KR20080016859A - 통증의 치료를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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KR20080016859A
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마이클 라이오넬 셀리
리차드 오웬 윌리엄스
줄리 제인 잉글리스
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앤지오젠 파마슈티칼스 피티와이. 리미티드
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Abstract

본 발명은 일반적으로 통증 관리의 분야 및, 더 구체적으로 무통증의 방법 및 이에 유용한 약제에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 이용하는 무통증의 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 특히, 급성 통증, 만성 비-악성 통증 및 만성 악성 통증을 포함하는 통증의 치료적 또는 예방적 처리에서 유용하다. 또한 본 발명의 방법에서 사용을 위한 화합물이 제공된다.
무통증, 이질통증, 트라닐라스트, 성상세포

Description

통증의 치료를 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PAIN}
본 발명은 일반적으로 통증 관리의 분야 및, 더 구체적으로 무통증의 방법 및 이에 유용한 약제에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 이용하는 무통증의 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 특히, 급성 통증, 만성 비-악성 통증 및 만성 악성 통증을 포함하는 통증의 치료적 또는 예방적 처리에서 유용하다. 또한 본 발명의 방법에서 사용을 위한 화합물이 제공된다.
이 명세서에서 발명자에 의해 언급되는 서지사항의 상세한 공보는 설명의 마지막에 알파벳순으로 수집된다.
이 명세서에서 어떤 선행 기술에 대한 참고는 오스트레일리아에서 선행기술이 통상의 일반적인 지식의 부분을 형성하는 것인 지식 또는 어떤 제안의 형태가 아니며, 이처럼 취급되어도 안 된다.
통증은 많은 상황에서 부적절하게 치료된다. 특히, 통증은 모든 외과적 처리의 절반에서 부적절하게 치료되는 것으로 생각된다. 게다가, 즉각의 불쾌함, 통증 경험은 신경 체계에서 그들 자신을 잊혀지지 않게 영향을 미치고, 수반하는 유해한 자극(통각과민증(hyperalgesia))에 대한 반응을 확대하며 전형적으로 통증(이질통 증(allodynia))으로서 경험되는 통증없는 감각의 원인이 된다. 만성 질환은 때때로 수술 후에도 오랫동안 지속적인 통증을 나타낸다. 앞선 통증 경험은 수반하는 사건 또는 경험에서 증가된 통증 및 진통성의 사용의 알려진 예언자이다.
말초와 중추 신경 체계(CNS)는 모두, 열쇠 역할을 하는 CNS의 척수 및 척수상부 조성물을 가지는 통증의 인식에 포함된다(Fields H.L., Pain, New York: McGraw-Hill, 1987). 유해한 자극의 전달과정은 말초의 통각수용기로 시작한다. 이러한 통각수용기로부터의 신호는 척수 신경절에 누워있는 체세포를 가지는 작은 유수 A와 무수 C 섬유를 따라서 우선적으로 이동한다. 척추각 I, II 및 V의 뉴런인, 척수의 후각 내 액손 시냅스는 통증의 인식에서 대부분 포함된다.
신호는 시상과 피질까지 척추의 척추시상로를 따라 이동한다. 다른 감각적 양상 및 하향 경로로부터 큰 섬유(Large fiber) 유입은 척추에서 활성을 조절할 수 있으며, 이러한 하향 경로는 높은 수준의 우울 및 불안을 가지는 환자에 의해 경험되는 증가된 통증에 대한 생리적인 설명을 제공할 수도 있다(Taenzer et al, Pain, 24:331-42, 1986; Haythornthwaite et al., J. Urol., 160:1761-4, 1998). 통증성 자극은 궁극적으로 감각 피질의 신체부위별 적절한 부분과 대뇌변연계(limbic system)에서 활성의 원인이 된다(Rainville et al, Science 277:968-71, 1997).
유해한 자극에 대한 반응은 이들의 반복된 이용에 의해 조절될 수 있다(Fields 1987, supra). 예를 들어, 말초 통각 수용기는 유해한 자극의 반복된 이용으로 더 반응적이 된다. 이들의 민감성은 조직 손상의 과정에서 방출된 많은 조직 인자 및 염증성 매개자에 의해 더욱 향상될 수 있다. 실험적 동물의 척수의 후 각(dorsal horn)에서 뉴런의 반응은 이상형(biphasic)이 되도록 발견되었다. 유해 자극에 대한 최초의 반응은 단시간이며, 날카로움, 적절하게 편재된 최초의 통증과 관련이 있다. 반응의 제2기는 더 연장되며 무딤, 최초의 상해 후 경험되는 분산된 통증과 관련이 있다. 실험적으로, 이러한 제2기는 유해한 자극이 최초로 적용되는 지점 주위의 과민증의 성장 영역과 관련된다.
척추의 척추각의 뉴런이 앞선 유해한 자극에 의해 민감화되는 것을 통하는 과정은 종종 "와인드업(windup)" 또는 "중추과민화(central sensitization)"로서 언급된다. CNS의 척수상부 성분의 통증-유발 민감화에 관하여는 훨씬 적게 알려져 있다. 그러나, 총체적으로 상기 메커니즘은 유해한 자극에 민감성을 향상시키고 수술 후 경험되는 통증의 수준을 증가시킬 수도 있다.
통증은 급성, 만성 비-악성, 또는 만성 악성으로서 분류될 수 있다. 통증의 가장 흔한 원인인 두통은 통증의 분류 종류로 고려될 수 있다. 급성 통증은 보통 기계적 또는 열적(보통 열) 상해에 기인한다. 기계적 상해의 예는, 외과적 수술, 혹사 또는 변형에 기인하는 근육의 쓰림, 인대의 찢어짐, 부러진 뼈, 타박상, 및 베인 상처를 포함한다. 만성 비-악성 통증은 관절염과 같은 진행성, 쇠약성 질환과 관련된 통증의 형태이다. 만성 악성 통증은 암, 다발경화증, AIDS 및 말단신장병과 같은 진보된, 진행성 질환(종종 말단)과 관련된 통증이다.
통증 종류가 다양하다는 사실, 그리고 특히 많은 상황의 통증이 적절하게 치료될 수 없다는 사실에 비추어, 치료적(통증의 개시 후) 또는 예방적(우선적으로)이 되도록 통증을 치료하는 새로운 방법을 확인하고 개발할 필요가 있다
본 발명을 이끄는 연구에서, 트라닐라스트(tranilast)가 진통제로서 기능할 수 있다는 것은 매우 놀랍게 결정된 것이다. 이 발견은 일부 환자에서 질병 그 자체보다 이를 가지고 사는 것이 나쁠 수 있다는 증명을 하는, 증상의 치료에 대한 다른 선택을 지금 제공하기 때문에 큰 의미가 있다.
발명의 개요
이 명세서 및 후술하는 청구항을 통하여, 문맥에서 달리 요구하지 않는다면, 단어 "포함한다(comprise)", 이의 변형(comprises, comprising)은 정수(integer)들 또는 단계들의 언급된 정수 또는 단계 또는 군을 포함을 의미하지만 정수들 또는 단계들의 어떤 다른 정수 또는 단계 또는 군의 배제를 의미하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 한 측면은 환자에 무통증을 유발하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효한 양을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112007090012081-PCT00001
상기식에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성 하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다.
본 발명의 다른 측면은 환자에서 무통증을 유발하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 트라닐라스트의 유효한 양을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다.
이제 다른 측면에서, 환자에서 예방적으로 무통증을 유발하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물의 유효한 양을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다:
(화학식(I))
Figure 112007090012081-PCT00002
상기식에서 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다.
또한 다른 측면에서 포유동물에 대해 무통증을 유발하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물의 유효한 양을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다:
(화학식(I))
Figure 112007090012081-PCT00003
상기식에서 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다.
이제 본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 무통증을 하향조절하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 길항제를 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다.
이제 본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물의 유효한 양을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다:
(화학식(I))
Figure 112007090012081-PCT00004
상기식에서 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다.
관련된 측면에서, 환자에서 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 제공되며, 이 질환은 통증의 증상에 의한 특징을 가지며, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물의 유효한 양을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다.
(화학식(I))
Figure 112007090012081-PCT00005
상기식에서 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이며, 상기 통증을 억제하거나 또는 감소시키기에 충분한 시간 동안 그리고 조건하에 있다.
본 발명의 다른 측면은 화학식(I)의 화합물의 사용에 관한 것이다:
(화학식(I))
Figure 112007090012081-PCT00006
상기식에서 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이며, 포유동물에서 통증을 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 상기 화학식(I)의 화합물은 무통증을 유발한다.
본 발명의 다른 측면은, 본 발명의 방법으로 사용될 때, 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이것의 길항제에 관한 것이다.
도 1은 콜라겐-유발된 관절염에 따르는 기계적 이질통증을 감소시키는 것에서 트라닐라스트의 영향의 그래프 표현이다.
도 2는 3,4-DAA를 가지는 정해진 CIA의 치료의 그래프 표현이다. DBA/1 마우스는 CFA에서 제2형 콜라겐으로 면역되었고, 관절염의 진행에 대해 모니터링 되었다. 관절염의 제1일에, 마우스는 날마다 3,4-DAA로 복강내로 주사되었다. 발 두께는 캘리퍼스로 측정되었다. 임상 스코어링 시스템은 다음과 같다 : 0 = 정상, 1 = 약간 팽창 및/또는 홍반, 및 2 = 현저한 부종성 팽창. 각 사지는 단계가 나뉘었고, 마우스마다 최대 8의 스코어를 주었다. 관절염의 조직학적 평가는 다음과 같은 스코어링 시스템을 사용하는 헤마톡실린 및 에오신 착색된 부분에서 수행되었다 : 0, 정상; 1, 연골/뼈 부식이 없는 최소한의 활막염; 2, 관절 구조는 유지되지만 일부 가장자리 부식이 있는 활막염; 3, 정상적인 관절 구조의 손실이 있는 심각한 활막염 및 부식. 14마리의 마우스/군(두 개의 분리되는 실험군으로부터 공유되는 데이터)이 있었다.
*, P<0.05 (대조군과 비교).
도 3은 3,4-DAA를 가지는 치료가 생체 내 증가된 IL-10 수준을 이끄는 것을 설명하는 그래프 표현이다. 정해진 CIA를 가지는 마우스는 3,4-DAA 또는 비히 클(n=7)로 10일 동안(도 2 참조) 처치되었고, 그 후 출혈되었다. 혈청 내 IL-10을 ELISA로 측정하였다.
도 4는 3,4-DAA 또는 비히클 대조구로 10일 동안 처리된 정해진 CIA를 가지는 마우스의 결과의 그래프 표현이다. 마우스는 그 후 죽였고 배출(서혜부)림프절은 제2형 콜라겐의 부재 또는 존재에서 72시간 동안 배양되었다. IFN-γ 및 IL-5 제조는 ELISA로 측정하였고 400 mg/kg에서 3,4-DAA가 주어진 마우스에서 유효하게 감소된 것이 발견되었다. 그러나, 콜라겐으로의 재자극에서, 군 사이의 차이점은 유효하지 않으며, 항원성 자극에 반응하기 위한 T 세포의 능력은 약물의 부재에서 정상으로 되돌아오는 것을 나타낸다.
도 5는 치료의 중단 4일 후 관절염 재발의 그래프 표현이다. 정해진 CIA(n=6)를 가지는 마우스는 관절염의 1 내지 5일에 3,4-DAA(400 mg/kg/일)로 치료되었고, 관절염의 임상적 심각성은 제12일 까지 모니터링 되었다. 관절염은 제9일 근처에서 재발 되는 것으로 보인다.
도 6은 3,4-DAA가 기계적 및 열적 이질통증을 억제하고, 관절염 마우스에서 성상세포의(astrocytic) 활성을 억제하는 것을 설명하는 이미지이다. 기계적(a) 및 열적(b) 이질통증, 및 발 팽창(c) 및 임상 스코어(d)는 관절염 개시의 날, 200mg/kg 3,4-DAA, 0.5mg/2일 덱사메타손, 또는 비히클로 치료 후 10일 까지 나이브(naive) 마우스에서 평가되었다. 3,4-DAA는 대조구와 비교하여 열적(a) 및 기계적(b) 이질통증을 파괴하였으며, 한편, 덱사메타손은 개시 후 3일에 열적 이질통증이 유효하게 감소되었고, 기계적 이질통증에서 어떠한 활성도 없었다. 대조적으로 3,4-DAA와 덱사메타손 모두 유사한 정도의 유효하게 감소된 발 팽창(c) 및 임상 스코어(d)를 감소시켰다. (e)요추척수에서 면역조직화학은 나이브 마우스에서 GFAP 발현이 거의 없는 것(위쪽의 오른쪽 패널), 및 성상세포 증생, 그리고 CIA 개시 후 10일째 증가된 GFAP 발현(위쪽의 왼쪽 패널)을 보여준다. 3,4-DAA 치료가 성상세포 활성을 감소시키는 반면(아래쪽의 오른쪽 패널), 덱사메타손은 GFAP 수준에서 활성을 가지지 않는다(아래쪽의 왼쪽 패널). 관절염의 개시 후 10일에 척수에서 증식성 성상세포의 수량화가 수행되었다(f). CIA는 3,4-DAA 치료에 의해 유효하게 감소된 활성 성상세포의 수에서 5-배 증가를 유발하였지만, 덱사메타손 치료에 의해서는 영향을 받지 않는다.
도 7은 3,4-DAA 및 3-HAA가 시험관 내에서 B 및 T 세포를 억제하는 것을 설명하는 그래프 표현이다. 3,4-DAA 또는 3-HAA의 다양한 투여량의 존재에서, 정제된 B 및 T 세포는 항-CD40(a), 또는 항-CD3/항-CD28(b)로 각각 72시간 동안 자극되었다. 3,4-DAA와 3-HAA 투여량은 독립적으로 B 및 T 세포 증식을 억제하였고, 3H-티아민 결합에 의해 평가되었다. 3,4-DAA와 3-HAA 치료 투여량은 T-세포에 의한 IFN-γ 제조를 종속적으로 감소시켰다(c). 3,4-DAA 투여량은 IL-10 및 IL-5 제조를 종속적으로 억제하였고(d, e), 한편 3-HAA는 T-세포에 의한 IL-10 및 IL-5 제조를 증가시켰다.
본 발명은, 일부분, 화학식(I)의 화합물이 진통성의 특성을 나타내는 놀라운 결정에서 예측된다. 이 발견은 특히 많은 질병 상태의 증상에 따른 통증을 치료하기 위한 치료적 및 예방적 수단의 개발을 촉진하였다. 또한 본 발명에서 사용을 위한 조성물이 제공된다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 환자에서 무통증을 유발하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물의 유효한 양을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다:
(화학식(I))
Figure 112007090012081-PCT00007
상기식에서 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다.
카르복실기는 방향족 환의 2-, 3- 또는 4-위치에서 있을 수도 있다. 바람직하게 카르복실기는 2-위치에 있다.
바람직하게 R1 및 R2 중의 적어도 하나는 수소 원자이다. 더 바람직하게, R1과 R2는 모두 수소 원자이다.
바람직하게 R3 및 R4는 함께 화학 결합을 형성한다. 불포화 결합을 가지는 이러한 화합물은 E 또는 Z 기하학 이성질체의 형태에서 존재할 수도 있다
바람직하게, n은 1 또는 2이고, 동일할 수도 다를 수도 있는 각 X는, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 선택된다. 바람직하게 X는 할로겐 및 C1-C4알콕시로부터 선택된다. 더 바람직하게 n은 2이고 특히, X가 모두 메톡시일 때 X는 모두 C1-C4알콕시로부터 선택된다.
본 발명에서 유용한 특히 바람직한 화합물은 화학식(II)이다:
Figure 112007090012081-PCT00008
화학식(II)의 화합물의 예는 하기를 포함한다
2-[[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(4-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(4-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(4-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,3-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,3-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,3-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,3-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,3-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,3-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,3-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 및
2-[[3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산.
본 발명에서 사용을 위한 화학식(II)의 특히 바람직한 화합물은 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산(트라닐라스트, TNL)이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬기를 언급한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "C1-C4알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬기로 치환되는 히드록시기를 언급한다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로 또는 브로모 원자를 언급한다.
적당한 약학적으로 허용가능한 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕소산, 술팜산, 및 브롬화수소산과 같은 약학적으로 허용가능한 무기산의 염, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 히드록시말레산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 락틱산, 점액산(mucic), 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산 술파닐산(sulphanilic), 아스파르트산, 글루탐산, 에데트산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우릴산, 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산 및 발레르산과 같은 약학적으로 허용가능한 유기산의 염을 포함한다.
염기성 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 알킬암모늄과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온으로 형성된 것을 포함한다.
염기성 질소-함유 군은 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 저급 알킬 할로겐화물; 디메틸 및 디에틸 설페이트와 같은 디알킬 설페이트;등으로서 이러한 약제와 함께 4급화(quarternise)될 수도 있다.
화학식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 공지되어 있으며, 당업계에서 공지된 방법에 의해 제조될 수도 있다. 본원에 참고로써 포함되어 있는 미국 3,940,422의 내용 참조.
화학식(I)의 일부 화합물은 비대칭 중심을 소유할 수도 있고, 따라서 하나 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서 본 발명은 또한, 예를 들어, 약 95% 또는 97%ee와 같이 약 90%ee보다 큰, 또는 99%ee보다 큰 하나 이상의 비대칭 중심에서 실질적으로 순수한 이성질체 형태의 화합물뿐 아니라, 이것의 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물과 관련이 있다. 이러한 이성질체는 비대칭 합성, 예를 들어, 키랄 중간체를 사용하는, 또는 키랄 분할에 의한 비대칭 합성에 의해 제조될 수도 있다.
본 발명을 어떤 한 가지 이론 또는 활성 방법으로 제한하는 것 없이, 화학식(I)의 화합물은 구강 활성인 항-알러지 화합물이다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물의 화학명이 N-[3,4-디메톡시신나모일]-안트라닐산 또는 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐아미노]벤조산 중의 하나로써 알려져 있고, 또한 트라닐라스트로서 언급될 수도 있다. 또한 추가로, 화학식 C18H17NO5 및 상표명 Rizaben으로써 알려져 있다. N-[3,4-디메톡시신나모일]-안트라닐산의 구조는 하기에 나타낸다:
Figure 112007090012081-PCT00009
본 발명은 따라서 환자에서 무통증을 유발하기 위한 방법을 바람직하게 제공하며, 상기 방법은 트라닐라스트의 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다.
용어 "무통증(analgesia)" 및 "진통성 반응(analgesic response)"은 바람직하게 현성 진정작용 없이 그리고 바람직하게 촉각에 영향 없이 발생하는 통증에 대 한 감소된 민감성의 상태를 설명하도록 의도하는 것을 말한다. 바람직하게, 통증에 대한 민감성은 적어도 30%, 바람직하게 적어도 50%, 더 바람직하게 적어도 70% 및 특히 바람직하게 적어도 85%에 의해 감소된다. 본 발명의 가장 바람직한 측면에서, 통증에 대한 민감성은 완전히 또는 실질적으로 완전히 제거된다. 통증에 대한 민감성의 감소 수준을 평가하는 것은 본 발명에 따르는 방법에 의해 유발된 무통증과 관련되며, 짧은 형식의 맥길 통증 조사서(McGill pain questionnaire) 및/또는 통증 강도에 대한 시각 통증 등급(visual analogue scales) 및/또는 통증 강도에 대한 언어 비율 척도(verbal rating scales) 및/또는 본프라이 헤어(vonFrey hair) 또는 유사한 장치를 사용하는 촉각 이질 통증의 측정과 같은 시험을 수행하는 것이 가능하다. 이러한 시험은 당업계에서 표준 시험이며 당업자에게 공지되어 있다.
어구 "현성 진정작용(overt sedation)"은 본 발명의 방법이 치료되어야 하는 환자 또는 대상의 실질적으로 의미 있는 진정작용, 즉, 치료되어야 하는 환자의 중요하고, 명백하고 또는 분명한 졸림(drowsiness) 또는 무의식을 야기하지 않는 것을 전달하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 치료 방법은 환자에서 졸음 또는 졸림을 야기하지 않고 자동차를 운전하거나 또는 인간 대상에 대해 기계를 작동시키거나, 또는 동물 대상에 대해 먹이를 먹이고 그루밍(grooming)을 하는 것과 같은 일상 생활과 관련된 활동을 방해하거나 또는 억제하는 것을 야기하지 않는다.
앞서 기술된 바와 같은, 화학식(I)의 화합물, 특히 트라닐라스트는 무통증을 유발하며 따라서 통증의 치료에 유용하다는 것은 놀랍게 결정되었다. 이것의 끝에, "통증"은 그것의 원인과 상관없이, 어떠한 형태의 통증에 대한 언급으로서 이해될 수 있다. 본 발명을 어떤 한 가지 이론 또는 작용 방법으로 제한하는 것 없이, 통증의 진정작용은 일반적으로 질병의 개시 또는 진행 또는 일부 다른 비정상적인 생리적 사건과 관련되는 과정의 결과 또는 증상이다. 통증은 다음과 같이 폭넓게 분류될 수 있다:
(i) 급성 통증 - 기계적 또는 열적 상해와 관련;
(ii) 두통;
(iii) 만성 비-악성 통증 - 진행성의 쇠약성 질환과 관련;
(iv) 만성 악성 통증 - 진보된 진행성 질환과 관련.
본원의 "통증"에 대한 언급은 모든 이러한 형태의 통증을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게, 상기 통증은 염증성 질환과 관련되며, 본원에서 "염증성 통증"으로서 언급된다. 염증성 통증의 예는 류마티즘성 관절염 염증 또는 전신 홍반성 루프스 또는 골관절염과 같은 다른 자가면역 질환의 통증이다.
무통증을 "유발"하는 것에 대한 언급은 상향조절 또 다르게는 무통증의 개시의 원인에 대한 언급으로서 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 방법은 어떤 진통제도 아직 투여되지 않은 경우 존재하는 통증 제거 방식을 증가시키거나 또 다르게 작용시키는데 이용될 수도 있고, 또는 무통증을 유발할 수도 있다. 또한, 추가로, 환자의 무통증은 치료적으로 또는 예방적으로 유발될 수도 있는 것으로 이야되어야 한다. 치료 방식은 트라닐라스트가 통증 감각을 줄이거나 또는 제거하기 위한 통증의 개시 이후에 투여되는 것이다. 그러나, 예방 방식은 트라닐라스트가 통증의 개시에 앞서, 즉, 선행진통제로서 투여된다. 통증 제거의 이러한 후 형태는, 돌발성 통증(breakthrough pain)을 예방하는 것이 그것의 개시 후에 통증을 치료하는 것보다 더 효과적인 것으로 현재 일반적으로 인식되기 때문에 특히 중요하다. 어떤 한 가지 이론 또는 작용 방법으로 본 발명을 제한하는 것 없이, 선행진통제는, 환자가 통증 경험에 반복적이게 될 때 발생할 수 있는 유해한 자극에 대한 과민증을 감소 또는 심지어 제거하는 것으로 생각되기 때문에 매우 희망적이다. 따라서, 바람직하게 상기 무통증은 예방적으로 유도된다.
이 바람직한 구체예에 따라, 환자에서 무통증을 예방적으로 유발하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물의 유효한 양을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다:
(화학식(I))
Figure 112007090012081-PCT00010
상기식에서 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다.
바람직하게, 상기 화합물은 트라닐라스트이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "환자"는 모든 포유동물 및 비-포유동물에 대한 언급을 포함한다. 포유동물은 인간, 영장류, 가축 동물(예로써, 양, 돼지, 소, 말, 당나귀), 실험실 시험용 동물(예로써, 마우스, 래빗, 랫트, 기니아 피그), 반려동물(예로써, 개, 고양이) 및 포획된 야생 동물(예로써, 여우, 캥커루, 사슴)을 포함한다. 바람직하게, 포유동물은 인간 또는 실험실 시험용 동물이다. 훨씬 더 바람직하게, 포유동물은 인간이다. 비포유동물에 대한 언급은 양서류, 어류, 파충류 및 조류를 포함한다.
따라서 본 발명은 가장 바람직하게 포유동물에서 무통증을 유발하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물의 유효한 양을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다:
(화학식(I))
Figure 112007090012081-PCT00011
상기식에서 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로 부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다.
바람직하게, 상기 화합물은 트라닐라스트이다.
훨씬 더 바람직하게, 상기 트라닐라스트는 예방적으로 투여된다.
가장 바람직하게, 상기 통증은 염증성 통증이다.
바람직한 방법이 무통증을 유발하는 것임에도 불구하고, 또한 특정 환경에서 통증의 감각을 부분적으로 또는 완전히 회복시키도록 희망될 수도 있다. 예를 들어, 특정 상해에 대하여, 화학식(I)의 화합물을 투여함으로써 통증을 초기에 완화하는 것이 바람직할 수도 있다. 그러나, 의학적 태도가 이후에 모색될 때, 환자가 통증의 성질 또는 위치에 대하여 정보 또는 안내를 제공할 수 있는 것과 같은 통증 제거의 부재에서 환자를 시험하기 위한 의사를 위해 필요할 수도 있다. 따라서, 화학식(I)의 화합물의 투여를 중단함으로써 이러한 상황을 수정할 수 없다는 점에서, 화학식(I)의 화합물의 길항제가 투여자(예를 들어, 현장에서 지시된 방법)에게 바람직할 수도 있다. 다른 예로, 화학식(I)의 화합물로 하는 치료는 포유동물에게 도입되었지만 기능적 활성을 느리게 하거나 중단시킬 필요가 있는 화합물의 기능을 억제하기 위하여 화학식(I)의 화합물의 길항제의 사용을 필요로 할 수도 있다. 따라서 "화학식(I)의 길항제의 기능"에 대한 언급은 상기 화합물에 의해 유발된 진통제 효과의 적어도 일부가, 길항제의 기능적 효과에 기인하여 억제되고, 느려지고 또 다르게는 저지되는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 환자에서 무통증을 하향조절하는 방법과 관 련이 있으며, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 길항제를 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다.
"화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 길항제"에 대한 언급은 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 진통성 활성을 직접 또는 간접적으로 억제, 저지 또 다르게는 하향조절하는 어떤 단백질성 또는 비-단백질성 분자에 대한 언급으로서 이해되어야 한다. 본 발명에서의 사용을 위해 적당한 길항제의 확인은 당업자에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 통상적으로 달성될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면은 통증의 치료 및/또는 예방에 관한 본 발명의 사용, 특히, 많은 질병 상태 또는 다른 비정상적 상태의 증상인 통증을 치료하는 것에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 환자에서 통증을 치료 및/또는 예방을 위한 방법과 관련이 있으며, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물의 유효한 양을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다:
(화학식(I))
Figure 112007090012081-PCT00012
상기식에서 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다.
관련된 측면에서, 환자에서 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 제공되며, 질병은 통증의 증상에 의한 특징을 가지며, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물의 유효한 양을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다
(화학식(I))
Figure 112007090012081-PCT00013
상기식에서 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이고, 상기 통증을 억제하거나 또는 감소시키기에 충분한 시간 동안 그리고 조건하에 있다.
바람직하게, 상기 화합물은 트라닐라스트이다.
더 바람직하게, 상기 환자는 포유동물이며, 가장 바람직하게 인간이다.
"유효한 양"은 원하는 반응을 달성하기 위한, 또는 치료되어야 하는 특정 질병의 개시 또는 진행에서 개시를 지연시키거나 또는 진행을 억제하거나 또는 이 모든 것을 정지시키는 데 적어도 부분적으로 필요한 양을 의미한다. 양은 치료되어야 하는 환자의 건강 및 육체적 상태, 치료되어야 하는 환자의 분류학상 군, 희망되는 보호의 정도, 조성물의 제형, 의학적 상황의 평가, 및 다른 상대적인 인자에 의존하여 다양하다. 양은 통상적인 시도를 통해 결정될 수 있는 상대적으로 넓은 범위에서 감소될 것으로 기대된다.
본원에서 "치료" 및 "예방"에 대한 언급은 그것의 가장 넓은 문맥으로 이해되어야 한다. 용어 "치료"는 환자가 전체 회복까지 치료되어야 함을 필수적으로 의미하지는 않는다. 유사하게, "예방"은 환자가 결국 질병 상태를 줄어들게 할 것을 필수적으로 의미하지는 않는다. 따라서, 치료 및 예방은 특정 질병의 증상의 완화 또는 특정 질병을 진행시키는 위험을 줄이거나 감소시키는 것을 포함한다. 용어 "예방"은 특정 질병의 고통 또는 개시를 줄임으로서 고려될 수도 있다. "치료"는 또한 존재하는 질환의 고통을 줄일 수도 있다.
"통증의 증상의 특징을 가지는 질환"에 대한 언급은 진행하는 만성 통증 또는, 급성 통증의 에피소드와 같은 하나 이상의 일시적 통증의 에피소드와 관련된 어떤 질명 또는 비-질병 상태에 대한 언급으로서 이해되어야 한다. 환자 상태는 암, 감염, 염증, 자가면역 질환, AIDS, 신장병 또는 다발성 경화증과 같은 질병 상 태일 수도 있다. 그러나, 술후성 외과적 질환 또는 심지어 육체적으로 정상인 질환 또는 반응과 같은 통증과 역시 관련되며, 때때로 긴장성 어깨 근육으로부터 생리통 또는 분만통 또는 두통과 같은 통증과 역시 관련되는 비-질병 상태와 상응할 수도 있다.
바람직하게, 상기 질환은 염증성 질환이며, 더 특히 류마티즘 관절염, 전신 홍반성 루프스 또는 골관절염과 같은 다른 자가면역 질환이다.
본 발명은 추가적으로 환자 질환의 치료에 유용한 다른 약제에 포유동물의 의존과 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 치료적으로 허용가능한 염의 투여와 같은 치료의 조합을 생각한다. 예를 들어, 한 가지는 암에 관한 화학요법 또는 방사선요법과 같은, 질병의 원인을 완화시키는 것과 관련되는 치료와 함께 본 발명의 통증 제거제를 투여한다. 환자 통증이 감염에 의해 원인이 되는 질병의 결과인 경우, 항-바이러스제, 구충제 또는 항생물질이 공동투여될 수도 있다.
화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이것의 길항제(본원에서 "조절제"로서 언급됨)의 투여는, 약학적 조성물의 형태에서, 어떤 편리한 수단으로써 수행될 수도 있다. 약학적 조성물의 조절제는 특정한 경우에 의존하는 양으로 투여될 때 치료적 활성을 나타내는 것으로 생각된다. 예를 들어, 변화는, 인간 또는 동물 및 조절제 선택에 의존한다. 투여량의 넓은 범위는 응용할 수도 있다. 환자를 고려하여, 예를 들어, 약 0.1mg 내지 1mg의 조절제는 날마다 체중의 킬로그람 당 투여될 수도 있다. 투약 섭생은 최적의 치료적 반응을 제공하도록 조절될 수도 있다. 예를 들어, 몇몇의 분배된 투여량은 일, 주, 월 또는 다른 적당한 시간 간격으로 투여될 수도 있고 또는 투여량은 상황의 급박함으로 나타남으로서 비례하여 감소될 수도 있다.
조절제는 구강, 정맥내(수용성), 복강, 근육내, 피하, 피내 또는 좌약 경로 또는 이식(예로써, 서방성 분자를 사용)과 같은 편리한 방법으로 투여될 수도 있다. 조절제는 산 부가 염 또는 금속 복합체, 예를 들어, 아연, 철 등(이러한 용도의 목적을 위한 염으로서 고려됨)과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 염의 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 산 부가 염의 예시는 염화수소산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 말레산염, 아세트산염, 시트르산염, 벤조산염, 숙신산염, 말레산염, 아스코르브산염, 타르타르산염 등이다. 활성 성분이 정제 형태로 투여되는 것이라면, 정제는 트라가칸트(tragacanth), 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 알긴산과 같은 붕해제; 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제를 함유할 수도 있다.
조절제는 어떤 단백질성 또는 비-단백질성 분자와 연결, 결합 또는 다른 관련이 있을 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 한 구체예에서, 상기 조절제는 편재된 영역에 표적화를 허용하는 분자와 관련이 있을 수도 있다.
투여 경로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 호흡기, 기관내, 코인두, 정맥주사, 복강주사, 피하, 두개내, 피내, 근육내, 눈 안, 협막내, 뇌내, 비강내, 주입액, 구강, 직장, IV 점적주입을 통해, 패치 및 이식을 포함한다.
이러한 방법에 따라, 본 발명에 따라서 정의된 약제는 하나 이상의 다른 화합물 또는 분자와 함께 공동투여될 수도 있다. "공동투여"는 동일 또는 다른 경로 또는 동일 또는 다른 경로에 의한 순차적인 투여를 통해 동일한 제형 또는 두 개의 다른 제형으로 동시에 일어나는 투여를 의미한다. 예를 들어, 대상 약제는 그것의 효과를 향상시키기 위하여 작용제와 함께 투여될 수도 있다. "순차적인" 투여는 두 가지 분자 형태의 투여 사이의 초, 분, 시 또는 일로부터 시간의 차이를 의미한다. 이러한 분자는 어떤 순서로 투여될 수도 있다.
본 발명의 다른 측면은 화학식(I)의 화합물의 사용에 관한 것이다:
(화학식(I))
Figure 112007090012081-PCT00014
상기식에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이며, 포유동물에서 통증을 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 상기 화학식(I)의 화합물은 무통증을 유발한다.
본 발명은 앞서 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물 단독 또는 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물로서 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이것의 길항제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 생각한다. 상기 약제는 활성 성분으로서 언급된다.
본 발명은 또한 상기에서 설명한 바와 같은, 선택적으로 다른 진통제와 함께, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가물 및 선택적으로 다른 약제와 함께 조절제를 포함하는 조성물과 관련된다. 약학적으로 허용가능한 첨가물은 담체, 희석제, 보조제 및/또는 부형제의 형태로 존재할 수도 있고, 모든 통상적인 용매, 분산제, 충전물, 고체 담체, 코팅제, 항진균제 또는 항박테리아제, 피부침투제, 계면활성제, 등장성 및 흡착제 및 서방성 또는 제어방출 집합을 포함한다. 활성화제는 본 활성화제의 수반, 분리 또는 순차적인 투여를 위해 적용되는 조성물의 키트의 형태로 존재할 수도 있다. 각 담체, 희석제, 보조제 및/또는 부형제는 다른 조성물의 성분과 양립가능하게 되고 환자에 의해 생리적으로 견뎌지는 감각에서, "약학적으로 허용가능" 해야만 한다. 조성물은 통상적으로 단위 투약 형태로 존재될 수도 있고 약학 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수도 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 부속물을 구성하는, 담체와 함께 활성 성분과 연합하게 되는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분과 액체 담체, 희석제, 보조제 및/또는 부형제 또는 정교하게 나누어진 고체 담체 또는, 모두와 균일하고 상세하게 관계를 가져옴으로써 제조되며, 필요하다면 생성물을 구체화한다.
구강 투여에 적당한 본 발명의 조성물은 각각 활성 성분의 사전결정된 양을 함유하는 캡슐, 사쉐(sachet) 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성층 또는 비수성 액체 내 용액 또는 현탁액으로서 존재할 수도 있다. 활 성 성분은 또한 환약(bolus), 연약(electuary) 또는 고약(paste)으로서 존재할 수도 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 부속 성분을 가지는 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수도 있다. 압축된 정제는 분말 또는 과립과 같은 유동성 형태 내 활성 성분을, 선택적으로 결합제(예를 들어, 비활성 희석제, 보존 붕괴제, 나트륨 전분 글리콜레이트, 교차 연결된 포비돈, 교차 연결된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 계면 활성제 또는 분산제와 혼합된 적당한 기계에서 압축함으로써 제조될 수도 있다. 몰딩된 정제는 비활성 액체 희석제로 젖은 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수도 있다. 정제는, 예를 들어, 원하는 방출 프로필을 제공하기 위한 다양한 비율에서 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 활성 성분의 서방 또는 제어방출을 제공하는 것과 같이, 선택적으로 코팅 또는 스코어링될 수도 있고 제형화될 수도 있다. 정제는 선택적으로 위 이외의 장 부분에서 방출을 제공하기 위해 장 코팅으로 제공될 수도 있다.
비경구 투여를 위해 적당한 조성물은 의도되는 환자의 혈액과 함께 조성물 등장성을 제공하는 항-산화제, 완충액, 정균제 및 용질을 함유할 수도 있는 수성 및 비-수성 등장성 멸균 주사 용액; 현탁제 및 농후제를 포함할 수도 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단일-투여량 또는 복합-투여량의 봉입된 용기, 예를 들어, 앰플 및 바이알에서 존재할 수도 있고, 사용에 앞서 즉시, 멸균 액체 담체의 부가만을 요구하는 동결건조된(lyophilized) 상태, 예를 들어, 주사를 위한 물에 저장될 수도 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 앞서 예시한 종류 의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수도 있다.
피부에 대한 국소 투여용, 즉, 경피 투여에 적합한 조성물은 어떤 적당한 담체 또는 염기에서 용해되거나 또는 현탁되는 활성화제를 포함할 수도 있고 로션, 겔, 크림, 고약, 연고 등의 형태로 존재할 수도 있다. 적당한 담체는 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, 왁스, 폴리옥시에틸렌 및 장쇄 알코올을 포함할 수도 있다. 패치와 같은, 경피 장치가 또한 사용될 수도 있고 질산/아세트산 셀룰로오스, 프로필렌 및 폴리카르보네이트와 같은 적당한 미네랄로부터 제조된 미소공성 세포막을 포함할 수도 있다. 패치는 또한 적당한 피부 점착성 및 백킹 물질을 함유할 수도 있다.
본 발명의 활성 화합물은 또한 약물 함유 중합장치를 포함할 수도 있는 이식체로서 존재할 수도 있고, 여기서 중합체는 생체친화적(biocompatible)이고 비독성이다. 적당한 중합체는 하이드로겔, 실리콘, 폴리에틸렌 및 미생물분해성(biodegradable) 중합체를 포함할 수도 있다.
대상 발명의 화합물은 지속(즉, 제어) 또는 서방 형태로 투여될 수도 있다. 지속 방출 제조는 일단 투여된 환자의 신체 내에서 서서히 방출되는 활성 성분인 것이며 최소 시간의 기간에 걸쳐 원하는 약물 농도를 유지한다. 지속방출 제형의 제조는 당업자에 의해 용이하게 이해된다. 투약 형태는 구강 형태, 이식물 및 경피 형태를 포함할 수도 있다. 서방성 투약을 위해, 활성 성분은 서방성 입자로서 또는, 예를 들어, 리포좀 내에서 현탁될 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 앞서 예시한 바와 같은 다른 활성 약제 또는 약제와 함께 판매를 위해 패키징 될 수도 있다.
이제 본 발명의 다른 측면은 본 발명의 방법에서 사용될 때, 앞서 정의한 바와 같은, 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이것의 길항제에 관한 것이다.
실시예 1
트라닐라스트의 진통성 활성의 평가
개요
트라닐라스트를 마우스 내 아세트산 유도되는 뒤틀림(writhing) 모델에서 가능한 진통성 활성에 대해 평가하였다. 트라닐라스트를 100, 200 및 400 mg/kg에서 아세트산(0.5%, 20 ml/kg)의 복강내 주사 1시간 전에 구강으로(PO) 투여하였다. 마우스에서 100, 200 및 400 mg/kg에서 트라닐라스트는 아세트산 유도되는 뒤틀림의 투여량-의존성 억제가 원인인 것으로 나타났다; 트라닐라스트는 200 및 400 mg/kg에서 아세트산 주사 1시간 전에 투여될 때, 각각 비히클 대조군에 비하여 뒤틀림 반응의 24%와 47% 억제와 관련된다.
물질 및 장비
시험 기질 및 투여량 패턴
Angiogen Pharmaceuticals Pty. Ltd.에 의해 제조되는 트라닐라스트를 아세트산 주사 60분 전에 1% NaHCO3(70℃로 가열)에서 용해시키고 100, 200 및 400 mg/kg의 투여량에서 구강으로 투여하였다. 투여량은 10ml/kg이었다.
동물
중량 24±2g의 수컷 CD-1(Crl .) 유래 마우스를 BioLasco Taiwan (Charles River Laboratories Technology 허가 하)으로 제조하였다. 10마리의 동물에 대한 공간 할당은 29 x 18 x 13 cm이었다. 마우스를 APECR 케이지에 하우징(housing)하였다. 모든 동물을 사용에 앞서 MDS Pharma Services - Taiwan Laboratory에서 적어도 일주일 동안 12시간의 명암 주기로 제어된 온도(22℃-24℃) 및 습도(60%-70%)에서 유지하였다. 마우스에 대한 표준 실험 음식(Lab Diet, Rodent Diet, PMI Nutrition International, USA) 및 맹물(tap water)에 프리액세스가 주어졌다. 동물의 하우징, 실험 및 처분을 포함하는 이 작업의 모든 측면이 실험동물사용 및 관리에 관한 지침(the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)에 따라 일반적으로 수행되었다(National Academy Press, Washington, D. C, 1996).
화학 물질
아세트산(Sigma, USA), 이부프로펜(Sigma, USA) 및 NaHCO3(Merck, Germany).
장비
동물 케이스(ShinTeh, R.O.C.), 비커 1000ml(Kinmax, USA), 피하주사침 25G x 1" (Top Corporation, Japan), 마우스 스케일(Mouse scale) X-40 (Taconic, USA), 구강 투여용 침 (Natsume, Japan), 시린지 1ml (Top Corporation, Japan) 및 스탑 워치 (World Leader, Swiss).
방법
무통증 , 아세트산 뒤틀림(Writhing)
시험 기질을 중량 22±2g인 5개의 CD-1(Crl .) 유도 수컷 또는 암컷 마우스의 군에 아세트산(0.5%, 20 ml/kg IP)의 주사 1시간 전에 PO (400, 200 및 100 mg/kg)로 투여하였다. 비히클-처리된 대조군에 비하여, 동물군마다 50% 이상(>50%)으로 뒤틀림 수의 감소가 아세트산 투여 후 5 내지 10분의 기간 동안 관찰되었고, 가능한 진통성 활성을 나타낸다.
결과의 표
Figure 112007090012081-PCT00015
시험 기질을 아세트산(0.5%, 20 ml/kg IP)의 주사 60분 전에 5마리의 마우스 군에 경구로 투여하였다. 동물군마다 뒤틀림의 수는 아세트산 챌린지(challenge)를 관찰한 후 5 내지 10분의 기간 동안 관찰하였다. 비히클-처리한 대조군에 비해 50% 이상(>50%)에 의한 뒤틀림의 수에서 감소는 가능한 진통성 활성을 나타낸다.
실시예 2
시클로 - 옥시제나제 -2에서 트라닐라스트의 효과
미국식품의약국(FDA)는 널리 사용되는 시클로-옥시제나제-2(COX-2) 억제제 로페콕시브(Vioxx®) 및 셀레콕시브(Celebrex®)는 심장발작 및 뇌졸중의 심각한 위험을 모두 수반하기 때문에 돌출주의문(black box warnings)을 전해야 하는 것으로 결정하였다(www.fda.gov/cder: Lenzer, B.M.J. 2005; 330:440). FDA는 또한 시장으로부터 발데콕시브(Bextra®)의 회수를 명하였다(www.fda.gov/cder). 이러한 행동은 결장선종 예방 시도에서 환자의 심장발작 또는 뇌졸중의 이중 위험을 발견한 후 레페콕시브의 자발적인 회수에 따른 것이다(Bresalier et al, N. Engl. J. Med. 2005; 352:1092-1102). 셀레콕시브의 유사한 시도에서 심장혈관 사건 부작용의 위험이 3배였다(Solomon et al, N. Engl. J. Med. 2005; 352:1071-1080). 발데콕시브 및 이것의 정맥주사의 프로드러그, 파레콕시브의 단기간 사용은 관상동맥 바이패스 수술 후 심장혈관 사건의 증가된 발생률의 원인이 된다(Nussmeier et al, N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1081-1091). 심장혈관 합병증을 가지는 3개의 구조적으로 다양한 COX-2 억제제의 관계는 분류 효과를 제안한다(Drazen N. Engl J. Med. 2005; 352:1131-1132). 이러한 약물은 내피의 COX-2를 억제하고, 내피의 프로스타글란딘 I2의 억제를 이끌고, 혈압을 상승시키고, 죽상경화증을 가속화시키며 죽상경화성 플라그의 파열에 대한 혈전성 반응을 악화시킨다(FitzGerald, N. Engl J. Med. 2004; 351 :1709-1711). FDA는 심장혈관성 사건의 증가된 위험이 또한 COX-1와 COX-2 모두를 억제하는 비-선택적인 비-스테로이드 항염증성 약물(NSAIDs)의 분류 효과일 수도 있음을 단정하였고 모든 처방 비-선택적인 NSAIDs에서 돌출주의문을 요구한다(www.fda.gov/cder).
진통제로서 트라닐라스트 작용의 메커니즘은 알려져 있지 않다. 그러나, COX-1 또는 COX-2 효소 중의 하나의 활성에서 효과가 없음이 나타났다(첨부된 데이터). 게다가, 관상동맥 중재시술(Percutaneous Coronary Intervention) 후 재발협착증을 가지는 11,484 환자에서 트라닐라스트의 임상적 시도에서 심장혈관성 사건의 부작용 증가는 중요하지 않다(Holmes et al, Circulation 2002; 106:1243-1250). 데이터는 트라닐라스트가 COX-2 억제제 및 비-선택적 NSAIDs의 심장혈관성 효과의 부작용이 없는 효과적인 진통제일 수도 있음을 제안한다
방법
이 연구에서 사용된 방법은 신뢰성 및 재현가능성을 최대화하기 위해 과학적 문헌을 개작하였다. 표준품(Reference standard)은 획득한 결과의 타당성을 보장하기 위한 각 분석의 필수적인 부분으로서 실시되었다. 분석은 이 보고의 "방법" 부분을 수반하는 것에서 예시된 조건하에서 수행하였다. 각 분석에 대한 참고 문헌은 "참고 문헌" 부분에서 보고한다. 이러한 부분 중의 하나가 수반하는 보고를 처음부터 요구하지 않는다면, 이러한 보고 부분 중 하나의 출력에 대한 하기의 번호에서 본 출원인에게 연락주기를 바란다.
116020 시클로옥시제나제 COX-1
소스(source): 인간 혈소판
기질: 100μM 아라키돈산
비히클: 1% DMSO
사전배양 시간/온도: 37℃에서 15분
배양 시간/온도: 37℃에서 15분
배양 완충액: 15 Mus 근육 HEPES와 함께 HBSS, pH 7.4
정량 방법: PGE2의 EIA 정량
유의성 기준: 최대 자극 또는 억제의 ≥50%
118010 시클로옥시제나제 COX-2
소스(source): 인간 혈소판 곤충Sf21
기질: 0.3μM 아라키돈산
비히클: 1% DMSO
사전배양 시간/온도: 37℃에서 15분
배양 시간/온도: 37℃에서 15분
배양 완충액: 100 Mus 근육 트리스-HCl, pH 7.7, 1 Mus 근육 글루 타티온, 1μM 헤마틴, 500μM 페놀
정량 방법: PGE2의 EIA 정량
유의성 기준: 최대 자극 또는 억제의 ≥50%
기준 화합물 데이터 - 생화학적 분석
Figure 112007090012081-PCT00016
결과
유의성 기준을 만나는 결과의 요약은 다음 부분에서 나타낸다.
생화학적 분석을 보고를 통하여 특정 결합 또는 활성의 억제%로서 나타내었다. 모든 다른 결과를 분석의 정량 방법에 대하여 표현하였다(방법 부분 참조).
● 제1 분석에 대하여, 분석의 기준에 의해 판단되는 중요한 반응과 함께 가장 낮은 농도만을 이 요약에 나타낸다.
● 적용가능할 경우, 유의성 기준을 만나는 가장 낮은 투여량/농도를 가지는 제2 분석 결과 또는, 불활성이라면, 유의성 기준을 만나지 않는 가장 높은 투여량/농도를 나타낸다.
● 달리 요구되지 않는다면, 정량 데이터(예를 들어, IC50±SEM, KI±SEM 및 nH)를 가지는 중복에서 제1 스크리닝을 개개의 요구된 분석에 대해 적용가능한 경우 나타낸다. 스크리닝 패키지에서, 세미 정량 데이터(예를 들어, IC50, Ki 및 nH)를 가지는 중복에서 제1 스크리닝을 적용가능할 경우(4 로그 유니트의 농도 범위)를 나타내고; 가능한 제2 기능 분석을 수행하고(30μM) MEC 또는 MIC는 초기 테스트 농도 이하의 1 로그 유니트에서 >50% 첫 번째 분석에서 활성인지 여부를 결정하였다.
● 모든 반응의 상세에 대해 실험 결과 부분을 참조
중요한 반응(생화학적 분석에 대해 ≥50% 억제 또는 자극)을 하기 열거되는 제1 분석에서 주목한다:
제1 시험
어떤 중요한 반응도 나타나지 않음.
Figure 112007090012081-PCT00017
요약/결론
결과 중 어떤 것도 사용된 농도 및/또는 투여량에서 유의성 기준을 만나지 않았다.
실시예 3
3- 히드록시안트라닐산의 진통성 활성
개요
3-히드록시안트라닐산을 마우스 아세트산 유발 통증 반응 분석 내 가능한 진통성 활성에 대해 평가하였다. 400, 200 및 100 mg/kg PO의 투여량에서 3-히드록시안트라닐산은 어떤 중요한 진통성 활성을 증명하지 않았다(비히클 처리된 대조군에 대한 뒤틀림의 ≥50% 억제); 400 mg/kg PO에서만 조절과 관련되며 38% 억제는 유의하지 않다.
물질 및 장비
시험 물질 및 투여량 패턴
3-히드록시안트라닐산을 Sigma (USA) by MDS Pharma Services- Taiwan Ltd.로부터 구입하였고 무통증, 아세트산 유발 뒤틀림 분석을 위해, 400, 200 및 100 mg/kg의 투여량에서 경구로 투여하였다. 2% Tween 80을 비히클로서 사용하였다.
동물
BioLasco Taiwan (under Charles River Laboratories Technology Licensee)에 의해 제공된 수컷 CD-1(Crl .) 마우스를 사용하였다. 10마리의 동물에 대한 공간 할당은 29 x 18 x 13 cm이었다. 모든 동물을 사용에 앞서 MDS Pharma Services - Taiwan Laboratory에서 적어도 일주일 동안 12시간의 명암 주기로 제어된 온도(23℃-24℃) 및 습도(60%-70%)에서 유지하였다. 마우스에 대한 표준 실험 음식(Lab Diet, Rodent Diet, PMI Nutrition International, USA) 및 맹물(tap water)에 프리액세스가 주어졌다. 동물의 하우징, 실험 및 처분을 포함하는 이 작업의 모든 측면이 실험동물사용 및 관리에 관한 지침(the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)에 따라 일반적으로 수행되었다(National Academy Press, Washington, D. C, 1996). 마우스를 APECR 케이지에 하우징(housing)하였다.
화학 물질
아세트산 (Sigma, USA), Tween 80 (Wako, Japan) 및 아스피린 (Sigma, USA).
장비
동물 케이스(ShinTeh, R.O.C.), 비커 1000ml(Kinmax, USA), 피하주사침 25G x 1" (Top Corporation, Japan), 마우스 스케일(Mouse scale) Z-40 (Taconic, USA), 구강 투여용 침 (Natsume, Japan), 시린지 1ml (Top Corporation, Japan) 및 스탑 워치 (World Leader, Swiss).
방법
무통증 , 아세트산 뒤틀림(Writhing)
시험 기질을 중량 24±2g인 5개의 CD-1(Crl .) 유도 수컷 또는 암컷 마우스의 군에 아세트산(0.5%, 20 ml/kg IP)의 주사 2시간 전에 PO (400, 200 및 100 mg/kg)로 구강으로 투여하였다. 비히클-처리된 대조군에 비하여, 동물군마다 50% 이상(>50%)으로 뒤틀림 수의 감소가 아세트산 투여 후 5 내지 10분의 기간 동안 관찰되었고, 가능한 진통성 활성을 나타낸다.
결과의 표
Figure 112007090012081-PCT00018
시험 기질을 0.5%의 아세트산 (20 ml/kg IP)의 주사 1시간 전에 5마리의 마우스 군에 구강으로 투여하였다. 동물군마다 뒤틀림의 수는 아세트산 챌린지(challenge)를 관찰한 후 5 내지 10분의 기간 동안 관찰하였다. 비히클-처리한 대조군에 비해 50% 이상(≥50%)에 의한 뒤틀림의 수에서 감소는 가능한 진통성 활성을 나타낸다.
실시예 4
관절염에서 트라닐라스트의 진통제 특성
시약
제2형 콜라겐을 [Williams 2004, Methods Mol . Med. 98:207-216]에서 예시된 바와 같은 소연골로부터 정제하였고, 아세트산(0.1M) 또는 트리스 완충액(0.05 M Tris, 0.2 M NaCl 함유, pH 7.4)에서 4℃에서 밤새 교반하여 용해시켰다. 3,4-DAA를 Angiogen Pharmaceuticals Pty. Ltd에 의해 합성하였다. 생체 내 연구를 위해, 3,4-DAA를 7O℃에서 1시간 동안 가열하여 1% 탄산수소나트륨 중 10 mg/ml의 최대 농도에서 용해시켰다. 냉각하여, 에멀전이 형성되었다. 시험관 내 연구를 위해 3,4-DAA를 디메틸설폭시드(DMSO)에 용해시켰다. 3-히드록시-안트라닐산(3-HAA)를 Sigma (Poole, UK)로부터 구매하였고 PBS에 용해시켰다.
관절염의 유발 및 평가
수컷 DBA/1 마우스(생후 8-12 주)를 프로인트 완전 보조제(CFA; Difco, West Molesley, UK)에서 에멀션화된 소의 제II형 콜라겐(200μg)을 가지는 꼬리 부분에서 피부내로 면역화시켰다. 관절염을 다음의 스코어링 시스템을 사용하여 임상적으로 모니터링 하였다: 0 = 정상, 1 = 약간 팽창 및/또는 홍반, 및 2 = 현저한 부종성 팽창. 각 사지는 단계가 나뉘었고, 마우스마다 최대 8의 스코어를 주었다. 또한, 발 팽창을 캘리퍼스를 사용하여 측정하였다.
관절염의 병리학적 평가를 다음의 스코어링 시스템을 사용하여 석회질을 제거한 헤마톡실린과 에오신 염색된 부분에서 '블라인디드(blinded)' 형식으로 수행하였다: 0, 정상; 1, 연골/뼈 부식이 없는 최소한의 활막염; 2, 관절 구조는 유지되지만 일부 가장자리 부식이 있는 활막염; 3, 정상적인 관절 구조의 손실이 있는 심각한 활막염 및 부식. 이러한 연구는 영국의 지역 윤리 제정과정 위원회 및 내무부에 의해 승인되었다.
혈청 항-콜라겐 항체 수준
ELISA 플레이트(Nunc, Uxbridge, UK)를 2% 소 혈청 알부민(BSA)로 차단된 트리스 완충액(0.05 M 트리스, 0.2 M NaCl를 함유, pH 7.4)에서 밤새 용해시킨 2μg/ml의 소 CII로 코팅하였고 그 후 시험 혈청의 연속희석으로 배양하였다. 기준 샘플을 각 플레이트 상에 포함시켰다. 바운드 전체 IgG, IgG1 또는 IgG2a를 HRP-결합된 양(sheep) 항-마우스 IgG, IgG1 또는 IgG2a 후에 TMB 기질을 배양함으로써 검출하였다. 광학 밀도를 450nm에서 측정하였다.
림프절 세포 반응의 분석
서혜부 림프절을 3,4-DAA로-처리된 제어 마우스로부터 절개하였다. 또 다르게는, 서혜부 림프절을 처리되지 않은 관절염 마우스(관절염의 제1-5일)로부터 제거하였고 3,4-DAA를 시험관 내에 첨가하였다. 두 경우 모두에서, 단일 세포 현탁액을 제조하였고 제II형 콜라겐(50μg/ml)의 존재 또는 부재에서 LNC를 FCS(10% v/v), 2-머캅토에탄올(20μM), L-글루타민(1% w/v), 페니실린(100 U/ml) 및 스트렙토마이신(100μg/ml)를 함유하는 RPMI 1640에서 배양시켰다. 분비된 시토킨(IFN-γ, IL-5, 및 IL-10)을 ELISA로 72시간 후에 측정하였다. 간략하게, 96 웰 ELISA 플레이트를 각각의 캡쳐 항체로 코팅하였고, 소 혈청 알부민(2% w/v)으로 차단하고, 그 후 4℃에서 밤새 LNC 배양 상등액으로 배양시켰다. 세척 후, 바운드 시토킨을 비오틴화된 검출 항체를 사용하여 검출하였다. 표준 커브를 적절한 재조합 시토킨의 알려진 농도를 사용하여 산출하였고, 배양 상등액 내 시토킨 존재의 농도를 표준 커브에 대한 참고로써 평가하였다.
B 및 T 세포 정제 및 활성
단일 세포 현탁액을 비장 조직을 세포 여과기를 통해 푸싱(pushing)함으로써 제조하였고, 적혈구를 염화암모늄 용액(Sigma, St Louis, MO)을 사용하여 용혈시켰다. 제조자의 가이드라인(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany)에 따라, B 세포를 항-IgM microbead(BD Pharmingen)를 사용하여 실질적으로 증가시켰고, T 세포를 항-CD4 MACS microbeads를 사용하여 실질적으로 증가시켰다. 정제를 유세포분석(B 세포 >90% CDl 9+, T 세포 >90% CD4+)로 평가하였다. 세포를 플랫바텀 96-d웰 플레이트에서, 상기와 같은 200μl 완전 RPMI 중 5 x 105 세포/ml에서 배양하였고, 72시간 동안 배양하였다. B세포를 항-CD40 모노클로널 항체(1Oμg/ml; BD)로 자극하였고, T 세포를 5μg/ml 플레이트-바운드 항-CD3(ebiosciences)에 5μg/ml 용해성 항-CD28(ebiosciences)을 더하여 자극하였다. 3,4-DAA, 3-HAA, 또는 비히클(DMSO)을 자극에 앞서 즉시 단계별 농도에서 첨가하였다. 자극 48시간 후, 100μl 배양 배지를 수집하였고, 18시간 동안 웰 마다 세포를 1μCi 3H 티미딘으로 펄싱하였다. 세포를 그 후 획득하였고 플레이트를 티미딘 결합을 위해 평가하였다. 각 분석을 최소 3가지 경우에서 수행하였다. IFN-γ, IL-10 및 IL-5 수준을 상기와 같은, ELISA에 의한 배양 배지에서 평가하였다.
3,4- DAA 치료의 이질통증 평가
마우스의 통증 역치를 개시일(제0일)에 면역화(나이브)에 앞서 평가하였고 제10일까지 3,4-DAA (200mg/kg/일), 덱사메타손(0.5mg/kg/2일) 또는 비히클 단독 (군마다 n=9)의 치료를 따랐다. Ugo Basile 37400 Plantar Von-Frey 마이크로프로세서 제어된 단위를 기계적인 과민증을 평가하기 위해 사용하였고 Ugo Basile 7370-6 Plantar Test (Hargreaves test)를 열적 과민증을 평가하기 위해 사용하였다. 기계적 과민증을 3g/초의 속도에서 뒷발에 증가하는 힘을 적용함으로써 평가하였고, 발의 리프팅(lifting)을 일으키기 위해 요구되는 힘을 측정하였다. 열적 과민증을 증가하는 적외선원(강도 50)을 적용함으로써 평가하였고, 발의 리프팅(lifting)을 위해 요구되는 시간을 측정하였다.
면역 조직 화학
치료의 완료에서, 동물은 CO2 노출에 의해 희생시켰고, 요추척수를 절단하고, 고정시키고(10% 포르말린), 파라핀에 넣었다. 면역 조직 화학을 그 후 래빗-항 GFAP(glial fibrillary acidic protein) 항체 (Dako Cytomation, Glostrup, Denmark)와 함께 성상세포를 검출하기 위해 수행하였다. 항체 검출을 ABC 퍼옥시다제 방법을 사용하여 수행하였다(Vector Laboratories, High Wycombe, Bucks., U.K.) (32).
통계적 분석
군 수단은 분산의 편방향 분석 다음에 적절한 경우, Dunnett Multiple Comparisons 테스트로 분석하였다.
결과
3,4- DAA 는 CIA 의 진행을 억제한다
항-관절염 포텐셜을 평가하기 위해서, CFA에서 제II형 콜라겐으로 면역일로부터 3,4-DAA를 DBA/1 마우스로 주사하였다(200 mg/kg/일).
제28일까지, 7마리의 비히클 처치된 마우스의 5마리(71%)를 적당한 고통의 관절염을 진행시켰고(임상 스코어 2.8±0.6), 한편 7마리의 3,4-DAA-치료된 마우스 중 1마리는 약한 관절염을 진행시켰다(임상 스코어 1). 치료와 대조 마우스의 혈청 분석은 3,4-DAA-치료 마우스에서 항-콜라겐 IgG1 또는 IgG2a 수준에서 변화가 없음을 나타내었다.
3,4-DAA는 확인된 관절염의 고통을 감소시킨다
확인된 CIA에 3,4-DAA의 능력을 시험하였다. 마우스를 제II형 콜라겐으로 CFA에서 면역화시켰다. 임상 관절염(관절염이 처음으로 관찰된 날) 마우스의 제1일에 다른 치료군을 임의로 할당하였고, 10일의 기간에 걸쳐서 3,4-DAA(100 mg/kg/일, 200 mg/kg/일 또는 400 mg/kg/일) 또는 비히클 단독으로 주었다. 2개의 분리 실험에서, 임상 스코어와 발 팽창 모두에서 투여량-의존적 감소를 3,4-DAA 처리된 마우스에서 관찰하였다(도 1). 3,4-DAA 처리와 대조 마우스 사이의 중요한 차이를 제3일로부터 처리 기간의 마지막(제10일)까지 관찰하였다. 제10일에 마우스를 죽이고 관절염의 임상 증거를 보이기 위한 첫번째 발을 조직을 위해 처리하였다. 관절을 염증 및 관절 부식의 고통에 대해 '블라인들리(blindl)' 시험을 하였다. 또한, 관절염의 조직의 고통에서 분명한 투여량-의존적 감소를 3,4-DAA 치료한 마우스에서 관찰하였다(도 2).
대조구와 처치구 마우스로부터 혈청을 항-제II형 콜라겐 IgG1 및 IgG2a의 수준에 대해 분석하였으나 어떤 군 사이의 어떤 차이점도 관찰되지 않았다. 혈청을 또한 IL-10 제조를 위해 분석하였고 순환하는 IL-10 수준에서 투여량-의존적 증가를 3,4-DAA로 치료 후 검출하였다(도 3).
실험의 마지막에 대조구와 처치구 마우스로부터의 배출(서혜부) LNC를 제II형 콜라겐의 존재 또는 부재에서 72시간 동안 배양하였다. IFN-γ, IL-5 및 IL-IO 제조를 ELISA로 측정하였다. IFN-γ 제조는 400mg/마우스의 3,4-DAA가 주어진 마우스에서 상당히 감소되었음을 발견하였다(도 4). 그러나, 콜라겐으로의 재자극에서 군사이의 차이점은 중요하지 않고, 항원성 자극에 반응하기 위한 T 세포의 능력은 일단 3,4-DAA가 시스템으로부터 제거되면 정상으로 회복되는 것을 타나낸다. IL-5 제조는 3,4-DAA를 가지는 치료에 의해 영향을 미치지 않으며, 어떤 IL-10도 어떤 배양으로부터 검출되지 않았다.
상기 데이터는 3,4-DAA의 제거에서, LNCs가 특이 항원으로 활성화되는 능력을 회복하는 것을 제안한다. 따라서, 이는 3,4-DAA를 가지는 치료가 중단될 때 생체 내에서 발생하는 것을 확인하기 위한 명확한 중요성이 있다. 질병의 발적확장(flare)이 있는가, 만약 그렇다면, 치료의 중단 후 즉시 발생하는가? 따라서, 관절염 마우스의 군은 3,4-DAA (400 mg/kg/day)를 가지는 관절염의 제1일 내지 제5일에 치료된다(도 5). 치료를 그 후 중단하고 마우스를 추가 7일 동안 모니터링하였다. 전과 같이, 치료 기간 동안 관절염 고통의 극적인 감소가 있었다. 치료가 제5일에 중단되었을 때, 관절염 고통이 대조군의 정도까지는 이르지 않았지만, 관절염을 확장을 제9일로부터 관찰하였다.
3,4- DAA 는 통증에 영향을 주며, 확인된 관절염에서 이질통증을 감소시키고, 성상세포 활성을 감소시킨다
염증성 통증의 제어는 류마티스병학자에게 채워지지 않은 의학적 필요, 주된 도전을 나타낸다. 따라서 의문점이 확인된 관절염의 3,4-DAA 치료가 염증성 통증에 영향을 미치는지에 대해 제기된다. 열적 및 기계적 이질통증은 3,4-DAA, 덱사메타손, 또는 비히클로 치료에 따르며 관절염 개시에 앞서, 관절염 개시 날에, 그리고 제10일까지 평가된다(도 6). 관절염은 개시일, 및 개시 후 제5일에 각각 기계적인 역치(threshold)에서 2배와 5-배 감소를 유발하였고(도 6a), 열적 역치에서 전부 3,4-배 감소하였다(도 6b). 3,4-DAA는 비-관절염 동물의 수준에 대해 기계적(도 5a) 및 열적(도 6b) 이질통증을 파괴하였다. 반대로, 덱사메타손은 염증을 제어하는데 매우 효과적임에도 불구하고(도 6c,d), 열적 이질통증에 일시적인 영향만을 가지며(도 6b), 기계적 이질통증에서는 어떠한 활성도 없었다(도 6a).
성상세포 활성은 염증성과 신경병증성 과민증 모두의 발생에 대해 중요한 것으로 제안되었다[Bao et al, 2001, Neuroreport 12:3905-3908; Watkins et al, 2001, Trends Neurosci. 24:450-455]. 따라서 척수에서 성상세포 활성이 평가되었다. 치료의 완료에서 동물을 희생시켰고, 성상세포 활성의 마커로서, GFAP 면역 조직화학을 척수에서 수행하였다(도 6e). GFAP의 정량화는 CIA를 가지는 마우스의 척수 내 활성화된 성상세포의 수에서 5.5배 증가를 나타내었다(도 5f). 3,4-DAA 치료는 성상페포의 수를 상당히 감소시켰고 검출된 수준은 나이브 마우스와 상당히 다르지 않다. 반대로, 덱사메타손은 성상세포 활성의 수준에 영향을 미치지 않는다.
3,4- DAA 는 시험관 내 B 및 T 세포 증식을 억제한다
3,4-DAA가 그것의 자연적 유사체, 3-HAA에 상당하는 방법에서 면역조절 활성을 가지는지 여부를 조사하기 위하여, 3,4-DAA의 항-증식 활성을 B와 T 세포 모두에서 3-HAA와 비교하였다(도 7). 정제한 B(도 7a) 및 T 세포(도 7b)의 활성을 항-CD40, 항-CD3/CD28로 각각 유발하였고, 증식을 3H-티미딘 결합에 의해 평가하였다. 3,4-DAA와 3-HAA은 모두 투여량-의존적으로 B와 T 세포 증식을 억제하였다. 증식의 억제는 또한 B 세포가 LPS 또는 항-IgM으로 자극될 때 관찰하였다. B세포 증식의 억제를 위한 4-DAA, 및 3-HAA에 대한 IC50 은 유사하였다; 각각 73μM 및 65μM. 그러나, T 세포 증식의 억제를 위한 IC50은 3,4-DAA에 대해 28μM, 3-HAA에 대해 100μM 이었다. 시토킨 제조에 대해, 3,4-DAA와 3-HAA 치료는 모두 투여량-의존적으로 T-세포에 의한 IFN-γ 제조를 감소시켰다(도 7c). 대조적으로, 3,4-DAA는 투여량-의존적으로 IL-10 및 IL-5 제조를 억제하였고(도 7D, 6E), 한편 3-HAA는 T 세포에 의해 IL-10 및 IL-5 제조를 증가시켰다. 시험관 내에서 T 및 B 세포 상의 3,4-DAA 및 3-HAA의 효과는 현저하게 유사하지만, 동일하지는 않은 것으로 결론지었다. 또한 400mg/kg/일 까지의 투여량으로 CIA에서 치료적으로 투여될 때, 3-HAA는 염증 또는 이질통증에서 활성을 가지지 않는 것을 유의해야 한다.
실시예 5
통증의 동물 모델
척수 상해 모델
중추 통증 모델을 모르핀을 가지거나 가지지 않는 것 모두로 플루피르틴의 진통성 효과를 시험하기 위해 사용한다. 중추 모델의 대부분은 척수 상해에 기초한다(SCI). 이상감각증은 SCI 환자가 극복해야만 하는 변화를 변경하는 주된 라이프 스타일 중의 하나이다. 자발적 통증과 유발 통증 모두 외상성 또는 허혈성 SCI의 빈번한 후유증이다.
신경종 모델
마우스를 모든 방향으로 대표적인 신경발아(nerve sprouting)를 구성하는 근위 신경기부에서 신경종의 진행을 야기하는 좌골 신경을 따라서 복수의 위치에서 신경 절단이 되도록 한다. 마우스는 탈신경 사지를 전형적으로 스스로 공격하고 절단하는 이러한 외과적 수술을 받는다. 마우스를 그 후 3개의 군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트; 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링한다.
만성 협착 상해 모델(CCl 또는 Bennett model)
래트는 대퇴 중간 부위 수준에서 4개의 크로믹 구트 리가춰(chromic gut ligature)로 좌골 신경에서 헐렁하게 묶었다. 이들 래트는 동측성 뒷발의 자절, 가딩(guarding), 과대한 리킹(licking) 및 림핑(limping), 및 상해측에 위치하는 중량의 회피를 조절하기 위해 약한 자발적 통증의 행동 신호를 나타낸다. 유해한 열적 및 기계적 자극에 기인하는 과민증은 냉 이질통증 및 촉각 이질통증으로서, 검출가능하다. 모든 통증 신호는 연구의 전체 기간(2달) 동안 지속한다. 래트는 그 후 3군으로 나눈다: 1)트라닐라스트 및 2)식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링한다.
부분적 좌골 신경 리게이션(ligation) 모델 (PSL 또는 Seltzer model)
래트를 높은 대퇴 수준에서 동측성 좌골 신경의 리게이션을 받도록 하여, 좌골신경 두께의 1/3-1/2를 리가춰로 트랩핑(trapping)한다. 이러한 래트는 리게이션의 시간에 열적 그리고 기계적 유해한 자극 모두 본프라이 헤어(von Frey hair) 자극 및 과민증에 이질통증의 신호를 나타내며; 증상은 7달 동안 지속된다. 리게이션된 래트는 또한 상해 측의 발의 가딩 및 리킹의 형태에서 자발적 통증의 신호를 나타낸다. 유발통증은 쌍방향 형태를 진행시킬 수 있다. 래트는 그 후 3군으로 나눈다: 1)트라닐라스트 및 2)식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
L5 / L6 척수 신경 리게이션 모델( SNL )
이 모델에서 마우스는 배측경로 강글리아(dorsal route ganglia)까지 위치 말단에서 L5 및 L6 척수 신경의 편측성 및 타이트한 리게이션을 받게 된다. 이질통증 및 과민증이 리게이션 후 급속히 진행되며, 적어도 4달 동안 지속된다. 자발적 통증의 행동신호(동측 뒷발의 가딩, 리킹, 및 리프팅)가 있음에도 불구하고, 자절(autotomy)은 SNL에서 존재하지 않는다. 마우스를 그 후 3군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
L5 척수 신경 리게이션
래트를 L5 리게이션을 받도록 하고 장기간 지속되는 과민증 및 기계적 이질통증을 나타낸다. 래트를 그 후 3군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
좌골 냉동신경박리 ( cryoneurolysis ) 모델 (SCN)
래트를 이 모델에서 신경 상해를 만들기 위해 좌골 신경을 냉동되도록 하였다. SCN은 자절 및 접촉 이질통증을 유발하였으며 15 내지 21일 지속된다. 래트를 그 후 3군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
하미간 (Inferior caudal trunk) 절제 모델
래트를 S3과 S4 신경 사이의 하미간의 편측성 절제를 받도록 한다. 기계적 이질통증 및 냉 또는 열적 과민증이 상해 후 하루 안에 진행되며, 몇 주 동안 지속될 수 있다. 래트는 그 후 3군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
좌골 염증 신경염 모델(SIN)
래트는 좌골 신경 주위의 치모산(zymosan)과 함께 주사한다. 이 모델에서 이질통증은 주사 후 한 시간에 보인다. 래트를 그 후 3군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
암 통증 모델
암 관련 통증은 종양 침투 또는 신경, 망(plexus), 또는 근(root)의 압박, 종양으로부터 방출된 면역반응성 및 통증유발관여(pronociceptive) 기질, 또는 치료(화학요법, 방사선 또는 외과적 수술)가 원인이 될 수도 있다.
화학치료-유도 말초 신경장애 모델
래트를 또한 신경장애를 유발할 수 있는 식물성알카로이드 (Vinca alkaloid), 백금 화합물 또는 탁솔 또는 다른 화학요법 약제로 주사하였다. 래트를 그 후 3군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
빈크리스틴 -유도된 말초 신경장애 모델( VIPN )
래트를 10일 동안 빈크리스틴으로 매일 주사하여(5일 연속적 약물 투여 + 2일 약물 없음 + 5일 더 약물 투여) 과민증을 야기하였다. 래트를 그 후 3군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
또 다르게는, 투여량-의존성 촉각 이질통증을 유발함으로써 래트를 지속적인 정맥 주사로 빈크리스틴 주입을 받도록 하였다. 래트를 그 후 3군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
탁솔 -유도된 말초 신경장애 모델( TIPN )
파클리탁셀(탁솔)은 Pacific yew tree Taxus brevifolia로부터 유도된 항종양제이며, 난소 및 유방 종양, 및 비소세포폐암을 포함하는 다양한 암을 치료하는데 사용된다. 탁솔은 튜블린(식물성 알칼로이드로 사용되는 것과 다른 자리에서)에 결합하며 미세소관의 중합을 차단한다. 그것의 효능은 투여량-의존적인 심한 통증의 말초 신경장애의 진행으로 제한된다. 탁솔 신경장애의 발병은 50-90%이 되는 것으로 추정되며, 손과 발의 감각장애(예를 들어, 혼몽(numbness), 얼얼함(tingling) 및 따가운 통증(burning pain))의 특징을 가진다. 래트를 탁솔로 주사하였고 신경병의 통증을 야기하였다. 래트를 그 후 3군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
시스플라틴 -유도된 말초 신경장애( CIPN )
시스플라틴은 난소 및 소세포폐암을 치료하는데 사용된다. 시스플라틴은 말초신경병증을 유발하며 이는 투여량- 및 치료 기간-의존적이고, 10년에 걸쳐 지속될 수 있다. 래트를 매일 반복된 시스플라틴의 주사(i.p.)를 받도록하여 기계적 이질통증 및 과민증을 초래하였다. 래트를 그 후 3군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
암 침투 통증 모델(CIP)
말초 신경 손상 및 신경염 모델을 암 침투에 기인하는 말초 신경 손상을 자극하도록 사용할 수 있다. Meth A 육종 세포를 BALB/c 마우스 내 좌골 주위에 이식하였다. 이것은 동물의 성장 신호를 발현시키고 신경을 압박한다. 자발적 통증의 신호(발의 리프팅)를 또한 볼 수 있다. 래트를 그 후 3군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
뼈 암 통증 모델
뼈 암 통증은 가장 흔한 암-관련 통증이다. 뼈 암은 유방, 전립선, 난소 및 폐 종양으로부터 1차 또는 전이될 수 있다. 쓰라림 및 통렬한 아픔을 가지는 심한 통증은 종종 뼈 암 한자로 묘사된다.
마우스 대퇴골 뼈 암 통증 모델
골수염성(Osteolytic) 마우스 육종 NCTC2472 세포를 뼈 암을 유발하기 위해 대퇴골 골수 공간에 주사하였다. 조직적합성을 위해, C3H/HeJ 마우스를 이 모델을 위해 사용하였다. 육종 주사의 5일 내에, 암-유도 뼈 파괴 및 파골세포형성(osteoclastogenesis)이 시작된다. 자발적(nocifensive behaviour, 자발적 플린칭(flinching)) 및 유도된 통증(촉진-유도된 플린칭) 뿐 아니라 신경화학적 마커 내 변화가 14일 내에 일어나고, 오스테오프로테그린(osteoprotegerin)에 의해 감소될 수 있다. 마우스를 그 후 3군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
마우스 종골 암 통증(CBC)
NCTC2472 세포를 마우스 종골에 주사하였다. 골 용해(Osteolysis), 자발적 통증(발 리킹) 및 유도 통증(기계적 및 냉 이질통증)은 이식 6일 후에 발생하며 적어도 16일 동안 지속된다. 래트를 그 후 3군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
래트 경고(tibia) 뼈 암 모델(TBC)
MRMT-1 래트 유선 세포를 Sprague-Dawley 래트의 유선 뼈로 주사하였다. 뼈 파괴는 종양 세포 주사의 10일 이내에 검출된다. 이질통증 및 기계적인 과민증의 개시는 투여량(종양 세포 번호)-의존적이며, 종양 세포 주사의 10-12일 내에 발생한다. 래트를 그 후 3군으로 나눈다: 1) 트라닐라스트 및 2) 식염수. 동물을 그 후 발 중단 역치(paw withdrawal threshold) 또는 발 플릭 레이턴시(paw flick latency)와 같은, 통증에 대한 표준 행동 시험을 사용하여 모니터링 하였다.
당업자는 본원에 기술된 발명은 구체적으로 예시된 것 이외의 변형 및 변화의 여지가 있다는 것을 인정할 것이다. 본 발명은 모든 이러한 변형 및 변화를 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명은 또한 이 명세서에 개별적으로 또는 총체적으로 언급되고 또는 제시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 두 개 이상의 상기 단계 또는 특징의 일부 및 모든 조성물을 포함한다.
참고문헌
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Claims (27)

  1. 화학식(I)의 화합물:
    (화학식(I))
    Figure 112007090012081-PCT00019
    (상기식에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다)의 유효한 양을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무통증을 유발하는 방법.
  2. 화학식(I)의 화합물:
    (화학식(I))
    (상기식에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다)의 유효한 양을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 무통증을 예방적으로 유발하는 방법.
  3. 화학식(I)의 화합물:
    (화학식(I))
    Figure 112007090012081-PCT00021
    (상기식에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부 터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다)의 유효한 양을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 통증을 억제하거나 또는 감소시키기에 충분한 시간 동안 그리고 조건하에, 환자에서 통증 증상의 특징을 가지는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 카르복실기는 방향족 환의 2-, 3- 또는 4-위치에 있고, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 수소 원자이고, R3 및 R4는 함께 화학적 결합을 형성하고, n은 1 또는 2이며, 각 X는 동일 또는 다를 수도 있고 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 카르복실기는 2-위치에 있으며, R1과 R2는 모두 수소 원자이고 X는 할로겐, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되고, n은 2이며 X는 모두 C1-C4 알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식(II)인 것을 특징으로 하는 방 법.
    (화학식(II))
    Figure 112007090012081-PCT00022
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물은 다음에 열거되는 것으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    2-[[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 및
    2-[[3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 염증성 통증인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 염증성 통증은 암, 감염, 염증, 자가면역 질환, AIDS, 신장병, 다발성 경화증, 두통, 분만통, 생리통 또는 술후성 외과적 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염,전신 홍반성 루프스 또는 골관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제3항에 있어서, 상기 질환은 암, 감염, 염증, 자가면역 질환, AIDS, 신장병, 다발성 경화증, 두통, 분만통, 생리통 또는 술후성 외과적 질환인 것을 특징으 로 하는 방법.
  13. 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 길항제를 환자에 투여하는 것을 포함하는 환자에서 무통증을 하향조절하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한에 있어서, 상기 환자는 포유동물인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 포유동물에서 통증을 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식(I):
    (화학식(I))
    Figure 112007090012081-PCT00023
    상기식에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학적 결합을 형성 하고, 각 X는 독립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되고, 또는 2개의 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 이들은 환을 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이며, 상기 화학식(I)의 화합물은 무통증을 유발하는 것을 특징으로 하는 사용.
  17. 제16항에 있어서, 카르복실기는 방향족 환의 2-, 3- 또는 4-위치에 있고, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 수소 원자이고, R3 및 R4는 함께 화학적 결합을 형성하고, n은 1 또는 2이며, 각 X는 동일 또는 다를 수도 있고 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
  18. 제17항에 있어서, 카르복실기는 2-위치에 있으며, R1과 R2는 모두 수소 원자이고 X는 할로겐 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되고, n은 2이며 X는 모두 C1-C4 알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
  19. 제18항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식(II)의 화합물인 것을 특징으로 하는 사용:
    (화학식(II))
    Figure 112007090012081-PCT00024
  20. 제19항에 있어서, 상기 화합물은 다음에 열거되는 것으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용:
    2-[[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 및
    2-[[3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산.
  21. 제20항에 있어서, 상기 화합물은 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산인 것을 특징으로 하는 사용.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 염증성 통증인 것을 특징으로 하는 사용.
  23. 제22항에 있어서, 상기 염증성 통증은 암, 감염, 염증, 자가면역 질환, AIDS, 신장병, 다발성 경화증, 두통, 분만통, 생리통 또는 술후성 외과적 질환과 관련되는 것을 특징으로 하는 사용.
  24. 제23항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루프스 또는 골관절염인 것을 특징으로 하는 사용.
  25. 제24항에 있어서, 상기 질병인 것을 특징으로 하는 사용.
  26. 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 포유동물인 것을 특징으로 하는 사용.
  27. 제26항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 사용.
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