CN106420765A - 山楂酸在制备治疗和预防中枢神经系统疾病药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种山楂酸在制备治疗和预防中枢神经系统疾病药物中的用途，五环三萜类化合物山楂酸或其任意衍生物，或其天然、合成或半合成的含山楂酸的混合物或者含有所述酸的组合物具有影响M电流，显著改变细胞兴奋性的作用机制，可用于制备预防、治疗、辅助治疗中枢神经系统疾病和病症，如焦虑、抑郁、失眠、癫痫、狂躁症、精神分裂症、痉挛、帕金森氏症、阿尔兹海默病和双相障碍、中风、亨廷顿病、脑外伤、脊柱损伤等的药物。本发明山楂酸在制备治疗和预防中枢神经系统疾病药物中的用途归功于山楂酸或其衍生物影响M电流，显著改变细胞兴奋性的作用机制，且该新的作用机制从未被报道过，与山楂酸的现有药物用途的作用机制也完全不同。
Description
技术领域
本发明涉及一种山楂酸的新用途，尤其涉及一种山楂酸在制备治疗和预防中枢神经系统疾病的药物中的用途。
背景技术
许多神经或精神系统的病理状态(如：焦虑、抑郁、失眠、癫痫、狂躁、精神分裂、痉挛、中风、惊厥、脑外伤、脊柱损伤以及慢性神经退行性疾病)和疾病(如：帕金森氏病、阿尔兹海默病、亨廷顿病)以及心血管系统疾病和病症，都是以细胞兴奋性异常为特征。改变细胞兴奋性活性的化合物或物质和药物能干预或改善这些状态和疾病。
中枢神经系统药物主要分为中枢抑制药(比如镇静药和催眠药、安定药和抗惊厥药、镇痛药和麻醉药)和中枢兴奋药(比如大脑兴奋药、脊髓兴奋药和延髓兴奋药)。中枢兴奋药的作用机制主要涉及抑制酶的活性、干扰细胞代谢、减少抑制性递质GABA等，但是目前中枢兴奋药物的作用机制尚未完全阐明，且多数药物缺乏选择性，对整个中枢神经系统都有兴奋作用，通常可因剂量过大或连续多次使用而引起中毒或严重的毒副作用。例如恶心、呕吐、头痛、头晕、呼吸加深、加快，甚至发生呼吸困难、心动过速、心律不齐、并见肌肉震颤和抽搐、精神错乱、惊厥、昏迷、血压及体温降低等。中枢抑制药物(镇静药和催眠药、安定药和抗惊厥药、镇痛药和麻醉药)研究相对深入，作用机制广泛，涉及作用于中枢神经系统的G蛋白偶联受体或细胞膜的离子通道、影响神经递质的释放或与突触后膜受体的结合等。但是，大多药物的作用机制还需要进一步阐明，且由于部分药物半衰期短，需要长期多次服用。多次长期使用中枢抑制药物存在成瘾性、易损害记忆、言语和非言语学习、动作灵敏性和共济运动等毒副作用。综上所述，目前的治疗药物虽然能较好地调节中枢神经系统(CNS)活性，但通常表现出其他不期望的特性(例如长期毒性、严重和/或不良的副作用)和不适当的药代动力学特性(例如药物学半衰期短)。
据不完全统计，全球中枢神经系统患病人数是心血管系统1倍以上，而中枢神经系统药物全球的销售量仅为心血管系统药物的1/3。可见，中枢神经系统非常缺乏有效的治疗药物。10年间，国外上市的中枢神经系统创新药物屈指可数。国内迄今为止没有创新性的中枢神经系统相关疾病药物投产上市。目前国内的治疗CNS相关疾病药物市场被进口药物所占据，价格偏高，一般病人难以承受，长期服用带来的经济问题，也难以解决我国CNS系统病就医率低的问题。同时，现有的药物副作用都较大，长期服用造成较大影响。因此，非常有必要发现高效低毒的调节CNS活性分子。
山楂酸(maslinic acid)，2α,3β-2,3-二羟基齐墩果-12-烯-28-酸(CAS登录号：4373-41-5)是齐墩果烷类五环三萜化合物，也称为马斯里酸(crataegolica acid)。主要来源于红枣、橄榄、山楂、石榴、鼠尾草和枇杷叶等。迄今，已有许多专利涉及山楂酸医药用途，抗肿瘤剂、皮肤外用脱色剂、胰岛素增敏剂、治疗和COX-2(环氧化酶-2)活化作用有关的病变、抗炎和治疗神经痛、抗HIV、抗菌和抗氧化，用于治疗皮肤病及神经瘤、高血糖防治、减肥、心血管疾病。主要作用机制涉及诱导细胞凋亡、抑制丝氨酸蛋白酶、抑制糖原磷酸化酶、抑制酪氨酸酶、抑制胆固醇酰基转移酶-1(human acyl-CoA:cholesterolacyltransferaseh-1,hACAT-1)、影响COX-2；抑制CYP2E1、NF-κB和MAPK通路；使半胱天冬酶的表达/激活正常化，并能提高Bcl-2/Bax值，减少细胞凋亡。
山楂酸的结构式如下：
其分子式为C30H48O4，分子量为472。
最近，我们在应用斑马鱼抗惊厥模型筛选抗惊厥药物过程中发现，山楂酸具有较强的抗惊厥活性(IC50为3.5μM)，远远强于阳性对照药左乙拉西坦、丙戊酸钠、青阳参片。且山楂酸的抗惊厥治疗效率随着浓度的增加而基本呈线性增加的药理特点。通过3种化学诱导小鼠惊厥模型实验中，进一步表明山楂酸具有非常显著的抗惊厥活性。药代研究表明山楂酸具有良好的药代参数。毒理学研究表明，山楂酸具有高安全性。作用机制研究，我们首次发现山楂酸通过影响M电流，显著改变细胞兴奋性，具有抗惊厥活性。
在本发明之前未发现山楂酸或其任意衍生物具有影响M电流，显著改变细胞兴奋性的作用机制报道及专利。也未发现山楂酸或其任意衍生物抗惊厥活性或以其为原料制备药物制剂用于治疗癫痫等CNS疾病和病症的报道及专利。
发明内容
本发明的目的旨在针对现有技术的不足，提供一种山楂酸在制备治疗和预防中枢神经系统疾病药物中的用途。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：一种山楂酸在制备治疗和预防中枢神经系统疾病药物中的用途。
进一步地，所述山楂酸为2α,3β-2,3-二羟基齐墩果-12-烯-28-酸，是齐墩果烷类五环三萜化合物，山楂酸的结构式如下：
其分子式为C30H48O4，分子量为472。
进一步地，所述山楂酸还包括山楂酸衍生物。
进一步地，所述中枢神经系统疾病包括焦虑、抑郁、失眠、癫痫、狂躁症、精神分裂症、痉挛、双相障碍、中风、亨廷顿病、脑外伤、脊柱损伤和神经退行性疾病。
5、根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病意包括老年痴呆、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。
进一步地，所述药物可以为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、微囊片剂、混悬剂、滴丸、口服液体、注射剂、气雾剂、栓剂或是皮下给药剂型中的任何一种。
本发明的有益效果是：本发明首次发现五环三萜类化合物山楂酸或其任意衍生物在实验动物中枢神经系统(CNS)中表现出活性的医药新用途。首次发现山楂酸(maslinicacid)或其任意衍生物，或天然、合成、半合成的含山楂酸或其任意衍生物的混合物的组合物改变细胞兴奋性，具有显著抗惊厥活性。与目前治疗CNS的药物相比，所述山楂酸或其任意衍生物有影响M电流，改变细胞兴奋性的新作用机制，且具有良好的药代参数，因此具有提高/改善的毒理学安全性(即毒性降低)、提高/改善的代谢稳定，较长的半衰期和/或较小的副作用的特点，同时产生类似或提高的生物活性(药效)。制备的药物可用于预防或治疗中枢神经系统(CNS)疾病和病症，如焦虑、抑郁、失眠、癫痫、狂躁症、精神分裂症、痉挛、帕金森氏症、阿尔兹海默病和双相障碍、中风、亨廷顿病、脑外伤、脊柱损伤。还可用于治疗惊厥持续状态/或用作化学对抗措施。此外，可用于与兴奋性相关的神经/精神系统疾病作用机制和神经生物学研究的化学工具药物。
附图说明
图1是山楂酸的化学结构图(给予编号DV21)；
图2是在戊四唑诱发斑马鱼惊厥模型中山楂酸(DV21)不同给药剂量下的斑马鱼的运动轨迹图；
图3是在戊四唑诱发斑马鱼惊厥模型中山楂酸(DV21)和临床一线抗癫痫药物抗惊厥活性比较图；
图4是在戊四唑诱发斑马鱼惊厥模型中山楂酸(DV21)抗惊厥活性的半数有效量图；
图5是山楂酸(DV21)在戊四唑诱发小鼠惊厥模型中的代表性的脑电和肌电图；
图6是山楂酸(DV21)在戊四唑诱发小鼠惊厥模型中的不同剂量对惊厥易感系数影响的比较图；
图7是山楂酸(DV21)在戊四唑诱发小鼠惊厥模型中的不同剂量对阵挛性大发作持续时间影响的比较图；
图8是山楂酸(DV21)在戊四唑诱发小鼠惊厥模型中的不同剂量对肌阵挛次数影响的比较图；
图9是山楂酸(DV21)在戊四唑诱发小鼠惊厥模型中的不同剂量对死亡率影响的比较图；
图10是山楂酸(DV21)在匹鲁卡品诱发小鼠惊厥模型中的代表性的脑电和肌电图；
图11是山楂酸(DV21)在匹鲁卡品诱发小鼠惊厥模型中的不同剂量对发作潜伏期影响的比较图；
图12是山楂酸(DV21)在匹鲁卡品诱发小鼠惊厥模型中的不同剂量对阵挛性大发作潜伏期影响的比较图；
图13是山楂酸(DV21)在匹鲁卡品诱发小鼠惊厥模型中的不同剂量对死亡潜伏期影响的比较图；
图14是山楂酸(DV21)在匹鲁卡品诱发小鼠惊厥模型中的不同剂量对死亡率影响的比较图；
图15是山楂酸(DV21)在海人藻酸诱发小鼠惊厥模型中的代表性的脑电和肌电图；
图16是山楂酸(DV21)在海人藻酸诱发小鼠惊厥模型中的不同剂量对发作潜伏期影响的比较图；
图17是山楂酸(DV21)在海人藻酸诱发小鼠惊厥模型中的不同剂量对阵挛性大发作潜伏期影响的比较图；
图18是山楂酸(DV21)在海人藻酸诱发小鼠惊厥模型中的惊厥发作持续时间影响的比较图；
图19是山楂酸(DV21)对大脑皮层椎体神经元发放频率影响图；
图20是不同电压刺激下山楂酸(DV21)对大脑皮层的椎体神经元发放频率影响比较图；
图21是阻断AMPA介导，NMDA介导和GABA介导的递质释放后，山楂酸(DV21)对大脑皮层椎体神经元发放频率影响图；
图22是阻断AMPA介导，NMDA介导和GABA介导的递质释放后，不同电压刺激下山楂酸(DV21)对大脑皮层椎体神经元发放频率影响比较图；
图23是山楂酸(DV21)对M电流的影响图；
图24是山楂酸(DV21)对M电流影响的统计图。
具体实施方式
1、概述
本申请发明人发现，体内施用本发明化合物以及其衍生物可以影响M电流，改变细胞兴奋性。也就是说，这些药剂通过改变细胞兴奋性来调节CNS活性，而不会完全抑制所有活性。接受本发明所述药剂的对象不会被镇静、麻醉或麻痹。
许多中枢神经系统疾病的病理状态，例如惊厥(癫痫发作)、焦虑、抑郁、失眠、癫痫、狂躁症、精神分裂症、痉挛、帕金森氏症、阿尔兹海默病和双相障碍、中风、亨廷顿病、脑外伤、脊柱损伤等，至少有一种症状能通过改变细胞兴奋性而得以减轻。因此，患有这种疾病的个体可接受含有本发明中涉及的山楂酸(或作为主要活性成分之一的在结构上与山楂酸相关的类似物及同类物之一)的组合物，或含本发明中涉及的山楂酸的植物提取物。
此外，研究M电流，细胞兴奋性异常，是探讨中枢神经系统疾病，如癫痫、焦虑、狂躁症、精神分裂症等疾病发病机制的重要手段。本发明中涉及的山楂酸可以影响M电流，显著改变细胞兴奋性。因此，本发明中涉及的山楂酸(或作为主要活性成分之一的在结构上与山楂酸相关的类似物及同类物之一)可用于探讨中枢神经系统疾病发病机理的研究。
2、通过调节细胞兴奋性而缓解的示例性病理状况
惊厥：癫痫(epilepsy)俗称羊癫疯、羊角风，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。该疾病具有病史长、反复发作的特点，由此引发的后遗症甚至能造成智能障碍。一旦患上癫痫，就很难根治。较轻微的能用药物控制发作，抗癫痫药物治疗将是终身的。当药物不能控制癫痫发作时，必须作手术治疗，但费用、风险极高，而且仍需终身服药。
传统西药副作用大，长期服用会对身体造成较大的影响。例如，治疗癫痫的第一线用药卡马西平，该药会产生严重过敏副作用-史帝芬强生综合症(Steven-Johnsonsyndrome)，死亡率达1至4成。而中成药产品存在疗效不显著、靶点不清楚等特点，没有市场竞争力。
迄今为止国内没有创新性的癫痫药物投产上市。目前国内的癫痫药物市场被进口药物所占据，价格偏高，一般病人难以承受，长期服用带来的经济问题，也难以解决我国癫痫病就医率低的问题。同时，现有的药物副作用都较大，长期服用造成较大影响。
本发明可用来治疗惊厥性病症，例如癫痫。也就是说，本发明的山楂酸组合物以及药物制剂和组合物显示出显著抗惊厥活性，其通过癫痫动物模型中惊厥的严重程度、数量或持续时间的减少得到证明。为了缓解惊厥需减少患者惊厥的严重程度、次数和持续时间。因此，所述本发明中山楂酸组合物以及药物配方和组合物应当可用于治疗诸如但不限于以下的病症：全身性强直-阵挛性发作、失神发作、肌阵挛发作、单纯性部分发作、复杂性部分发作、继发性全身性部分发作、癫痫持续状态和创伤诱发癫痫(如头部外伤或手术后发生的)。
情感情绪障碍：情感情绪障碍的临床表现为情感高涨或低落，伴有思维奔逸或迟缓，精神运动性兴奋或抑制。这包括从焦虑、抑郁、精神分裂等一系列病症，如躁狂症、分裂情感性障碍、精神分裂症、创双极性情绪障碍、恐慌状态和行为阵发性失控综合征等。根据本发明的山楂酸组合物以及药物配方和组合物可用于治疗这些疾病、症状及病况，并且其与这一治疗类别中的现有治疗剂相比，应当显示出对副作用的改善。
神经退行性疾病：神经退行性疾病是神经元或其髓鞘的丧失所致，以运动障碍为特征的运动异常。随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍，比如帕金森病、亨廷顿病、阿尔兹海默病等。本发明中的山楂酸及其衍生物组合缓解运动障碍的一种或多种症状。
本发明中山楂酸及其衍生物还可用作焦虑缓解(抗焦虑)剂。
本发明中山楂酸及其衍生物还可用作中枢神经系统疾病发病机制研究的化学工具
中枢神经系统(CNS)疾病和病症意指神经系统的障碍或疾病，包括但不限于焦虑、抑郁、失眠、癫痫、狂躁症、精神分裂症、痉挛、双相障碍、中风、亨廷顿病、脑外伤、脊柱损伤和神经退行性疾病，诸如帕金森病、亨廷顿病、阿尔兹海默病和肌萎缩性侧索硬化。
神经退行性疾病意指诸如但不限于以下的疾病：老年痴呆、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
抗惊厥药指能够降低全身性强直-阵挛性发作、失神发作、肌阵挛发作、单纯性部分发作、复杂性部分发作、继发性全身性部分发作、癫痫持续状态和创伤诱发癫痫(如头部外伤或手术后发生的)等症状中产生、观察到或发现的惊厥的严重程度、次数或持续时间的化合物。
抗惊厥活性指可以有效降低全身性强直-阵挛性发作、失神发作、肌阵挛发作、单纯性部分发作、复杂性部分发作、继发性全身性部分发作、癫痫持续状态和创伤诱发癫痫(如头部外伤或手术后发生的)的症状中产生、观察到或发现的惊厥的严重程度、次数或持续时间。
本发明的山楂酸具有6个手性立体中心，因此，山楂酸可作为外消旋(或非对映异构体)混合物、R和S对映体(或非对映体)混合物或纯对映体(R或S)(或非对映体)而证实具有更好的生物活性。当一种纯对映体显示出更好的生物活性时，即为优对映体(eutomer)，而生物活性较低的该对映体称为劣对映体(distomer)。
本发明的山楂酸具有1个游离羧基，因此，山楂酸可作为盐和/或酯而证实具有更好的生物活性和/或更优的代谢参数。
本发明的山楂酸具有1个游离羟基，因此，山楂酸可作为酰胺、酰氯等酰化产物而证实具有更好的生物活性和/或更优的代谢参数。
本发明的有效药物制剂和组合物可用来治疗中枢神经系统(CNS)疾病和病症。虽然这些药物制备通常用于人患者的治疗，但它们也可以用于治疗其他动物的相似或相同的疾病，所述其他动物例如灵长类动物、家禽(如鸡、鸭、鹅))、农场动物(如猪、牛)、体育用动物(如赛马)和宠物(如狗和猫)。
本发明所述可药用载体包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、木糖醇、山梨醇、淀粉、淀粉糊、纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、糊精、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、植物油、聚乙二醇、无菌磷酸盐缓冲盐水、盐水、林格氏溶液以及它们的组合。
本发明所述可药用盐类包括钠盐、钾盐、锂盐、锌盐、铝盐、钙盐和镁盐。
本发明的所述口服剂型包括但不局限于固体口服剂型(如肠溶衣片、滴丸、口服片、咀嚼片、颗粒剂、粉末或胶囊)或液体口服剂型(如糖浆或酊剂)。此外，本发明中的山楂酸及其衍生物或组合物还可以添加到食物和饮料中，用于口服施用。此外，本发明中的山楂酸及其衍生物或组合物也可以配制成口香糖，以促进口服递送和吸收。
本发明所述的非口服剂型包括但不局限于通过注射或其他全身途径给药，所述其它全身途径例如经皮施用或经粘膜施用(例如经鼻、舌下、口含、经阴道或直肠，通过栓剂)。其他施用途径(例如可在兽医应用中使用的)包括肠内和胃肠外递送，包括肌肉、皮下和/或髓内注射，以及鞘内注射、直接脑室注射、静脉内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼球内注射。
本发明涉及的山楂酸及其衍生物或组合也可与其他药物活性成分联用，以制备其他的新药物组合物。
本发明的山楂酸或其任意衍生物或其组合用以缓解上述症状的证实性疗效和治疗相关活性，是通过斑马鱼、小鼠动物癫痫模型试验和筛选方法进行证实的。
上述本发明山楂酸或其任意衍生物或其组合的治疗作用、良好的药物代谢参数和通常无毒性使得本发明化合物成为用于治疗上述病症的理想药物。
上述本发明山楂酸或其任意衍生物或其组合的具有影响M电流，显著改变细胞兴奋性的作用机制，能显著对抗小鼠模型中化学诱导的惊厥。目前抗惊厥药物的作用机制主要为影响细胞膜离子通道、抑制GABA降解酶及GABA转氨酶、抑制与钠-钾转运有关的酶、作用于ABA受体—苯二氮卓受体—Cl-通道大分子复合体。因此，本发明山楂酸或其任意衍生物或其组合具有显著抗惊厥活性，归功于新的作用机制，且该新的作用机制从未被报道过，与山楂酸的现有药物用途的作用机制也完全不同。
下面以本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1：从南山藤(Dregea volubilis(L.f.)Benth.ex Hook.f.)中制备山楂酸
干燥的南山藤茎(5.5kg)粉碎，用甲醇回流提取三次，每次四小时，冷却后过滤，合并提取液，浓缩至约1.5L，用石油醚萃取除去脂溶性成分后，回收甲醇至浸膏状，将浓缩物混悬于水中，用氯仿萃取四次，得到氯仿萃取物168g。取150g溶解，300g硅胶(80-100目)拌样，用硅胶柱层析(200-300目，3270g)分离，CHCl3-MeOH-H2O(86:17:1)洗脱，主要分为不同极性的三个部分Frs.A-C。通过硅胶柱(氯仿/甲醇或石油醚/丙酮为洗脱剂)，Rp-8反相硅胶柱和MCI-gel CHP-20P大孔树脂柱(甲醇/水为洗脱剂)反复柱层析，从Fr.C(21g)中分离得到4mg山楂酸(纯度大于98.5％，HPLC-DAD分析)。通过质谱和核磁波谱，以及和文献比对进一步确证了山楂酸的结构(由图1可知)。山楂酸的性状、质谱和波谱数据如下：
山楂酸：白色无定型粉末，C30H48O4，FAB-MS(负离子)m/z 471[M–1]–。1H-NMR(C5D5N，500MHz)：δ5.45(br s，H-12)，4.10(td，J＝9.5，4.2Hz，H-2)，3.40(d，J＝9.5Hz，H-3)，1.27，1.25，1.07，0.99，0.93(each 3H，s，CH3)，0.98(6H，s，CH3×2)。13C-NMR(C5D5N，125MHz)：δ46.6(C-1)，68.6(C-2)，83.8(C-3)，39.9(C-4)，56.0(C-5)，18.9(C-6)，33.3(C-7)，39.9(C-8)，48.2(C-9)，38.6(C-10)，23.8(C-11)，122.3(C-12)，145.1(C-13)，42.3(C-14)，28.4(C-15)，24.0(C-16)，46.8(C-17)，42.1(C-18)，47.8(C-19)，31.0(C-20)，34.4(C-21)，33.3(C-22)，29.4(C-23)，17.7(C-24)，16.9(C-25)，17.6(C-26)，26.2(C-27)，180.4(C-28)，33.3(C-29)，23.8(C-30)。
实施例2：从枇杷叶(Eriobotrya japonica(Thunb)Lindl)中制备山楂酸
把干燥的枇杷叶切碎，用70％的甲醇水溶液中回流提取三次，减压浓缩回收有机溶剂，共计得到提取物16Kg，加入适量蒸馏水(约100L)。正丁醇萃取4次，每次25L，合并四次萃取液，可得到水层和正丁醇层。正丁醇层减压浓缩，回收溶剂，萃取物约为12Kg，12Kg正丁醇萃取物，经硅胶柱柱层析，用氯仿/甲醇系统梯度洗脱(100％-90％)，富集得到三萜酸部分约1.5Kg，取三萜酸部，经D101大孔树脂柱、MCI-gel CHP20P大孔树脂柱、Rp-18反相硅胶柱、CG161M大孔树脂柱反复柱层析，得25g山楂酸(纯度大于98.5％，HPLC-DAD分析)。
山楂酸：C30H48O4；白色粉末；ESI-MS m/z:471[M-H]-,1H-NMR(pyridine-d5,400MHz):δH 1.06(3H,s,Me-23),0.93(3H,s,Me-24),1.24(3H,s,Me-25),1.00(3H,s,Me-26),1.26(3H,s,Me-27),0.97(3H,d,Me-29),0.98(3H,d,Me-30),5.45(1H,s,H-12),3.37(1H,d,J＝9.3Hz,H-3),3.92(1H,m,H-2)，3.28(1H,m,H-18)；13C-NMR(pyridine-d5,100MHz):δc 48.2(C-1),69.0(C-2),84.2(C-3),40.3(C-4),56.3(C-5),19.3(C-6),33.6(C-7),40.2(C-8),48.6(C-9),38.9(C-10),24.1(C-11),122.9(C-12),145.3(C-13),42.4(C-14),28.7(C-15),24.4(C-16),47.1(C-17),42.6(C-18),46.8(C-19),31.4(C-20),34.6(C-21),33.6(C-22),29.8(C-23),18.2(C-24),17.3(C-25),17.9(C-26),26.6(C-27),180.7(C-28),33.7(C-29),24.2(C-30)。
实施例3：山楂酸斑马鱼体内抗癫痫作用的评价
斑马鱼胚胎的繁殖以自然成对交配的方式进行。每次交配准备4～5对成年斑马鱼，平均每对能产200～300个胚胎。在受精后6小时(即6hpf)和24hpf对胚胎进行清理(移除已死亡胚胎)，并根据胚胎的发育阶段挑选合适的胚胎。在28℃条件下用养鱼用水孵育胚胎(养鱼用水水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm；pH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/L CaCO3)。因为胚胎可以从自身的卵黄囊中获取营养物质，所以在受精后9天内(9dpf)不需要喂食。实验完成后，用三卡因甲磺酸对各个发育阶段的斑马鱼进行过度暴露处理，从而将斑马鱼麻醉处死。麻醉处死的操作步骤符合美国兽医协会(AVMA)对动物麻醉处死的规范要求。
戊四唑处理的斑马鱼为癫痫模型组；苯妥英钠与戊四唑共同处理的斑马鱼为阳性对照组；1.1％的DMSO处理的斑马鱼为阴性对照组(溶剂对照组)；未处理的斑马鱼为空白对照组。将山楂酸以及阳性对照(左乙拉西坦和青阳参片)分别溶于DMSO中，配制成浓度为1、3、10、30、60和100μM的待测溶液。上述待测溶液分别与戊四唑共同处理斑马鱼一段时间后，利用行为分析仪记录60min内斑马鱼的运动轨迹，然后对斑马鱼的快速运动(seizure，V>20mm/sec)距离进行定量分析，通过计算得到以下指标：①斑马鱼快速运动距离(distanceof rapid movement-seizure)；②化合物的抗癫痫治疗效率(therapeutic efficacy)；③化合物对斑马鱼快速运动影响的时间变化曲线(compound effect on the time-courseof zebrafish seizure)。对斑马鱼的运动速度与距离(D)进行定量分析，计算化合物的抗癫痫治疗效率，并根据化合物癫痫治疗效率绘制剂量-效应曲线，计算化合物抗癫痫作用的IC50；用方差分析和T-检验进行统计学分析，p<0.05为显著性差异。实验过程中各组斑马鱼均未出现死亡现象。图1为60min内各实验组斑马鱼运动轨迹，由图1可知，山楂酸各浓度组与癫痫模型组相比，斑马鱼快速运动轨迹明显减少。图2为根据斑马鱼快速运动距离平均值mean±SE绘制的柱形图，由图2可知，各浓度组与溶剂对照组相比均具有统计学意义(p<0.001)；图3为山楂酸与临床常用抗癫痫药物比较图，由图3可知，山楂酸抗癫痫活性强于大多数临床药物。图4为山楂酸抗癫痫作用的剂量-效应曲线，由图4可知，山楂酸在1μM至100μM的浓度范围内，抗癫痫治疗效率随着浓度的增加而增加，呈现浓度依赖性，IC50为3.5μM(阳性对照：左乙拉西坦为170.6μM)。
实施例4：山楂酸甲酯体内抗癫痫作用的评价
斑马鱼胚胎的繁殖以自然成对交配的方式进行。每次交配准备4～5对成年斑马鱼，平均每对能产200～300个胚胎。在受精后6小时(即6hpf)和24hpf对胚胎进行清理(移除已死亡胚胎)，并根据胚胎的发育阶段挑选合适的胚胎。在28℃条件下用养鱼用水孵育胚胎(养鱼用水水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm；pH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/L CaCO3)。因为胚胎可以从自身的卵黄囊中获取营养物质，所以在受精后9天内(9dpf)不需要喂食。实验完成后，用三卡因甲磺酸对各个发育阶段的斑马鱼进行过度暴露处理，从而将斑马鱼麻醉处死。麻醉处死的操作步骤符合美国兽医协会(AVMA)对动物麻醉处死的规范要求。
戊四唑处理的斑马鱼为癫痫模型组；苯妥英钠与戊四唑共同处理的斑马鱼为阳性对照组；1.1％的DMSO处理的斑马鱼为阴性对照组(溶剂对照组)；未处理的斑马鱼为空白对照组。将山楂酸甲酯以及阳性对照(左乙拉西坦和青阳参片)分别溶于DMSO中，配制成浓度为1、3、10、30、60和100μM的待测溶液。上述待测溶液分别与戊四唑共同处理斑马鱼一段时间后，利用行为分析仪记录60min内斑马鱼的运动轨迹，然后对斑马鱼的快速运动(seizure，V>20mm/sec)距离进行定量分析，通过计算得到以下指标：①斑马鱼快速运动距离(distance of rapid movement-seizure)；②化合物的抗癫痫治疗效率(therapeuticefficacy)；③化合物对斑马鱼快速运动影响的时间变化曲线(compound effect on thetime-course of zebrafish seizure)。对斑马鱼的运动速度与距离(D)进行定量分析，计算化合物的抗癫痫治疗效率，并根据化合物癫痫治疗效率绘制剂量-效应曲线，计算化合物抗癫痫作用的IC50；用方差分析和T-检验进行统计学分析，p<0.05为显著性差异。实验过程中各组斑马鱼均未出现死亡现象。山楂酸甲酯在1μM至100μM的浓度范围内，抗癫痫治疗效率随着浓度的增加而增加，呈现浓度依赖性，IC50为14.5μM(阳性对照：左乙拉西坦为170.6μM)。
实施例5：山楂酸异戊酯体内抗癫痫作用的评价
斑马鱼胚胎的繁殖以自然成对交配的方式进行。每次交配准备4～5对成年斑马鱼，平均每对能产200～300个胚胎。在受精后6小时(即6hpf)和24hpf对胚胎进行清理(移除已死亡胚胎)，并根据胚胎的发育阶段挑选合适的胚胎。在28℃条件下用养鱼用水孵育胚胎(养鱼用水水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm；pH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/L CaCO3)。因为胚胎可以从自身的卵黄囊中获取营养物质，所以在受精后9天内(9dpf)不需要喂食。实验完成后，用三卡因甲磺酸对各个发育阶段的斑马鱼进行过度暴露处理，从而将斑马鱼麻醉处死。麻醉处死的操作步骤符合美国兽医协会(AVMA)对动物麻醉处死的规范要求。
戊四唑处理的斑马鱼为癫痫模型组；苯妥英钠与戊四唑共同处理的斑马鱼为阳性对照组；1.1％的DMSO处理的斑马鱼为阴性对照组(溶剂对照组)；未处理的斑马鱼为空白对照组。将山楂酸异戊酯以及阳性对照(左乙拉西坦和青阳参片)分别溶于DMSO中，配制成浓度为1、3、10、30、60和100μM的待测溶液。上述待测溶液分别与戊四唑共同处理斑马鱼一段时间后，利用行为分析仪记录60min内斑马鱼的运动轨迹，然后对斑马鱼的快速运动(seizure，V>20mm/sec)距离进行定量分析，通过计算得到以下指标：①斑马鱼快速运动距离(distance of rapid movement-seizure)；②化合物的抗癫痫治疗效率(therapeuticefficacy)；③化合物对斑马鱼快速运动影响的时间变化曲线(compound effect on thetime-course of zebrafish seizure)。对斑马鱼的运动速度与距离(D)进行定量分析，计算化合物的抗癫痫治疗效率，并根据化合物癫痫治疗效率绘制剂量-效应曲线，计算化合物抗癫痫作用的IC50；用方差分析和T-检验进行统计学分析，p<0.05为显著性差异。实验过程中各组斑马鱼均未出现死亡现象。山楂酸异戊酯在1μM至100μM的浓度范围内，抗癫痫治疗效率随着浓度的增加而增加，呈现浓度依赖性，IC50为4.0μM(阳性对照：左乙拉西坦为170.6μM)。
实施例6：山楂酸甲酰氨体内抗癫痫作用的评价
斑马鱼胚胎的繁殖以自然成对交配的方式进行。每次交配准备4～5对成年斑马鱼，平均每对能产200～300个胚胎。在受精后6小时(即6hpf)和24hpf对胚胎进行清理(移除已死亡胚胎)，并根据胚胎的发育阶段挑选合适的胚胎。在28℃条件下用养鱼用水孵育胚胎(养鱼用水水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm；pH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/L CaCO3)。因为胚胎可以从自身的卵黄囊中获取营养物质，所以在受精后9天内(9dpf)不需要喂食。实验完成后，用三卡因甲磺酸对各个发育阶段的斑马鱼进行过度暴露处理，从而将斑马鱼麻醉处死。麻醉处死的操作步骤符合美国兽医协会(AVMA)对动物麻醉处死的规范要求。
戊四唑处理的斑马鱼为癫痫模型组；苯妥英钠与戊四唑共同处理的斑马鱼为阳性对照组；1.1％的DMSO处理的斑马鱼为阴性对照组(溶剂对照组)；未处理的斑马鱼为空白对照组。将山楂酸甲酰氨以及阳性对照(左乙拉西坦和青阳参片)分别溶于DMSO中，配制成浓度为1、3、10、30、60和100μM的待测溶液。上述待测溶液分别与戊四唑共同处理斑马鱼一段时间后，利用行为分析仪记录60min内斑马鱼的运动轨迹，然后对斑马鱼的快速运动(seizure，V>20mm/sec)距离进行定量分析，通过计算得到以下指标：①斑马鱼快速运动距离(distance of rapid movement-seizure)；②化合物的抗癫痫治疗效率(therapeuticefficacy)；③化合物对斑马鱼快速运动影响的时间变化曲线(compound effect on thetime-course of zebrafish seizure)。对斑马鱼的运动速度与距离(D)进行定量分析，计算化合物的抗癫痫治疗效率，并根据化合物癫痫治疗效率绘制剂量-效应曲线，计算化合物抗癫痫作用的IC50；用方差分析和T-检验进行统计学分析，p<0.05为显著性差异。实验过程中各组斑马鱼均未出现死亡现象。山楂酸甲酰氨在1μM至100μM的浓度范围内，抗癫痫治疗效率随着浓度的增加而增加，呈现浓度依赖性，IC50为12.6μM(阳性对照：左乙拉西坦为170.6μM)。
实施例7：山楂酸钠盐体内抗癫痫作用的评价
斑马鱼胚胎的繁殖以自然成对交配的方式进行。每次交配准备4～5对成年斑马鱼，平均每对能产200～300个胚胎。在受精后6小时(即6hpf)和24hpf对胚胎进行清理(移除已死亡胚胎)，并根据胚胎的发育阶段挑选合适的胚胎。在28℃条件下用养鱼用水孵育胚胎(养鱼用水水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm；pH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/L CaCO3)。因为胚胎可以从自身的卵黄囊中获取营养物质，所以在受精后9天内(9dpf)不需要喂食。实验完成后，用三卡因甲磺酸对各个发育阶段的斑马鱼进行过度暴露处理，从而将斑马鱼麻醉处死。麻醉处死的操作步骤符合美国兽医协会(AVMA)对动物麻醉处死的规范要求。
戊四唑处理的斑马鱼为癫痫模型组；苯妥英钠与戊四唑共同处理的斑马鱼为阳性对照组；1.1％的DMSO处理的斑马鱼为阴性对照组(溶剂对照组)；未处理的斑马鱼为空白对照组。将山楂酸钠盐以及阳性对照(左乙拉西坦和青阳参片)分别溶于DMSO中，配制成浓度为1、3、10、30、60和100μM的待测溶液。上述待测溶液分别与戊四唑共同处理斑马鱼一段时间后，利用行为分析仪记录60min内斑马鱼的运动轨迹，然后对斑马鱼的快速运动(seizure，V>20mm/sec)距离进行定量分析，通过计算得到以下指标：①斑马鱼快速运动距离(distance of rapid movement-seizure)；②化合物的抗癫痫治疗效率(therapeuticefficacy)；③化合物对斑马鱼快速运动影响的时间变化曲线(compound effect on thetime-course of zebrafish seizure)。对斑马鱼的运动速度与距离(D)进行定量分析，计算化合物的抗癫痫治疗效率，并根据化合物癫痫治疗效率绘制剂量-效应曲线，计算化合物抗癫痫作用的IC50；用方差分析和T-检验进行统计学分析，p<0.05为显著性差异。实验过程中各组斑马鱼均未出现死亡现象。山楂酸钠盐在1μM至100μM的浓度范围内，抗癫痫治疗效率随着浓度的增加而增加，呈现浓度依赖性，IC50为12.6μM(阳性对照：左乙拉西坦为170.6μM)。
实施例8：山楂提取物(含山楂酸5.0％)抗癫痫作用的评价
斑马鱼胚胎的繁殖以自然成对交配的方式进行。每次交配准备4～5对成年斑马鱼，平均每对能产200～300个胚胎。在受精后6小时(即6hpf)和24hpf对胚胎进行清理(移除已死亡胚胎)，并根据胚胎的发育阶段挑选合适的胚胎。在28℃条件下用养鱼用水孵育胚胎(养鱼用水水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm；pH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/L CaCO3)。因为胚胎可以从自身的卵黄囊中获取营养物质，所以在受精后9天内(9dpf)不需要喂食。实验完成后，用三卡因甲磺酸对各个发育阶段的斑马鱼进行过度暴露处理，从而将斑马鱼麻醉处死。麻醉处死的操作步骤符合美国兽医协会(AVMA)对动物麻醉处死的规范要求。
戊四唑处理的斑马鱼为癫痫模型组；苯妥英钠与戊四唑共同处理的斑马鱼为阳性对照组；1.1％的DMSO处理的斑马鱼为阴性对照组(溶剂对照组)；未处理的斑马鱼为空白对照组。将山楂提取物以及阳性对照(左乙拉西坦和青阳参片)分别溶于DMSO中，配制成浓度为1、3、10、30、60和100μM的待测溶液。上述待测溶液分别与戊四唑共同处理斑马鱼一段时间后，利用行为分析仪记录60min内斑马鱼的运动轨迹，然后对斑马鱼的快速运动(seizure，V>20mm/sec)距离进行定量分析，通过计算得到以下指标：①斑马鱼快速运动距离(distance of rapid movement-seizure)；②化合物的抗癫痫治疗效率(therapeuticefficacy)；③化合物对斑马鱼快速运动影响的时间变化曲线(compound effect on thetime-course of zebrafish seizure)。对斑马鱼的运动速度与距离(D)进行定量分析，计算化合物的抗癫痫治疗效率，并根据化合物癫痫治疗效率绘制剂量-效应曲线，计算化合物抗癫痫作用的IC50；用方差分析和T-检验进行统计学分析，p<0.05为显著性差异。实验过程中各组斑马鱼均未出现死亡现象。山楂提取物在1μM至100μM的浓度范围内，抗癫痫治疗效率随着浓度的增加而增加，呈现浓度依赖性，IC50为196.5μM(阳性对照：左乙拉西坦为170.6μM)。
实施例9：山楂酸体内抗癫痫作用的评价(小鼠戊四唑化学诱导模型)
戊四唑(PTZ)主要作用于脑干嘴侧区及大脑，促使兴奋性突触的易化过程增强，易引起惊厥，因而在动物实验方面是最常用的致惊剂。目前PTZ惊厥发作阈实验室筛选癫痫小发作有效药物的常用方法。
C57BL/6小鼠100只，雄性，体重25-30克，分别用异氟烷将小鼠麻醉，然后固定，在大脑皮层埋入电极。分笼饲养一周后，记录脑电和肌电，选择脑电和肌电信号正常，状态好的小鼠，分为5个组，每组20只，其中一组作为对照组，其余四组为给药组。
精确称取山楂酸适量，用浓度低于1％的吐温80助溶，在用生理盐水稀释到浓度分别为300、600、1000和1200mg/mL的山楂酸溶液，腹腔注射给予小鼠。对照组注射相同体积的含1％吐温80的生理盐水。1小时后，腹腔给予PTZ 40mg/Kg。每只小鼠分别放置于一个塑料笼子中，记录脑电和肌电1h，并观察小鼠癫痫、强直性阵挛和死亡情况。导出电脑中脑电和肌电信息，用软件统计分析小鼠活动减退的开始时间、小鼠持续性阵挛型癫痫开始时间、阵挛型癫痫持续时间、肌肉强直开始的时间和动物死亡时间。图5为山楂酸和空白对照脑电和肌电记录图，由图5可见，DV21能显著抑制小鼠癫痫发作。进一步数据处理和分析表明，由图6可见山楂酸就能显著减少PTZ诱导小鼠癫痫发作的易感系数，有图7可见，山楂酸能显著减少阵挛性大发作的时间，有图8和图9可见，山楂酸能显著减少肌阵挛以及小鼠死亡率，且显示剂量依赖性。上述结果表明山楂酸在PTZ化学诱导小鼠癫痫模型中，显示显著的抗惊厥活性。
实施例10：山楂酸体内抗癫痫作用的评价(小鼠匹鲁卡品化学诱导模型)
匹鲁卡品(PILO)直接作用于M胆碱受体，腹腔注射匹鲁卡品小鼠模型是一种理想的颞叶癫痫动物模型。
C57BL/6小鼠100只，雄性，体重25-30克，分别用异氟烷将小鼠麻醉，然后固定，在大脑皮层埋入电极。分笼饲养一周后，记录脑电和肌电，选择脑电和肌电信号正常，状态好的小鼠，分为5个组，每组20只，其中一组作为对照组，其余四组为给药组。
精确称取山楂酸适量，用浓度低于1％的吐温80助溶，在用生理盐水稀释到浓度分别为300、600、1000和1200mg/mL的山楂酸溶液，腹腔注射给予小鼠。对照组注射相同体积的含1％吐温80的生理盐水。1小时后，腹腔给予PILO 250mg/Kg。每只小鼠分别放置于一个塑料笼子中，记录脑电和肌电1h(如图10)，并观察小鼠癫痫、强直性阵挛和死亡情况。导出电脑中脑电和肌电信息，用软件统计分析小鼠活动减退的开始时间、小鼠持续性阵挛型癫痫开始时间、阵挛型癫痫持续时间、肌肉强直开始的时间和动物死亡时间。分析结果表明，山楂酸在300mg/Kg剂量下就能显著延长癫痫的潜伏期(如图11)，大发作的持续时间(如图12)和死亡潜伏期也显著延长(如图13)，死亡率也显著降低(如图14)。实验结果表明山楂酸在PILO化学诱导小鼠癫痫模型中，显示显著的抗惊厥活性。
实施例11：山楂酸体内抗癫痫作用的评价(海人藻酸化学诱导模型)
海人藻酸(kainic acid,KA)是从海人藻中提取的一种外源性氨基酸，其化学结构类似谷氨酸，是兴奋性氨基酸KA受体的特异性激动剂，具有很强的兴奋作用。KA全是或脑内给药能引起明显的神经毒性，用于实验性癫痫模型。
C57BL/6小鼠100只，雄性，体重25-30克，分别用异氟烷将小鼠麻醉，然后固定，分别在大脑皮层埋入电极。分笼饲养一周后，记录脑电和肌电，选择脑电和肌电信号正常，状态好的小鼠，分为5个组，每组20只，其中一组作为对照组，其余四组为给药组。
精确称取山楂酸适量，用浓度低于1％的吐温80助溶，在用生理盐水稀释到浓度分别为300、600、1000和1200mg/mL的山楂酸溶液，腹腔注射给予小鼠。对照组注射相同体积的含1％吐温80的生理盐水。1小时后，腹腔给予KA 10mg/kg。每只小鼠分别放置于一个塑料笼子中，记录脑电和肌电1h(如图15)，并观察小鼠癫痫潜伏期、强直性阵挛和死亡情况。导出电脑中脑电和肌电信息，用软件统计分析小鼠持续性阵挛型癫痫开始时间、阵挛型癫痫持续时间和动物死亡时间。分析结果表明，山楂酸显著增加了KA诱导小鼠癫痫的潜伏期(如图16)和癫痫继续发作的潜伏期(如图18)，尤其是1200mg/Kg时，效果非常显著。实验结果表明山楂酸在KA化学诱导小鼠癫痫模型中，显示显著的抗惊厥活性。
实施例12：山楂酸改变细胞兴奋性
小鼠为C57BL/6野生型小鼠，雄性，由浙江大学动物实验中心提供。所有试验动物饲养按照美国国立卫生院动物保护条例和浙江大学动物实验中心动物伦理学条例执行。小鼠饲养在昼夜12小时/12小时循环条件下，食物和水分充分供给。脑片制备的小鼠为15-20天的小鼠，异氟烷麻醉后，剪断头部，迅速剥离出脑组织，放在人工脑脊液中冷却。用徕卡VTS1000S型号振动切片机切出300μm厚冠状切片。然后将切出的脑片放在34度人工脑脊液孵育半小时，然后放室温备用。人工脑脊液不间断冲入95％O2和5％CO2。
膜片钳系统配备Nikon正置4X,40X水镜和DIC系统，用于全细胞观察，膜片钳记录。用于钳制细胞的玻璃电极电阻介于3.5-4.5兆欧之间，电极内充满电极内液。
为了探寻DV21潜在抗癫痫的机制，我们记录了大脑皮层5/6层椎体神经元的兴奋性，为了排除神经递质释放对锥体神经元造成的影响，我们加入了DNQX，APV,Picrotoxin用来阻断AMPA介导，NMDA介导和GABA介导的递质释放。为了分析神经元的主被动膜特性，我们分析了给予DV21前后单个动作电位的特性，包括输入电阻，膜电容，时间常数，动作电位幅度，半峰宽。各项参数定义如下：输入电阻为细胞处于RMP下，给予2-6mV超极化电位反应的1-50pA电流刺激，电压与电流值相除而得；该电位反应经单级指数拟合即得到时间常数；时间常数除以输入电阻得到膜电容；动作电位幅度为AP阈值和AP峰值之间的电位差，半峰宽为动作电位峰高一半处的峰宽度；后超极化值为AP阈值与AHP波谷之间的电位差。静息膜电位定义为形成全细胞后两分钟平均膜电位水平。此外，我们也记录了给予DV21前后，兴奋性椎体神经元发放频率的改变。给予DV21后，锥体神经元发放动作电位的个数降低了，神经元兴奋性显著降低，洗掉DV21后，锥体神经元可逆恢复(如图19和20)。研究结果表明，DV21能够显著改变细胞的兴奋性。能够使神经元兴奋性降低有两种可能性，一是抑制性神经递质作用到椎体神经元上使其兴奋性降低；二是改变了锥体神经元的内在特性。为了区分这两种可能性，我们加入了神经递质阻断剂，但是发现DV21的作用依然存在(如图21和22)，所以提示DV21改变了神经元的内在特性。我们进一步分析了锥体神经元给予DV21前后发放单个动作电位的内在特性参数，我们发现半峰宽、后超极化电位和静息膜电位发生了变化。能够影响后超极化电位和静息膜电位的最大可能就是改变了M电流。上述研究结果提示，DV21有可能通过影响M电流，改变神经兴奋性。
实施例13：山楂酸增加M电流
小鼠为C57BL/6野生型小鼠，雄性，由浙江大学动物实验中心提供。所有试验动物饲养按照美国国立卫生院动物保护条例和浙江大学动物实验中心动物伦理学条例执行。小鼠饲养在昼夜12小时/12小时循环条件下，食物和水分充分供给。脑片制备的小鼠为15-20天的小鼠，异氟烷麻醉后，剪断头部，迅速剥离出脑组织，放在人工脑脊液中冷却。用徕卡VTS1000S型号振动切片机切出300μm厚冠状切片。然后将切出的脑片放在34度人工脑脊液孵育半小时，然后放室温备用。人工脑脊液不间断冲入95％O2和5％CO2。
膜片钳系统配备Nikon正置4X,40X水镜和DIC系统，用于全细胞观察，膜片钳记录。用于钳制细胞的玻璃电极电阻介于3.5-4.5兆欧之间，电极内充满电极内液。记录M电流的时候我们在人工脑脊液里面加入了TTX，4-AP，CsCl，CdCl2，和apmin用来阻断电压依赖的钠通道，钙激活的钾通道，A型钾通道。
为了进一步确定DV21的作用机制，因此我们记录了M电流，发现给予DV21后，M电流明显增加(为了排除其他影响我们加入了阻断HCN通道和钙离子激活钾通道的阻断剂)(如图23和24)。研究结果表明DV21是通过影响M电流，改变细胞兴奋性的作用机制，显示显著抗惊厥活性，可用于治疗中枢神经系统疾病和/或病症。
实施例14：山楂酸片剂的制备
山楂酸1000g,药用淀粉100g，混合均匀，用适量乙醇作为粘合剂制粒，干燥，经整粒机整粒，压片，每片0.30g，口服，每次1-2片，每日两次。
实施例15：山楂酸胶囊剂的制备
山楂酸1000g,药用淀粉100g，混合均匀，用适量乙醇作为粘合剂制粒，干燥，经整粒机整粒，装0#胶囊，每粒0.30g，口服，每次1-2粒，每日两次。
实施例15：山楂酸颗粒剂的制备
山楂酸1000g,药用淀粉100g，糖粉500g，混合均匀，用适量乙醇作为粘合剂制粒，干燥，经整粒机整粒，分装即得，口服，每次5g，每日两次
实施例17：山楂酸饮料的制备
山楂酸100g,食用纯净水1000mL，糖粉500g，适当稳定剂和调香剂，混合均匀，，分装即得，口服，每次10mL，每日两次。
上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种山楂酸在制备治疗和预防中枢神经系统疾病药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述山楂酸为2α,3β-2,3-二羟基齐墩果-12-烯-28-酸，是齐墩果烷类五环三萜化合物，山楂酸的结构式如下：
其分子式为C30H48O4，分子量为472。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述山楂酸还包括山楂酸衍生物。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述中枢神经系统疾病包括焦虑、抑郁、失眠、癫痫、狂躁症、精神分裂症、痉挛、双相障碍、中风、亨廷顿病、脑外伤、脊柱损伤和神经退行性疾病。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病意包括老年痴呆、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物可以为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、微囊片剂、混悬剂、滴丸、口服液体、注射剂、气雾剂、栓剂或是皮下给药剂型中的任何一种。
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|---|---|---|---|---|
| CN114890978A (zh) * | 2022-04-19 | 2022-08-12 | 宿迁医美科技有限公司 | 酚类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1853637A (zh) * | 2005-03-11 | 2006-11-01 | 中国药科大学 | 五环三萜类化合物作为糖原磷酸化酶抑制剂的用途 |
| CN102014922A (zh) * | 2008-04-03 | 2011-04-13 | 生物山楂酸公司 | 山楂酸通过抑制cox-2用于治疗病症和其症状的用途 |
| CN105530922A (zh) * | 2013-06-13 | 2016-04-27 | 纳塔克生物科技有限公司 | 五环三萜烯和羟基酪醇及其衍生物的组合物 |
-
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1853637A (zh) * | 2005-03-11 | 2006-11-01 | 中国药科大学 | 五环三萜类化合物作为糖原磷酸化酶抑制剂的用途 |
| CN102014922A (zh) * | 2008-04-03 | 2011-04-13 | 生物山楂酸公司 | 山楂酸通过抑制cox-2用于治疗病症和其症状的用途 |
| CN105530922A (zh) * | 2013-06-13 | 2016-04-27 | 纳塔克生物科技有限公司 | 五环三萜烯和羟基酪醇及其衍生物的组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 张蕾: "酸枣果肉化学成分及镇静催眠活性研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114890978A (zh) * | 2022-04-19 | 2022-08-12 | 宿迁医美科技有限公司 | 酚类化合物及其制备方法和应用 |
| CN114890978B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-07-25 | 宿迁医美科技有限公司 | 酚类化合物及其制备方法和应用 |
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