출현을 유도할 수 있다.
약물 내성은 질병이 더 이상 치료적 치료에 반응하지 않을 때 발생한다. 예를 들어 약물 내성은 바이러스 복제에 필요하고, 항바이러스 약물에 의해 표적화된 유전자의 돌연변이로부터 유발될 수 있다. 항바이러스 약물의 효능은 항바이러스 화합물을 본원에 기술된 것과 같은 두 번째 성분, 예컨대 COX-2 억제제와 함께 투여함으로써 연장되거나 복원될 수 있다. 두 번째 성분은 추가의, 동시적인 스트레스를 바이러스 상에 유도할 수 있고, 그로써 치료 조합의 효능을 증가시킨다.
한 구체예에서, 섬유근육통에 취약하거나 또는 섬유근육통으로 고통받는 대상을 치료하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 대상에게 항바이러스 성분과 COX-2 억제제 성분의 치료적으로 효과적인 조합을 투여하는 것으로 이루어지며, 이때 항바이러스 성분의 양은 약 250mg 내지 약 2000mg의 총 매일 용량 범위로 투여되고, COX-2 억제제의 양은 약 15gm 내지 약 800mg의 총 매일 용량 범위로 투여되며, 투여된 조합은 실질적으로 부작용을 유발하지 않는다.
다른 구체예에서, 항바이러스 성분이 약 250mg 내지 약 1000mg의 총 매일 용량 범위로 투여되는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 성분이 약 500mg 내지 약 2000mg의 총 매일 용량 범위로 투여되는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 성분이 약 400mg 내지 약 1600mg의 총 매일 용량 범위로 투여되는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제 성분이 약 200mg 내지 약 800mg의 총 매일 용량 범위로 투여되는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제 성분이 약 15mg 내지 약 30mg의 총 매일 용량 범위로 투여되는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, COX-2 억제제 성분이 약 100mg 내지 약 150mg의 총 매일 용량 범위로 투여되는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 항바이러스 성분이 약 500mg의 매일 용량으로 투여되고, COX-2 억제제 성분이 약 400mg의 매일 용량으로 투여되는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
한 구체예에서, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 과민성 장 증후군, 만성 통증, 만성 두통, 만성 경부통, 만성 요통, 만성 우울증, 만성 임상적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 뇌의 혼탁, 인지 기능장애 및 만성 간질성 방광염을 포함하는 기능성 신체 증후군 질환 중 하나 또는 그 이상에 취약하거나 또는 그것으로 고통받는 대상을 치료하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 대상에게 팜시클로비어와 셀레콕시브의 치료적으로 효과적인 조합을 투여하는 것으로 이루어지며, 이때 팜시클로비어의 양은 약 250mg 내지 약 1000mg의 총 매일 용량 범위로 투여되고, 셀레콕시브의 양은 약 200gm 내지 약 800mg의 총 매일 용량 범위로 투여되며, 투여된 조합은 실질적으로 부작용을 유발하지 않는다.
다른 구체예에서, 질환이 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 과민성 장 증후군, 만성 우울증, 만성 임상적 불안 장애 및 만성 간질성 방광염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 질환이 섬유근육통인, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 질환이 만성 피로 증후군인, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 질환이 과민성 장 증후군인, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 질환이 대상에 공존하는 섬유근육통, 만성 피로 증후군 및 과민성 장 증후군의 조합인, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 팜시클로비어의 양이 약 250mg 내지 약 750mg의 총 매일 용량 범위로 투여되고, 셀레콕시브의 양이 약 200mg 내지 약 500mg의 총 매일 용량 범위로 투여되는, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 총 매일 용량으로 투여되는 팜시클로비어의 양이 약 500mg이고, 총 매일 용량으로 투여되는 셀레콕시브의 양이 약 400mg인, 본원에 기술된 것과 같은 방법이 제공된다.
E. 대상
본 발명에 따라 치료될 수 있는 적당한 대상은 포유류 대상을 포함한다. 본 발명에 따르는 포유류는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 사람, 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등을 포함하며, 자궁 내 포유류를 포함한다. 대상은 어느 한 쪽의 성이든지, 또 어떠한 발달단계에 있든지 무방하다.
F. 조합 및 조합 치료법
본 발명의 화합물, 항바이러스 화합물과 COX-2 억제제는 예컨대 상기에서 기술된 것과 같은 질환을 치료하기 위하여, 본원에 기술된 것과 같이 사용될 수 있거나 또는 다른 약제학적으로 활성인 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물, 항바이러스 화합물 및 COX-2 억제제와 다른 약제학적으로 활성인 화합물(들)은 동시에 (동일한 단위용량 형태로 또는 별도의 단위용량 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 대상에게 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 항바이러스 화합물 및 COX-2 억제제, 및 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적으로 활성 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물, 항바이러스 화합물 및 COX-2 억제제와, 하나 또는 그 이상의 추가의 약제학적으로 활성 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 활성 화합물은 본 발명의 화합물, 항바이러스 화합물 및 COX-2 억제제와 어떠한 순서로든지 또는 심지어 동시에 투여된다. 만약 동시에 투여된다면, 다중 치료제는 임의로 단일한 통일된 형태로, 또는 다중 형태로 (예를 들면 단일 환으로서 또는 둘 또는 그 이상의 별도의 환으로서) 제공된다.
실시예
다음의 실시예는 단순히 예시적인 것이고, 어떠한 방식으로든지 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 A: 사람 임상 실험
목적:
하나 또는 그 이상의 기능성 신체 증후군으로 진단받은 환자의 치료에서 셀레콕시브와 팜시클로비어의 조합의 효능을 탐색하기 위한 것이다.
연구 디자인:
첫 번째 치료 주간 동안, 500mg의 팜시클로비어의 부하 용량을 하루에 2회 (BID) 사용하였고, 이어서 250mg의 팜시클로비어 BID를 유지하였다. 셀레콕시브 단위용량은 200mg BID였고, 전 치료기간을 통해 일정하게 유지하였다.
환자 집단 및 진단 기준:
선택된 환자들은 성인 남성과 여성이었고, 하나 또는 그 이상의 기능성 신체 증후군으로 진단된 기록이 있었다. 선별 사정은 병력 및 심리적 이력과 신체검사를 포함하였다.
구별되지만 관련된, 그리고 때로는 중복되는 9개의 질환을 본원에 기술된 조합 치료법에 의해 치료하였다. 9개의 질환은 다음과 같다:
1. 섬유근육통
2. 과민성 장 증후군
3. 만성 피로
4. 기분 장애/우울증
5. 만성 불안 장애/PTSD
6. 만성 두통
7. 손상된 인지/뇌의 혼탁
8. 간질성 방광염
9. 만성 통증
임상적으로, 때로 각각의 이들 질환은 전형적인 환자에서 상호간에 중복되는 것으로 관찰된다. 예를 들어 섬유근육통 환자에게 만성 피로 증후군, 만성 두통 및 기분 장애가 없는 경우는 거의 드물다. 아래에 질병에 대한 설명과 이들 질환을 진단할 때 사용되는 기준을 제시한다:
1. 섬유근육통 - 1990 ACR 진단 기준:
신체의 양쪽, 허리 위쪽과 아래쪽에 통증이 있음. 또한 축성 골격 통증 (경추 (목등뼈), 앞가슴, 흉추 또는 요통)이 반드시 존재한다. 디지털 촉진상에서 18개의 압통점 부위 중 11 부위에 통증이 있음. 디지털 촉진은 대략 4kg의 힘으로 수행되어야 한다.
(Wolfe F. Smythe HA. et al. (1990) Arthritis Rheum. 33, 160-172)
2. 과민성 장 증후군
IBS는 사람이 지난 3개월 동안 통증을 설명할 수 있을 다른 질병 또는 상해 없이 한 달에 적어도 3회 복부에 통증이나 불편함을 느낄 때 진단된다. IBS의 통증 또는 불편함은 대변의 빈도수나 일관성의 변화와 함께 일어나거나 장 운동에 의해 완화될 수 있다.
IBS의 정의를 만족시키기 위해서는 통증 또는 불편함은 다음 세 가지 증상 중 두 가지와 결부되어야 한다:
i) 평상시보다 다소 자주 일어나는 장운동과 함께 시작된다.
ii) 평상시보다 더 묽거나 수분이 더 많거나 더 딱딱하거나 더 응어리가 많게 나타나는 대변으로 시작된다.
iii) 장운동으로 개선된다.
(Kahn, et al. (2010) Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 7:565)
3. 만성 피로 증후군
CFS 진단에 대한 질병 통제 센터의 기준은 다음의 세 가지 기준을 요구한다:
i) 개인은 진행중인 신체활동 또는 피로와 결부된 다른 의학적 질환으로 인한 것이 아닌 심각한 만성 피로를 연속적으로 6개월 이상 나타낸다.
ii) 피로가 매일의 활동 및 업무수행을 상당히 방해한다.
iii) 개인은 동시에 다음의 8가지 증상 중 4가지 이상을 나타낸다:
(a) 신체활동 후 24시간 이상 지속되는 불쾌감
(b) 상쾌하지 않은 수면
(c) 단기 기억 또는 집중의 상당한 손상
(d) 근육 통증
(e) 부기나 홍조가 없는 관절의 통증
(f) 새로운 유형, 패턴의 또는 심각한 두통
(g) 목이나 겨드랑이의 말랑말랑한 림프절
(h) 빈번하거나 재발되는 인후염
이들 증상은 연속적으로 6개월 이상 아픈 상태로 지속되거나 재발되고 피로 전에 먼저 나타나지는 않는다.
(만성 피로 증후군: 일반적 정보. 질병 통제 및 방지 센터. http://www.cdc.gov/cfs/general)
4. 기분 장애/우울증
주요 우울 장애 (MDD)에 대한 DSM-IV 기준
진단 기준:
i) 우울한 기분 또는 관심 또는 즐거움의 상실이 2주 이상 매일의 활동에서 나타난다.
ii) 기분이 사람의 기준점으로부터의 변화를 나타낸다.
iii) 손상된 기능: 사회적, 직업적 및 교육적 환경에서 나타난다.
다음의 9가지 중 적어도 5가지의 구체적인 증상이 거의 매일 나타난다:
i) 주관적인 보고에 의해서든 (예컨대 슬프게 느껴지거나 공허함) 타인에 의한 관찰에 의해서든 나타나는 우울한 기분이나 짜증이 하루의 대부분, 거의 매일 있음
ii) 거의 모든 날, 대부분의 활동에서 관심이나 즐거움이 감소됨
iii) 상당한 체중 변화 (5%) 또는 식욕의 변화
iv) 수면의 변화: 불면증 또는 수면과잉
v) 활동량의 변화: 정신운동성 초조 또는 정신운동 지연
vi) 피로 또는 에너지 상실
vii) 죄책감/무가치함: 무가치하거나 과대한 느낌 또는 부적절한 죄책감
viii) 집중력: 사고 또는 집중능력의 감쇠
ix) 자살경향성: 죽음이나 자살에 대한 생각, 또는 자살 계획
우울증 수준을 정량하기 위해 벡의 우울 척도를 사용한다 (Beck, et al. (1961) Arch Gen Psychiatry 4, 561-571).
5. 만성 (일반화된) 불안 장애/외상후 스트레스 장애 (PTSD)
진단 기준:
적어도 6개월 동안 다양한 사건 및 상황에 대한 "과잉 불안 및 걱정"을 함. 일반적으로 "과잉"은 특정 상황이나 사건에 대해 예상할 수 있는 것보다 더 많을 것으로 해석될 수 있다. 대부분의 사람들은 특정한 사건들에 대해서 불안해지지만, 불안의 세기는 전형적으로 상황에 상응한다.
불안과 걱정을 조절하는 데 상당한 어려움이 있다. 만약 누군가 불안과 걱정과 맞서서 통제, 안심 또는 극복을 얻기 위해 매우 어려운 싸움을 하고 있다면, 이런 요구조건이 충족된다.
과거 6개월 이상 거의 대부분의 날들 동안에 다음 증상 중 3개 이상 (아동의 경우 한 가지만)이 나타나면, 다른 정신 장애의 부분이 아니다:
i) 흥분, 긴장 또는 안정되지 못한 느낌
ii) 쉽게 피로해지거나 탈진됨
iii) 집중에 문제가 있음
iv) 성마름
v) 근육의 상당한 긴장
vi) 잠들기 어려움
증상들은 "임상적으로 상당한 고통" 또는 매일의 삶에서 기능을 수행하는 데 문제점들을 유발한다. "임상적으로 상당한"은 치료 제공자의 관점에 좌우되는 부분이다. 어떤 사람들은 상기 언급된 증상들을 여러 개 가질 수 있지만 고수준의 기능을 유지하기에 충분할 정도로 잘 극복한다.
질환은 물질이나 의학적 문제로 인한 것이 아니다.
(불안 장애. In: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-IV-TR. 4th ed. Arlington, Va.: American Psychiatric Association; 2000. http://www.psychiatryonline.com)
6. 만성 두통 (HA)
국제 두통 협회 진단 기준:
1988년에 국제 두통 협회는 많은 상이한 두통 유형의 진단을 위한 기준을 발행하였다. 이 문서는 갱신되었고 2004년도에 발행되었다 (Cephalalgia 24 (Suppl.1), 1-151).
긴장형 두통 진단 기준:
i) 두통이 30분 내지 여러 날 지속된다.
ii) 다음 기준 중 적어도 2개를 만족한다:
(a) 긴박감/조이는 느낌 (비-박동성)
(b) 가볍거나 중간 정도의 세기 (활동을 억제하긴 하지만 금하지는 않는다)
(c) 좌우에 위치함
(d) 걷거나, 계단을 오르거나 유사한 기본적인 신체 활동에 의해 악화되지 않음
iii) 다음 두 가지를 모두 만족시킨다:
(a) 메스꺼움이나 구토가 없음 (신경성 무식욕증이 일어날 수 있다)
(b) 광선공포증과 음성공포증은 없거나, 또는 하나는 있을 수 있지만 둘 다 공존하지는 않는다.
경추성 두통 진단 기준:
i) 목과 후두부 영역에 국한된 통증. 이마, 안와부, 관자놀이, 정수리 또는 귀까지 뻗어갈 수 있다.
ii) 통증은 특수한 목 움직임 또는 지속적인 자세에 의해 집중되거나 악화된다.
iii) 다음의 것 중 적어도 한 가지:
(a) 수동적인 목 움직임에 대한 저항 또는 그것의 한계
(b) 목 근육 윤곽, 감촉, 색조 또는 능동적이거나 수동적인 스트레칭과 수축에 대한 반응
(c) 목 근육의 비정상적인 압통.
iv) 방사선 검사는 다음 중 적어도 한 가지를 드러낸다:
(a) 구부리기/활짝 펴기에서 움직임 이상
(b) 비정상적인 자세
(c) 골절, 선천성 기형, 골종양, 류머티스성 관절염 또는 다른 뚜렷한 병리학 (척추강직이나 골연골증은 아님)
7. 인지 기능장애 또는 손상
뇌의 혼탁 또는 정신 혼탁으로도 언급되는 인지 기능장애 또는 손상은 매일의 기능을 방해하기에 충분히 심각한 지적 기능 (예컨대 사고, 기억 및 추리)의 상실이다. 인지 기능장애 환자는 외어 말하기, 기본적인 연산 및 집중에 문제를 나타낸다.
진단 기준:
환자의 개선은 Mental Clutter Scale (Leavitt, et al. (2011) Psychological Reports 109, 445-452)을 사용하여 정량하였다.
8. 간질성 방광염
진단 기준:
간질성 방광염은 만성적인 특성을 보이고 어떠한 기존의 비뇨기학 또는 다른 체계 병리학 (P. Hanno (2002) Rev. Urol. 4(Suppl. 1):S3-S8)에 의해서 설명되지 않는 골반 통증 및 소변 빈도의 징후학을 근거로 한다.
9. 만성 통증
만성 통증은 일반적으로 끈질기고, 비-급성의, 때로는 극도로 무기력해지거나 신체의 다른 부위로 옮겨가는 통증을 말한다. 통증은 주요 또는 미미한 상해와도 같은 알려진 원인과 결부될 수 있거나, 또는 섬유근육통과 같은 고통스러운 만성 질환의 증상일 수 있다. 그것은 자주 기원을 알 수 없는 것일 수 있다. 용어 "만성 통증"은 임의적으로 규정된 기간 동안, 예를 들면 6개월 이상 존재한 통증을 말한다. 또는 다르게는, 용어 "만성 통증"은 지속적인 통증, 객관적인 결과 이상의 주관적 증상, 결부된 기능장애성 통증 행동 및 매일의 삶의 활동에서의 자기-한계를 나타내기 위해 사용된 기술적 용어인 "만성 통증 증후군"에 대한 동의어로서도자주 사용된다. 만성 통증 증후군 (CPS)은 만성 통증으로 인한 조합된 신체적 및 심리적 변화가 나타난 것이다.
만성 통증으로 분류된 환자들은 다음의 6가지 기준에 부합한다:
i) 불만의 각색
ii) 약물 오용
iii) 기능장애
iv) 의존성
v) 우울증
vi) 무능력
결과:
아래의 표에 나타낸 결과는 통증에 대한 시각 상사 척도 (VAS)에 대한 환자의 반응을 토대로 한다 (Hurst, et al. (2004) J. Manip. Physiol. Therap. (JMPT) 27, 26-35). 개별적인 값은 1부터 7까지의 척도상 개선을 나타내는데, 다음과 같다: 1 - 변화가 없거나 상태가 악화됨; 2 - 거의 동일하거나, 아주 약간의 변화가 있음; 3 - 아주 조금 좋아졌지만, 변화는 어떠한 실제 차이로 이어지지 않음; 4 - 다소 좋아졌으나, 변화는 어떠한 실제 차이로 이어지지 않음; 5 - 적당히 좋아졌고, 약간, 그러나 분명한 변화가 있음; 6 - 좋아졌고, 실제 및 가치있는 차이로 이어진 확실한 개선이 있음; 7 - 훨씬 더 좋아졌고, 상당한 개선이 모든 차이로 이어짐.
30%보다 큰 % 통증 개선을 나타낸 환자들은 임상적으로 치료법에 반응하는 것으로 간주한다.
임상적으로 치료된 환자 반응
환자 ID A B C D E F G H I J K L M N
01-9221 84 7.0 2.0 FM 71.4% 7 3 6
02-9218 94 10.0 4.0 뇌 혼탁 60.0% 7 6 7 7
03-9046 223 n/a n/a 만성 불안 n/a 3 3
04-9122 162 10.0 2.0 FM 80.0% 7 7 7 6
05-9284 43 5.5 4.0 FM 27.3% 5 4 6
06-9013 239 8.0 5.0 IBS 37.5% 6 5
07-7135 49 8.0 2.0 만성 통증 75.0% 6 7 7
08-9164 114 n/a n/a IBS n/a 6 7 6 7
09-8926 169 7.0 0.0 CFS 100.0% 7 7 7
10-9222 88 10.0 5.0 FM 50.0% 5 4 6 6
11-9118 56 8.0 6.0 만성 통증 25.0% 2 4
12-9203 105 8.0 5.0 FM 37.5% 6 5 4 4
13-9195 105 8.0 7.0 FM 12.5% 2 1 3 1
14-9199 106 10.0 3.0 IBS 70.0% 7 6 7 7 5
15-9243 70 10.0 2.0 FM 80.0% 7 4
16-9314 31 8.0 3.0 CFS 62.5% 6 4
17-9209 101 10.0 7.0 FM 30.0% 4 1 4 7 1
18-9227 86 10.0 0.0 FM 100.0% 6 3 3 6
19-9312 30 n/a n/a 뇌 혼탁 n/a 2 3
20-9196 63 8.5 2.5 만성 통증 70.6% 7 7 6 7
21-9208 100 8.0 7.0 CFS 12.5% 3 4 3
22-9252 87 9.0 4.0 CFS 55.6% 4 4 6
28-8043 132 7.0 4.0 FM 42.9% 4 4 1 1 2 6
39-9138 142 10.0 7.0 FM 30.0% 3 1 3 1 2 3
41-9207 113 8.5 2.0 FM 76.5% 5.5 2 7 2
설명: A: 치료 시간 (일), B: 통증 초기 VAS, C: 통증 후속 VAS, D: 우세한 질병, E: 통증 개선, F: 섬유근육통, G: 인지 기능장애/뇌 혼탁, H: 만성 불안 장애/PTSD, I: 만성 통증, J: 만성 피로, K: 만성 두통, L: 간질성 방광염, M: 기분 장애/우울증, N: IBS. (n/a: 활용할 수 없음)
실시예 B: 사람 임상 실험 프로토콜 (PRID-201):
제목: 섬유근육통 환자의 치료에서 팜시클로비어+셀레콕시브의 안전성 및 효능을 탐색하는 개념 단계 2a 연구의 이중 맹검, 무작위, 위약 (placebo)-통제된 증거
목적: 섬유근육통 (FM)의 치료에서 셀레콕시브+팜시클로비어의 조합 대 위약의 안전성 및 효능을 탐색하기 위함.
연구 디자인:
FM 환자의 치료를 위한 팜시클로비어와 셀레콕시브 조합의 안전성 및 효능을 평가하기 위하여 무작위의 이중 맹검 위약-통제된 16-주 연구이다. 첫 번째 치료 주 동안에는, 팜시클로비어의 부하 용량 (2X 유지 용량)은 하루에 2회 (BID) 사용할 것이고, 이어서 15주 동안에는 팜시클로비어의 유지 용량을 BID로 사용할 것이다. 연구 그룹의 환자 집단에 따라 1000mg/일보다 큰 부하 용량을 사용하는 것은 선택적이다. 셀레콕시브의 단위용량 (또한 BID)은 16주의 능동적인 치료 기간 전체를 통해 일정하게 유지할 것이다.
환자들은 조합 치료법 또는 위약 치료에 대해 무작위로 분류할 것이다.
환자 자격으로는 일차 FM (FM에 대한 2010 미국 류머티스 학회 진단 기준에 의해 규정됨 [Wolfe, et al. (2010) Arthritis Care & Res. 62(5), 600-610])을 나타내고, 전신성 자가-면역 질병, 구조적 또는 트라우마성 류머티스 질환, 또는 연구 결과의 해석에 영향을 미칠 수 있을 다른 질환과 관련된 유의미한 통증의 다른 근원이 없다.
환자는 초기 선별 과정을 거친 후에 필요하다면 배제된 치료의 제거 작업을 진행할 것이다. 통증 제어를 위해 오피오이드 또는 마취제에 의존하는 환자들은 연구에 등록해서는 안된다.
셀레콕시브 성분으로 인해 환자들은 무작위 선택 시점에 다른 모든 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID)의 규칙적인 사용이 중단될 것이다. 연구의 전 과정을 통해서 아세트아미노펜을 하루에 3250mg을 초과하지 않는 용량으로 활용할 수 있다. 환자들은 또한 심장보호를 위해 아스피린 (<325mg/일), 편두통에 대해 트립탄과 에르고타민, 그리고 하지불안 증후군에 대해 도파민 반응성 제제뿐 아니라, 근육 이완제, 수면 보조제 및 벤조디아제핀류 (남용 또는 의존성의 증거가 없다고 가정함)를 계속해서 사용할 수 있다. 트라마돌은 2, 6 및 12주 연구 방문시 48시간 이내, 또는 기준점과 16주 방문시 7일 이내에는 섭취해서는 안된다.
각 환자의 부수적인 약물치료의 대사 프로필은 어느 하나의 약물과의 유의미한 약물-약물 상호작용의 위험이 없다는 것을 보장하기 위하여 평가되어야 한다. CYP2C9에 의해 대사되는 약물의 경우, 플루코나졸 -강력한 CYP2C9 억제제-의 부수적인 사용은 피해야 한다.
환자들은 실험 기간 동안 둘로섹틴, 밀나시프란, 프레가발린 및 소디움 옥시베이트의 섭취는 허용되지 않을 것이며, 무작위 선택 전에 7일의 제거 간격이 필요하다. 또한 연구에 대한 자격을 부여하기 위하여, 각 환자의 24시간 기억 통증 기록은 선별 방문시에 100 mm 시각 상사 척도 (VAS)에 대해 40과 90 사이여야 하며, 기준점 방문시에는 수치 등급 척도 (NRS)에 대해 4와 9 사이여야 한다.
모든 진입 기준이 만족되고 제거가 성공적으로 완료되었다는 것을 확실하게 한 후에, 환자들을 기준점 평가로 복귀시키고 무작위로 선택할 것이다. 기준점 평가일을 0일로 언급하고, 환자들은 0일에 저녁 용량으로 또는 다음날 (1일)에 아침 용량으로 연구 약물을 개시할 것이고, 연구 기간 동안 BID 치료를 계속할 것이다.
혈액을 선별 방문시에 안전성 평가 및 탐색용 사이토킨 분석 (예컨대 IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, IFN-α, IFN-β, IFN-γ)을 위해 수집할 것이다. 사이토킨 분석을 위한 두 번째 샘플을 또한 기준점/무작위 선택 방문시 얻을 것이다. 안전성 및 사이토킨 분석을 위한 후속 혈액 샘플 채취는 6주 및 16주 방문시 (또는 조기 종결 시점에) 일어날 것이다. 표준 요분석 패널을 선별, 6주 및 16주 방문시 수집된 안전성 실험의 일부분으로서 포함시킬 것이다.
연구 약물을 이중 맹검, 및 활성 및 위약 환자들이 동일하게 보이는 연구 약물 공급을 받는 것을 유지하기 위하여 과잉-캡슐화할 것이다. 연구 약물은 2-주 분량 병으로 제공될 것이다; 따라서 환자들은 매 연구 방문시, 다음 방문 스케줄까지 주차에 따라, 각 약물 (또는 해당하는 위약)의 1, 2 또는 3개의 별도의 병을 받을 것이다. 첫 번째 주에 대해서만, 환자는 1주일의 부하 용량을 제공받기 위해 추가의 팜시클로비어가 들어있는 세 번째 병을 받을 것이다. 환자들은 첫 번째 주에 대해서 할당된 3개의 병의 각각으로부터 한 캡슐을 BID로 (식사와 함께) 섭취할 것이고, 이어서 후속 주에는 제공된 2개의 병의 각각으로부터 한 캡슐을 BID로 섭취할 것이다. 환자들은 총 16주 동안 연구 약물 치료를 받을 것이며, 2, 6, 12 및 16주에 계획된 연구의 활성 치료 단계동안, 또는 조기 종결 (ET)을 위해 연구 목적의 방문이 이루어질 것이다.
포함 기준:
1. 설문 동의서를 읽고, 이해하고, 사인하려는 의지 및 능력이 있다.
2. 18세부터 70세까지의 남성 또는 여성.
3. 각 여성 환자는 폐경 후가 아닌 한, 선별 및 기준점 시에 소변 임신 테스트에서 네거티브여야 한다.
4. 임신 가능성이 있는 여성은 그들의 연구 참여 기간 동안 효과적인 출산 통제 방법을 기꺼이 활용하여야 한다.
5. 일차 FM으로 진단된다.
6. 연구자의 의견이 있을 때 환자는 모든 프로토콜-특수화된 요구조건에 기꺼이 따르고 준수할 수 있어야 한다.
배제 기준:
1. 모유수유중이거나 임신 상태.
2. 선별시점 30일 이내에 연구 약물 사용.
3. 척추수술후 실패 증후군, 감염성 관절염, 류머티스성 관절염. 전신성 홍반성 루푸스 또는 다른 전신성 자가-면역 질병으로 진단받은 경우.
4. 연구에 참여할 수 있는 환자의 능력에 영향을 미칠 수 있거나 연구에 등록되어 있는 동안 그/그녀의 웰빙에 잠재적으로 손상을 미칠 수 있는 어떠한 임상적으로 유의미한, 통제되지 않거나 불안정한 의학적, 정신병적 또는 외과수술이 필요한 상태라는 연구자의 의견이 있을 때.
5. 현재 전신성 감염 (예컨대 HIV, 간염).
6. 연구 약물에 대한 유의미한 부작용 또는 알레르기의 이력.
7. 선별 실험실 평가 결과 및/또는 병력을 토대로 임상적으로 유의미한 실험 실 이상(들)의 증거가 있다는 연구자의 의견이 있을 때.
연구 약물:
본원에 기술된 것과 같이, 조합하여 평가될 개별적인 연구 약물을 동물에서뿐 아니라 사람에게서 개별적으로 집중적으로 연구해왔다. 이들 연구에서 평가하고자 하는 치료의 용량 및 기간은 각각의 개별적인 약물의 현행 FDA-승인 제품 라벨링과 일치한다.
연구 약물을 약의 과잉-캡슐화에 의해 내용물을 모르게 할 것이다. 각각의 약을 별도의 병에 넣어서 제공할 것이고 맹검 양식으로 분명하게 표지할 것이다. 위약은 연구 약물에 대해 사용한 것과 동일한 캡슐과 병에 넣어 제공할 것이다. 모든 환자는 각각의 할당된 병으로부터 하루에 2회, 식사와 함께 한 캡슐을 섭취할 것이다.
연구를 위한 환자 그룹과 치료를 아래에 요약한다:
환자 치료 그룹
팜시클로비어 + 셀레콕시브
그룹 약물 총 매일 부하 용량 (mg) (1주) 총 매일 유지 용량 (mg) (2 내지 16주)
위약
 팜시클로비어 0 0
셀레콕시브 0 0
A
 팜시클로비어 500 250
셀레콕시브 200 200
B
 팜시클로비어 500 250
셀레콕시브 400 400
C
 팜시클로비어 500 250
셀레콕시브 800 800
D
 팜시클로비어 1000 500
셀레콕시브 200 200
E
 팜시클로비어 1000 500
셀레콕시브 400 400
F
 팜시클로비어 1000 500
셀레콕시브 800 800
G
 팜시클로비어 2000 1000
셀레콕시브 200 200
H
 팜시클로비어 2000 1000
셀레콕시브 400 400
I
 팜시클로비어 2000 1000
셀레콕시브 800 800
또한, 추가의 연구를 상기에서 기술한 조합 연구와 동시에 또는 계속해서, FDA "Draft Guidance for Industry: Codevelopment of Two or More Unmarketed Investigational Drugs for Use In Combination" (2010. 12.)와 일치하게 수행할 것이다. 구체적으로, 조합하여 사용한 개별 약물의 기여도를 측정하기 위하여 연구를 사용할 것이다. 실례로, 조합 치료법의 결과를 개별적인 성분 및 위약과 비교하기 위하여 4-목 계승연구 디자인을 사용할 수 있다 (예를 들면 A+B 대 A 대 B 대 위약). 이들 비교 연구는, 본원에 기술된 용량-범위 연구에 이어서 수행될 때 최상의 결과를 유발한 용량을 활용할 수 있는 한편, 동시에 수행한 비교 연구는 아마도 더 높은 범위의 용량을 선호하는 다중 용량을 활용할 수 있다.
결과:
효능 척도
● 일차 결과 척도는 11 지점 수치 등급 척도 (NRS)에 대해 평가된, 환자의 자기-보고된 24-시간 기억 평균 통증 심각도일 것이다.
● 이차 척도는 다음을 포함한다:
- 환자의 자기-보고된 전반적 인상 변화 (PGIC)
- 교정된 섬유근육통 영향 설문지 (FIQ-R)
● 탐색 척도는 다음을 포함한다:
- 염증 및/또는 바이러스 감염과 결합된 사이토킨의 변화
- NIH 환자 보고 결과 측정 정보 시스템 (PROMIS) 피로 설문지
- 다중-차원 피로 목록 (MFI-20)
- 벡 우울증 목록 (SDI-II)
안전성 척도
안전성 척도는 바이탈 사인 (좌위 혈압 및 심박수, 구강 온도, 체중), 부작용 및 임상의 실험실 평가를 포함한다.
통계학적 분석:
치료적 효능의 측정을 위한 일차 효능 평가는 16주의 치료에 걸쳐 11-지점의 NRS에 대해 기록된 24-시간 기억 통증 기록에서 기준점으로부터의 변화일 것이다. 기준점으로부터의 변화는 기준점 24시간 기억 통증 기록을 6, 12 및 16주/ET시에 측정한 것과 비교함으로써 측정될 것이다.
조합 약물 치료 그룹에서 기준점으로부터의 평균 변화는 혼합 모델 반복 척도 (MMRM)를 사용하여 16주의 치료기간에 걸쳐 위약 치료 그룹에 대해 측정된 것과 비교될 것이다. 공가설은 기준점으로부터의 평균 변화의 관점에서 치료 그룹 사이에 차이가 없다는 것이다. 이 가설의 배제는 조합 치료법의 효능을 나타낼 것이다.
언급된 모든 문헌은 본원에 기재된 것처럼 참조로 포함된다. 본 발명의 요소 또는 그것의 예시적인 구체예(들)이 도입될 때, "하나", "그것"을 지칭하거나 및 "상기"는 하나 또는 그 이상의 요소가 있음을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "내포하는" 및 "가지는"은 열거된 요소를 포함하고 그것들 외에 추가의 요소가 있을 수 있음을 의미하는 것으로 의도된다. 비록 본 발명이 특정 구체예와 관련하여 기술되었지만, 이들 구체예의 상세한 내용이 한계로서 간주되어서는 안된다.

Claims (29)

  1. 섬유근육통 치료에 효과적으로 협력하는 복합 용량의 팜시클로비어와 셀레콕시브를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 조성물이 고정용량 복합제이고, 상기 팜시클로비어의 양이 500mg 내지 2000mg의 범위로 총 일일 용량을 제공할 수 있는 단위용량 형태로 존재하며, 상기 셀레콕시브의 양이 350mg 내지 400mg의 범위로 총 일일 용량을 제공할 수 있는 단위용량 형태로 존재하는 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 팜시클로비어의 양이 500mg 내지 2000mg의 범위로 총 일일 용량을 제공할 수 있도록 125mg 내지 500mg 의 단위용량 형태로 존재하는 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 셀레콕시브의 양이 350mg 내지 400mg의 범위로 총 일일 용량을 제공할 수 있도록 100mg 내지 200mg 의 단위용량 형태로 존재하는 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 팜시클로비어의 양이 500mg 내지 1500mg의 범위로 총 일일 용량을 제공할 수 있는 단위용량 형태로 존재하고, 상기 셀레콕시브의 양이 400mg의 총 일일 용량을 제공할 수 있는 단위용량 형태로 존재하는 약학 조성물.
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