ES2328999B1 - Uso del acido maslinico para el tratamiento de patologias y sus sintomas mediante la inhibicion de cox-2. - Google Patents
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Abstract
Uso del ácido maslínico para el tratamiento de
patologías y sus síntomas mediante la inhibición de
COX-2.
La presente invención se refiere al uso del
ácido maslínico o mezclas naturales, sintéticas o semisintéticas
ricas en maslínico, o de una composición que contenga dicho ácido,
para el tratamiento de procesos patológicos que cursen con la
activación de la COX-2. Entre otros, para el
tratamiento sintomático y/o regenerativo de artrosis, artritis
reumatoide, fibromialgias, ciática y otras molestias articulares de
difícil diagnóstico. También se refiere a su administración por vía
tópica.
Description
Uso del ácido maslínico para el tratamiento de
patologías y sus síntomas mediante la inhibición de
COX-2.
La presente invención se refiere al uso del
ácido maslínico y cualquiera de sus derivados para el tratamiento
de procesos patológicos relacionados con la inhibición de la
ciclooxigenasa-2 endógena (COX-2).
Más concretamente para el tratamiento sintomático y/o regenerativo
de artrosis, artritis reumatoide, fibromialgias, ciática y otras
molestias articulares de difícil diagnóstico. También se refiere a
la administración por vía tópica de una composición, que comprende
ácido maslínico, cualquiera de sus derivados, o mezclas naturales,
sintéticas o semisintéticas ricas en maslínico o sus derivados.
El ácido oleanólico
(3-betahidroxi-28-carboxiolean-12-eno)
es un ácido triterpénico ubícuamente repartido en el reino vegetal.
Así, la base de datos fitoquímica del Departamento de Agricultura
de los Estados Unidos recoge su presencia en casi un centenar de
plantas, entre las que se encuentra la Olea europaea, así
como una serie de actividades biológicas comprobadas (antiabortivo,
anticariogénico, antifertilidad, antihepatotóxico,
antiinflamatorio, antisarcómico, preventivo del cáncer,
cardiotónico, diurético, hepatoprotector y uterotónico).
El ácido maslínico
(2-alfa,3-betadihidroxi-28-carboxiolean-12-eno),
también denominado ácido crataególico, es un ácido mucho menos
repartido en la naturaleza, habiendo sido detectado en una decena de
plantas. Se conoce su actividad como antihistamínico y
antiinflamatorio, aunque su escasez hace que no se haya estudiado
extensamente. El aislamiento de los ácidos oleanólico y maslínico
de las ceras de la superficie del fruto de la Olea europaea,
ha sido descrito [Bianchi,G., Pozzi,N. And Vlahov, G.
Phytochemistry (1994) 37, 205-207] mediante
la extracción metanólica de olivas previamente lavadas con
cloroformo. La separación de este tipo de ácidos ha sido descrita
mediante cromatografía en contracorriente de alta velocidad (HSCCC)
[Du, Q.Z., Xiong, X.P. and Ito, Y.; Journal of Liquid
Chromatography (1995) 18, 1997-2004].
La Universidad de Granada, en su solicitud de
patente ES2111498 describe un procedimiento de aprovechamiento
industrial de los ácidos oleanólico y maslínico contenidos en los
subproductos de la molturación de la aceituna. Este procedimiento
permite obtener un material adecuado para multitud de
aplicaciones.
Existe en la actualidad, un gran número de
patentes en las que el ácido maslínico actúa como componente
activo: agente antitumoral US2003153538 o WO0252956; inductor de
apoptosis WO03057224; alimento anorético WO203039270 y WO03011267;
agente externo para la piel y blanqueador US2003133958; lesiones
vasculares WO02078685.
En algunas publicaciones se sugiere que este
triterpeno puede tener también una actividad antiinflamatoria
(Marquez-Martin A, De La Puerta R,
Fernandez-Arche A, Ruiz-Gutierrez V,
Yaqoob P. Cytokine. (2006) Dec; 36
(5-6):211-7). En este documento
también se describe que el ácido maslínico inhibe la liberación de
IL-6 y TNF\alpha y la producción de NO y del
peróxido de hidrógeno (ROS) en macrófagos peritoneales murinos
estimulados con LPS, un efecto que los mismos autores no encuentran
en células mononucleares de sangre periférica humana. En todo caso,
lo que estas discrepancias ponen de manifiesto es que las
respuestas no son homogéneas y por tanto no son predecibles, lo que
hace necesario el estudio en cada modelo y/o tipo de tejido.
Por otro lado, las prostaglandinas son
sintetizadas a partir del ácido araquidónico (y de otros ácidos
grasos insaturados C20 llamados eicosanoides) siguiendo la vía
metabólica de la ciclooxigenasa (COX), una enzima ampliamente
distribuida que es capaz de producir un ciclo y de introducir
oxígenos en los precursores para crear las prostaglandinas que
derivan todas ellas ácido prostanoico. Existen dos isoformas
distintas bien identificadas de ciclooxigenasa que son la
COX-1 y COX-2. La
COX-1 se expresa constitutivamente en muchos
tejidos, donde regula funciones fisiológicas importantes. Por
ejemplo, la COX-1 cataliza la producción de
prostaglandinas por el endotelio y por la mucosa gástrica, lo que
conduce a efectos antitrombogénicos y citoprotectores,
respectivamente La COX-2, que es la forma
inducible, es indetectable en la mayor parte de los tejidos La
COX-2 es una isoforma específica derivada de un gen
diferente del que codifica la COX-1. La expresión
de la COX-2 aumenta durante el desarrollo y la
inflamación, pero su expresión constitutiva permanece baja en la
mayoría de los órganos, excepto en el cerebro.
Las prostaglandinas, en particular la PGE_{2},
ejercen múltiples funciones fisiológicas y fisiopatológicas. Así,
las concentraciones bajas de PGE_{2} mantienen la integridad de
la mucosa gástrica normal y la homeostasis de los fluidos y
electrólitos mientras que los niveles de este mediador están
implicados en los procesos inflamatorios.
Otros metabolitos del ácido araquidónico son los
isoprostranos. Estos metabolitos son parecidos estructuralmente a
las prostaglandinas y son generados por la oxidación de los ácidos
grasos de la membrana plasmática.
En la actualidad está ampliamente reconocido que
los isoprostanos representan un de los mejores marcadores celulares
y sistémicos del estrés oxidativo. Ya que se ha demostrado la
actividad antioxidante del ácido maslínico es posible que este
compuesto pueda inhibir la formación de isoprostranos
(Marquez-Martin A, De La Puerta R,
Fernandez-Arche A, Ruiz-Gutierrez
V, Yaqoob P. Cytokine. (2006) Dec;
36(5-6):211-7); Montilla MP,
Agil A, Navarro MC, Jimenez MI, Garcia-Granados A,
Parra A, Cabo MM. Planta Med. (2003)
May;69(5):472-4).
Según el Centro Médico de la Universidad de
Maryland en lo que a tratamiento de la artritis reumatoide, este
tratamiento se puede hacer, en principio, con inhibidores de la
COX-2, indicando que "Los inhibidores
COX-2 bloquean una enzima que favorece la
inflamación, llamada COX-2" pero no contemplan
tratamientos eficaces por administración tópica. Inicialmente se
creía que esta clase de drogas funcionaba tan bien como las drogas
anti- inflamatorias sin esteroides (NSAID), pero con menos problemas
estomacales. Sin embargo, numerosos informes de ataques cardíacos y
accidentes cerebrovasculares han llevado a la FDA a evaluar de
nuevo la relación riesgo-beneficio de los
COX-2. El rofecoxib (Vioxx®) y el valdecoxib
(Bextra®) han sido retirados del mercado norteamericano después de
los informes sobre ataques cardíacos en pacientes que los estaban
tomando. Celecoxib (Celebrex®) aún está disponible, pero con una
etiqueta de fuerte advertencia y con la recomendación de que sea
prescrito en la dosis más baja y durante el menor tiempo posible.
Los pacientes deben consultarle al médico si este medicamento es
apropiado y seguro para
ellos.
ellos.
Los medicamentos antimaláricos como
hidroxicloroquina (Plaquenil®) y sulfasalazina (Azulfidine®)
también son beneficiosos por lo general en unión con metotrexato.
Pero los beneficios de estos medicamentos pueden tomar de semanas a
meses para manifestarse y ya que están asociados con efectos
colaterales tóxicos, es un imperativo realizar control frecuente con
pruebas sanguíneas mientras se estén usando.
Los inhibidores del factor de necrosis tumoral
(TNF) son un tipo de medicamentos relativamente nuevos que se
utilizan para tratar la enfermedad autoinmune y son entre otros:
etanercept (Enbre®I), infliximab (Remicade®) y adalimumab
(Humira®). Adalimumab® y Etanercept® son medicamentos inyectables,
mientras que Infliximab se suministra por vía intravenosa.
Otro medicamento relativamente nuevo es la
Anakinra inyectable (Kineret ®), una proteína artificial que
bloquea la proteína inflamatoria interleucina-1.
Este medicamento se utiliza para disminuir la progresión de moderado
a grave de la artritis reumatoidea activa en pacientes de más de 18
años que no hayan respondido a uno o más de los DMARD (en inglés
Medicamentos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad). El
Kineret® se puede utilizar con otro DMARD o con inhibidores del
factor de necrosis tumoral.
Otros medicamentos que suprimen el sistema
inmune, como azatioprina (Imuran®) y ciclofosfamida (Cytoxan®), se
utilizan algunas veces en personas que han fracasado con otras
terapias. Estos medicamentos, que están asociados con efectos
secundarios tóxicos, se reservan generalmente para casos severos de
artritis reumatoidea.
Se desconoce la existencia de un tratamiento
eficaz y sencillo de administrar para el tratamiento sintomático
y/o regenerativo de artrosis, de artritis reumatoide u otras
molestias articulares de difícil diagnóstico que actúe directamente
sobre condrocitos y logre un tratamiento eficaz con eliminación
rápida y prolongada de las sintomatologías indicadas.
La presente invención describe el uso del ácido
maslínico o cualquiera de sus derivados para el tratamiento de
cualquier patología que curse con activación de la enzima
ciclooxigenasa-2 (COX-2).
En este sentido, en la presente invención se
demuestra la actividad del ácido maslínico como inhibidor de la
actividad de la COX-2 inducida en condrocitos
humanos y por tanto la utilidad de este ácido en el tratamiento de
enfermedades que cursen con la activación de dicha enzima
COX-2.
Se demuestra también que el ácido maslínico no
solo es capaz de reducir la inflamación, asociada a este tipo de
enfermedades, sino que además interviene en la reducción o
eliminación de la sintomatología y en la regeneración tisular
condrocitaria demostrando efectos duraderos.
Por todo lo anteriormente citado, la invención
versa sobre el tratamiento sintomático y/o regenerativo de
enfermedades tales como artrosis, artritis reumatoides,
fibromialgias, ciática, síndrome del saltador, protuberancia de la
articulación metatarsofalángica (juanete) y procesos que responden
a AINES (Antiinflamatorios No Esteroideos) específicos para
COX-2, con una composición que comprende ácido
maslínico o cualquiera de sus derivados. Este tratamiento se lleva
a cabo con una administración sencilla y es eficaz puesto que,
entre otras cosas, actúa directamente sobre los condrocitos o
tejidos afectados. En particular se demuestra en la presente
invención la eficacia en el tratamiento sintomático y/o
regenerativo de artrosis y artritis reumatoide con la eliminación
rápida y prolongada de sus sintomatologías.
En esta invención, se demuestra la eficacia del
tratamiento incluso por administración tópica. Es muy importante
destacar este hecho, puesto que otros AINES inhibidores de la
COX-2 no muestran eficacia cuando se administran
vía tópica y además, su administración por otras vías, presenta
efectos secundarios o colaterales adversos.
El ácido maslínico, se puede obtener bien
sintética o naturalmente. Las composiciones que comprenden este
ácido maslínico, incluyen en su definición, el uso de extractos de
plantas que contienen ácido maslínico, extractos de los
subproductos de procesado industrial de la planta o sus frutos o un
subproducto industrial de la planta que contiene una concentración
mayor de ácido maslínico que la originalmente presente en la
planta. Por ejemplo, pero sin limitarse, extractos de plantas del
género Olea, más particularmente la especie O.
europea. Además del ácido maslínico de este tipo, también se
pueden utilizar sus derivados, entendiéndose por derivados en la
presente invención, sus sales, o derivados aceptados en farmacopeas
que faciliten la absorción y transporte en los tejidos a tratar.
Más particularmente sus sales sódicas, potásicas o de aminas
biológicamente aceptables.
Estos hechos se demuestran mediante las
siguientes experiencias realizadas:
- \sqbullet
-
\vtcortauna
- \sqbullet
-
\vtcortauna
- \sqbullet
-
\vtcortauna
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-
\vtcortauna
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-
\vtcortauna
- \sqbullet
-
\vtcortauna
- \sqbullet
-
\vtcortauna
Es preciso tener en cuenta que, a veces, los
diagnósticos que previamente tenían realizados los pacientes
tratados, no son muy precisos, siendo en muchas ocasiones la
sintomatología el único medio empleado para el antedicho
diagnóstico.
Ya que la funcionalidad de COX-2
y la producción de PGE_{2} se regula a varios niveles y que el
ácido maslínico inhibe la producción de PGE_{2} en monocitos
primarios humanos se ha estudiado en detalle el efecto de este
triterpeno sobre la expresión y función de la COX-2
en diferentes tipos celulares "in vitro" como paso
previo a los estudios con modelos animales específicos. Así, se ha
demostrado por primera vez la acción "in vitro" del
ácido maslínico en la inhibición de COX-2 inducida
en condrocitos humanos y se ha llevado a cabo un amplio estudio
clínico de pacientes con artrosis, artritis o fibromialgias, entre
otros, pudiendo demostrar una sorprendente eficacia del ácido
maslínico y sus sales incluso en tratamientos tópicos sencillos de
las zonas que presentaban estos síndromes. De hecho, aunque en
todos los pacientes con artrosis se observó una mejoría de los
síntomas, en aquellos menores de aproximadamente 60 años los
síntomas remitieron totalmente en menos de un mes de tratamiento.
Además, en todos los casos, se observa de forma muy sintomática la
paulatina reabsorción de calcificaciones propias de los síndromes
artrósicos.
En más del 80% de los casos la eficacia en lo
que a sintomatología se refiere se comienza a notar en 24/48 horas
y entre 2 a 6 aplicaciones tópicas. Además de la mejora de la
sintomatología en articulaciones (dolor y rigidez) los pacientes
con inflamación evidente, por ejemplo en los dedos de la mano,
notan en pocos minutos un aumento de temperatura en las zonas
tratadas, lo que indica claramente el aumento de circulación
sanguínea que el paciente empieza a experimentar en forma
inmediata.
Se ha comprobado, que el ácido maslínico es un
potente inmunomodulador de la respuesta inmune ya que inhibe la
activación y la proliferación de los linfocitos T estimulados vía
TCR e inhibe la producción de las citoquinas
pro-inflamatorias TNF\alpha e
IL-6, además de la producción de la Prostaglandina
E2 (PGE_{2}) en monocitos primarios. Además, se observa que las
concentraciones de ácido maslínico que actúan inhibiendo las
respuestas inmunes innata y adquirida son sensiblemente más bajas
que las requeridas para inducir apoptosis en líneas celulares
tumorales.
En la presente invención, y como consecuencia de
los resultados obtenidos, mostrados en la sección de ejemplos, se
demuestra que:
- 1.
- El ácido maslínico inhibe la producción de PGE_{2} en monocitos humanos.
- 2.
- El ácido maslínico inhibe la actividad enzimática de la COX-2.
- 3.
- El ácido maslínico no inhibe ni la activación transcripcional del promotor del gen de la COX-2 ni la expresión de la proteína.
- 4.
- El ácido maslínico a dosis altas inhibe la producción de PGE_{2} en condrocitos y en células derivadas de un neuroblastoma.
- 5.
- El ácido maslínico inhibe la producción de isoprostranos en monocitos humanos.
- 6.
- El ácido maslínico inhibe la producción de IL-6 en monocitos y condrocitos humanos.
- 7.
- La inhibición de producción de IL-6 por el MA no se debe a una inhibición transcripcional del gen de la IL-6.
\vskip1.000000\baselineskip
Hay que tener en cuenta que, las uniones entre
los huesos están recubiertas por el cartílago articular, un tejido
que no contiene capilares ni terminaciones nerviosas. Durante el
movimiento articular la fricción entre huesos se minimiza por este
cartílago articular, que contiene condrocitos, los cuales
representan el 1-2% del volumen total, y cuya
función es sintetizar proteínas de la matriz extracelular. Esta
matriz contiene un 70-80% de agua lo que le permite
tener una estructura que sirve para amortiguar las presiones. La
interacción electrostática entre las moléculas de agua y los
mucopolisacáridos sulfatados es necesaria para mantener la
hidratación del cartílago. Por tanto los proteoglicanos lubricados
por los polímeros de hialurónico es la sustancia que mantiene la
integridad del cartílago. Los glucosaminoglicanos y proteoglicanos
mantienen una íntima relación con las fibras de colágeno producidas
por los condrocitos, los cuales también producen los
proteoglicanos.
Por todo ello, un primer aspecto de la presente
invención se refiere al uso del ácido maslínico, en su definición
más amplia como anteriormente se ha descrito, o cualquiera de sus
derivados para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de patologías relacionadas con la activación de la
COX-2.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso del ácido maslínico o cualquiera de sus derivados para
preparar un medicamento que además favorece la regeneración tisular
condrocitaria.
En una realización preferida de la invención las
patologías relacionadas con la activación de la
COX-2 y/o en las que se produce regeneración
tisular condrocitaria se seleccionan de la lista que comprende:
artrosis, artritis reumatoides, ciática, fibromialgias, hallux
valgus o protuberancia de la articulación metatarsofalángica
(juanete), tendinitis rotuliana (rodilla del saltador) u otras
patologías que responden a AINES específicos para
COX-2. Una realización aún más preferida comprende
su uso para el tratamiento de artrosis o artritis reumatoide.
Otro aspecto de la presente invención, se
refiere a una composición farmacéutica que comprende ácido
maslínico en su definición más amplia (sales, metabolitos,
extractos de plantas que lo contengan, extracto de los subproductos
de procesado industrial de la planta o sus frutos, o un subproducto
industrial o una combinación de cualquiera de estos componentes) o
cualquiera de sus derivados para el tratamiento de enfermedades que
cursen con la activación de la COX-2. Más
concretamente útil para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con la activación de la enzima COX-2 en condrocitos
de humanos o animales mediante la inhibición de esta
COX-2.
En una realización preferida, dicha composición
además comprende ácido oleanólico y/o un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Más preferidamente, la relación de ácido maslínico:ácido
oleanólico es de entre 2:1 y 6:1.
Es decir, el ácido maslínico, sus sales,
derivados farmacéuticamente aceptables o sus profármacos, se
formularán en una composición farmacéutica apropiada, en la
cantidad terapéuticamente efectiva, junto con uno o más vehículos,
adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Más
particularmente, el ácido maslínico o la mezcla de ácido maslínico
y ácido oleanólico, se encuentra en una proporción de entre 0.5 y
10% del total de la composición, más concretamente entre el 0.5 y el
5% y aún más concretamente entre el 1 y el 3%.
Esta composición, se puede administrar de
distintas formas, entre ellas, pero sin limitarse,
intraperitonealmente, oralmente, bucalmente, rectalmente,
intramuscularmente, de forma tópica, de forma subcutánea,
intraarticularmente o por inhalación.
Mas preferiblemente se administra de forma
tópica, subcutánea o mediante infiltraciones articulares. En otra
realización preferida, dicha composición se presenta en una forma
adaptada a la administración tópica.
En cada caso la composición se adaptará al tipo
de administración utilizada, por ello, la composición descrita
anteriormente se puede presentar bajo la forma de tabletas,
grageas, cápsulas, soluciones, emulsiones, cremas, leche corporal,
ungüentos, inhalantes, aerosoles, supositorios o cualquier otra
forma de administración clínicamente permitida y en una cantidad
terapéuticamente eficaz. Mas preferiblemente en forma de solución,
emulsión, crema, leche corporal o ungüento.
En otra realización preferida, esta composición
contiene ácido maslínico o cualquiera de sus derivados, obtenidos
de un extracto de planta del genero Olea o de un subproducto
industrial de planta del genero Olea.
Por un derivado farmacéuticamente aceptable se
entiende cualquier sal, farmacéuticamente aceptable o cualquier
otro compuesto que después de su administración, es capaz de
proporcionar (directa o indirectamente) el ácido maslínico.
En el sentido utilizado en esta descripción, la
expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a
aquellas sustancias, o combinación de sustancias, conocidas en el
sector farmacéutico, utilizadas en la elaboración de formas
farmacéuticas de administración e incluye sólidos o líquidos,
disolventes, tensioactivos, etc.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros
objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán
en parte de la descripción y en parte de la práctica de la
invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo
de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 1.- Muestra el efecto del ácido maslínico
sobre la producción de PGE-2 en monolitos
humanos.
Fig. 2.- Muestra el efecto del ácido maslínico
sobre la expresión de COX-2 en monolitos
humanos.
Fig. 3.- Muestra el efecto del ácido maslínico
sobre la actividad de COX-2 en monolitos
humanos.
Fig. 4.- Muestra el efecto del ácido maslínico
sobre la producción de PGE-2 en células
SK-N-SH
Fig. 5.- Muestra el efecto del ácido maslínico
sobre la producción de PGE-2 en astrocitos
primarios.
Fig. 6.- Muestra el efecto del ácido maslínico
sobre la actividad transcripcional de la COX-2.
Fig. 7.- Muestra el efecto del ácido maslínico
sobre la expresión de la COX-2 en monocitos
humanos.
Fig. 8.- Muestra el efecto del ácido maslínico
sobre la producción de PGE-2 en condrocitos.
Fig. 9.- Muestra el efecto del ácido maslínico
sobre la producción de IL-6 en condrocitos.
Fig. 10.- Muestra el efecto del ácido maslínico
sobre la producción de PGE-2 en monolitos.
Fig. 11.- Muestra el efecto del ácido maslínico
sobre la actividad del promotor de la IL-6 inducida
por P+I.
Fig. 12.- Muestra el efecto del ácido maslínico
sobre la actividad del promotor de la IL-6 inducida
por IL-1.
Fig. 13.- Muestra el efecto del ácido maslínico
sobre la producción de isoprostanos en monolitos primarios.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de
manifiesto, entre otras cosas, la actividad y eficacia del ácido
maslínico y demuestran lo que de forma general se ha descrito en
los apartados anteriores.
De forma genérica para todos los ejemplos, se
describen los compuestos, materiales y métodos utilizados:
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó ácido maslínico en su forma de sal
sódica, la cual se disolvió en DMSO (dimetilsulfóxido) en una
solución stock (10 y 50 mM). La concentración máxima final de DMSO
en los cultivos fue del 1% (vol/vol), la cual no interfiere con los
parámetros medidos.
\vskip1.000000\baselineskip
- \sqbullet
-
\vtcortauna
- \sqbullet
-
\vtcortauna
- \sqbullet
-
\vtcortauna
- \sqbullet
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
Las células (monocitos primarios o
SK-N-SH) fueron estimuladas como se
indica en cada caso y lisadas en 50 \mul de solución de lisado (20
mM Hepes pH 8.0, 10 mM KCl, 0.15 mM EGTA, 0.15 mM EDTA, 0.5 mM
Na_{3}VO_{4}, 5 mM NaF, 1 mM DTT, leupeptina 1 \mug/ml,
pepstatina 0.5 \mug/ml, aprotinina 0.5 \mug/ml, 1 mM PMSF y
0.5% NP-40). La concentración de proteínas fue
determinada mediante el reactivo de Bradford
(Bio-Rad, Richmond, CA, EEUU) y 30 \mug de
proteínas fueron hervidos en solución Laemmli y sometidos a
electroforesis en gel de SDS/poliacrilamida al 10%. Las proteínas
separadas fueron transferidas a una membrana de nitrocelulosa (0.5
A, 100V a 4ºC) durante 1 h. Las membranas fueron bloqueadas en TBS
conteniendo 0.1% de Tween 20 y 5% de leche en polvo desnatada. La
inmunodetección de las distintas proteínas fue llevada a cabo
mediante incubación con los distintos anticuerpos primarios durante
dos horas, seguido de incubación con los correspondientes
anticuerpos secundarios marcados con peroxidasa durante una hora y
media y revelado mediante el uso del sistema de quimioluminiscencia
ECL (GE Healthcare Life Sciences).
\vskip1.000000\baselineskip
Las células
SK-N-SH fueron transfectadas con los
plásmidos COX-2-Luc e
IL-6-Luc usando el reactivo Jet Pei
(Polyplus transfection, Francia) de acuerdo con las instrucciones
del fabricante. Ambos plásmidos contienen los promotores de los
genes indicados dirigiendo el gen de la luciferasa como marcador de
la activación transcripcional. Las células se mantuvieron en
cultivo en condiciones normales hasta 24 ó 48 horas después de la
transfección dependiendo del experimento y se estimularon de la
manera indicada en cada caso. Tras los estímulos, las células
fueron lisadas en tampón de lisado (25 mM
Tris-fosfato pH 7.8, 8 mM MgCl_{2}, 1 mM DTT, 1%
Triton X-100, y 7% glicerol) durante 15 minutos a
temperatura ambiente. La actividad luciferasa en el extracto de
proteínas fue determinada mediante el uso del luminómetro Autolumat
LB9510 (Berthold) siguiendo las instrucciones del sistema Luciferase
assay de Promega (Madison, WI, USA).
\vskip1.000000\baselineskip
Los cultivos de condrocitos, monocitos y
astrocitos fueron estimulados con los correspondientes activadores
(IL-1, LPS o PMA más lonomicina) en presencia o no
de varias concentraciones de ácido maslínico durante los tiempos
indicados. Posteriormente los sobrenadantes fueron recogidos para
determinar la cantidad de PGE_{2} liberada por las células
estimuladas. La PGE_{2} fue determinada usando el sistema EIA de
Assay Designs (numero de catalogo 901-001)
siguiendo las instrucciones del fabricante.
Para la determinación de la actividad
COX-2, las células se estimularon primero con LPS
(10 ng/ml) durante 24 h para inducir la expresión celular de la
proteína COX-2. Pasado este tiempo los cultivos
fueron lavados y se añadió nuevo medio de cultivo libre de suero,
ácido maslínico (diferentes concentraciones) y ácido araquidonico
(AA) durante 15 min. En este tiempo la actividad enzimática de
COX-2 se mide por su capacidad de producir
PGE_{2} a partir del AA incluido en el cultivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cultivos de monocitos fueron estimulados
igual que para la producción de PGE_{2} (estimulación con LPS
durante 24 h) y la cantidad de 8-iso-prostaglandina F_{2
\alpha} (isoprostranos) o IL-6 liberada por las
células fue determinada respectivamente mediante los sistemas de
EIA de Cayman (USA) (numero de catalogo 516351) o de Pelikine
(numero de catalogo RDI-M1916clb) siguiendo las
instrucciones de los fabricantes.
\vskip1.000000\baselineskip
En los procesos inflamatorios los monocitos
producen numerosas citoquinas pro-inflamatorias
como el TNF\alpha, la IL-1\beta y la
IL-6 y mediadores de la inflamación como los
leucotrienos y las prostaglandinas entre otros. Ya se demostró con
anterioridad que el ácido maslínico (MA) inhibió la producción de
PGE_{2} en monocitos humanos obtenidos de sangre de periférica y
estimulados con LPS (Fig 1).
Con el fin de identificar el mecanismo de acción
del MA sobre la producción de PGE_{2}, aspecto de gran
importancia para buscar la causa y poder predecir aplicaciones, se
realizaron una serie de experimentos destinados a estudiar el
efecto del MA sobre la actividad transcripcional del gen de la
COX-2 y sobre la expresión de la proteína. En primer
lugar monocitos de sangre periférica se estimularon con LPS en
presencia de dosis crecientes de MA y 12 horas después se
extrajeron las proteínas celulares que fueron sometidas a
electroforesis para detectar la expresión de COX-2
mediante western blots. En la figura 2 se puede observar que el MA
no inhibió la expresión de COX-2 inducida por LPS.
(Fig.2).
Ante la posibilidad del que el MA actuase como
inhibidor de la actividad COX-2, indujimos la
expresión de COX-2 mediante tratamiento de los
monocitos con LPS durante 24 h. Pasado este tiempo las células
fueron lavadas tres veces con medio sin suero e incubadas durante
15 min con dosis crecientes de MA. Pasado este tiempo, se añadió
ácido araquidónico a los cultivos (15 \muM) durante otros 15 min
y la conversión a PGE_{2} medida mediante EIA. En la figura 3 se
puede observar que el MA inhibió de forma dosis dependiente la
actividad enzimática de COX-2 y explica su
efecto sobre la producción de PGE_{2} en este tipo celular. (Fig
3).
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se estudió el efecto del MA sobre
la actividad transcripcional del promotor del gen de la
COX-2 y sobre la expresión de la proteína en
células SK-N-SH. Estas células
fueron transfectadas de forma transitoria con un plásmido que
contiene el gen de la luciferasa dirigido por el promotor completo
del gen COX-2. 24 h después de la transfección las
células se incubaron con dosis crecientes de MA y se estimularon
con PMA más lonomicina durante 6 horas. Pasado este tiempo la
actividad luciferasa fue medida en los lisados celulares
observándose que el MA no afectó a la actividad transcripcional del
gen COX-2 (Fig.5).
La expresión inducible de la proteína
COX-2 tampoco se vio afectada en células
SK-N-SH por la presencia de MA (Fig
6).
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar si el efecto del MA sobre la
producción de PGE_{2} también ocurría en otro tipo celular
involucrado en fenómenos inflamatorios se ha determinado la
actividad anti-inflamatoria del ácido maslínico
sobre condrocitos primarios humanos. Las células fueron tratadas
con dosis crecientes de MA y posteriormente estimuladas con
IL-1 (10 U/ml) para determinar la liberación de
PGE_{2} e IL-6. En la figura 7 (Fig.7) se muestra
que el MA ejerce un efecto dual en la producción de PGE_{2} tras
la estimulación con IL-1 en condrocitos. A dosis
mas bajas (0.1 y 1 \mug/ml) se produjo un incremento de la
producción de PGE_{2}, mientras que dosis más altas (25 y 50
\mug/ml) se observó una completa inhibición de liberación de esta
prostraglandina inducida por la IL-1.
Por el contrario la producción de
IL-6 fue completamente inhibida por el MA en las
mismas células y de una manera dependiente de la concentración
(Fig. 8).
Estos resultados concuerdan totalmente con los
resultados encontrados previamente en monocitos humanos donde la
IL-6 inducida por LPS fue inhibida por el MA (Fig.
9).
A continuación se estudió si el efecto
inhibitorio del ácido maslínico sobre la liberación de
IL-6 era debido a un efecto transcripcional sobre el
gen que codifica dicha proteína. Así, las células
SK-N-SH, que son productoras de
IL-6, fueron transfectadas con un plásmido que
contiene el gen de la luciferasa dirigido por el promotor completo
de la IL-6 y estimuladas con IL-1 o
una combinación de PMA mas ionomicina en presencia o ausencia de
dosis crecientes de MA y la actividad luciferasa medida en los
extractos celulares después de 4 horas de tratamiento. En las
figuras 10 y 11 (Fig. 10 y 11) se muestra que el MA no inhibe la
actividad transcripcional del promotor de la IL-1,
por lo que actividad inhibitoria sobre la liberación de
IL-6 es debida seguramente a una inhibición a nivel
post-transcripcional.
\vskip1.000000\baselineskip
Los isoprostranos como el endoperoxido
8-iso-prostaglandina F_{2 \alpha} (8-iso-PGF_{2
\alpha}) son metabolitos de la oxidación de ácido araquidónico y en
la actualidad se considera unos de los mejores marcadores del
estrés oxidativo. En la figura 12 (Fig.12) se muestra que el MA
inhibe de forma concentración dependiente la liberación de
8-iso-PGF_{2 \alpha} producida en monocitos humanos se
sangre periférica tras la estimulación con LPS. Este dato confirma
la actividad anti-oxidante del MA demostrada
previamente por otros autores. La potencia inhibidora del MA sobre
la producción de isoprostanos es superior a la del tocoferol y el
trolox y es comparable a la del resveratrol (Fig.13).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron pruebas clínicas mediante la
administración por vía tópica de sal sódica del ácido maslínico y
mezclas, en proporciones variables, de las sales sódicas de ácido
maslínico y ácido oleanólico y de ácido maslínico y ácido
oleanólico en proporciones variables (de entre 70% y el 85% de
maslínico y entre el 30% y el 15% de oleanólico). En el caso de
utilización de sales, la administración por vía tópica se ha
realizado debidamente distribuida en una leche corporal tipo y en
el caso de los ácidos libres se utilizado la conocida base Beeler
para su administración. La leche corporal contenía aproximadamente
de entre el 0.5% al 1.5% de principio activo (sales) y la crema
contenía aproximadamente entre el 1.5% al 2,5% del principio activo
(ácidos libres) así como de extractos de residuos de la molturación
de aceituna enriquecidos en ácido oleanólico y ácido maslínico.
Las sales sódicas se obtuvieron por tratamientos
básicos con MeONa en metanol o con disoluciones acuosas de NaOH
siguiendo los procedimientos usuales de laboratorio.
Algunos de los resultados obtenidos por
tratamientos tópicos se muestran en la tabla I:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Resultado positivo significa disminución
significativa de las molestias y aumento considerable de la
flexibilidad de la articulación, dejando transcurrir entre 12 y 24
horas hasta el siguiente tratamiento tópico, lo que demuestra un
efecto antiinflamatorio eficaz en la zona cartilaginosa. En algunos
de los casos, la eliminación de síntomas ha sido permanente, lo que
demuestra un proceso de regeneración condrocitaria. Es sorprendente
que, en lo que a sintomatología se refiere se ha logrado en muchas
ocasiones desde la primera aplicación.
De entre muchos más de un centenar de pacientes,
se localizaron únicamente dos resultados catalogados como
"negativos" que se evaluaron específicamente, el primero es
una mujer de 60 años con un historial de más de 20 años de artrosis
en rodillas y pies, al cabo de dos meses de tratamiento admitió una
apreciable mejoría en las molestias de los pies. El segundo se
trata de un hombre mayor de 85 años y con graves molestias de
rodillas que no reconoció mejoría en el tratamiento.
Claims (11)
1. Uso del ácido maslínico o cualquiera de sus
derivados para la elaboración de un medicamento para el tratamiento
de patologías que cursen con la activación de la
COX-2.
2. Uso del ácido maslínico o cualquiera de sus
derivados para la elaboración de un medicamento para la
regeneración tisular condrocitaria.
3. Uso del ácido maslínico o cualquiera de sus
derivados según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías
seleccionadas de la lista que comprende: artrosis, artritis
reumatoides, ciática, fibromialgias, tendinitis rotuliana o
juanete.
4. Composición farmacéutica que comprende ácido
maslínico o cualquiera de sus derivados para el tratamiento de
enfermedades que cursen con la activación de la
COX-2.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4 que además comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 4 o 5 que además comprende ácido oleanólico.
7. Composición según reivindicación 6 donde la
relación entre el ácido maslínico y el ácido oleanólico es de entre
2:1 y 6:1.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 4-7 en una forma adaptada a la
administración tópica.
9. Composición según reivindicaciones 4 a 8,
donde el ácido maslínico o cualquiera de sus derivados se obtiene
de un extracto de planta del género Olea.
10. Composición según reivindicaciones 4 a 9,
donde el ácido maslínico o cualquiera de sus derivados se obtiene
de un subproducto industrial de planta del género Olea.
11. Composición según reivindicaciones 4 a 9,
donde el ácido maslínico o cualquiera de sus derivados se
encuentran en una proporción de entre el 0,5% y el 3% del total de
la composición.
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