JP2012531448A - 酒さまたは赤面に関連する皮膚疾患を治療するための、ベルベリンまたはその類似体を含有する組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
酒さは、主として顔面、特に顔の中心区域における赤みおよび腫脹が現れる慢性皮膚疾患である。冒される他の区域は、頭皮、首、耳、胸、背中および眼を含む。酒さは、顔の紅潮、紅斑、毛細血管拡張症、ならびに、丘疹および膿疱を伴う炎症の出現によって特徴づけられ、さらに深刻な場合には鼻瘤によって特徴づけられる。面ぽうは、明白には存在しない(非特許文献1参照)。
酒さは、最も一般的な赤面皮膚疾患である。症状の類似性およびおそらくは病理学的要因を共有する、他の赤面に関連する皮膚疾患は、尋常性ざ瘡、脂漏性皮膚炎、光線皮膚炎および接触皮膚炎を含む。これらの赤面に関連する症状は、熱および鋭敏度の知覚から、強烈な鋭敏度を伴う紅潮または灼熱までの範囲で変化する可能性がある(非特許文献4参照)。酒さおよび他の赤面に関連する皮膚疾患を有する患者は、しばしば、環境要因および局所的要因に対する極度の鋭敏度を示す(非特許文献5参照)。ステロイドに誘起される酒さ様の皮膚炎(またはステロイド酒さ)は、毛細血管拡張症を伴うかまたは伴わず、紅斑および浮腫の基礎を伴う丘疹性および膿疱性障害であり、顔に対する局所ステロイド剤の長期にわたる適用により、または局所ステロイド剤の投薬中止後の反跳症状として起こる(非特許文献6および7参照)。セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブのようなEGFR阻害剤は、顔または他の被覆域においてざ瘡様皮膚炎を起こし、それは、30〜90%の患者において丘疹性膿疱反応、紅斑、毛細血管拡張症、および紅潮を含み、かつ黄色ブドウ球菌のような細菌によって重複感染される恐れがある(非特許文献8および9参照)。
酒さの病因は、詳細には判明していない。種々の要因が、酒さの発生および発現に寄与することが示唆されてきている。しかしながら、それらのいずれも、明確には確認されていない(非特許文献1参照)。
以前の研究では、顔の酒さの最初の発現である紅潮に対する遺伝子の寄与が示された(非特許文献10参照)。加えて、グルタチオンS−トランスフェラーゼMU−1(GSTM1)およびグルタチオンS−トランスフェラーゼθ1(GSTT1)のナル遺伝子型が、酒さの危険の増大に関連することが報告された(非特許文献11参照)。
酒さが進行するにつれて、炎症性障害が顕著になってくる。尋常性ざ瘡とは異なり、炎症性酒さは、毛脂腺系の細菌性疾患ではない。面ぽうは通常存在せず、酒さの患者から採取された皮膚試料中には、通常の細菌叢のみが確認される(非特許文献12参照)。酒さの炎症段階は、慢性無菌性蜂窩織炎の形式であるとみなされる可能性がある(非特許文献13参照)。酒さの潜在的寄与要因として微生物の存在が試験されているが、その結果は決定的なものではなかった(非特許文献1参照)。ダニに対する炎症反応は症状をさらに悪化させるが、ニキビダニ(Demnodex folliculorum)は、片利共生であるとみなされ、酒さにおける重要な病原的役割を果たすものではない(非特許文献14参照)。
炎症性メディエーターは、酒さの患者に見いだされる血管拡張の原因である可能性がある。たとえば、サブスタンスP、ヒスタミン、セロトニン、ブラジキニンまたはプロスタグランジン類が示唆されてきた(非特許文献19参照)。Smithらは、酒さにおいて、脈管内皮細胞成長因子およびその受容体の発現が増大することを報告した(非特許文献20参照)。
酒さの治療において、テトラサイクリンおよびドキシサイクリンのような多数の抗生物質が用いられてきている。そのような抗生物質は、抗微生物効果よりも抗炎症効果を奏することが示唆されてきている。しかしながら、酒さの治療において、他の抗炎症剤は有効ではない。コルチコステロイドのような免疫抑制剤は、しばしば酒さの炎症性症状を悪化させる。
ベルベリン(ナチュラル・イエロー18、5,6−ジヒドロ−9,10−ジメトキシベンゾ[g]−1,3−ベンゾジオキソロ[5,6−a]キノリジニウム)は、オウレン(coptidis rhizome)、オウバク、コガネバナ(Scutellaria baicalensis)、Mahonia aquifolium、およびヘビノボラズのようなハーブ植物中に存在するイソキノリンアルカロイドである(非特許文献23参照)。ベルベリンおよびその誘導体は、抗菌活性および抗マラリア活性を有することが見いだされている。ベルベリンは、真菌、酵母菌、寄生虫、細菌およびウィルスのような種々の病原体に対して作用することができる(非特許文献24参照)。ベルベリンは、他の潜在的利点を有することが見いだされている。たとえば、ベルベリンは、高血中コレステロール、心血管疾患、糖尿病および腫瘍を使用する潜在能力を有する可能性がある。
米国特許第6,440,465号明細書は、乾癬の治療のための、ベルベリンを含有する軟化剤ベース中のグルコサミンを有する局所用皮膚配合物に関する(特許文献1参照)。米国特許出願公開第2005/0158404号明細書は、経口投与によるざ瘡の治療のための、ビタミンA、ビタミンE、セレン、ビタミンB6、亜鉛、クロム、およびベルベリンを有するハーブ原料を含有する栄養補給製品、食餌補助品または薬剤組成物に関する(特許文献2参照)。米国特許第6,974,799号明細書は、しわ、皮膚線条、暗色のくまを含む加齢の可視的兆候の治療のための、トリペプチド(N−パルミトイル−Gly−His−Lys)およびテトラペプチド(N−パルミトイル−Gly−Gln−Pro−Lys)を含む局所用組成物に関する(特許文献3参照)。その配合物は、ベルベリンを含む追加の成分を含有してもよい。これらの発明において、ベルベリンは多くの成分の1つとして含まれており、その濃度は特定されていない。
ベルベリン(5,6−ジヒドロ−9,10−ジメトキシベンゾ[g]−1,3−ベンゾジオキソロ[5,6−a]キノリジニウム)の構造を以下に示す。
本発明者らの生体外研究のために、ベルベリン(Sigma, St. Louis, MO, USA)を、水、メタノール、エタノール、またはジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解させた。0.06mMのCa2+、1%のEpiLife確定成長補助剤および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen, CA, USA)を補足したEpiLife培地中で、正常なヒトケラチン合成細胞(Invitrogen, CA, USA)を成長させた。細胞は、5%CO2および95%空気の加湿雰囲気中、37℃で成長させた。ヒトケラチン合成細胞を培養して集密させ、合成カテリシジンペプチド(LL−37)(6.4μM)で16時間にわたって処理して、酒さにおいて観察されるものと同様の炎症性応答を誘起した。カテリシジン処理したケラチン合成細胞の培養物のいくつかを、1.25μg/mlから12.5μg/mlまでの濃度のベルベリンとともに共インキュベートした。カテリシジンまたは1%エタノールを伴うカテリシジンで処理し、かつベルベリンで処理しなかったケラチン合成細胞培養物を、負の比較対照として用いた。上澄みを収集し、製造業者(R&D Systems, MN, USA)の指示に従ってインターロイキン−8(IL−8)、インターロイキン−1α(IL−1α)および静脈表皮細胞成長因子(VEGF)のELISAのために、滅菌した96ウェルプレート中に配置した。
上記の論理的根拠に基づいて、本発明の局所用ベルベリン含有薬剤配合物は1つの鍵となる特徴を有する。その特徴は、確定されたパーセンテージで精製されたベルベリンを含有することである。その確定されたパーセンテージは、ベルベリン豊富な植物の抽出物を用いる従来の配合物において得ることができるパーセンテージよりも高い。種々の濃度を、動物モデル研究およびヒト臨床研究における試験にかけた。
(酒さの動物モデル)
以前の報告から、酒さの動物モデルを採用した(非特許文献18参照)。簡潔に言えば、処理24時間前に剃毛したBALB/cおよびC57BL/6マウスの背中に、1日2回、40μlのカテリシジンペプチド(320μM)を皮下注射した。最初の注射後48時間(合計4回の注射)において、注射を行った区域に紅斑および浮腫が観察され、酒さの臨床特徴を模倣した。
(方法)
酒さおよび関連する皮膚疾患に対する本発明の局所用ベルベリン配合物の有効性を確認するために、オープンラベルの臨床研究を実施した。この研究に参加する患者は、皮膚科専門医によって臨床的に定義された酒さを有すると診断された。全ての患者に対して、6週間にわたり1日2回0.1%ベルベリンゲルが与えられた。処理開始時、処理後2週および処理後6週の時点において、患者は、その酒さの症状の評価を受けた。患者は、その皮膚症状のための他の医薬品(抗生物質を含む)の使用を許可されなかった。掻痒症状の緩和のために、経口の抗ヒスタミン薬のみが許可された。
合計20名(18名の女性および2名の男性)の酒さの患者が、この研究に登録された。研究対象集団の平均年齢は43.3歳(19歳〜85歳)であった。ベルベリン試料に先立つ酒さの平均継続期間は4年(1年〜24年)であった。20名の酒さの患者の中で、13の症例(65%)は紅斑性毛細血管拡張症型であり、7の症例(35%)は丘疹膿疱型であり、5の症例(25%)は腫瘤型であった。
研究中に深刻な不都合な事象は発生しなかった。2の症例(10%)のみにおいて、局所治療の区域における一時的な掻痒/刺激感覚が発生したが、研究を中断すること無しに許容可能なものであった。
同様に、本発明者らは、ステロイドに誘起される酒さ様皮膚炎の10名の患者およびEGFR阻害剤に誘起されるざ瘡皮膚炎の5名の患者に対する0.1%ベルベリンゲルを、6週間にわたる1日2回の投薬計画を用いて研究した。酒さにおいて観察されたように、15名の患者の全てにおいて症状の改善が見られ、かつ局所治療を許容された。
同様に、本発明者らは、10名のしゅさおよび関連する赤面疾患の患者に対して0.02%(w/w)でパルマチンを含有する局所用配合物を研究した。ベルベリンにおいて観察されたように、10名の患者の全てにおいて症状の改善が見られ、かつ局所治療を許容された。
生体外の培養物の研究は、カテリシジンに誘起されるヒトケラチン合成細胞によるIL−8、IL−1αおよびVEGF生産の阻害することによって、ベルベリンが抗炎症効果を示すことを例示した。酒さおよび関連する皮膚疾患の病原が炎症を伴うため、ベルベリンの抗炎症効果は、酒さおよび関連する炎症性皮膚疾患におけるベルベリンの臨床的に有益な効果の説明となる。
Claims (22)
- 少なくとも0.02%w/wのベルベリンまたはその生物学的に等価な類似体を含むことを特徴とする、赤面に関連する皮膚疾患を治療するための局所用薬剤組成物。
- ベルベリンまたはその生物学的に等価な類似体が主要な薬学的活性成分であることを特徴とする請求項1に記載の局所用薬剤組成物。
- ベルベリンまたはその生物学的に等価な類似体が唯一の薬学的活性成分であることを特徴とする請求項1に記載の局所用薬剤組成物。
- 赤面に関連する皮膚疾患が、酒さ、尋常性ざ瘡、脂漏性皮膚炎、光線皮膚炎、接触皮膚炎、ステロイドに誘起される酒さ様の皮膚炎、およびEGFR阻害剤に誘起されるざ瘡皮膚炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の局所用薬剤組成物。
- 赤面に関連する皮膚疾患が、酒さであることを特徴とする請求項4に記載の局所用薬剤組成物。
- ベルベリンまたはその生物学的に等価な類似体の濃度が約0.1%w/wと約2%w/wとの間であることを特徴とする請求項1に記載の局所用薬剤組成物。
- 水、エタノールおよびジメチルスルホキシド(DMSO)からなる群から選択される溶媒をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の局所用薬剤組成物。
- 可溶化剤、乳化剤、潤滑剤、および水和剤からなる群から選択される1つまたは複数の成分をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の局所用薬剤組成物。
- グリセロール、ヒアルロン酸および/または植物抽出物をさらに含むことを特徴とする請求項8に記載の局所用薬剤組成物。
- ざ瘡および/または酒さを治療するための1つまたは複数の剤をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の局所用薬剤組成物。
- ざ瘡および/または酒さを治療するための剤は、抗生剤または抗菌剤であることを特徴とする請求項10に記載の局所用薬剤組成物。
- ざ瘡および/または酒さを治療するための剤は、アゼライン酸、レチノイド、メトロニダゾル、過酸化ベンゾイル、スルファセタミドナトリウム、および硫黄からなる群から選択されることを特徴とする請求項10に記載の局所用薬剤組成物。
- 溶液、ローション、ゲル、クリーム、軟膏またはスプレーの形態にあることを特徴とする請求項1に記載の局所用薬剤組成物。
- ベルベリンの生物学的に等価な類似体は、ジャトロリジン、パルマチン、コプチシン、9−デメチルベルベリン、9−デメチルパルマチン、13−ヒドロキシベルベリン、ベルベルビン、パルマトルビン、9−O−エチルベルベルビン、9−O−エチル−13−エチルベルベルビン、13−メチルジヒドロベルベリンN−メチル塩、テトラヒドロプロトベルベリン類およびそれらのN−メチル塩、13−ヘキシルベルベリン、13−ヘキシルパルマチン、および9−ラウロリルベルベルビンクロリドからなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の局所用薬剤組成物。
- ベルベリンの生物学的に等価な類似体は、パルマチンまたはコプチシンであることを特徴とする請求項14に記載の局所用薬剤組成物。
- 感染した皮膚に対して薬学的に有効な量の薬剤組成物を局所的に塗布する工程を含み、該薬剤組成物は、ベルベリンまたはその生物学的に等価な類似体を含むことを特徴とする、赤面に関連する皮膚疾患を治療する方法。
- 赤面に関連する皮膚疾患が、酒さ、尋常性ざ瘡、脂漏性皮膚炎、光線皮膚炎、接触皮膚炎、ステロイドに誘起される酒さ様の皮膚炎、およびEGFR阻害剤に誘起されるざ瘡皮膚炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 赤面に関連する皮膚疾患が、酒さであることを特徴とする請求項17に記載の方法。
- 該薬剤組成物が、少なくとも0.02%w/wのベルベリンまたはその生物学的に等価な類似体を含むことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 該薬剤組成物が、約0.1%w/wと約2%w/wとの間のベルベリンまたはその生物学的に等価な類似体を含むことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- ベルベリンの生物学的に等価な類似体は、ジャトロリジン、パルマチン、コプチシン、9−デメチルベルベリン、9−デメチルパルマチン、13−ヒドロキシベルベリン、ベルベルビン、パルマトルビン、9−O−エチルベルベルビン、9−O−エチル−13−エチルベルベルビン、13−メチルジヒドロベルベリンN−メチル塩、テトラヒドロプロトベルベリン類およびそれらのN−メチル塩、13−ヘキシルベルベリン、13−ヘキシルパルマチン、および9−ラウロリルベルベルビンクロリドからなる群から選択されることを特徴とする請求項16に記載の方法。
- ベルベリンの生物学的に等価な類似体は、パルマチン、またはコプチシンであることを特徴とする請求項21に記載の方法。
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