ES2600909T3 - Composiciones que contienen berberina o análogos de la misma para tratar rosácea o trastornos de la piel relacionados con enrojecimiento de la cara - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica tópica para su uso en el tratamiento de trastornos de la piel relacionados con el enrojecimiento de la cara, que comprende al menos el 0,02 % p/p de berberina o un análogo biológicamente equivalente de berberina, en la que el análogo biológicamente equivalente de berberina se selecciona entre el grupo que consiste en jatrorrhizina, palmatina, coptisina, 9-demetilberberina, 9-demetilpalmatina, 13-hidroiberberina, berberrubina, palmatrubina, 9-O-etilberberrubina, 9-O-etil-13-etilberberrubina, sal 13- metildihidroberberina N-metilo, tetrahidroprotoberberinas y sales N-metilo del mismo, y cloruro de 9- lauroilberberrubina, en la que berberina, o el análogo biológicamente equivalente de berberina, es el único componente farmacéuticamente activo, y en la que el trastorno de la piel relacionado con el enrojecimiento de la cara se selecciona entre el grupo que consiste en rosácea, dermatitis seborreica, fotodermatitis, dermatitis por contacto, determatitis tipo rosácea inducida por esteroides, y determatitis acneiforme inducida por inhibidores de EGFR.
Description
Composiciones que contienen berberina o analogos de la misma para tratar rosacea o trastornos de la piel relacionados con enrojecimiento de la cara.
ANTECEDENTES DE LA INVENClON
1. Rosacea y sus sin tom as principales
10 La rosacea es una enfermedad cronica de la piel que manifiesta enrojecimiento e hinchazon, princi palme nte en la cara, especialmente en el area facial central. Otras areas afectadas incluyen el cuero cabelludo, cuello, oidos, pecho, espalda y los ojos. La rosacea se caracteriza por enrojecimiento facial, eritema, telangiectasia, y episodios inflamatorios con papulas y pustulas y, en casos graves, rinofima. Los comedones estan notablemente ausentes1.
15
Los pacientes con rosacea tienen principalmente sensibilidad aumentada de la piel facial y dermatitis facial exfoliante seca, edema de la cara, y papulonodulos granulomatosos persistentes2. De acuerdo con los rasgos clinicos e histopatologicos, la enfermedad se puede clasificar en 4 subtipos: (a) eritematotelangiectasica, (b) papulopustular, (c) fimatosa, y (d) ocular, cada una con tres grados de 20 gravedad (ligero, moderado, grave)3. El transcurso de la enfermedad tipicamente es cronico, con remisiones y relapsos recurrentes.
2. Otros trastornos de la piel relacionados con enrojecimiento de la cara
25 La rosacea es el trastorno de la piel de enrojecimiento de la cara mas comun. Otros trastornos de la piel relacionados con enrojecimiento de la cara, los cuales comparten similitudes sintomaticas y probablemente causas patologicas, incluyen acne comun, dermatitis seborreica, fotodermatitis y dermatitis por contacto. Estas afecciones relacionadas con el enrojecimiento de la cara pueden variar desde sensaciones de calor y sensibilidad al enrojecimiento o calor excesivo con sensibilidad intensa4. 30 Los pacientes con rosacea y otros trastornos de la piel relacionados con el enrojecimiento de la cara con frecuencia muestran sensibilidad extrema a factores ambientales y topicos5. La dermatitis tipo rosacea inducida por esteroides (o rosacea por esteroides) es una lesion papular o pustular con base eritematosa y edematosa con o sin telangiectasia, la cual es ocasionada por la aplicacion prolongada de esteroides topicos a la cara o como una afeccion de rebote despues de descontinuar la aplicacion de esteroides 35 topicos67 (Chen AY Zirwas MJ, 2009; Lee DH, Li K, Suh DH 2008). Los inhibidores de EGFR, tales como cetuximab, erlotinib, gefitinib, causan dermatitis acneiforme en la cara u otra area de la piel, incluyendo reaccion papulopustular, eritema, telangi ectasias, y enrojecimiento en 30 al 90 % de los pacientes, y puede tambien superinfectados con bacterias, tales como Staphylococcus aureus6 9 (Wollenberg A, Kroth J y col., 2010; Lacouture ME, Maitland ML y col., 2010).
40
3. Patogenesis de la rosacea
La etiologia de rosacea no se entiende bien. Se ha sugerido que diversos factores contribuyen al desarrollo y manifestacion de la rosacea. Sin embargo, ninguno de ellos se ha confirmado 45 definitivamente1.
3.1. Contribucion genetica
Estudios iniciales han indicado una predisposicion genetica al enrojecimiento, la manifestacion mas 50 temprana de rosacea facial10. Adicionalmente, se ha indicado que el genotipo nulo de glutation S- transferasa MU-1 (GSTM1) y glutation S-transferasa theta 1 (GSTT1) esta asociado a un aumento del riesgo de rosacea11.
3.2. Inflamacion y sistema inmune innato
A medida que la rosacea avanza, las lesiones inflamatorias se hacen evidentes. A diferencia del acne comun, la rosacea inflamatoria no es una enfermedad bacteriana de la unidad pilosebacea. Los comedones normalmente no estan presentes, y solamente se identifica flora bacteriana normal en 5 muestras de piel tomadas de pacientes con rosacea12. La etapa inflamatoria de rosacea puede ser considerada como una forma de celulitis esteril cronica . Aunque la presencia de microorganismos se ha examinado como un factor contribuyente potencial para la rosacea, los resultados no han sido concluyentes1. Los acaros Demodex folliculorum se consideran como comensales y no desempenan un papel patogeno significativo en la rosacea, aunque una reaccion inflamatoria hacia los acaros puede 10 agravar los sintomas14.
Yamasaki y col. descubrieron un nivel anormalmente alto de catelicidinas mediante tincion histopatologica en lesiones de piel de pacientes con rosacea. Se descubrio que los que rati nocitos epidermicos humanos estimulados por peptidos de catelicidina aumentan la liberacion de IL-8. La 15 inyeccion de peptidos de catelicidina en la piel de ratones causo cambios inflamatorios con aumento de
la infiltracion de neutrofilos y microvasos caracteristicos del trastorno dermico rosacea en seres
15
humanos . Las catelicidinas posiblemente desempenan dobles funciones en la inmunidad debido a que pueden tanto aniquilar a los microorganismos como estimular las respuestas inflamatorias del huesped, tal como inducir la liberacion de IL-8. Se descubrio que otras citocinas inflamatorias que aumentan en 20 la rosacea incluyen IL-1 alfa y el factor de crecimiento transformante beta-21718.
3.3. Mediadores vasculares
Los mediadores inflamatorios pueden ser responsables de la vasodilatacion observada en pacientes con 25 rosacea. Por ejemplo, se han sugerido la sustancia P, histamina, serotonina, bradiquinina o
prostaglandinas19. Smith y col. han notificado una expresion aumentada del factor de crecimiento
20
endotelial vascular y sus receptores en la rosacea .
4. Gestion actual de la rosacea
30
Se han usado varios antibioticos, tales como tetraciclina y doxiciclina en el tratamiento de rosacea. Se ha sugerido que dichos antibioticos producen efectos antiinflamatorios en lugar de antimicrobacterianos. Sin embargo, otros agentes antiinflamatorios no son eficaces para tratar la rosacea. Los agentes inmunosupresores, tales como los corticosteroides, con frecuencia empeoran la afeccion inflamatoria de 35 la rosacea1.
El metronidazol topico y ciertos antibioticos sistemicos se usan con frecuencia como terapia de primera linea para la rosacea. La tetraciclina, doxiciclina, y minociclina orales se utilizan comunmente para tratar la rosacea. La eficacia de los antibioticos orales probablemente se debe mas a los efectos 40 antiinflamatorios que a los efectos antibioticos21. El acido azelaico en gel al 15 % fue aprobado por la FDA de Estados Unidos en 2002 para el tratamiento topico de rosacea ligera a moderada22. Otros agentes topicos tradicionales que han sido utilizados en modo de "uso sin aprobacion" incluyen clindamicina, sulfacetamida y azufre, pero su mecanismo no se entiende bien.
45 5. Uso de berberina en trastornos no dermicos
La berberina (Amarillo Natural 18, 6-dihidro-9,10-dimetoxibenzo(g)-1,3-benzodioxolo (5,6-a)quinolizinio) es un alcaloide de isoquinolina presente en plantas herbaceas, tales como coptis (Coptidis rhizome), phellodendron, Scutellaria baicalensis, Mahonia aquifolium y agracejo23. Se ha descubierto que la 50 berberina y sus derivados tienen actividades antimicrobianas y antimalaria. Puede actuar contra varios tipos de patogenos, tales como hongos, sacaromicetos, parasitos, bacterias y virus . Se ha descubierto que la berberina tiene otros beneficios potenciales. Por ejemplo, puede tener el potencial de tratar el colesterol alto en sangre, enfermedad cardiovascular, diabetes y tumor25.
La berberina tambien tiene funcion antiinflamatoria, aunque el mecanismo exacto se desconoce. Recientemente, algun investigador indico que el mecanismo antiinflamatorio de la berberina es mediado a traves de la ruta de la ciclo-oxigenasa 2 (COX-2), debido a que COX-2 juega un papel clave en la sintesis de prostaglandinas, que se eleva en la inflamacion26. La berberina se usa como un ingrediente 5 en algunas soluciones de gotas oftalmicas o pomadas oftalmicas para el tratamiento de tracoma27.
6. Uso de berberina en trastornos de la piel
La patente de Estados Unidos n.° 6440465 pertenece a formulaciones dermicas topicas de glucosamina 10 en una base emoliente que contiene berberina para el tratamiento de psoriasis28. La solicitud de patente n.° 20050158404 pertenece a un producto nutricional, complemento dietetico o composicion farmaceutica que contiene vitamina A, vitamina E, selenio, vitamina B6, cinc, cromo y una fuente
1 29 J
herbaria de berberina para el tratamiento de acne en administracion oral . La patente de Estados Unidos n.° 6974799 se refiere a composiciones topicas que comprenden un tripeptido (N-palmitoil-Gly-His-Lys) y 15 un tetrapeptido (N-palmitoil-Gly-GIn-Pro-Arg) para el tratamiento de signos visibles del envejecimiento incluyendo arrugas, estrias, circulos oscuros30. La formulacion puede contener ingredientes adicionales, incluyendo berberina. En estas invenciones, la berberina esta incluida como uno de los muchos ingredientes y no se especifica su concentracion.
20 La solicitud de patente de Estados Unidos n.° 20040146539 se refiere a composiciones nutraceuticas topicas con beneficios anti-envejecimiento de adelgazamiento corporal y reafirmacion del tono que se pueden utilizar para tratar envejecimiento de la piel, arrugas en la piel, exfoliacion de la piel, acne, rosacea y otros problemas de la piel31. La composicion de esta invencion incluye agentes antimicrobianos seleccionados entre varios agentes, incluyendo berberina. En estas composiciones 25 nutraceuticas, la berberina se incluye como uno de los muchos ingredientes y no se especifica su concentracion. Ha existido una crema de Mahonia aquifolium al 10 % (Relieva™, Apollo Pharmaceutical Canada Inc) que contiene 0,1 % de berberina para tratamiento de la psoriasis . La solicitud de patente de Estados Unidos 2006/0286054 describe el tratamiento de trastornos de la piel y desvela composiciones que comprenden psorberina, que es un extracto no definido de la planta Mahonia 30 aquifolium .
Se desconoce el efecto terapeutico de la berberina en el tratamiento de la rosacea y otro trastorno de la piel relacionado con el enrojecimiento de la cara. Hasta ahora, no hay evidencia directa que sugiera que la berberina puede mejorar los sintomas de la rosacea.
35
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Existe la necesidad de una terapia eficaz para el tratamiento de rosacea y otros trastornos de la piel relacionados con efectos secundarios minimos. La presente invencion pertenece a formulaciones 40 farmaceuticas topicas que son eficaces y seguras en el tratamiento de rosacea y otros trastornos de la piel relacionados con enrojecimiento de la cara, seleccionados entre el grupo que consiste en dermatitis seborreica, dermatitis por contacto, fotodermatitis, dermatitis tipo rosacea inducida por esteroides, y dermatitis acneiforme inducida por inhibidores de EGFR. En particular, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica topica para su uso en el tratamiento de trastornos de la piel relacionados 45 con el enrojecimiento de la cara, que comprende al menos el 0,02 % p/p de berberina o un analogo biologicamente equivalente de berberina, en la que el analogo biologicamente equivalente de berberina se selecciona entre el grupo que consiste en jatrorrhizina, palmatina, coptisina, 9-demetilberberina, 9- demetilpalmatina, 13-hidroiberberina, berberrubina, palmatrubina, 9-O-etilbefberrubina, 9-O-etil-13- etilberberrubina, sal 13-metildihidroberberina N-metilo, tetrahi proto berberina y sales N-metilo de los 50 mismos, y cloruro de 9-lauroilberberrubina, en la que la berberina o el analogo biologicamente equivalente de berberina es el unico componente farmaceuticamente activo, y donde el trastorno de la piel relacionado con el enrojecimiento de la cara se selecciona entre el grupo que consiste en rosacea, dermatitis seborreica, fotodermatitis, dermatitis por contacto, determatitis tipo rosacea inducida por esteroides, y determatitis acneiforme inducida por inhibidores de EGFR. Preferiblemente, el trastorno de
la piel relacionado con el enrojecimiento de la cara es rosacea. En diversas realizaciones, la concentracion de berberina, o el analogo biologicamente equivalente de berberina, esta entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 2 % p/p.
5 La invencion reconoce la deficiencia en las formulaciones farmaceuticas topicas actualmente disponibles o formulaciones experimentadas que contienen berberina como un componente, y mejora con respecto a esta deficiencia.
Existen lineas de evidencia que indican que la berberina es un principio farmacologico activo en estudios 10 en animales y pruebas clinicas de berberina en seres humanos, ya sea con berberina purificada o con formulaciones que contienen extracto herbario de berberina. En muchas indicaciones patologicas, tal como en el tratamiento de infecciones bacterianas y fungicas y enfermedades cardiovasculares, a menudo se han obtenido resultados de eficacia estadisticamente significativos de berberina. En los ensayos sobre psoriasis con formulaciones que contienen extracto rico en berberina, tambien se 15 obtuvieron resultados eficaces, aunque la eficacia de la berberina en psoriasis no se ha aceptado. Estos resultados sugieren que la berberina puede actuar sobre dianas moleculares y causar modificaciones en ciertas rutas moleculares y funciones celulares, tal como se ha descrito en la seccion de antecedentes en esta solicitud de patente.
20 Se ha demostrado claramente en los estudios farmacologicos de numerosos compuestos farmaceuticos que un compuesto farmaceuticamente activo debe estar presente en el cuerpo o tejidos afectados por encima de ciertas concentraciones umbrales para que el farmaco logre efectos biologicos y farmacologicos significativos y, por lo tanto, efectos terapeuticos en el individuo tratado. En las preparaciones medicinales herbarias que contienen los extractos de una planta o de plantas multiples, 25 estan presentes muchos ingredientes farmacologicos activos. En la mayoria de los tratamientos que utilizan preparaciones herbarias, en una via de administracion oral o topica, los ingredientes farmacologicos individuales estan presentes a concentraciones sub-umbrales en el cuerpo o tejidos afectados de un individuo tratado. Sin embargo, varios compuestos de la misma planta o de plantas diferentes pueden actuar sobre la misma diana molecular o varios compuestos procedentes de la misma 30 planta o de plantas diferentes pueden actuar sobre dianas moleculares diferentes en la misma ruta biologica. Como resultado, los diversos compuestos actuan de forma concertada para ocasionar un efecto biologico y farmacologico significativo y, por lo tanto, efecto terapeutico.
Cuando una preparacion farmaceutica herbaria no puede causar un efecto terapeutico en un sujeto 35 tratado, es probable que un compuesto de alguna manera farmacologicamente activo contenido en la misma este presente a una concentracion muy baja en el sujeto tratado y que el compuesto por si mismo o en combinacion con los compuestos en la preparacion, no pueda causar un efecto biologico y farmacologico significativo. De hecho, se han identificado muchos compuestos farmacologicos importantes (entidades quimicas individuales) y se han aislado a partir de plantas que se utilizan en 40 preparaciones herbarias. Con estos compuestos puros, la eficacia terapeutica con frecuencia excede la que se puede lograr con las preparaciones herbarias que contienen los compuestos.
Las formulaciones farmaceuticas herbarias topicas que incluyen extractos vegetales ricos en berberina se han usado durante siglos en el tratamiento de diversas dolencias, incluyendo una variedad de 45 trastornos de la piel, tales como psoriasis, acne, eczema, etc. Estas preparaciones herbarias topicas han logrado resultados variables. En algunas de las preparaciones, el extracto que contiene berberina consiste en aproximadamente el 10 % de los diversos componentes usados para constituir la formulacion. Se ha estimado que el compuesto de berberina en estas preparaciones totales topicas constituye aproximadamente el 0,1 % (p/p) de las formulaciones terminadas32.
50
En base al razonamiento anterior, se ha investigado in vitro los efectos de la berberina a diversas concentraciones sobre las rutas biologicas que pueden estar implicadas en la patogenesis de la rosacea. En base a estos resultados y al razonamiento que se ha descrito anteriormente, se han desarrollado formulaciones farmaceuticas topicas quimicamente definidas que contienen berberina en porcentajes
definidos que son mas altos que las concent raciones de berberina en las formulaciones farmaceuticas herbarias tradicionales que contienen berberina. Despues, se ensayaron estas formulaciones sobre el area de piel afectada en pacientes con rosacea. Los hallazgos indican que las formulaciones farmaceuticas topicas que contienen berberina por encima del 0,1 % (p/p) pueden lograr resultados 5 eficaces y tolerables en el tratamiento de la rosacea y trastornos de enrojecimiento de cara sensible relacionados.
Analogos de berberina
10 La estructura de la berberina (5,6-dihidro-9,10-dimetoxibenzo(g)-1,3-benzodioxolo (5,6-a) quinolizinio) se muestra a continuacion:
Se pueden preparar varios alcaloides de proto berberina con actividad biologica variable similar a la 15 berberina, tal como: jatrorrhizina, palmatina, coptisina, 9-desmetilberberina, 9-desmetilpalmatina, 13- hidroiberberina, berberrubina, palmatrubina, 9-O-etilberberrubina, 9-O-etiI-13-etilberberrubina, sal N- metflica de 13-metildihidroberberina, tetrahidroprotoberberinas v sus sales N-metflicas, 13- Hexilberberina, 13-hexilpalmatina y cloruro de 9-lauroiIberberrubina33,3 .
20 La palmatina esta presente en plantas de varias familias, de manera mas notable en los rizomas de Fibrarurea Tinctoria Lour. La palmatina es un alcaloide de isoquinolina y las formulaciones que contienen palmitina se han usado ampliamente en China para el tratamiento de inflamacion ginecologica, disenterla por bacilos, enteritis, infeccion del tracto respiratorio, infeccion de vlas urinarias. Adicionalmente, la palmatina tiene la funcion de actividades anti-arrltmicas, antisepticas, bacteriostaticas, y antivlricas. La 25 palmatina tambien se puede utilizar como un compuesto en el cribado de farmacos anti-tumor . Se ha producido un producto farmaceutico que contiene palmatina como inhibidor de crecimiento del cabello topico (Keramene, Divine Skin Solutions D S Laboratories Keramene Body Hair Minimizer).
La coptisina es un alcaloide que se encuentra en la planta "hilo dorado" china (Coptis chinensis). Se usa 30 en la medicina herbaria china junto con el compuesto relacionado berberina para tratar trastornos digestivos causados por infecciones bacterianas. La coptisina tambien muestra algo de inhibicion significativa sobre el crecimiento tumoral. La coptisina ha demostrado in vitro que es citotoxica en la lfnea de celula de colon de tumor de humano36, hepatoma humano y en las lfneas celulares de leucemia37.
35 En estos estudios, tambien se ha investigado in vitro e in vivo los efectos de palmatina, y coptisina a diversas concentraciones sobre rutas biologicas que pueden estar implicadas en la patogenesis de la rosacea. En base a estos resultados y el razonamiento que se ha descrito anteriormente, tambien se han desarrollado formulaciones farmaceuticas topicas qulmicamente definidas que contienen palmatina o coptisina a concentraciones definidas. Estas formulaciones pueden lograr resultados eficaces y 40 tolerables en el tratamiento de rosacea y trastornos de enrojecimiento de cara sensible relacionados.
Ejemplo 1: Efectos de la berberina sobre la inhibicion de secrecion de citocina inducida por peptidos de catelicidina por queratinocitos humanos (ensayo in vitro)
45 Para el presente estudio in vitro, se disolvio berberina (Sigma, St. Louis, MO, Estados unidos) en agua, metanol, etanol o sulfoxido de dimetilo (DIVISO). Se cultivaron queratinocitos normales humanos
(Invitrogen, CA, Estados Unidos) en medio EpiLife (Invitrogen, CA, Estados Unidos) complementado con Ca+2 0,06 mM, complemento de crecimiento definido E pi Li fe al 1 %, y penicilina al 1 %/estreptomicina (Invitrogen, CA, Estados Unidos). Las celulas se cultivaron a 37 °C en una atmosfera humidificada de CO2 al 5 % y aire al 95 %. Los queratinocitos humanos se cultivaron hasta confluencia y se trataron con 5 peptidos sinteticos de catelicidina (LL-37) (6,4 pM) durante 16 horas para inducir una respuesta inflamatoria similar a la observada en la rosacea. Algunos de los cultivos de queratinocito tratados con catelicidina se incubaron conjuntamente con berberina con concentraciones de la misma de 1,25 pg/ml a 12,5 pg/ml. Los cultivos de queratinocitos tratados con catrlicidina o catrlicidina con etanol al 1 % y sin berberina se usaron como controles negativos. Los sobrenadantes se recogieron y se colocaron en una 10 placa esteril de 96 pocillos para ELISA de interleucina-8 (IL-8), interleucina-1 alfa (IL-1 alfa), y factor de crecimiento celular epitelial venoso (VEGF) de de acuerdo con las instrucciones del fabricante (R&D Systems, MN, Estados Unidos).
El resultado mostro que la catelicidina puede inducir la liberacion de IL-8, IL-1 alfa y VEGF a partir de 15 queratinocitos humanos cultivados. El efecto inhibidor de berberina sobre la liberacion de IL-8 (figura 1A), IL-1 alfa (figura 1B) y VEGF (figura 1C) se examino anadiendo diferentes concentraciones (0~12,5 pg/ml) de berberina en el medio de cultivo. Hubo un descenso del 31,4 %, 24,9 % y 29,1 % en la liberacion de IL-8, IL-1 alfa y VEGF respectivamente, cuando los queratinocitos estimulados con catelicidina se trataron con 1,25 pg/ml de berberina en comparacion con el control de etanol al 1 % tratado con peptido 20 de catelicidina (P <0,05). Estos resultados mostraron que la berberina puede inhibir de manera significativa la respuesta inflamatoria inducida por catelicidina de una manera dependiente de la dosis, especialmente cuando la concentracion de berberina es mayor de 6,25 pg/ml, lo que indica que la berberina tiene actividad antiinflamatoria contra la liberacion inducida por catelicidina de citocinas, que estan relacionadas con la rosacea.
25
Ejemplo 2: Preparacion de formulaciones farmaceuticas topicas que contienen berberina y palmatina purificadas en porcentajes definidos
En base al razonamiento que se ha descrito anteriormente, las formulaciones farmaceuticas topicas que 30 contienen berberina de esta invencion tienen una caracteristica clave: contienen berberina purificada en porcentajes definidos que son mas altos que los que se pueden obtener en formulaciones anteriores usando extractos de plantas ricas en berberina. Los intervalos de concentraciones se sometieron a ensayos en estudios de modelos animal y en estudios clinicos en humanos.
35 Para los presentes estudios en modelos animales y pacientes humanos, la berberina purificada se disolvio en etanol al 100 %, y despues se anadio agua para alcanzar una concentracion deseada de berberina en la solucion final. En la formulacion de gel, por ejemplo, se preparo berberina al 0,1 % o 0,2 % en etanol al 10 %. La solucion o formulacion de gel se tapo y se almaceno a 4 °C hasta su uso. Los resultados de los presentes estudios en modelos animales y pacientes humanos con rosacea indican 40 que la concentracion de berberina en la formulacion debe ser del 0,1 % o mas, con el fin de obtener resultados consistentemente satisfactorios. Estas concentraciones son mas altas que las de las formulaciones topicas que contienen berberina que se han preparado previamente usando extractos de planta rica en berberina.
45 Los experimentos se continuan para preparar formulaciones en forma de una pomada, gel, crema, locion o pulverizacion, que son mas apropiadas para su uso por personal clinico y los pacientes. En las formulaciones farmaceuticas topicas de la presente invencion, la berberina o un analogo biologicamente equivalente de berberina (por ejemplo, palmatina y coptisina) es el unico o el principal compuesto farmacologico activo. La palmatina purificada usada para estos estudios se disuelve en agua al 100 %, y 50 despues se diluye para alcanzar en la solucion o formulacion de gel final con concentraciones de palmitina definidas, por ejemplo, 0,02 %, 0,1 %, o 0,2 % de palmitina.
Sin embargo, las formulaciones mejoradas o modificadas pueden incluir ingredientes adicionales para aumentar la solubilidad, emulsificacion, lubricacion, actividad antibiotica, o hidratacion de la berberina o
su analogo.
Una realizacion preferida de esta invencion para aumentar la solubilidad de la berberina o un analogo biologico equivalente de berberina, es anadir glicerol a la formulacion. Una realizacion de esta invencion 5 para aumentar la actividad antibiotica de la formulacion es anadir el extracto vegetal que ha demostrado tener actividad antibiotica. Una realizacion para aumentar la propiedad de hidratacion de la formulacion topica de la presente invencion es anadir acido hialuronico.
Ejemplo 3: Efectos de la preparacion farm ace utica topica de esta invencion en un modelo de 10 raton de rosacea
El modelo animal de rosacea: el modelo animal de rosacea se adopta a partir de lo indicado previamente18. En resumen, a ratones BALB/c y C57BL/6, afeitados 24 h antes de los tratamientos, se les inyecto por via subcutanea en el lomo 40 pl de peptido de catelicidina (320 pM) dos veces al dia. 15 Cuarenta y ocho horas despues de la inyeccion inicial (cuatro inyecciones en total), se observo eritema y edema en el sitio inyectado imitando los rasgos clinicos de la rosacea.
En estos experimentos, los ratones inyectados con catelicidina se trataron con o sin berberina topica dos veces al dia para observar el efecto de berberina sobre la reduccion de la inflamacion. Los resultados 20 mostraron que los ratones a los que se les administro inyecciones de peptidos de catelicidina por via subcutanea indujeron eritema y dilatacion vascular en la piel, que se parecia a los rasgos clinicos de la rosacea despues de 48 h. Los ratones inyectados con catelicidina despues se dividieron en 2 grupos, que se trataron con berberina (n = 3) o no se trataron con berberina (n = 3; como controles), respectivamente, durante 2 dias posteriores. La formulacion topica que contenia berberina al 0,1 % se 25 aplico en sobre las lesiones inducidas por catelicidina dos veces al dia. Las lesiones eritematosas o inflamatorias duraron mas de 7 dias en el grupo de control. El 4° dia, el eritema y la dilatacion vascular se redujeron significativamente en el grupo tratado con berberina en comparacion con los controles. Estos resultados indican que la berberina topica puede reducir la reaccion inflamatoria inducida por catelicidina in vivo.
30
Ejemplo 4: Un estudio clinico en seres humanos que investiga la eficacia de la formulacion farmaceutica topica de esta invencion en pacientes con rosacea
Metodo: Se realizo un estudio clinico abierto para determinar la eficacia de las formulaciones topicas de 35 berberina de esta invencion para el tratamiento de rosacea y trastornos relacionados con la piel. Los pacientes incluidos en este estudio fueron diagnosticados por los dermatologos con rosacea clinicamente definida. A todos los pacientes se les administro gel de berberina al 0,1 % dos veces al dia durante 6 semanas. En los puntos de tiempo de inicio de tratamiento, y 2 semanas y 6 semanas despues del tratamiento, los pacientes se evaluaron respecto a sus sintomas de rosacea. A los pacientes no se 40 les permitio utilizar otros medicamentos, incluyendo antibioticos, para sus afecciones dermicas. Solamente se permitieron antihistaminicos orales para el alivio de los sintomas de prurito.
Para evaluar la eficacia del tratamiento, se uso el sistema de calificacion estandar para rosacea desarrollado por el Comite de Expertos de la Sociedad Nacional para la Rosacea sobre la Clasificacion y 45 Graduacion de Rosacea3. Adicionalmente, se puntuaron la valoracion global el investigador (IGA) y la gravedad de eritema general de los pacientes en la semana 0, semana 2, y semana 6 de la terapia con berberina. La IGA se expreso de acuerdo con un sistema de calificacion de 7 puntos con un intervalo de 0 (claro) a 6 (grave). La gravedad del eritema facial general y telangiectasia, respectivamente, se valoro como "ninguna", "ligero", "moderado", o "grave" con puntuaciones de 0 a 3. El sistema de graduacion 50 utilizado para evaluar la gravedad del eritema facial general se describio previamente38.
Resultados: En este estudio se incluyeron un total de 20 pacientes con rosacea (18 mujeres y 2 hombres). La edad promedio de la poblacion de estudio fue de 43,3 (19-85) anos. La duracion promedio de la rosacea antes del tratamiento con berberina fue de 4 (1-24) anos. Entre los 20 pacientes con
rosacea, 13 casos eran del tipo eritematotelangiectatico (65 %), 7 casos del papulopustular (35 %), y 5 casos (25 %) del tipo fimatoso.
De acuerdo con el sistema de calificacion de 7 puntos, la puntuacion de IGA de rosacea en la linea basal 5 (inicio del tratamiento) fue de 4,1 ± 1,3. Esta puntuacion disminuyo a 2,6 ± 0,9 en la semana 2, despues 1,6 ± 0,8 en la semana 6. La diferencia de las puntuaciones de IGA entre la semana 0, la semana 2, y la semana 6 fue estadisticamente significativa (W2 frente a W0: prueba de t apareada P < 0,0001; W6 frente a W0: prueba de t apareada P < 0,0001). Al comienzo del tratamiento, la mayoria de los pacientes (95 %) tenia un grado de ligero a moderado (3) a grave (6). Al final del tratamiento, 19 de los 20 10 pacientes (95 %) tenian una clasificacion de ligero (2) a claro (0).
La gravedad del eritema general evaluado por el investigador fue de 2,35 ± 0,6 al inicio del tratamiento, 1,5 ± 0,5 en la semana 2, y 0,95 ± 0,4 en la semana 6. La mejora en la semana 2 o en la semana 6 fue estadisticamente significativa (W2 frente a W0: prueba de t apareada P < 0,0001; W6 frente a W0: 15 prueba de t apareada P < 0,0001). Al comienzo del tratamiento, la mayoria de los pacientes (95 %) tenia eritema clasificado de moderado (2) a grave (3). Al final del tratamiento, 19 de los 20 pacientes (95 %) tenia una calificacion de eritema de ligero (1) a ninguno (0).
Seguridad y tolerabilidad: No hubo ningun evento adverso grave durante el estudio. Solamente 2 20 casos (10 %) tuvieron sensacion de comezon/picazon transitoria en el area de medicacion topica, pero fueron tolerables sin que hubiera que interrumpir el estudio.
Ejemplo 5: La berberina topica es eficaz para el tratamiento de dermatitis tipo rosacea inducida por esteroides y dermatitis acneiforme inducida por inhibidores de EGFR
25
Tambien se estudio el gel berberina al 0,1 % en 10 pacientes con dermatitis tipo rosacea inducida por esteroides y 5 pacientes con dermatitis acneiforme inducida por inhibidores de EGFR, usando un regimen de dos veces al dia durante 6 semanas. Los 15 pacientes mostraron una respuesta eficaz y tolerada como la observada con rosacea.
30
Ejemplo 6: La palmitina mostro eficacia para el tratamiento de la rosacea o trastornos de enrojecimiento de la cara
Tambien se estudio la formulacion topica que contenia palmatina al 0,02 % (p/p) en 10 pacientes con 35 rosacea y trastornos de enrojecimiento de la cara relacionados. Los 10 pacientes muestran una respuesta eficaz y tolerada como la observada con berberina.
Conclusion hecha a partir de los ejemplos
40 Los estudios de cultivo in vitro han demostrado que la berberina muestra efectos antiinflamatorios mediante la inhibicion de la produccion de IL-8, IL-1 alfa y VEGF inducida por catelicidina por parte de los que rati nocitos humanos. Dado que la inflamacion esta implicada en la patogenesis de la rosacea y trastornos dermicos relacionados, los efectos antiinflamatorios de la berberina pueden explicar su efecto clinicamente beneficioso en la rosacea y los trastornos inflamatorios de la piel relacionados.
45
Los resultados de estos estudios clinicos han demostrado que las formulaciones farmaceuticas topicas de esta invencion que contienen berberina purificada a concentraciones mayores del 0,1 % o palmatina a concentraciones mayores del 0,02 % pueden ser eficaces, seguras y bien tolerables para el tratamiento de rosacea y trastornos relacionados con enrojecimiento de la piel, tales como acne, dermatitis por 50 contacto, dermatitis seborreica y fotodermatitis, dermatitis tipo rosacea inducida por esteroides, y dermatitis acneiforme inducida por inhibidores de EGFR.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
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45
Figura 1. La berberina inhibio la liberacion de IL-8, IL-1 alfa y VEGF inducida por peptido de catelicidina (LL-37) a partir de queratinocitos humanos. Los queratinocitos se estimularon con peptido de catelicidina (LL-37), y la liberacion de IL-8 (figura 1A), IL-1 alfa (figura 1B) y VEGF (figura 1C) por parte de los queratinocitos se evalua mediante ensayo ELISA.
Figura 2. La figura 2A muestra las puntuaciones de la evaluacion global del Investigador al comienzo del tratamiento con berberina y a las 2 semanas y 6 semanas de tratamiento. B: Puntuaciones de gravedad de eritema general al inicio del tratamiento topico con berberina y en la semana 2 y semana 6 del tratamiento.
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Claims (3)
- REIVINDICACI ONES1. Una composicion farmaceutica topica para su uso en el tratamiento de trastornos de la piel relacionados con el enrojecimiento de la cara, que comprende al menos el 0,02 % p/p de berberina o un5 analogo biologicamente equivalente de berberina,en la que el analogo biologicamente equivalente de berberina se selecciona entre el grupo que consiste en jatrorrhizina, palmatina, coptisina, 9-demetilberberina, 9-demetilpalmatina, 13-hidroiberberina, berberrubina, palmatrubina, 9-O-etilberberrubina, 9-O-etil-13-etilberberrubina, sal 13- metildihidroberberina N-metilo, tetrahidroprotoberberinas y sales N-metilo del mismo, y cloruro de 910 lauroilberberrubina, en la que berberina, o el analogo biologicamente equivalente de berberina, es el unico componente farmaceuticamente activo, yen la que el trastorno de la piel relacionado con el enrojecimiento de la cara se selecciona entre el grupo que consiste en rosacea, dermatitis seborreica, fotodermatitis, dermatitis por contacto, determatitis tipo rosacea inducida por esteroides, y determatitis acneiforme inducida por inhibidores de EGFR.15
- 2. La composicion farmaceutica topica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el trastorno de la piel relacionado con el enrojecimiento de la cara es rosacea.
- 3. La composicion farmaceutica topica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la 20 que la concentracion de berberina, o el analogo biologicamente equivalente de berberina, esta entreaproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 2 % p/p.
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