ES2474765T3 - Agente profiláctico y/o terapéutico para la dismenorrea - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica para uso en la prevención y/o el tratamiento de la dismenorrea que comprende, como ingrediente activo de la misma, tranilast, un derivado del mismo representado por la fórmula general en donde, R1 y R2 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R3 y R4 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o ambos forman un enlace químico, X representa un 10 grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, n representa un número entero de 1 a 3, y en el caso en el que X representa dos grupos alquilo o grupos alcoxi, ambos grupos se pueden unir para formar un anillo, o una sal del mismo.

Description

Agente profiláctico y/o terapéutico para la dismenorrea

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente profiláctico y/o terapéutico para la dismenorrea. Más concretamente, la presente invención se refiere a un agente profiláctico y/o terapéutico para la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma que tiene como un ingrediente activo de la misma tranilast, un derivado del mismo o una sal del mismo.

T�cnica anterior

Aunque se dice que de 50% a 60% de las mujeres experimentan algún grado de dolor asociado con la menstruación, el dolor menstrual intenso que requiere permanecer en el lecho o recuperación y alguna forma de alojamiento m�dico se conoce como dismenorrea (Documento No de Patente 1). La dismenorrea es un síndrome que se extiende desde justo antes del comienzo de la menstruación a la menstruación, que se manifiesta principalmente con las principales quejas de dolor abdominal inferior y dolor dorsolumbar, y es una enfermedad ginecológica que puede estar asociada con varios síntomas asociados (incluyendo dolor de cabeza, menorragia y malestar general).

La dismenorrea es una enfermedad que se clasifica como N94 en la Clasificación Internacional de Enfermedades CIE-10 emitido por la Organización Mundial de la Salud (OMS), y además se pueden clasificar en dos tipos. Estos dos tipos consisten en dismenorrea funcional (primaria) (N94.4 en la CIE-10) y dismenorrea orgánica (secundaria) (N94.5 en la CIE-10) (Documento No de Patente 2).

La dismenorrea funcional (primaria) no est� asociado con una enfermedad orgánica en la pelvis, y 90% o más de la dismenorrea es dismenorrea funcional (primaria). Con respecto al mecanismo de inicio de la dismenorrea funcional (primaria), aunque se han propugnado varias teorías sobre la causa de la misma, tal como la hipercontracci�n del músculo uterino, isquemia uterina, producción en exceso de prostaglandina F2α, desequilibrio hormonal, mala circulación o factores psicológicos, la causa aún no se ha determinado completamente y aún no ha sido identificada (Documento No de Patente 1). Por otro lado, aunque dismenorrea orgánica (secundaria) es una enfermedad que se produce como uno de los síntomas asociados en caso de que una enfermedad bien definida est� presente en la pelvis, tal como el síndrome de congestión p�lvica, infección intrap�lvica, enfermedad inflamatoria intrap�lvica, estenosis cervical, mioma uterino, endometrioma, adenomiosis uterina o anomalías posicionales y morfológicos del útero, no es necesario que se produzca debido a la presencia de estas enfermedades orgánicas, y la causa de por qué la dismenorrea ocurre en estos casos no se entiende completamente.

Dado que el dolor abdominal inferior y dolor dorsolumbar durante el inicio de la dismenorrea es extremadamente intenso, muchos pacientes hacen acomodaciones tomando un analgésico para el propósito del alivio temporal del dolor. Aunque los ejemplos de los analgésicos incluyen, principalmente, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como el voltaren, el ibuprofeno o el naproxeno que tiene una acción inhibidora de la ciclooxigenasa, ninguno de ellos tiene una acción que cure específicamente la dismenorrea, sino que en lugar de eso simplemente demuestran efectos en forma de terapia sintom�tica que sirve para aliviar temporalmente el dolor asociado con la enfermedad (Documentos No de Patente 3, 4 y 5). En consecuencia, hay muchos casos que no experimentan mejoría en el nivel de dolor o exacerbaci�n debido a la progresión del estado de enfermedad a pesar de haber hecho uso de la medicaci�n durante muchos años. Por otra parte, también se ha informado que los analgésicos tienen problemas con los efectos secundarios adversos, tales como la aparición de trastornos gastrointestinales o trastornos renales, debido al uso a largo plazo. En el caso de los comprimidos de Voltaren, por ejemplo, se ha observado que se producen efectos secundarios adversos a una frecuencia de 10,85% de acuerdo con los hallazgos de un estudio de aprobación previa, y aunque estos efectos secundarios adversos consisten principalmente de los síntomas gastrointestinales, tales como dolor de estómago, malestar gástrico o dolor abdominal (9,43%), otros efectos secundarios adversos incluyen síntomas sist�micos generalizados tales como edema (0,95%) y los síntomas cut�neos tales como picor y erupción cut�nea (1,56%) (Documento No de Patente 3). De esta manera, a pesar de estos analgésicos que sólo se toman cuando es necesario y no demuestran ningún efecto terapéutico, como resultado de estar asociados con numerosos efectos secundarios adversos, existe un fuerte deseo entre los pacientes y los m�dicos de desarrollo de un agente terapéutico que tenga pocos efectos secundarios adversos.

Con respecto al tratamiento de la dismenorrea, ya que el mecanismo de aparición no se entiende completamente para la dismenorrea funcional y orgánica, todavía no se ha encontrado un agente terapéutico eficaz. En consecuencia, en el ámbito cl�nico actual, el tratamiento se proporciona interrumpiendo o reduciendo la menstruación en los casos graves ya que los síntomas de la dismenorrea siempre se producen asociados con la menstruación. Más específicamente, el tratamiento consiste en la administración de gonadotropinas que inhiben el ciclo menstrual, preparados hormonales que inhiben la producción y secreción de las hormonas sexuales, disminuyen la función ovárica e inducen atrofia endometrial, o dosis bajas de anticonceptivos orales (la píldora).

Dado que la menstruación se interrumpe o el sangrado menstrual se reduce como resultado de tomar estos medicamentos, el dolor asociado con la menstruación se ha mejorado considerablemente.

Sin embargo, puesto que los preparados hormonales y las dosis bajas de anticonceptivos orales no tratan el foco de la dismenorrea, el dolor intenso durante la menstruación se repite con frecuencia cuando se dejan de tomar y se reanuda la menstruación anovulatoria. Por otra parte, la presencia de numerosos efectos secundarios adversos es también un problema con respecto a las preparaciones de hormonas y las dosis bajas de anticonceptivos orales también. Por ejemplo, con respecto a los comprimidos Lunabell (comprimidos que tienen los mismos ingredientes y la formulación que los comprimidos Ortho M-21 que se han utilizado como un anticonceptivo oral), se ha informado de efectos secundarios adversos que se producen a una alta tasa de 87,9%. Los principales ejemplos de efectos secundarios adversos incluyen sangrado anormal genital (59,1%), náuseas (26,3%), cefalea (16,2%), oligomenorrea (14,6%), dolor abdominal superior (8,6%), molestias en las mamas (8,1%) y la menorragia (7,1%), mientras que también se ha informado de trombosis y síntomas anafil�cticos como efectos secundarios adversos graves (Documento No de Patente 6). Además, también se ha informado de que dosis bajas de anticonceptivos orales aumentan el riesgo de la aparición o la exacerbaci�n de los tumores malignos dependientes de estr�genos (Documento No de Patente 6). Por otra parte, debido a su acción inhibidora sobre la ovulaci�n, no son adecuados para su uso por las mujeres que desean tener hijos, ya que no es posible quedar embarazada mientras se continúa tomando estos medicamentos (Documentos No de Patente 6 y 7).

El Tranilast es un fármaco que se ha utilizado convencionalmente para el tratamiento y/o la prevención principalmente del asma bronquial y la rinitis alérgica sobre la base de su acción de inhibición de la liberación de mediadores químicos. Adicionalmente, además de su acción inhibidora sobre la liberación de mediadores químicos, el tranilast también tiene una acción que inhibe la síntesis de col�geno, y se sabe que tiene efectos terapéuticos contra enfermedades que implican la proliferaci�n excesiva de células endoteliales vasculares, tales como reestenosis después de ACTP, hipertrofia cardíaca, aterosclerosis, inhibición de la angiog�nesis, hipertrofia coronaria después del trasplante de corazón, arteriolopat�a hipertensiva e insuficiencia cardíaca (véanse los Documentos de Patente 1 a 8). El documento W006/122353 describe el uso de tranilast para tratar el dolor asociado con una condición no de enfermedad tal como el dolor asociado con la menstruación. Sin embargo, el tranilast, los derivados del mismo o las sales del mismo no son conocidos por ser eficaces como agente profiláctico y/o terapéutico para la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma, y tampoco ha habido hallazgos que lo sugieran.

Documento de Patente 1: Publicación de Patente Abierta a la Inspección Pública N�m. H5-163222

Documento de Patente 2: Publicación de Patente Abierta a la Inspección Pública N�m. H6-135829

Documento de Patente 3: Publicación de Patente Abierta a la Inspección Pública N�m. H7-277966

Documento de Patente 4: Publicación de Patente Abierta a la Inspección Pública N�m. H9-227371

Documento de Patente 5: Documento WO 97/29744

Documento de Patente 6: Documento WO 01/05394

Documento de Patente 7: Documento WO 01/13911

Documento de Patente 8: Documento WO 01/13952

Documento No de Patente 1: Modem Physician, Vol. 29, N�m. 3, pág. 399, 2009 Documento No de Patente 2: International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10a Versión Revisada de 2007, Capítulo XIV: Diseases of the Genitourinary System Documento No de Patente 3: Voltaren Tablets, Interview Form, Edición Revisada de Junio de 2005 (novena edición revisada), pág.11 Documento No de Patente 4: Ibuprofen Tablets/Ibuprofen Powder, Interview Form, Edición Revisada de Enero de 2010 (13a Edición) Documento No de Patente 5: Naproxen Tablets/Naproxen Capsules, Interview Form, Edición Revisada en Octubre de 2009 (11a Edición) Documento No de Patente 6: Interview Form, Edición Revisada en Enero de 2010 (Nueva Forma 4a Edición), pág. 30, 31, 9 Documento No de Patente 7: . Nuttall I.D., et al., Contraception, 1982; 25: 463-469

Compendio de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente profiláctico y/o terapéutico para la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma

Bas�ndose en el enfoque de que est� presente algún tipo de anomalía en el tejido endometrial de pacientes con respecto a la determinación del mecanismo de aparición de la dismenorrea, los autores de la presente invención llevaron a cabo exámenes detallados de los tejidos de muestras de pacientes de dismenorrea mediante técnicas inmunohistoqu�micas. Como resultado, se encontr� que se observa una anomalía en los cambios en la morfología del tejido endometrial de pacientes de dismenorrea. Es decir, aunque el tejido epitelial endometrial de sujetos sanos

(sujetos no dismenorreicos) experimenta inherentemente un cambio de una forma mesenquimal a una forma epitelial durante un período de transición desde una fase de baja temperatura basal a una fase de alta temperatura antes de la ovulaci�n, en los pacientes de dismenorrea, se obtuvieron resultados que indican que este cambio morfológico se retrasa, continuando manteniéndose una forma mesenquimal prominente incluso después de entrar en la fase de alta temperatura (Ejemplo A). Aunque se sugiere que las anomalías de este cambio morfológico en el tejido epitelial endometrial en estos pacientes est�n relacionadas con la enfermedad, los autores de la presente invención llevaron a cabo adicionalmente una búsqueda de fármacos que normalizan este cambio morfológico, o en otras palabras, hacen que el tejido epitelial endometrial cambie de una forma mesenquimal a una forma epitelial. Como resultado, se acaba de descubrir que el tranilast tiene una acción que induce la forma mesenquimal de las células epiteliales del endometrio a la forma epitelial (Ejemplos B1 y B2).

Aunque estos resultados sugieren que el tranilast es eficaz para el tratamiento de la dismenorrea, en el momento de la manifestación de la misma, ya que 1) la menstruación es de por s� un fenómeno fisiológico que solo se observa en algunos primates (Journal of Mammalian Ova Research, Vol. 23, pág. 163, 2006), haciendo difícil de ese modo la evaluación del modelo debido a la ausencia de modelos animales tales como modelos de roedores, cuyo uso ha sido reconocido en este campo, incluyendo las enfermedades relacionadas, y 2) el tranilast es un fármaco que ya se aplica cl�nicamente para otras enfermedades y para el cual se ha verificado la seguridad, sus efectos se demostraron mediante la obtención de la aprobación del comité �tico en una institución clónica junto con el consentimiento informado de los pacientes, y después mediante la administración de tranilast a múltiples pacientes reales de dismenorrea durante un periodo de tiempo predeterminado. Como resultado, se confirm� que el tranilast demuestra claramente los efectos de mejoría sobre la dismenorrea en pacientes que presentan tanto dismenorrea funcional (primaria) como la dismenorrea orgánica (secundaria) después de la administración del mismo.

Sobre la base de estos resultados, los autores de la presente invención encontraron que el tranilast es eficaz como un agente profiláctico y/o terapéutico para la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma, lo que conduce a la finalización de la presente invención.

A saber, la presente invención proporciona lo siguiente.

Una composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la dismenorrea que

comprende, como un ingrediente activo de la misma, tranilast, un derivado del mismo representado por la

f�rmula general

en donde, R1 yR2 representan respectivamente un átomo de hidrógeno del grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R3 yR4 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o ambos forman un enlace químico, X representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, n representa un número entero de 1 a 3, y en el caso en el que X representa dos grupos alquilo o grupos alcoxi, ambos grupos se pueden unir para formar un anillo, o una sal del mismo. (2) la composición farmacéutica descrita en el apartado (1) anterior, en donde los síntomas asociados son al menos un síntoma seleccionado del grupo que consiste de distensión abdominal inferior, náuseas y vómitos, dolor de cabeza, diarrea, letargo, pérdida de apetito, inquietud, dolor dorsolumbar, dolor en extremidades inferiores, anemia, menorragia y malestar general.

(3)

La composición farmacéutica descrita en los apartados (1) o (2) anteriores, que es una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la dismenorrea funcional (primaria).

(4)

La composición farmacéutica descrita en los apartados (1) o (2) anteriores, que es una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la dismenorrea orgánica (secundaria)

(5)

La composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la dismenorrea que se caracteriza por una transición retardada de un tejido epitelial endometrial de una forma mesenquimal a una forma epitelial mediante la inducción de una transición de una célula epitelial del endometrio de una forma mesenquimal a una forma epitelial, que comprende, como ingrediente activo, tranilast, un derivado del mismo representado por la fórmula general

en donde, R1 yR2 representan respectivamente un átomo de hidrógeno del grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R3 yR4 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o ambos forman un enlace químico, X representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, n representa un número entero de 1 a 3, y en el caso en el que X representa dos grupos alquilo o grupos alcoxi, ambos grupos se pueden unir para formar un anillo, o una sal del mismo.

(6) Tranilast, o un derivado del mismo representado por la fórmula general

en donde, R1 yR2 representan respectivamente un átomo de hidrógeno del grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R3 yR4 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o ambos forman un enlace químico, X representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, n representa un número entero de 1 a 3, y en el caso en el que X representa dos grupos alquilo o grupos alcoxi, ambos grupos se pueden unir para formar un anillo, o sal del mismo para su uso en el tratamiento de la dismenorrea.

(7) El uso de tranilast, un derivado del mismo representado por la fórmula general

en donde, R1 yR2 representan respectivamente un átomo de hidrógeno del grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R3 yR4 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o ambos forman un enlace químico, X representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, n representa un número entero de 1 a 3, y en el caso en el que X representa dos grupos alquilo o grupos alcoxi, ambos grupos se pueden unir para formar un anillo, o una sal en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la dismenorrea.

(8)

Tambi�n se describe en la presente memoria un método para la prevención y/o el tratamiento de la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma, que comprende una etapa de administración de tranilast, un derivado del mismo o una sal del mismo a un paciente que lo necesite.

(9)

Tambi�n se describe en la presente memoria un método para la prevención y/o el tratamiento de la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma, que comprende la administración diaria de 50 mg a 1000 mg por día de tranilast, un derivado del mismo o una sal del mismo mediante la administración oral tres veces al día a un paciente que lo necesite.

El tranilast, el derivado de la misma como se describe en la presente memoria o sus sales de la presente invención son capaces de aliviar la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma, y por lo tanto se puede utilizar como agente profiláctico y/o terapéutico para la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma. Además, la administración de tranilast, un derivado del mismo o una sal del mismo permite la obtención de efectos adecuados incluso si se administra solo, sin causar los efectos secundarios adversos observados que acompañan la administración de los analgésicos convencionales, hierbas medicinales y anticonceptivos orales de dosis bajas, además de ser eficaz cuando se combina con estos agentes terapéuticos existentes, tales como los anticonceptivos orales de dosis bajas o preparaciones hormonales. Además, como el estado de un paciente continúa mejorando como consecuencia de tomar tranilast, un derivado del mismo o una sal del mismo, la dosificación de analgésicos tomados de forma concomitante según sea necesario se puede reducir considerablemente.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1(a) es un dibujo que muestra micrograf�as de contraste de fase de secciones de tejidos epiteliales endometriales en una fase de baja temperatura. La FIG. 1(b) es un dibujo que muestra micrograf�as de contraste de fase de secciones de tejidos epiteliales endometriales en un período de transición a una fase de alta temperatura. Se encontr� que el cambio morfológico a una forma epitelial se retrasaba en pacientes de dismenorrea, mientras que en lugar de eso exhibían una forma mesenquimal. La FIG. 2(a) muestra la morfología de las células cultivadas antes de la adición de tranilast después de haber permitido que transcurran 48 horas desde el momento de la adición de TGF�2 y TNFa. Las células demostraron una forma mesenquimal, adquirieron motilidad, secretaron una matriz intercelular y formaron focos como resultado de la adición de TGF�2 y TNFa. La FIG. 2(b) muestra la morfología de las células cultivadas 96 horas después de la adición de tranilast en la FIG. 2(a). Los focos formados se aliviaron y las células exhibieron una forma epitelial debido a la adición de tranilast. La FIG. 3 muestra los resultados del análisis de transferencia western de los cambios en los niveles de expresión de la molécula de la matriz intercelular, fibronectina (FN) y molécula adherente, N-cadherina, para las que se observa el aumento de expresión en células mesenquimales, durante el cultivo de una línea celular (células EM-E6/E7/hTERT) derivada de epitelio endometrial después de la adición de TGF�2, TNFα y tranilast tanto con TGF�2 como con TNFα. La FIG. 4A es un gráfico que muestra los efectos de alivio del tranilast sobre el dolor abdominal bajo asociado con la dismenorrea durante la menstruación obtenido a partir de un estudio cl�nico de administración de tranilast llevado a cabo sobre un sujeto A. La FIG. 4B es un gráfico que muestra los efectos que alivian de tranilast sobre en dolor dorsolumbar asociado con la dismenorrea durante la menstruación obtenido a partir de un estudio cl�nico de administración de tranilast llevada a cabo sobre un sujeto A. La FIG. 5A es un gráfico que muestra los efectos de alivio del tranilast sobre el dolor abdominal inferior asociado con la dismenorrea durante la menstruación en un sujeto A similares a los resultados que se muestran en la FIG. 4A. La FIG. 5B es un gráfico que muestra los efectos de alivio del tranilast sobre el dolor dorsolumbar asociado con la dismenorrea durante la menstruación en un sujeto A similares a los resultados que se muestran en la FIG. 4B. La FIG. 6A es un gráfico que muestra los efectos de alivio del tranilast sobre el dolor abdominal inferior asociado con la dismenorrea durante la menstruación obtenidos a partir de un estudio cl�nico de administración de tranilast llevado a cabo sobre un sujeto B. La FIG. 6B es un gráfico que muestra los efectos de alivio del tranilast sobre el dolor dorsolumbar asociado con la dismenorrea durante la menstruación obtenidos a partir de un estudio cl�nico de administración de tranilast llevado a cabo sobre un sujeto B. La FIG. 6C es un gráfico que muestra la relación entre la pérdida de sangre menstrual y la duración de la menstruación durante cada período menstrual después del comienzo de la administración de tranilast en un sujeto B. La FIG. 7A es un gráfico que muestra los efectos de alivio del tranilast sobre el dolor abdominal inferior asociado con la dismenorrea durante la menstruación en un sujeto B similares a los resultados mostrados en la FIG. 6A. La FIG. 7B es un gráfico que muestra los efectos de alivio del tranilast sobre el dolor dorsolumbar asociado con la dismenorrea durante la menstruación en un sujeto B similares a los resultados mostrados en la FIG. 6B. La FIG. 8A es un gráfico de barras que muestra los efectos de alivio del tranilast sobre el dolor abdominal inferior y el dolor dorsolumbar asociados con la dismenorrea durante la menstruación obtenidos a partir de un estudio cl�nico de administración de tranilast llevado a cabo sobre los sujetos A, B, C, D, E, F y G. Los valores medios de las puntuaciones de dolor durante el período menstrual en el comienzo de la administración en cada sujeto se muestran en el lado izquierdo del gráfico, mientras que valores medios de las puntuaciones de dolor durante el período menstrual final durante el período de administración se muestran en el lado derecho del gráfico. Las puntuaciones ECN que representan la intensidad del dolor se trazan en el eje vertical, y una barra más alta indica mayor intensidad de dolor. La FIG. 8B es una tabla que indica que grado de mejora en los valores medios de las puntuaciones de dolor del período menstrual final durante el período de administración a partir de los valores medios de las puntuaciones de dolor durante el período menstrual al comienzo de la administración como se muestra en la FIG. 8A. La "Tasa de mejora de la puntuación de dolor" se calcul� con la fórmula {1-(puntuación ECN durante el período de menstrual final/puntuación ECN durante el período menstrual al comienzo de la administración)} x 100, y un valor mayor para la tasa de mejora de la puntuación de dolor indica un mayor grado de alivio del dolor. La FIG. 9A es un gráfico de barras que muestra los efectos de alivio del tranilast sobre el dolor abdominal inferior y el dolor dorsolumbar asociado con la dismenorrea de la misma manera que en la FIG. 8A. Los valores máximos de las puntuaciones de dolor durante el período al comienzo de la administración para cada sujeto se muestran en el lado izquierdo del gráfico, mientras que los valores máximos de las puntuaciones de dolor durante el período menstrual final durante el período de administración se muestran en el lado derecho del gráfico. Las puntuaciones ECN que representan la intensidad del dolor se tranzan sobre el eje vertical, y una barra más alta indica mayor intensidad de dolor. La FIG. 9B es una tabla que indica los grados de mejora de los valores máximos de las puntuaciones de dolor del período menstrual final durante el período de administración a partir de los valores máximos de las puntuaciones de dolor durante el período menstrual al comienzo de la administración como se muestra en la FIG. 9A. Un valor más alto para la "tasa de mejora de la puntuación de dolor" indica un mayor grado de alivio del dolor. La FIG. 10 es una tabla que indica los resultados obtenidos a través de entrevistas llevadas a cabo por un especialista en ginecología sobre los sujetos A, C, D, E, F y G. Además, los resultados de las entrevistas no se obtuvieron del sujeto B puesto que fue incapaz de pasar regularmente un examen ginecológico. La tabla muestra los resultados de las entrevistas concernientes al dolor abdominal inferior y al dolor dorsolumbar

durante la menstruación obtenidos por un m�dico antes del comienzo de la administración, y los resultados de las entrevistas obtenido de la misma manera por el m�dico en el momento de la visita final durante el período de administración. "Postrado" indica que el paciente fue forzado a acostarse debido al dolor excesivamente intenso a pesar de haber tomado un analgésico, "analgésico" indica que aunque la paciente experiment� dolor, fue capaz de llevar a cabo las actividades diaria tomando un analgésico, "soportable" indica que aunque la paciente experiment� dolor, el grado de dolor fue soportable y no requirió el uso de un analgésico, y "--" indica que no hubo dolor de ninguna manera o se sintió solo un ligero dolor. La FIG. 11 es una tabla que indica los resultados obtenidos a través de entrevistas llevadas a cabo por un especialista ginecológico sobre un sujeto H de la misma manera que en el caso de la FIG. 10.

Modos de llevar a cabola invención

1. Composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la dismenorrea que contiene Tranilast

La presente invención, en una de sus realizaciones, proporciona una composición farmacéutica (o fármaco) para la prevención y/o el tratamiento de la dismenorrea y/o de los síntomas asociados de la misma, que comprende como uno de sus ingredientes activos tranilast, un derivado del mismo como se define en la presente memoria o una de sus sales. La composición farmacéutica (o fármaco) de la presente invención contiene adicionalmente un portador farmac�uticamente aceptable.

Seg�n se utiliza en la presente memoria, "dismenorrea" se refiere a, entre los síntomas asociados con el dolor de un sitio periférico centrado en la pelvis, tal como el dolor abdominal inferior o el dolor dorsolumbar, que ocurre inmediatamente antes, durante o inmediatamente después de la menstruación, los que est�n relacionados con el dolor intenso y requieren acciones m�dicas (a saber, tratamiento m�dico). Además, la dismenorrea se clasifica como N94 de acuerdo con las Clasificaciones Internacionales de Enfermedad ICD10, y se clasifica adicionalmente como dismenorrea funcional (primaria) (N94.4) y dismenorrea orgánica (secundaria) (N94.5).

En la presente memoria, "síntomas asociados de la dismenorrea" se refiere a diversos síntomas concomitantes (tales como dolor de cabeza, malestar general o menorragia) que se manifiestan en los pacientes que acompañan a la dismenorrea.

En la presente memoria, "prevención y/o tratamiento de la dismenorrea y/o de los síntomas asociados de la misma" se refiere a la prevención y/o el tratamiento de la dismenorrea y/o la prevención y/o el tratamiento de los síntomas concomitantes que acompañan la dismenorrea. "Tratamiento" incluye no solo el tratamiento radical sino también casos en los que el estado del paciente mejora en comparación con el de antes del tratamiento incluso aunque el tratamiento pueda no ser un tratamiento radical (o en otra palabras, "mejora de los síntomas"). "Prevención" incluye no solo el funcionamiento de las medidas preventivas en el que se espera de antemano que se produzca una enfermedad, sino también las medidas realizadas en un individuo con el fin de prevenir la recurrencia de una enfermedad que se había curado previamente.

El "tranilast" (nombre químico: ácido N-(3,4-dimetoxicinamoil)antran�lico) es un compuesto que tiene un peso molecular de 327,33 (C18H17NO5) representado por la siguiente fórmula estructural:

[Compuesto 1]

Est� en forma de cristales de color amarillo claro o de un polvo cristalino, y es inodoro e insípido. Es fácilmente soluble en N,N-dimetilformamida, soluble in 1,4-dioxano, ligeramente soluble en etanol, muy ligeramente soluble en éter diet�lico, y prácticamente insoluble en agua. La concentración en sangre a una dosis normal demuestra una Cmax de 12,6 μm/mL (al cabo de 2 horas) después de la administración de una sola dosis a 100 mg (adulto normal), y demuestra una Cmax de 2,2 μg/mL (después de 36 horas a 66 horas) después de la infusión continua durante 3,5 días a 7,5 mg/kg (adulto normal) (remitirse a "Pharmaceutical Interview Form", new form, 2a edición, pág. 19, Julio de 2006, de Departamento de información de productos de Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. [0021]

Aunque la composición farmacéutica de la presente invención contiene tranilast como ingrediente activo de la misma, ese ingrediente no est� limitado al tranilast per se, sino que en lugar de ese puede ser también una sal de tranilast, un derivado de tranilast como se define en la presente memoria o una sal de un derivado de tranilast que tenga una actividad igual a la del tranilast.

"Actividad igual a la del tranilast" incluye actividad que demuestra un efecto preventivo y/o terapéutico (p. ej.,

reducci�n del dolor) de la dismenorrea y/o de los síntomas asociados de la misma como se indica en los ejemplos de la presente memoria (un ejemplo de tal actividad es una acción que promueve un cambio morfológico en las células de una forma mesenquimal a una forma epitelial). Este efecto preventivo y/o terapéutico puede ser evaluado por un experto con un conocimiento práctico normal en la técnica de acuerdo con los procedimientos indicados en los ejemplos de la memoria descriptiva de la presente solicitud. Además, la acción de promoción de un cambio morfológico en las células de una forma mesenquimal a una forma epitelial puede ser confirmada fácilmente por un experto con un conocimiento práctico normal en la técnica observando al microscopio los cambios morfológicos en las células durante la adición de un compuesto diana a las células cultivadas como se describe en los ejemplos de la presente memoria.

Los ejemplos de los "derivados de tranilast" incluyen algunos derivados de tranilast descritos en la Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspección pública N�m. S49-93335, la Patente de los Estados Unidos N�m. 3940422 (Memoria descriptiva) y el documento WO 01/25190 A1. En particular, los derivados de tranilast de acuerdo con la invención incluyen un derivado amiduro de ácido carbox�lico aromático representado por la siguiente fórmula general:

[Compuesto 2]

(en donde, R1 yR2 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R3 yR4 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o ambos forman un enlace químico, X representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, n representa un número entero de 1 a 3, y en el caso en el que X representa dos grupos alquilo o grupos alcoxi, ambos grupos se pueden unir para formar un anillo).

La frese "farmac�uticamente aceptable" se utiliza en la presente memoria para indicar un compuesto, material, composición y/o forma farmacéutica que tiene una razón beneficio/riesgo racional dentro del rango de una evaluación m�dica normal, no muestra toxicidad, irritación, reacciones alérgicas u otros problemas o complicaciones excesivos, y es adecuado para su uso mediante el contacto con tejido de seres humanos y animales.

El tranilast, un derivado del mismo como se define en la presente memoria o una de sus sales se pueden utilizar como agente profiláctico y/o agente terapéutico para la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma.

2. Preparación, formulación y administración del agente profiláctico y/o terapéutico de la presente invención

El agente profiláctico y/o terapéutico para la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma utilizado en la presente invención se puede producir mezclando tranilast, un derivado del mismo como se define en la presente memoria o una sal del mismo con un portador de preparación utilizado comúnmente.

El portador de preparación se puede utilizar combin�ndolo adecuadamente con el tranilast dependiendo del modo de administración. Los ejemplos de tal portador de preparación incluyen vehículos tales como lactosa, lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes disgregantes tales como carboximetilcelulosa, aglutinantes tales como hidroxipropilmetilcelulosa, tensioactivos tales como macrogol, agentes efervescentes tales como bicarbonato de sodio, coadyuvantes de disolución tales como ciclodextrina, agentes acidulantes tales como ácido cítrico, estabilizadores tales como edetato de sodio y agentes de ajuste de pH tales como fosfatos.

Para la administración de tranilast, un derivado del mismo o una sal del mismo utilizados en la presente invención junto con otro agente concomitante, se pueden utilizar una preparación sólida tomada internamente o una preparación líquida tomada internamente para administración oral, o se pueden utilizar una preparación para inyectable, una preparación inyectada externamente, supositorio, gotas para los ojos o inhalantes y similares para la administración parenteral.

Los ejemplos de las preparaciones sólidas tomadas internamente para administración oral incluyen comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y gránulos. Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas. Además, los comprimidos incluyen comprimidos sublinguales, comprimidos bucales y comprimidos bucales de desintegración rápida.

En tales preparaciones sólidas tomadas internamente, se utilizan o se formulan una o más sustancias activas de acuerdo con métodos ordinarios mediante la mezcla con un vehículo (tal como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina o almidón), un aglutinante (tal como hidroxipropilcelulosa , polivinilpirrolidona o metasilicato aluminato de magnesio), un agente disgregante (tal como glicolato de calcio de fibrina), un lubricante (tal como estearato de magnesio), estabilizador o coadyuvante de disolución (tales como ácido glut�mico o ácido asp�rtico). Además, según sea necesario, las preparaciones sólidas tomadas internamente también se pueden recubrir con un agente de recubrimiento (tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), o se pueden recubrir con dos o más capas del mismo. Por otra parte, también se incluyen cápsulas elaboradas de sustancias absorbibles en forma de gelatina.

Los comprimidos sublinguales, los comprimidos bucales y los comprimidos bucales de disgregaci�n rápida utilizados en la presente invención se producen y se preparan de acuerdo con métodos conocidos.

Los ejemplos de los líquidos que se toman internamente para la administración oral incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires acuosos farmac�uticamente aceptables. En estos agentes líquidos, se disuelven, suspenden o emulsionan una o más sustancias activas en un diluyente utilizado comúnmente (tal como agua purificada, etanol o un líquido mixto de los mismos). Por otra parte, estos agentes líquidos pueden contener un agente humectante, un agente suspensor, emulsionante, edulcorante, agente saborizante, aroma, conservante o tampón y similares.

Los ejemplos de formas farmacéuticas de preparaciones aplicadas externamente para la administración parenteral incluyen pomadas, geles, cremas, cataplasmas, parches, linimentos, aerosoles, inhalantes, aerosoles, gotas oculares y gotas nasales. Estos contienen una o más sustancias activas y se producen y se preparan de acuerdo con métodos conocidos o formulaciones utilizadas normalmente.

Los ejemplos de las preparaciones inyectables para administración parenteral incluyen preparaciones inyectables sólidas utilizadas en forma disuelta o suspendida en una solución, suspensión, emulsión o un disolvente antes de su uso. Las preparaciones inyectables se utilizan en la forma disuelta, suspendida o emulsionada con una o más sustancias activas en un disolvente. Los ejemplos de los disolventes utilizados incluyen agua destilada para inyectables, solución salina fisiológica, aceite vegetal, alcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol o etanol, y combinaciones de los mismos. Por otra parte, estas preparaciones para inyectables pueden contener también un estabilizador, coadyuvante de disolución (tal como ácido glut�mico, ácido asp�rtico o Polisorbato 80�), agente suspensor, emulsionante, analgésico, tampón o conservante y similares. Estas preparaciones inyectables se producen y se preparan mediante un procedimiento aséptico o estéril en la etapa final. Además, estas preparaciones inyectables también se pueden producir en una preparación sólida estéril tal como una preparación liofilizada, y después disolver en agua destilada esterilizada o estéril para inyectables u otro disolvente antes de su uso.

Los ejemplos de otras composiciones para la administración parenteral son aquellas que contienen una o más sustancias activas tales como supositorios para la administración intrarrectal o pesarios para la administración intravaginal formulados de acuerdo con métodos ordinarios.

Un inhibidor de la liberación de mediadores químicos contenido en las preparaciones anteriormente mencionadas se determina y se prepara adecuadamente en cada medicamento. En el caso del tranilast, por ejemplo, est� contenido dentro del intervalo de 50 mg a 1000 mg, preferiblemente dentro del intervalo de 100 mg a 1000 mg y más preferiblemente dentro del intervalo de 100 mg a 500 mg por día para la administración oral a adultos, o dentro del intervalo de 10 mg a 1000 mg, preferiblemente dentro del intervalo de 30 mg a 500 mg y más preferiblemente dentro del intervalo de 50 mg a 400 mg por día para la administración parenteral a adultos. Naturalmente, puesto que la dosis varía de acuerdo a diferentes condiciones, el inhibidor de la liberación de mediadores químicos puede ser adecuado a dosis más bajas que las dosis mencionadas anteriormente o se puede requerir su administración a una dosis que exceda los intervalos anteriormente mencionados.

Aunque el tranilast, un derivado del mismo o una sal del mismo se pueden administrar por s� mismos para demostrar sus efectos meritorios, mediante la administración junto con un analgésico conocido, un medicamento a base de plantas o anticonceptivos orales de dosis baja, la dosificación del analgésico, el medicamento a base de plantas o el anticonceptivo oral de dosis baja se puede reducir considerablemente.

Aunque a continuación se ofrece una explicación más detallada de la presente invención basándose en los ejemplos de la misma, la presente invención no se limita a estos ejemplos.

Ejemplos

[Ejemplo A] Análisis de los cambios morfológicos en el tejido epitelial endometrial de pacientes con dismenorrea mediante inmunotinci�n

(Método)

Se retir� la parafina de secciones en parafina de tejido epitelial endometrial de pacientes sin dismenorrea y de pacientes con dismenorrea sometiéndolas después a tratamiento hidrófilo con etanol y tratamiento de activación sometiéndolas a dos rondas de tratamiento térmico con tampón de citrato (pH 6,0) durante 5 minutos cada uno. Posteriormente, después de bloquear durante 20 minutos a temperatura ambiente utilizando BSA/PBS al 3%, se dej� que los anticuerpos primarios que consistían en anticuerpo E-cadherina (Monoclonal Mouse Anti-Human Ecadherin Clone NCH-38, Dako) y anticuerpo anti-vimentina (Monoclonal Mouse Anti-Vimentin Clone V9, Dako) reaccionaran después de diluir 200 veces con BSA/PBS al 1,5%.

Despu�s de incubar durante 1 día a 4�C, se dej� reaccionar anticuerpo secundario de ratón (M.O.M. Biotinylated Anti-Mouse Ig-G Reagent, Vector) durante 30 minutos a temperatura ambiente después de diluir 200 veces con BSA/PBS al 1,5% seguido por tinción con DAB (ImmPACT DAB, Vector). Las muestras teñidas se someten a tratamiento de deshidrataci�n seguido de sellado y después se fotografiaron usando un microscopio de contraste de fase (Olympus BX51).

(Resultados)

La FIG. 1 muestra micrograf�as de contraste de fase de secciones de tejido epitelial endometrial en una fase de baja temperatura (a) y un periodo de transición de fase de alta temperatura (b) como se recoge en la forma descrita anteriormente. Aunque el tejido endometrial que presenta una forma mesenquimal en la fase de baja temperatura se convierte a una forma epitelial durante un período de transición a una fase de alta temperatura en sujetos normales, en pacientes de dismenorrea, se encontr� que el cambio morfológico a la forma epitelial se retrasaba y el tejido endometrial mantenía una forma mesenquimal.

[Ejemplo B1] Acción del tranilast (acción de causar la transición de la morfología celular de la forma mesenquimal a la forma epitelial)

(Método)

La línea celular inmortalizada del epitelio pigmentario de la retina humana ARPE-19 (ATCC N�m. CRL-2302) se diseminó en una placa de vidrio de 96 pocillos (EZView Culture Plate, LB Cover Glass Bottom, 96 wells, Iwaki) a 1 � 104 células/pocillo seguido de cultivo a 37�C en un entorno con CO2 al 5%. Al cabo de 5 días, se prepararon alícuotas de 150 μl de cada uno de medio DMEM-F12 (Sigma-Aldrich libre de suero) con un suplemento de 5 ng/ml de TGF�2 y 100 ng/ml de TNFα y se usaron para reemplazar el medio original en los pocillos y se cultivaron a 37�C en un entorno con CO2 al 5%.

Al cabo de 48 horas, la placa se retir� de la incubadora seguido de la adición de tranilast (1 μg/ml) y se cultiv� a 37�C en un entorno con CO2 al 5%. Después de 96 horas, la placa se lav� con PBS y las células se fijaron durante 30 minutos con paraformaldeh�do al 4% (Wako), y después de lavar con PBS, se tiñeron durante 1 hora con F-actina (Alexa Fluor 568 Phalloidin, Invitrogen) y los núcleos (Hoechst 33342, Invitrogen), seguido de lavado con PBS y, a continuación se fotografiaron inmediatamente utilizando un microscopio de fluorescencia (Keyence) a un factor de aumento de 40X.

(Resultados)

La FIG. 2(a) muestra la morfología de las células cultivadas 48 horas después de la adición de TGF�2 y TNFα, pero antes de la adición de tranilast. La FIG. 2(b) muestra la posterior morfología de las células cultivadas 96 horas después de la adición de tranilast. Aunque las células demostraron una forma mesenquimal, motilidad adquirida, matriz secretada e intercelular y focos formados después de la adición de TGF�2 y TNFα (FIG. 2(a)), se encontr� que los focos formados eran aliviados y las células exhibieron una forma epitelial como resultado de la adición de tranilast (FIG. 2(b)).

[Ejemplo B2] Acción de tranilast en células epiteliales endometriales

(Método)

C�lulas de la línea celular EM-E6/E7/hTERT (EM) derivadas del epitelio endometrial se diseminaron en una placa de vidrio de 6 pocillos (EZView Culture Plate, LB Cover Glass Bottom, 6 wells, Iwaki) a 1 � 105 células/pocillo, seguido de cultivo durante 2 días a 37�C en un entorno que tenía una concentración de di�xido de carbono de 5% en medio DMEM/F12 y en presencia de suero al 10%, y después cultivo durante 3 días después de sustituir el medio por medio DMEM/F12 libre de suero.

Posteriormente, el tranilast (320 mM, 80 mM, 20 mM) se a�adi� a medio que contenía TGF�2 a 5 ng/ml, TNFα a 100 ng/ml o ambos seguido por sustitución del medio. La proteína se recuper� 48 horas después de haber reemplazado el medio por el medio que contenía TGF�2 o TNFα, y los niveles de expresión de fibronectina y N-cadherina se compararon mediante transferencia Western.

Como anticuerpos se utilizaron el anticuerpo anti-fibronectina (clone ID: F14, Epitomics) y el anticuerpo anti-Ncadherina (clone ID: 32/N-cadherin, BD Transduction Laboratories).

(Resultados)

La FIG. 3 muestra los resultados del análisis mediante transferencia de Western como se ha descrito anteriormente.

Sobre la base de la FIG. 3, se determin� que, aunque se observaron aumentos en la fibronectina y la N-cadherina, que es una de las características de las células mesenquimales, debido a la adición de TGF�2 o TNFα (y las células conservaron su forma mesenquimal), la adición de tranilast inhibió la expresión de estas moléculas (y las células conservaron las propiedades epiteliales).

[Ejemplo 1] Estudio cl�nico del efecto terapéutico de la administración oral de tranilast. (1)

El tranilast se administr� por vía oral a un Sujeto A que padecía de dismenorrea para evaluar los efectos preventivos y/o terapéuticos del tranilast sobre la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma.

La Información básica sobre el Sujeto A es la indicada a continuación.

El Sujeto A era una mujer soltera de unos cuarenta años que padecía de dismenorrea orgánica.

Los síntomas observados incluían intenso dolor abdominal inferior y dolor dorsolumbar durante la menstruación, y la paciente había estado tomando comprimidos de anticonceptivo oral Ortho M-21 a dosis bajas, y loxoprofeno, loxonin y etodolaco, que son AINE, desde Julio de 2005 hasta poco antes del estudio.

Al Sujeto A se le administraron 100 mg de tranilast tres veces al día por vía oral (300 mg por día, dividido tres veces al día) todos los días durante unos seis meses, a partir del 1 de Septiembre de 2008.

El dolor menstrual se midió según una escala de calificación numérica (ECN). En al ECN, se pidió a la paciente evaluar y registrar el grado de dolor por ella misma juzgando el grado de dolor de acuerdo con 11 niveles que oscilaban desde el nivel 0 que indicaba la ausencia de dolor al nivel de 10 que indicaba el máximo dolor. La pérdida de sangre menstrual se evalu� según 5 niveles que oscilaban desde el nivel 0 que indicaba la ausencia de pérdida de sangre hasta el nivel 4 a medida que aumentaba la pérdida de sangre.

Las FIGS. 4A y 4B indican los resultados de la evaluación de dolor abdominal inferior y del dolor dorsolumbar durante la menstruación para el Sujeto A. Las puntuaciones ECN para el dolor menstrual se representan con un gráfico de barras, mientras que la pérdida de sangre menstrual se representa con un gráfico de líneas. El número de días de administración (= período de evaluación) se traza en el eje horizontal, y cubre un período de aproximadamente seis meses desde el inicio hasta la finalización de la administración. Basándose en el gráfico de barras, se puede observar una tendencia a la disminución en las puntuaciones ECN con el número de días de administración de tranilast. Basándose en el gráfico de líneas, también se puede observar una tendencia a la disminución en la pérdida de sangre menstrual con el número de días de administración.

Las FIGS. 5A y 5B muestran un gráfico de barras en el que se trazan los valores máximos y los valores medios de las puntuaciones ECN para el dolor abdominal inferior y el dolor dorsolumbar durante cada período menstrual obtenidos a partir de los resultados de la evaluación del dolor localizado, como se describe más arriba para más facilidad de lectura de las tendencias generales. Los períodos menstruales se representan en el eje horizontal. En el caso del Sujeto A, hubo ocho períodos menstruales incluyendo el del inicio del estudio durante el periodo de administración de alrededor de seis meses.

El término "medio" en los gráficos indica un valor que se obtiene dividiendo la suma total del nivel de dolor para cada período menstrual por el número de días en que se sintió el dolor.

El término "máximo" indica un valor del día en que se sintió el dolor más intenso durante cada período menstrual.

Sobre la base de los resultados anteriores, se observaron efectos de alivio del dolor abdominal inferior y del dolor dorsolumbar como resultado de tomar el tranilast, y se determin� que el tranilast era útil como agente profiláctico y/o terapéutico para la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma.

[Ejemplo 2] Estudio cl�nico del efecto terapéutico de la administración oral de tranilast (2)

El tranilast se administr� por vía oral a un Sujeto B que padecía dismenorrea para evaluar los efectos preventivos y/o terapéuticos del tranilast sobre la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma.

La información antecedente sobre el Sujeto B es la indicada a continuación.

El Sujeto B era una mujer casada de 45 años de edad que padecía dismenorrea funcional.

[Historial]

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Se examin� en un departamento de medicina interna en Octubre de 2006 y se le diagnosticó diabetes

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Se le dieron instrucciones para perder peso a través de terapia de dieta y terapia de ejercicio

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No se le prescribi� medicaci�n para la diabetes, y se examinado una vez cada dos meses (análisis de sangre) [Síntomas Menstruales Antes Comenzar a Tomar Tranilast]

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Propenso a seguir exhibiendo irregularidad menstrual.

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Sangrado prolongado a partir de marzo de 2008, y acompañado por dolor menstrual intenso que comienza en abril.

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No había tomado casi nunca un analgésico para el dolor menstrual antes del estudio.

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Se examin� y se sometió a pruebas en un departamento de ginecología el 11 de Marzo, y se le aconsej� someterse a terapia hormonal.

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Se examin� el 19 de Marzo. Se sometió a examen para el cáncer y no se observaron anomalías. Aunque se le recomend� someterse a terapia hormonal, puesto que el paciente no estaba dispuesto a hacerlo debido a su experiencia previa de los efectos secundarios adversos, se decidió continuar supervisando el progreso del paciente.

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A pesar de que tom� voltaren debido al intenso dolor que acompañaba a la menstruación a partir de abril, se produjo malestar gástrico e hizo que el paciente se sintiera mal.

[Fármacos Tomados Antes del Comienzo de la Administración del Tranilast]

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Voltaren SR: 37,5 mg (tomado cuando sea necesario para el alivio del dolor)

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Adona (tomado tres veces al día como agente hemost�tico desde el 8 de Abril al 21 de Abril 2008)

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Tsumura 25: Keishibukuryogan (tomado tres veces al día, comenzando el 15 de Abril de 2008 para el tratamiento de la menorragia).

[Síntomas Después de Comenzar a Tomar Tranilast]

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Se inici� la administración oral de 100 mg de tranilast una vez al día (100 mg/día) a partir del 13 de Julio.

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A pesar de que disminuyó el dolor menstrual durante el período menstrual de Agosto, la pérdida de sangre menstrual se mantuvo alta.

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Se increment� la dosificación de la administración oral de 100 mg de tranilast a dos veces por día (200 mg/día, dividida dos veces al día) comenzando el 5 de Agosto.

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Se redujo el dolor y la pérdida de sangre durante el período menstrual en Septiembre.

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La dosificación de la administración oral de 100 mg de tranilast volvió a una vez por día (100 mg/día) comenzando el 29 de Octubre.

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El paciente sintió tanto la reducción del dolor como la pérdida de sangre en Diciembre y se determin� que el tranilast era eficaz.

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No se observaron efectos secundarios adversos de la toma de tranilast.

Las FIGS. 6A y 6B muestran los resultados de la evaluación de dolor abdominal inferior y del dolor dorsolumbar durante la menstruación para el Sujeto B. Las puntuaciones ECN de dolor menstrual se representan con un gráfico de barras, mientras que la pérdida de sangre menstrual se representa con un gráfico de líneas. El número de días de la administración (= período de evaluación) se traza en el eje horizontal, y cubre un período de aproximadamente seis meses desde el inicio hasta la finalización de la administración. Basándose tanto en el gráfico de barras como en el gráfico de líneas, se puede observar que el dolor y la pérdida de sangre disminuyen claramente tras el inicio de la administración de tranilast.

La FIG. 6C indica cambios en la pérdida de sangre menstrual y la duración de la menstruación en el Sujeto B. La pérdida de sangre menstrual y la duración de la menstruación se redujeron significativamente después del inicio de la administración de tranilast (13 de Julio de 2008), y los síntomas de la menorragia mejoraron claramente. Las FIGS. 7A y 7B muestran los resultados de la representación gráfica de los valores máximos y los valores medios de las puntuaciones ECN para dolor abdominal inferior y el dolor dorsolumbar durante cada período menstrual sobre la base de los resultados de la evaluación del dolor localizado mostrados en las FIG. 6A y 6B. Los períodos menstruales se representan en el eje horizontal. En el caso del sujeto B, hubo cuatro periodos menstruales, incluyendo el del inicio del estudio, durante el periodo de administración de aproximadamente seis meses. Se determin� que el grado de dolor localizado durante la menstruación se reducía de manera significativa después de comenzar la administración de tranilast.

[Ejemplo 3] Estudio cl�nico del efecto terapéutico de la administración oral de tranilast (3) El tranilast se administr� por vía oral a los Sujetos C, D, E, F y G que sufrían de dismenorrea para evaluar los efectos preventivos y/o terapéuticos del tranilast sobre la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma.

El dolor durante la menstruación se evalu� por medio del registro realizado durante cada día por el paciente de acuerdo con los 11 niveles, desde el nivel 0 que indica ausencia de dolor al nivel de 10 que indica el máximo dolor de la misma manera que en Sujetos A y B, utilizando el método ECN.

Los valores medios y los valores máximos de las puntuaciones ECN que indican la intensidad del dolor durante cada período menstrual se derivaron, y los valores se compararon entre el período menstrual en el inicio de la administración y el último periodo menstrual durante el periodo de administración como se muestra en los gráficos de las FIGS. 8A y 9A. Además, los grados de disminución de los valores medios y valores máximos para el dolor menstrual durante el último período menstrual con respecto al primer período menstrual en el inicio de la administración se representaron como tasas de mejoría, y se muestran en las FIGS. 8B y 9B.

Como se muestra en las FIGS. 8A y 8B y las FIGS. 9A y 9B, cada uno de los Sujetos C, D, E, F y G, incluyendo los Sujetos A y B, mostraron una disminución prominente del dolor durante la menstruación durante el último período menstrual del período de administración debido al efecto del tranilast, en comparación con el del período menstrual en el inicio de la administración.

Por otra parte, los Sujetos A, C, D, E, F y G, pero excluyendo Sujeto B, se sometió a exámenes en las instalaciones de la realización del estudio cl�nico a intervalos más o menos un mes durante el período de administración, y fueron entrevistados por un especialista en el departamento de ginecología. Los resultados de la entrevista antes del inicio de la administración y los resultados de la entrevista en el momento de su visita final se compararon y se muestran en la FIG. 10.

Como se muestra en la FIG. 10, los resultados de la entrevista se obtuvieron de los Sujetos A, C, D, E y F que indicaron que el dolor menstrual disminuyó en el momento de su visita final durante el periodo de administración en comparación con antes del inicio de la administración, apoyando de ese modo adicionalmente los efectos a la preventivos y/o terapéuticos del tranilast contra la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma.

Por otra parte, los antecedentes de los Sujetos C, D, E, F y G son los indicados a continuación.

Antecedentes del Sujeto C

El Sujeto C era una mujer casada de unos treinta años que nunca había estado embarazada, nunca dado a luz y sufría de dismenorrea orgánica.

Los síntomas observados incluyen intenso dolor abdominal inferior, dolor dorsolumbar y náuseas durante la menstruación, y aunque había estado tomando loxonin inmediatamente antes de la menstruación y aproximadamente 4 a 5 comprimidos de voltaren después del inicio de la menstruación, todavía tenía que estar postrada en cama debido al dolor intolerable y faltar al trabajo.

Comenz� a tomar 100 mg de tranilast a diario por vía oral tres veces al día el 20 de Septiembre de 2008. Continu� tomando esto a diario durante aproximadamente 6 meses hasta el 21 de Marzo de 2009.

Antecedentes del Sujeto D

El Sujeto D era una mujer casada de unos cuarenta años que nunca habían estado embarazada y que nunca había dado a luz y sufría de dismenorrea orgánica.

Los síntomas observados incluían intenso dolor abdominal inferior y dolor dorsolumbar durante la menstruación, y aunque ella había estado tomando voltaren durante la menstruación, seguían sufriendo dolor intenso.

Comenz� a tomar 100 mg de tranilast a diario por vía oral tres veces al día el 18 de Noviembre de 2008. Continu� tomando esto a diario durante unos seis meses hasta el 18 de Mayo de 2009.

Antecedentes de Sujeto E

El Sujeto E era una mujer casada de casi cuarenta años que habían estado embarazada una vez y que había dado a luz una vez, y sufría de dismenorrea orgánica.

Los síntomas observados incluían intenso dolor abdominal inferior y dolor dorsolumbar baja durante la menstruación, y había estado tomando el anticonceptivo oral de baja dosis, comprimidos Ortho M-21, desde Agosto de 2007 hasta justo antes del estudio

Comenz� a tomar 100 mg de tranilast a diario por vía oral tres veces al día el 17 de Octubre de 2008. Continu� tomando esto a diario durante unos seis meses hasta el 29 de abril de 2009.

Antecedentes del Sujeto F

El Sujeto F era una mujer casada de casi cuarenta años que habían estado embarazadas 4 veces y que había dado a luz 3 veces, y que sufría de dismenorrea orgánica.

Los síntomas observados incluían intenso dolor abdominal inferior y dolor dorsolumbar durante la menstruación, y el dolor era tan intenso que se veía obligada a tomar un analgésico cada 4 a 5 horas.

Comenz� a tomar 100 mg de tranilast a diario por vía oral tres veces al día el 9 de Abril de 2009. Continu� tomando esto a diario durante unos seis meses hasta el 7 de Octubre de 2009.

Antecedentes del Sujeto T

El Sujeto G era una mujer casada de unos cuarenta años que había estado embarazada dos veces y que había dado a luz dos veces, y que sufría de dismenorrea funcional.

Los síntomas observados incluían intenso dolor abdominal inferior y dolor dorsolumbar durante la menstruación. Puesto que no podía soportar el dolor al tomar los analgésicos de venta sin receta, fue examinada por un ginecólogo, y después de eso, a pesar de que había estado tomando medicamentos recetados, voltaren, continu� padeciendo dolor continuo, as� como efectos secundarios adversos.

Comenz� a tomar 100 mg de tranilast a diario por medio de administración oral tres veces al día el 14 de Mayo de 2009. Continu� tomando esto a diario durante siete meses hasta el 20 de Diciembre de 2009.

[Ejemplo 4] Estudio cl�nico del efecto terapéutico de la administración oral de tranilast (4)

El tranilast se administr� por vía oral a un Sujeto H que sufría de dismenorrea para evaluar los efectos preventivos y/o terapéuticos del tranilast sobre la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma

Antecedentes del Sujeto H

El Sujeto H era una mujer casada de unos treinta años que había estado embarazada tres veces y que había dado a luz dos veces, y que sufría de dismenorrea orgánica.

Los síntomas observados incluían intenso dolor abdominal inferior y dolor dorsolumbar durante la menstruación, as� como dolor abdominal inferior y dolor dorsolumbar cr�nicamente intenso cuando no estaba menstruando. Aunque había estado tomando cuatro comprimidos de loxonin por día para el alivio del dolor durante la menstruación en Abril de 2010, puesto que continu� experimentando dolor, fue examinada como paciente externo por un ginecólogo.

Comenz� a tomar 100 mg de tranilast a diario por vía oral tres veces al día el 21 de Abril de 2010.

El dolor disminuyó y ya no necesit� tomar un analgésico en el momento de su período menstrual más o menos un mes después de comenzar la administración de tranilast. Se examin� de nuevo como paciente externo por un ginecólogo el 28 de Mayo de 2010. Una tabla que compara los resultados de la entrevista obtenidos por el especialista ginecológico en ese momento con los resultados de la entrevista obtenidos de la misma manera antes de comenzar la administración de tranilast se muestra en la FIG. 11.

[Ejemplo 5] Estudio cl�nico del efecto terapéutico de la administración oral de tranilast (5) El tranilast se administr� por vía oral a un sujeto que sufría de dismenorrea para evaluar los efectos preventivos y/o terapéuticos del tranilast sobre la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma

Antecedentes del Sujeto I

El Sujeto I Asunto era una mujer soltera de unos treinta años que nunca habían estado embarazada y que nunca dado a luz, y que sufría de dismenorrea orgánica.

Los síntomas observados incluían intenso dolor abdominal y dolor dorsolumbar durante la menstruación, as� como dolor abdominal y dolor dorsolumbar cr�nicamente intenso cuando no estaba menstruando.

El historial pasado del Sujeto I era el indicado a continuación.

*

Se sometió a una cirugía para la extirpaci�n de una lesión de ovario en 2003. Se le administr� Nasanyl, un

an�logo de la GnRH, después de la cirugía.

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Comenz� la administración de Suprecur, también un análogo de GnRH, en Abril de 2009. La administración se suspendió cuatro meses más tarde debido a los niveles crecientes de γGTP.

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La administración de Suprecur reanud� en Febrero de 2010. Posteriormente, la Administración suspendió debido a la aparición de síntomas de estr�genos bajos.

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Comenz� administración de la preparación de progesterona, Dienogest, el 18 de Marzo de 2010. Posteriormente, la Administración suspendió el 27 de Abril debido a un sangrado genital anormal persistente a partir del 7 de Abril.

El Sujeto I comenzó a tomar 100 mg de tranilast a diario por vía oral tres veces al día, el 14 de Mayo de 2010.

Aunque el Sujeto I tuvo un dolor extremo, apenas era capaz de ir a trabajar (apenas podía levantarse de la cama), y hubo varios días en los tenía que tomar cuatro comprimidos analgésicas por día antes del inicio de la administración de tranilast, el dolor disminuyó y mejor� en la medida en que ella solo tenía que tomar un comprimido de analgésico por día durante 3 días en el momento de su primera menstruación después de comenzar la administración de tranilast. Fue examinada posteriormente como paciente externo por un ginecólogo, el 4 de Junio de 2010. En ese momento, se obtuvieron de Sujeto I los resultados de la entrevista, que indicaron que, puesto que es incapaz de faltar del trabajo debido a la naturaleza de su trabajo, se alegr� de que el dolor menstrual durante la menstruación, as� como el dolor p�lvico crónico que había experimentado cuando no estaba menstruando hubieran disminuido y ya no interfirieran en su trabajo.

Aplicabilidad industrial

El fármaco de la presente invención es útil como un agente profiláctico y/o terapéutico para la dismenorrea y/o los síntomas asociados de la misma.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una composición farmacéutica para uso en la prevención y/o el tratamiento de la dismenorrea que comprende, como ingrediente activo de la misma, tranilast, un derivado del mismo representado por la fórmula general

   en donde, R1 yR2 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R3 yR4 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o ambos forman un enlace químico, X

   10 representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, n representa un número entero de 1 a 3, y en el caso en el que X representa dos grupos alquilo o grupos alcoxi, ambos grupos se pueden unir para formar un anillo, o una sal del mismo.

   15 2. La composición farmacéutica para uso en la prevención y/o el tratamiento de la dismenorrea que est� caracterizada por una transición retardada de un tejido epitelial endometrial de una forma mesenquimal a una forma epitelial mediante la inducción de una transición de una célula epitelial endometrial de una forma mesenquimal a una forma epitelial, que comprende, como ingrediente activo, tranilast, un derivado del mismo representado por la general fórmula

   en donde, R1 yR2 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R3 yR4 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o ambos forman un enlace químico, X

   25 representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, n representa un número entero de 1 a 3, y en el caso en el que X representa dos grupos alquilo o grupos alcoxi, ambos grupos se pueden unir para formar un anillo, o una sal del mismo.

   30 3. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que se utiliza como medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la dismenorrea que es caracterizado por una transición retardada de un tejido epitelial endometrial de una forma mesenquimal a una forma epitelial.
2. 4. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde 35 dicha dismenorrea es dismenorrea funcional.
3. 5. Tranilast, o un derivado del mismo representado por la fórmula general

   40 en donde, R1 yR2 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R3 yR4 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o ambos forman un enlace químico, X representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, n representa un número entero de 1 a 3, y en el caso en el que X representa dos grupos alquilo o grupos alcoxi, ambos grupos se pueden unir para formar un anillo, o sal del mismo

   45 para su uso en el tratamiento de la dismenorrea.
4. 6. El uso de tranilast, un derivado del mismo representado por la fórmula general

   en donde, R1 yR2 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de

   5 carbono, R3 yR4 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o ambos forman un enlace químico, X representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, n representa un número entero de 1 a 3, y en el caso en el que X representa dos grupos alquilo o grupos alcoxi, ambos grupos se pueden unir para formar un anillo, o una sal en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la dismenorrea.