KR20100047860A

KR20100047860A - 신경병증 통증의 치료

Info

Publication number: KR20100047860A
Application number: KR1020107002600A
Authority: KR
Inventors: 마이클 리오넬 셀리
Original assignee: 누온 테라피우틱스, 아이엔씨.
Priority date: 2007-07-06
Filing date: 2008-07-03
Publication date: 2010-05-10
Also published as: WO2009008997A2; BRPI0814409A2; US20090042987A1; CA2690719A1; IL202639A0; EP2173167A2; WO2009008997A3; CN101730467A; EP2173167A4; AU2008275752A1

Abstract

본 발명은 유효량의 트라닐라스트를 통증 감소에 충분한 시간 동안 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 신경병증 통증을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

신경병증 통증의 치료{TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN}

본 발명은 일반적으로 당뇨병성 망막병증과 연관된 통증을 포함하는 신경병증 통증의 치료 방법에 관한 것이다.

통증의 물리적 원인은 두가지 종류: 침해수용성 및 신경병증 통증으로 구분될 수 있다. 이 구별은 통증 문제의 성질의 이해 및 특히 통증 치료 방법의 결정을 위해서 중요하다.

침해수용기는 상해를 입은 신체의 부분을 지각하고 반응하는 신경이다. 이들은 조직 자극, 임박한 손상 또는 실제 손상을 신호한다. 이들은 활성화시 통증 신호를 전달한다. 통증은 통상적으로 매우 국소적이고, 일정하며, 때때로 쑤시거나 욱신거리는 특징이 있다. 내장 통증은 내부 장기에 수반하는 침해수용성 통증의 하위종류이다. 이것은 일시적이고 불완전하게 국소적인 경향이 있다. 예로는 염좌, 골절, 화상, 타박상, 멍, 염증(전염 또는 관절 장애로부터), 폐색 및 근막 통증(비정상적인 근육 압박을 나타낼 수 있음)을 포함한다. 관절염이 사실상 만성인 침해수용성 통증의 예이긴 하지만, 침해수용성 통증은 대개 시간 제한적이고; 조직 상해의 치유시 해소된다. 침해수용성 통증은 대개 NSAID 및 오피오이드로 치료할 수 있다.

신경병증 통증은 말초 또는 중추 신경계의 손상 또는 부전의 결과이다. 통증은 손상에 의해 야기될 수 있지만, 이 손상은 신경계에 대한 실제 상해를 수반할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 신경은 종양에 의해 침투되거나 압박될 수 있거나, 상처 조직에 의해 폐쇄될 수 있거나, 또는 전염에 의해 염증이 생길 수 있다. 통증은 자주 화끈거리거나, 찌르는 듯하거나, 또는 전기 충격 특징을 갖는다. 또한 지속적인 이질통, 가벼운 접촉과 같은 무통 자극으로 인한 통증은 신경병증 통증의 흔한 특징이다. 통증은 어떤 손상된 조직의 명백한 치유를 지나서 수개월 또는 수년 동안 지속될 수 있다. 이 상태에서, 통증 신호는 더 이상 진행중이거나 임박한 상해에 대한 경고를 나타내지 않고, 그 대신 경고 시스템 자체가 작동하지 않는다.

신경병증 통증의 예는 대상포진후(또는 포진후) 신경통, 반사성 교감신경성 위축증, 암 통증의 요소, 환각지 통증, 포착성 신경병증(예컨대 수근관 증후군), 및 말초 신경병증(광범위한 신경 상해)을 포함한다. 많은 말초 신경병증의 원인 중에서 당뇨병이 가장 흔하지만, 이 상태는 또한 만성 알콜 사용, 다른 독성에 대한 노출(많은 화학요법 제제 포함), 비타민 결핍에 의해 유발될 수 있고, 많은 경우 그 원인은 특발성이다.

신경병증 통증은 치료하기 매우 어려울 수 있다. 때로는 강한 오피오이드 진통제가 부분적인 완화만을 제공할 수도 있다. 일반적으로 진통제로서 생각되지 않는 여러 종류의 의약품이 단독으로, 또는 오피오이드 및 다른 치료와 병용하여 효과적일 수 있다. 이들은 아미트리프탈린과 같은 삼환식 항우울제, 및 가바펜틴 및 프레가발린과 같은 항경련제를 포함한다.

공교롭게도, 신경병증 통증은 표준 통증 치료에 불충분하게 반응하는 경우가 있고, 때때로 시간이 경과함에 따라 더 나아지는 대신 악화될 수 있다. 일부 사람들에 대하여 심각한 장애를 유발할 수 있다. 신경병증 통증에 대한 개선된 치료 방법은 매우 관심이 있는 분야 중 하나이다. 본 발명은 이 요구를 다룬다.

유효한 투약량의 식 (I)의 화합물을 투여함으로써, 개체에서 신경병증 통증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서 화합물은 경구 투여된다. 본 발명에 사용하기 위한 특히 바람직한 식 (II)의 화합물은 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산(트라닐라스트, TNL)이다. 본 발명의 일부 실시형태에서 신경병증 통증은 당뇨병성 신경병증이다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 화합물은 격일로, 매일, 일일 2회 등으로 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 1주 또는 그 이상의 통증 감소를 달성하기 위한 기간 동안 신경병증 통증 감소에 유효한 투약량으로 투여된다.

본 발명의 한 양태는 유효한 투약량의 식 (I)의 화합물을 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 신경병증 통증의 무통증을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서 유효량의 식 (I)의 화합물을 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 신경병증 통증으로부터 무통증을 예방적으로 유도하기 위한 방법을 제공하며,

상기 식에서 R¹ 및 R² 각각은 수소 원자 또는 C₁-C₄알킬기에서 독립적으로 선택되고, R³ 및 R⁴는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학 결합을 형성하고, 각 X는 히드록실기, 할로겐 원자, C₁-C₄알킬기 또는 C₁-C₄알콕시기에서 독립적으로 선택되거나, 또는 두개의 X기가 알킬기 또는 알콕시기인 경우 이들은 함께 결합하여 고리를 형성하고, n은 1 내지 3의 정수이다.

카르복실기는 방향족 고리의 2-, 3- 또는 4-위치에 있을 수 있다. 바람직하게는 카르복실기는 2-위치에 있다.

바람직하게는 R¹ 및 R² 중 적어도 하나는 수소 원자이다. 보다 바람직하게는, R¹ 및 R² 모두 수소 원자이다.

바람직하게는 R³ 및 R⁴는 함께 화학 결합을 형성한다. 이러한 불포화 결합을 갖는 화합물은 E 또는 Z 기하 이성질체의 형태일 수 있다.

바람직하게는, n은 1 또는 2이며 동일하거나 다를 수 있는 각 X는 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시에서 선택된다. 바람직하게는 X는 할로겐 및 C₁-C₄알콕시에서 선택된다. 보다 바람직하게는, n은 2이고 두개의 X는 C₁-C₄알콕시로부터 선택되며, 특히 이때 두개의 X는 메톡시이다.

한 바람직한 실시형태에서, 화합물은 3-히드록시키뉴렌산 (3-HKA), 3-히드록시안트라닐산 (3-HAA), 피콜린산 (PA) 또는 퀴놀린산 (QA)이다.

본 발명의 한 양태는 유효량의 트라닐라스트를 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 신경병증 통증에 대하여 무통증을 유도하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 신경병증 통증의 치료를 위한 의약품의 제조에서 식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

도 1은 STZ 투여 후 7-10일에 래트의 평균 ± SE 물 섭취량을 나타내는 그래프이다.
도 2는 STZ 투여 후 래트에서 평균 ± SE 혈중 글루코스 수준을 나타내는 그래프이다.
도 3은 STZ 투여 후 래트의 평균 ± SE 체중(g)을 나타내는 그래프이다.
도 4는 STZ 주입 이전, 및 2, 4 및 8-11주 후에 성체 수컷 SD 래트에서 좌우 뒷발에 대한 평균 ± SE PWT 값을 나타내는 그래프이다.
도 5는 비히클 또는 10, 30, 100, 200 또는 300 mg/kg 트라닐라스트의 7회 연속 경구 볼루스 투약의 투여 후 평균 ± SE PWT 대 시간 곡선을, 100 mg/kg 가바펜틴의 7회 연속 s.c. 볼루스 투약과 비교하여 나타낸 그래프이다. 각 STZ-당뇨병 래트에 워시아웃(washout) 프로토콜에 따라 7회 연속 투약을 위해 일일 2회 투약을 포함하는 다중 투약 계획을 수행하였다.
도 6은 약물 비노출 STZ-당뇨병 래트에서 7회 연속 투약을 위해 일일 2회 투약 계획에 따라 투여된, 트라닐라스트 100, 200, 300 또는 400 mg/kg에 대하여 투약 1, 3, 5 및 7의 경구 투여 전 평가한 기준 PWT 값을, s. c. 가바펜틴 10 mg/kg 또는 비히클과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 일일 2회 투약 계획에 따라 투여된 트라닐라스트 100, 200, 300 또는 400 mg/kg의 7회 연속 경구 볼루스 투약의 투여 후 평균 ± SE PWT 대 시간 곡선을, 약물 비노출 당뇨병 래트에서 일일 2회 투약 계획에 따라 투여된 가바펜틴 100 mg/kg 또는 비히클의 7회 연속 볼루스 투약에 의해 생성된 대응 반응과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 8은 일일 2회 투약 계획에 따라 투여된 트라닐라스트 100, 200, 300 또는 400 mg/kg의 7회 연속 경구 볼루스 투약의 투여 후 최대 반응시 기계적 이질통의 평균 ± SE% 최대 가능한 전환을, 약물 비노출 당뇨병 래트에서 일일 2회 투약 계획에 따라 투여된 가바펜틴 100 mg/kg 또는 비히클의 7회 연속 볼루스 투약에 의해 생성된 대응 반응과 비교하여 나타낸 그래프이다. * 비히클과 현저한 차이(p<0.05).
도 9는 일일 2회 투약 계획에 따라 투여된 트라닐라스트 100, 200, 300 또는 400 mg/kg의 7회 연속 경구 볼루스 투약의 투여 후 PWT 대 시간 곡선 아래의 평균 ± SE 면적(AUC)을, 약물 비노출 당뇨병 래트에서 일일 2회 투약 계획에 따라 투여된 가바펜틴 100 mg/kg 또는 비히클의 7회 연속 볼루스 투약에 의해 생성된 대응 반응과 비교하여 나타낸 그래프이다. * 비히클과 현저한 차이(p<0.05).
도 10은 신경병증 통증의 치료법을 위한 고찰을 제공하는 플로우 차트이다.

본 발명은 식 I의 화합물을 사용한 신경병증 통증의 치료, 특히 경구 투여된 트라닐라스트를 사용한 치료에 관한 것이다. 본 발명의 방법은, 예컨대 실험 동물 모델에서 측량시 촉각 이질통 감소에 의해 측정되는 신경병증 통증을 감소시킨다. 이 효과는 투약량-의존적이며, 이때 효과적인 투약량은 통증 감소에 충분한 투약량, 예컨대 약 50 내지 5000 mg/kg의 트라닐라스트이다.

현존하는 신경병증 통증의 치료는 많은 환자들이 이들 의약품으로 투약량-제한적인 부작용을 경험하며, 환자의 약 50%는 어떤 하나의 치료로 충분한 통증 완화를 달성하지 않는다는 점에서 만족스럽지 않다. 이 넓은 미충족 의학적 요구는 신경병증 통증의 경감을 위한 신규한 치료법에 대한 요구를 강조한다.

트라닐라스트 (N-(3',4'-디메톡시신나모일) 안트라닐산)은 항염증 효과를 포함하여 다양한 임상 효과를 갖는 것으로 나타났다. 재협착에 대한 트라닐라스트-매개 효과는 변형 성장 인자-β₁(TGF-β₁) 합성의 억제, 및 섬유아세포 및 혈관 평활근 세포의 성장 인자-매개 증식 및 이동의 방해에 기인한다.

본 발명의 방법에 따라 치료되는 신경 세포는 포유동물에 위치할 수 있으므로, 생체내 수행되는 대상 방법이 필요할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 대상 세포가 분리되거나 그렇지 않은 세포 또는 조직의 군 중 하나인 경우, 대상 방법은 그 군 중의 모든 세포 또는 단지 그 군 내의 하위군 세포의 기능을 조절할 수 있다. 유사하게, 포유동물의 생물학적 기능의 조절의 상황에서, 대상 조절은 조직적으로 또는 국소화된 방식으로 세포 기능을 조절하는 상황에서 달성될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 사용하는 수단에 관계없이, 세포 기능 변화의 세포 충격은 적절한 환경에서 모든 세포 또는 단지 하위군 세포의 상황에서 발생할 수 있다.

신경병증 통증 감소의 언급은 상기 활성 중 하나 이상의 양태의 예방, 감소 또는 억제를 언급하는 것으로서 이해될 것이다.

본원에 사용된 용어 "포유동물"은 인간; 영장류; 가축, 예를 들면 양, 돼지, 소, 말, 당나귀 등; 실험용 동물, 예를 들면 마우스, 토끼, 래트, 기니아피그; 반려동물, 예를 들면 개, 고양이; 및 포획된 야생 동물, 예를 들면 여우, 캥거루, 사슴; 등을 포함한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간 또는 실험용 동물이다. 보다 더 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.

신경병증 통증

신경병증 통증은 신경계의 병리로부터 기원하는 통증을 말한다. 당뇨병, 전염(대상포진), 신경 압박, 신경 외상, "채널병증" 및 자가면역 질환은 신경병증 통증을 유발할 수 있는 질환의 예이다. 신경병증 통증은 말초 및 중추 감각 메커니즘을 모두 반영한다. 비정상 신호는 손상된 축색뿐만 아니라 손상된 신경의 신경분포 영역을 공유하는 무손상 침해수용기로부터도 발생한다. 신경병증 통증은 중추신경계 또는 말초 신경계의 병변으로부터 기인할 수 있다.

신경병증 통증은 통증 발생체가 비신경 조직의 질환에서 시작하는 다른 통증 상태와 구별된다. 이들 비신경병증 통증 실재는 침해수용성이라고 하며 퇴행성 관절염 및 염증성 통증과 같은 상태를 포함한다. 정의상, 신경병증 통증은 신경계(중추 및/또는 말초)의 병변으로부터 기원한다. 무수한 질환 또는 상태가 소인이 될 수 있다. 예는 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 대사 질환, 예컨대 당뇨병성 신경병증(말초, 중심, 기부 및 자율 포함), 전염, 예컨대 대상포진, 포진후 신경통, 혈관 질환, 외상, 화학요법으로 인한 통증, HIV 전염/AIDS, 척추 또는 등뼈 수술, 절단술 후 통증, 중추 통증 증후군, 대상포진후 신경통, 환각지, 삼차 신경병증, 반사성 교감신경성 위축증 증후군, 신경 압박, 뇌졸중, 척수 손상 및 암을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 일반적으로, 통증을 유발하는 병변은 침해수용성 경로를 직접 수반할 수 있다.

신경병증 통증에서 1차 구심성 입력의 중요성은 여러 약리학 연구에 의해 강하게 제안된다. 진행중인 말초 뉴런 입력은 신경병증 통증의 유지에 결정적으로 수반된다. 데이터는 손상된 구심성 신경이 신경병증 통증의 원인이라는 것을 제안하지만, 손상된 신경으로부터 뉴런 활성의 부재하에서도 통각과민이 발현될 수 있다. 다른 경우, 손상을 생존시키고 쪼개진 신경 섬유에 의해 영향을 받는 영역을 자극하는 무손상 침해수용기가 감작하고 자발적 활성을 갖는다. 이들 무손상 침해수용기의 변화는 진행중인 통증을 유도할 수 있고, 예컨대 교감 신경이 관련된 통증에서 특정한 통각과민의 양태에 대한 원인이 될 수 있다.

뉴런막에서 활동 전위의 개시 및 발생에 결정적인 1차 구심성 뉴런에서 다양한 전압-작동성 나트륨 채널이 발현된다. 축색 절단 후 Na⁺ 채널의 축적 및 증가된 막밀도는 신경병증 통증의 이소성 방전을 유발한다. 적어도 6개의 나트륨 채널의 하위형태가 후근 신경절 뉴런에 존재하는 것으로 보고되었으며 이것은 신경독소 테트로도톡신(TTX)에 대한 그들의 민감성에 따라 주요 범주로 하위분류된다. TTX-만감성 Na⁺ 채널은 주로 유수 A 섬유에서 발현되는 한편, TX-저항성 Na⁺ 채널은 무수 침해수용성 C-섬유에서 우세하게 발현된다. 축색 절단 후 TTX-저항성 Na⁺ 채널의 하향조정이 보고되었지만 최근 발견은 신경병증 통증의 발현을 위한 이들의 무손상 신경 섬유 중의 재분포를 제안한다.

1차 감각 뉴런은 신경전달물질 및 신경조절물질로서 작용하는 다수의 펩티드를 발현한다. 말초 축색 절단 후, 감각 뉴런에 풍부하게 존재하는 물질 P 및 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 및 소마토스타틴과 같은 신경펩티드는 하향조정되는 한편, 감각 뉴런에서 보통 낮은 수준으로 발현되는 혈관-작용 소장 펩티드, 갈라닌, 신경펩티드 Y (NPY) 및 콜레시스토키닌 (CCK)과 같은 신경펩티드는 현저하게 증가한다. 감각 뉴런 내의 신경펩티드는 신경병증 통각과민을 매개하는데 독특한 역할을 한다. 신경병증 통증의 SNL 모델에서, NPY 발현은 중간 및 대형 직경 DRG 뉴런, 척추 후각 및 박속핵에서 증가하였으며, 핵에 대한 NPY 항혈청 또는 NPY 수용체 길항제의 미세 주입은 촉각 통각과민을 약화시켰다. 1차 감각 뉴런에서 CCK의 상향조정은 신경병증 통증에서 모르핀의 무감각과 관련된다.

말초 신경 손상은 노르아드레날린 활성화 교감신경 축색의 감각 후근 신경절로의 발아를 야기하며, 이것은 신경병증 통증에서 교감신경 요소의 증거를 제공한다. 대부분의 신경병증 통증의 실험 동물 모델에서, 신경병증 통증 증상의 주요 요소는 교감신경 절제에 의해 완화된다. 교감신경 발아는 또한 손상된 신경 섬유의 이소성 및 자발성 방전에 기여한다. 신경영양 신경 성장 인자 및 뇌-유래 신경영양 인자는 신경 손상 후 후근 신경절 뉴런으로의 교감신경 발아의 메커니즘과 관련된다.

말초 신경 손상은 신경간의 국소 염증성 반응과 연관되며, 염증성 매개물질은 축색 절단된 신경 섬유를 감작시킨다. 따라서 염증전 매개물질은 신경병증 통각과민의 발현 및 유지와 관련될 수 있다. 염증성 통각과민과 주로 연관된 조직 상해의 결과로서 브래디키닌이 방출된다. 그러나, 브래디키닌 수용체의 길항제가 항통각과민 효과를 갖는 것으로 나타났다. 또한 PGE₂ 및 PGI₂를 포함하는 프로스타글란딘은 조직 손상 후 급속히 생성되고, 염증성 통증에 주요 기여물질이다. 프로스타글란딘의 생성을 억제하는 시클로옥시게나아제 억제제는 신경병증 통증의 동물 모델에서 열적 및 기계적 통각과민을 약화시키는 것으로 보고되었다.

일반적으로 중간 직경의 얇은 유수 A- 및 작은 직경의 무수 C-섬유는 각각 후각층 I 및 II에서 종료하는 한편, 큰 직경의 유수 Aβ 섬유는 층 III 및 IV에서 종료하는 것으로 받아들여진다. 말초 신경 손상은 외층 II로부터 C-섬유 중심 축색 말단의 인출을 야기하고 대형 유수 Aβ 섬유의 말단은 C-섬유 말단의 부위로 발아하여 다양한 시냅스 부위를 자극하는 것으로 생각된다. 새로운 시냅스 결합은 이들 결합과 관련된 시냅스에서 통상 발견되지 않는 아미노산 및 펩티드와 같은 흥분 전달물질을 방출한다. Aβ 섬유는 접촉의 감각을 전파시키는 피부의 기계적 자극 수용체와 관련된다. 그러나, 층 II에 대한 비정상 결합의 발현으로, 가벼운 접촉이 통증으로서 전파가능하게 된다. 이 현상은 정상적인 무해한 피부 감각이 심한 통증으로서 감지되는 기계적 이질통의 증상을 적어도 일부 설명하는 것으로 보인다. 이 증상은 영향을 받는 첫번째 영역 중 하나가 발바닥이기 때문에 당뇨병 환자에게 특히 고통을 주기도 한다. 이것은 긴 감각 축색이 대사 손상에 특히 민감하기 때문일 수 있다. 발에 신경병증 통증이 있는 당뇨병은 자갈 또는 깨진 유리 위를 걷는 것과 비슷한 감각을 호소하며 이것은 이동성을 크게 제한할 수 있다.

말초 신경 손상은 또한 척추 후각 뉴런의 감작 및 후속의 척추 흥분 촉진을 유발한다. 중추 감작은 와인드-업 또는 장기 상승작용(LTP)의 존재에 의해 특징화되며 이때 침해수용성 자극의 짧은 연발은 장시간 동안 시냅스후 전위 증가를 야기한다. 글루타민산염 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체는 중추 감작의 과정에서 역활을 하는 것으로 나타났다.

신경영양 통각과민의 발현 및 유지에 척추상부 영향의 상당한 기여의 증거가 있다. 신경병증 통증의 척추상부 기여는 동물 모델에서 척추 상호작용 또는 척추상부 부위의 불활성화에 의한 신경병증 통각과민의 예방에 의해 확인되었다. 척추 통증 전달 시스템은 척추상부 부위, 특히 뇌간 위복내측연수(RVM)로부터의 억제 및 흥분 조절하에 있다. 하향 억제 조절의 정도는 신경병증 동물에서 실질적으로 감소한다. 한편, 척추 후근 뉴런 전달에 대한 RVM의 하향 촉진 효과는 말초 신경 손상 후 증가된다.

척수 신경교세포, 특히 성상세포 및 소교세포는 말초에서 뉴런 활성화에 의해 활성화된다. 말초 손상의 메시지를 전달하는 뉴런의 시냅스전 말단으로부터 방출된 칼시토닌 유전자-관련 펩티드(CGRP), 물질 P 및 글루타민산염과 같은 물질은 신경교세포를 활성화하고 이들이 뉴런 흥분성을 더 증가시킬 수 있는 전염증성 사이토킨을 생성하도록 만든다. 성상세포 및 소교세포는 모두 활성화시 전염증성 사이토킨을 방출할 수 있고 신경교 및 뉴런은 이들에 대한 수용체를 발현한다. 전염증성 사이토킨 기능의 길항제의 척추 주변 주입은 여러 동물 모델에서 이질통 및 통각과민을 예방 및/또는 전환시킨다. 확립된 이질통 및 통각과민이 전염증성 사이토킨 길항제에 의해 전환될 수 있다는 사실은 이들 신경교 단백질이 이들 증진된 침해수용성 상태의 유지 및 개시 유도와 관련된다는 결론을 뒷받침한다. 좌골 신경 염증(좌골 염증성 신경병증, SIN)에 의해 유도된 신경병증 통증의 래트 모델에서 미노사이클린, 미세교세포 활성화의 선택적 억제제가 낮은 역치의 기계적 이질통을 억제하였다는 것이 나타났다. 미노사이클린은 확립된 SIN-유도 이질통을 하루 약화시킬 수 있었지만 1주일 후에는 그렇지 않았다. 이 데이터는 증진된 통증 반응의 유지 보다는 개시에서 미세교세포에 대한 중대한 역할과 일치하였다. 신경병증 통증의 래트 모델에서 척추 미세교세포 및 성상세포 활성화 마커의 정량적 실시간 RT-PCR 측정은, 말초 신경 손상이 세포 마커 발현을 위해 mRNA를 사용하는 성상세포 활성화에 선행하는 초기 척추 미세교 활성화를 유도한다는 것을 입증하였다. 아교 섬유 산성 단백질(GFAP)을 암호화하는 mRNA의 지연되지만 지속적인 발현은 지속적인 통증 상태의 유지기에서 성상세포와 관련된 것으로 생각되었다. 아교 활성화는 본래의 손상이 치유된 후에도 통증 감각을 유지하는 구동력이 될 수 있는 것으로 간주된다.

본 발명의 방법으로 치료가능한 신경병증 통증의 특정 종류는 유통성 틱(Tic douloureux)을 포함한다. 이것은 치료하지 않으면 안면 부위에 심한 통증의 공격을 수반하는 쇠약 장애이다(삼차 신경병증이라고도 함). 공격 사이에 통증이 적거나 없는 경우도 있다. 경증-유사 공격은 피부분절(V1, V2, 또는 V3) 중 하나를 말한다. 소위 유발 지역 내의 가벼운 피부 접촉은 공격을 일으키는데 충분하다. 이 질환은 뇌간으로의 신경근의 입구 지역에서의 기계적 왜곡과 관련되는 것으로 보인다. 압박 부위에서 탈수초가 목격될 수 있다. 일탈 혈관으로부터의 신경 압박은 더 흔한 원인 중 하나이다.

신경병증 통증 상태의 다른 예는 당뇨병성 신경병증이다. 당뇨병은 길이-의존 신경병증(말초 신경 중 최장 축색이 가장 취약하다는 것을 의미)을 유발하기도 한다. 환자들은 발가락 및 발에서 양측성 작열통을 호소한다. 정량적인 감각 테스트는 감소된 통증 감각(감소된 접촉 감각과 함께 또는 이것 없이)을 나타낸다.

다발신경병증은 모든 당뇨병 환자의 약 30-50%에 영향을 미치며 가장 흔한 신경병증 형태이다. 당뇨병성 다발신경병증은 여러 신경병증 증후군을 포함하지만 가장 흔한 것은 원위 대칭 감각 다발신경병증(DSP)이다. DSP의 주요 임상 특징은 가장 높은 이환율 및 사망율을 유발하는 절단 및 통증 당뇨병성 신경병증(PDN)을 유발할 수 있는 족부 궤양이다. DSP의 주요 결정인자는 당조절 및 당뇨병의 지속기간이다. 고혈압, 고지혈증 및 흡연과 같은 대혈관 질환도 독립적인 위험 인자이다.

PDN의 유병률은 7-20%이며, 신경병증 통증을 정의하는데 사용되는 상이한 기준을 반영하여 변동한다. 유럽 당뇨협회(EURODIAB) 전향성 연구에서 1형 당뇨병 환자의 약 25%가 7년 이상 신경병증 증상을 발현하였다는 것이 발견되었다. 높은 비율의 당뇨병 환자가 신경병증 통증으로 고통받고 있다고 결론지을 수 있다.

PDN의 통증은 작열통, "따끔따끔한 느낌", 찌르는 듯한 통증, 전기충격과 같은 욱신거림, 경련, 쑤심, 접촉 과민증(이질통) 및 다리 저림과 같은 다양한 용어로 설명된다. 일부 환자들은 맨발로 자갈 또는 뜨거운 모래 위를 걷는 것과 같은 느낌을 경험한다. 발가락에 단지 경미한 증상만이 있을 수 있지만, 다른 환자들은 두 다리를 포함하고 상지로 연장된 연속적인 통증을 가질 수 있다.

DSP와 연관된 PDN은 수주 내에 불쾌한 감각 증상의 급속한 증가와 연관된다. 이것은 야행성 증상 악화와 함께 지속적인 하지 작열통, 감각이상 및 이질통을 유발한다. 우울증 및 급속한 체중 감소도 발생할 수 있다. 감각 손실은 때로는 경미하거나 부재이고 운동 신호가 없다. 신경병증 통증은 또한 불충분한 당조절의 상황, 특히 1형 피험체에서 실제로 존재할 수 있다.

대상포진후 신경통은 대상포진의 합병증이며 어떻게 전염이 통증을 유발하는지의 예시이다. 대상포진은 수두 전염 후 후근 신경절에서 거주하게 되는 대상포진 바이러스의 활성화에 기인한다. 대상포진 발진은 하나 이상의 척추 신경의 피부분절(들)에 따른 수포로 구성된다. 수포를 제때 치유하더라도 통증이 계속될 수 있다. 이질통은 특히 대상포진후 신경통의 우세한 특징이다. 이 이질통은 표피의 C-섬유 신경분포의 손실과 함께 존재할 수 있다.

치료를 위한 다른 해당 상태는 말초신경병증, 다발성 경화증과 연관된 신경병증 통증, 환각지 통증, 특정 암으로부터의 통증 등을 포함한다.

사람에서 통증의 감소는 접촉에 대한 민감성 등에 의해 피험체의 평가에 의해 모니터된다. 또한 통증의 칭량에 동물 모델을 사용하는 것이 발견된다. 동물 모델에서 자발적 발올림 또는 발철회는 통증의 행동 측정을 제공할 수 있다. 진행중인 통증의 대안적 측정은 증가된 뉴런 활성의 세포 마커의 사용을 수반한다. 후각(및 다른 더 앞쪽 부위)에서 즉시 초기 유전자 단백질, c-Fos의 발현 증가가 예이다. 소형-동물 기능적 자기 공명 화상화(fMRI) 및/또는 PET 화상화는 대안적 측정을 제공한다. SNL 모델을 사용한 설치류의 발-철회 방법의 예가 LaBuda and Little (2005) J Neurosci Methods. 144:175-181에 의해 설명되며, 본원에 통증 분석 방법의 교시를 위해 참고로 구체적으로 포함된다.

신경병증 통증의 치료를 위한 화합물

본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 식 I의 구조를 가질 수 있으며

상기 식에서 R¹ 및 R² 각각은 수소 원자 또는 C₁-C₄알킬기에서 독립적으로 선택되고, R³ 및 R⁴는 각각 수소 원자이거나 함께 다른 화학 결합을 형성하고, 각 X는 히드록실기, 할로겐 원자, C₁-C₄알킬기 또는 C₁-C₄알콕시기에서 독립적으로 선택되거나, 또는 두개의 X기가 알킬기 또는 알콕시기인 경우 이들은 결합하여 함께 고리를 형성할 수 있고, n은 1 내지 3의 정수이다.

바람직하게는, n은 1 또는 2이며 동일하거나 다를 수 있는 각 X는 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시에서 선택된다. 바람직하게는 X는 할로겐 및 C1-C4알콕시에서 선택된다. 보다 바람직하게는, n은 2이고 두개의 X가 C₁-C₄알콕시로부터 선택되며, 특히 이때 두 X는 메톡시이다.

본 발명에 사용하기 위한 특히 바람직한 식 (II)의 화합물은 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (트라닐라스트, TNL)이다. 다른 실시형태에서 화합물은 3-히드록시키뉴렌산 (3-HKA), 3-히드록시안트라닐산 (3-HAA), 피콜린산 (PA) 또는 퀴놀린산 (QA)이다.

본 발명에 유용한 특히 바람직한 화합물은 식 (II)의 화합물이다.

식 (II)의 화합물의 예는

2-[[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(4-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(4-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(4-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2,3-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2,3-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2,3-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2,3-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2,3-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2,3-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3,4-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(2,3-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;

2-[[3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 및

2-[[3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산

을 포함한다.

본 발명에 사용하기 위한 특히 바람직한 식 (II)의 화합물은 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (트라닐라스트, TNL)이다.

본원에 사용된 용어 "C₁-C₄알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 가지형의 탄화수소쇄를 말한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "C₂-C₄알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는 선형 또는 가지형의 탄화수소쇄를 말한다. 이러한 군의 예는 비닐, 프로페닐, 부테닐 및 부타디에닐을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "C₁-C₄알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 가지형 알킬기로 치환된 히드록시기를 말한다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로 또는 브로모 원자를 말한다.

적합한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 설파민산 및 브롬화수소산과 같은 약학적으로 허용가능한 무기산의 염, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 히드록시말레산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 젖산, 점액산, 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실릭 설파닐산, 아스파르트산, 글루탐산, 에데트산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 및 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산, 발레르산과 같은 약학적으로 허용가능한 유기산의 염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

염기 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 알킬암모늄과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온과 함께 형성된 것을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

염기성 질소 함유기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸 및 디에틸 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 등과 같은 물질을 이용하여 4급화 될 수 있다.

식 (I)의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 공지되어 있고, 해당 분야에 알려진 방법으로 제조할 수 있으며, 본원에 참고로 포함되는 US 3,940,422의 내용을 참조한다.

일부 식 (I)의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수도 있고, 따라서 하나 이상의 입체이성질체 형태가 존재할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 비대칭 중심에서 예를 들어 약 90% ee 초과, 예컨대 약 95% 또는 97% ee 또는 99% ee 초과하는 실질적으로 순수한 이성질체 형태의 화합물, 및 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 이러한 이성질체는 비대칭 합성에 의해, 예를 들어 키랄 중간체를 사용하여, 또는 키랄 분할에 의하여 제조될 수도 있다.

본 발명을 어떠한 이론 또는 작용 방식에 대해 제한하지 않고, 식 (I)의 화합물은 경구 활성 항-알레르기 화합물이다. 특히 바람직한 본 발명의 화합물은 화학명 N-[3,4-디메톡신나모일]-안트라닐산 또는 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산으로 알려져 있으며, 또한 트라닐라스트라고도 한다. 또한, 이것은 화학식 C₁₈H₁₇NO₅ 및 상표 Rizaben으로써 알려져 있다. N-[3,4-디메톡시신나모일]-안트라닐산의 구조를 하기에 나타낸다.

식 (I), 식 (II)의 대사산물, 유도체 및 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 다른 치료법, 예컨대 진통 치료 계획과 함께 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트라닐라스트 또는 본 발명의 다른 화합물의 사용은 주로 사용되는 제2 약물을 낮은 투약량으로 사용하게 한다.

본 발명의 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 신경병증 통증 치료를 위한 하나 이상의 표준 요법과 병용된다. 신경병증 통증의 치료를 위한 표준 요법은 공지되어 있으며, 단독요법, 보조요법 및 다중요법을 포함한다. 신경병증 통증을 위한 표준 요법의 예는 Clinical Journal of pain; Volume 5(3), April 2004, Clinical Characteristics and Economic Costs of Patients with Painful Neuropathic Disorders에 개시되어 있다. 통합 또는 병용 치료 선택은 또한 도 10에 제공된다. 예컨대, 일부 실시형태에서 본 발명의 화합물을 국소적 제제, 국부 마취제, 자극 기반 요법, 물리적 회복 수단, 절제 과정, 약물 요법, 행동 요법 또는 이들의 조합과 함께 투여한다.

본 발명의 화합물과의 병용 요법에 유용한 약물은 삼환식 항우울제를 포함하며, 그 진통 작용은 노르아드레날린 및 세로토닌 재흡수 봉쇄, 추측상 증진된 하향 억제, NMDA 수용체 길항작용 및 나트륨-채널 붕쇄에 기인할 수 있다. 혼합 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제 듈록세틴이 PDN의 치료에 사용되어 왔다. 카르바마지핀이 PDN의 치료에 사용되어져 왔지만 상당한 부작용을 가지므로 일차 치료에는 불충분한 후보물질이다. 가바펜틴, α-2 델타 아단위 전압-작동성 칼슘 채널 길항제는 PDN에 대한 효능이 입증되었다. 프레가발린은 유사한 메커니즘, 높은 칼슘-채널 친화성 및 더 나은 생체이용성을 갖는 가바펜틴 유사체이다. PDN에서 오피오이드 진통제의 유효성의 증거가 있다. 트라마돌은 약한 오피오이드이고 PDN 치료에 유효한 혼합 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제이다. 리도카인 패치 5%는 PDN에서 통증의 강도를 감소시키는 것으로 나타났다. 캡사이신, 고추의 성분은 PCN에 일부 효능을 나타내는 물질 P 길항제이다.

본 발명의 화합물과 병용 요법에 유용한 치료제의 예는 다르보셋 N 50mg 프로폭시펜 + 325mg APAP (APAP=아세트아미노펜); 다르보셋 N 100 100mg 프로폭시펜 + 650mg APAP; 페르코셋 2.5mg 옥시코돈 + 325mg APAP 또는 5mg 옥시코돈 + 325mg APAP 또는 7.5mg 옥시코돈 + 325mg APAP 또는 7.5mg 옥시코돈 + 500mg APAP 또는 10mg 옥시코돈 + 650mg APAP; 페르코단, 엔도단 5mg 옥시코돈 + 325mg 아스피린; 록시셋, 엔도셋 5mg 옥시코돈 + 325mg APAP; 록시록스, 타이록스 5mg 옥시코돈 + 500mg APAP; 로셋-HD 5mg 히드로코돈 + 500mg APAP; 로셋 플러스 7.5mg 히드로코돈 + 650mg APAP; 로셋 10/650 10mg 히드로코돈 + 650mg APAP; 로타브 2.5/500 2.5mg 히드로코돈 + 500mg APAP; 로타브 5/500; 비코딘 5mg 히드로코돈 + 500mg APAP; 로타브 7.5/500; 비코딘 ES 7.5mg 히드로코돈 + 500mg APAP; 로타브 10/500 10mg 히드로코돈 + 500mg APAP; 비코프로핀 7.5mg 히드로코돈 + 200mg 이부프로펜; 타이레놀 #3 30mg 코데인 + 300mg APAP; 울트라셋 37.5mg 트라마돌 + 325mg APAP; 벤조디아제핀(예컨대 로라제팜, 클로나제팜); 신경이완제(예컨대 할로페리돌); 코르티코스테로이드(예컨대 덱사메타손, 프레드니손); 각성제(예컨대 메틸페니데이트) 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

치료제의 추가 예는 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 하나 이상의 오피오이드 제제를 포함하며, 모르핀, 코데인 및 테바인, 히드로모르폰, 히드로코돈, 옥시코돈, 옥시모르폰, 데소모르핀, 디아세틸모르핀(헤로인), 니코모르핀, 디프로파노일모르핀, 벤질모르핀 및 에틸모르핀; 펜타닐, 페티딘, 메타돈, 및 프로폭시펜; 엔도르핀, 엔케팔린, 디노르핀, 및 엔도모르핀을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 비-오피오이드 진통제의 예는 아세트아미노펜; 비스테로이드 항-염증성 약물(NSAID), 예컨대 살리실레이트(예컨대 아모시프린, 베노릴레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 파이슬라민, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트 포함), 아릴알카논산(예컨대 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 인도메타신, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴 포함), 프로펜(예컨대 이부프로펜, 카프로펜, 펜부프로펜, 플루비프로펜, 케타프로펜, 케토롤락, 록소프로펜, 나프록센, 수프로펜 포함), 페남산(예컨대 메페남산, 메클로페남산 포함), 옥시캄(예컨대 피록시캄, 로모시캄, 멜록시캄, 테녹시캄 포함), 피라졸리딘 유도체(예컨대 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 술핀프라존 포함); 콕스-2 억제제(예컨대 발데콕시브, 셀레콕시브 또는 로페콕시브), 국소 진통제(예컨대 리도카인 또는 멕실레틴); 항우울제(예컨대 아미트리프탈린, 카르밤아제핀, 가바펜틴, 또는 프레가발린), 비전형 진통제(예컨대 오르펜아드린, 시클로벤자프린, 스코폴라민, 아트로핀, 또는 가바펜틴), 항정신성 제제(예컨대 테트라히드로칸나비놀), NMDA 수용체 길항제(예컨대 케타민), α2- 아드레날린 수용체 작용제(예컨대 클로니딘) 및 트라마돌과 같은 마약성을 갖는 합성 약물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시형태에서, 비-오피오이드 진통제는 아세트아미노펜, 나프록센이다.

본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 각성제는 아미노필린, 카페인, 다이필린, 옥스트리필린, 테오필린, 암페타민, 벤즈페타민, 덱스트로암페타민, 디에틸프로피온, 마진돌, 메탐페타민, 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 페몰린, 시부트라민, 모다피닐, 아토모세틴, 펜디메트리진, 펜테라민, 아드라피닐, 페닐프로파놀아민, 슈도에페드린, 시네프린, 암페타미닐, 퍼페노렉스, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 바르비투레이트 제제는 알로바르비탈, 알페날, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 바르벡사클론, 바르비탈, 브랄로바르비탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 부토바르비탈, 부탈릴로날, 크로틸바르비탈, 시클로바르비탈, 시클로팔, 에탈로바르비탈, 페바르바메이트, 헵타바르비탈, 헥세탈, 헥소바르비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 메틸페노바르비탈, 나르코바르비탈, 네알바르비탈, 펜토바르비탈, 프리미돈, 프로바르비탈, 프로팔릴로날, 프록시바르발, 프록시바르비탈, 레포살, 섹부타바르비탈, 세코바르비탈, 시그모달, 탈부탈, 티알바르비탈, 티아밀랄, 티오바르비탈, 티오부타바르비탈, 티오펜탈, 발로판, 빈바르비탈, 비닐비탈, 1,3-디메톡시메틸 5,5-디페닐-바르비투르산(DMMDPB), 1-모노메톡시메틸 5,5-디페닐바르비투르산(MMMDPB) 및 디페닐-바르비투르산(DPB) 및 이들의 전구체, 유도체 및 유사체, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물 및 방법은 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,733,556; 5,871,776; 5,902,632; 및 5,837,284에 개시된 것과 같은 투약 형태로 포함될 수 있다. 이들 방법에 따르면, 본 발명에 따라 정의된 제제는 하나 이상의 다른 화합물 또는 분자와 함께 공동투여될 수 있다. "공동투여"는 동일하거나 상이한 경로를 통한 동일한 제제 또는 두개의 다른 제제 내에서의 동시 투여, 또는 동일하거나 상이한 경로에 의한 순차 투여를 의미한다. 예컨대, 대상 제제는 작용제와 함께 투여하여 그 효능을 향상시킬 수 있다. "순차" 투여는 두 종류의 분자의 투여 사이에 수초, 수분, 수시간 또는 수일의 시간차를 의미한다. 이들 분자는 임의의 순서로 투여될 수 있다.

"유효한" 양은 신경병증 통증에 대하여 적어도 얼마간 원하는 반응을 얻거나, 또는 발병을 지연시키거나 또는 진행을 억제하거나 모두 정지시키는데 필요한 양을 의미한다. 이 양은 치료받는 개체의 건강과 신체 상태, 치료받는 개체의 분류군, 요구되는 보호 정도, 조성물의 제형, 의료 상황의 평가 및 다른 관련 인자에 따라 다르다. 그 양은 통상의 시도를 통해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위에 들 것으로 예상된다.

본원에서 "치료" 및 "예방"에 대한 언급은 가장 넓은 내용으로 간주된다. 용어 "치료"는 피험체가 완전히 회복할 때까지 치료하는 것을 반드시 함축하지는 않는다. 유사하게 "예방"은 피험체가 질환 상태와 결국 접촉하지 않는 것을 반드시 의미하는 것은 아니다. 따라서, 치료와 예방은 특정 상태의 증상의 개선, 또는 특정 상태 발현의 위험을 예방하거나 감소시키는 것을 포함한다. 용어 "예방"은 특정 상태의 심각성 또는 발병을 감소시키는 것으로서 생각될 수 있다. "치료"는 또한 존재하는 상태의 심각성을 감소시킬 수 있다.

식 (I), 식 (II)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적 조성물 형태로 투여하는 것은 임의의 편리한 수단에 의해 행할 수 있다. 약학적 조성물의 조절제는 특정 경우에 따른 양을 투여했을 때 치료 활성을 나타내는 것으로 생각될 수 있다. 변화는 예컨대 사람 또는 동물 및 선택한 조절제에 따른다. 넓은 범위의 투약량이 적용될 수 있으며, 예컨대 약 0.5 mg/kg, 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 500 mg/kg, 약 1000 mg/kg이 하루에 킬로그램 체중당 투여될 수 있다. 최적의 치료 반응을 제공하도록 투약 계획을 조정할 수 있다. 예컨대, 여러 구분된 투약량을 일일 3회, 일일 2회, 매일, 매주, 매달 또는 다른 적절한 시간 간격으로 투여할 수 있거나, 또는 투약은 상황의 긴급성이 필요로 함에 따라 비례하여 감소될 수 있다. 대개 계획은 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 5일, 적어도 약 1주 또는 그 이상 동안 지속될 것이다.

조절제는 구강, 정맥내(수용성의 경우), 복막내, 근육내, 피하, 진피내 또는 좌약 경로 또는 이식(서서히 방출하는 분자를 사용)과 같은 편리한 방법으로 투여될 수 있다. 조절제는 산부가염 또는 금속 복합체, 예를 들어 아연, 철 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 염의 형태로 투여될 수 있다(본 출원의 목적을 위한 염으로서 생각됨). 이러한 산부가염의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 말레인산염, 아세트산염, 시트르산염, 벤조산염, 숙신산염, 말레산염, 아스코르브산염, 타르타르산염 등이다. 활성 성분이 알약 형태로 투여된다면, 트래거캔스 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 바인더; 알긴산과 같은 붕해제; 및 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제를 함유할 수 있다.

이 제제는 어떤 단백질성 또는 비단백질성 분자와 연결되거나, 결합되거나, 또는 다른 방식으로 회합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시형태에서 상기 제제는 국한된 영역을 목표로 하도록 하는 분자와 결합된다.

투여 경로는 IV 드립, 패치 및 이식을 통한, 호흡기, 기관내, 코인두, 정맥주사, 복강내, 피하, 두개내, 진피내, 근육내, 눈안, 수막내, 뇌안, 코안, 수혈, 경구, 직장을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 바람직하게는 경구이다.

주사용으로 적합한 약학적 형태는 살균 주사 용액 또는 분산제의 즉석 조제를 위한 살균 수용액(수용성의 경우) 또는 분산제 및 살균 분말을 포함하거나, 국소 적용에 적합한 크림형태 또는 다른 형태일 수 있다. 제조 및 저장 상태하에서 안정해야 하고, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적당한 혼합물 및 식물성유를 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 상청액의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균성 및 항진균성 제제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 발생할 수 있다. 많은 경우에 있어서, 등장성 제제, 예를 들어 당이나 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 약물 지연 흡수의 조성물, 예를 들어 스테아린산알루미늄 및 젤라틴의 사용에 의해 발생할 수 있다.

살균 주사 용액은, 필요에 따라, 상기 열거된 다양한 다른 성분들과 함께 필요량으로 적절한 용매에서 활성 화합물과 조합된 후 여과 멸균에 의해 제조된다. 일반적으로, 분산은 다양한 살균된 활성 성분을 기초 분산매 및 상기 열거된 것으로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 살균 비히클에 조합함으로써 제조된다. 살균 주사 용액을 제조하기 위한 살균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 플러스 어떤 부가적인 원하는 성분의 분말을 미리 살균 여과된 그 용액으로부터 산출하는 진공 건조 및 냉동 건조 기술이다.

활성 성분이 적당하게 보호될 때, 이들은 예를 들어, 불활성 희석액 또는 동화될 수 있는 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있거나, 또는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 밀봉될 수도 있거나, 또는 알약으로 압축될 수 있거나, 또는 식품과 직접 조합될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 조합할 수도 있고 섭취가능한 정제, 구강정제, 구내정제, 캡슐, 엘릭시르제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용된다. 이러한 조성물 및 조제물은 활성 화합물을 적어도 1중량%를 함유해야 한다. 조성물 및 조제물 중의 백분율은 물론 변경될 수도 있고, 단위 중량의 약 5 내지 약 80중량%가 편리할 수 있다. 이러한 치료에 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은 적합한 투약량으로 얻어질 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 조제물은 경구 투약 단위 형태가 약 0.1 μg 활성 화합물, 약 100 μg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 100 mg, 약 200 mg/kg 내지 약 2000 mg이하를 함유하도록 제조된다.

정제, 구강정제, 환약, 캡슐 등은 또한 하기 열거된 성분을 함유할 수 있다: 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 바인더; 인산 제 2칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미료 또는 페퍼민트, 윈터그린유 또는 체리향과 같은 향미제가 첨가될 수도 있다. 투약 단위 형태가 캡슐인 경우 상기 종류의 물질에 더하여 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅제로서 또는 투약 단위의 물리적 형태를 변형하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환약 또는 캡슐은 셸락, 당 또는 두가지 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미료로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 어떤 투약 단위 형태를 제조하는데 사용되는 어떤 물질은 사용되는 양에서 약학적으로 순수하고 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물(은)은 서방성 조제물 및 제형으로 조합될 수도 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 방법에서 사용하는 경우, 앞서 정의된 바와 같은 대사산물 또는 유도체, 또는 앞서 정의된 바와 같은 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 길항제와 관련된다.

본 발명은 또한 본 발명의 약학적 조성물의 성분 중 하나 이상으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 이러한 용기(들)와 연관하여 약학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 공지될 수 있으며, 이 공지는 사람 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영한다.

하기 실시예는 당업자에게 본 발명이 어떻게 이루어지고 사용되는지를 완전히 개시 및 설명하기 위해서 제안된 것이며, 발명자들이 그들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하려는 의도가 아니며, 하기 실험이 수행한 모든 또는 유일한 실험이라는 것을 나타내도록 의도하는 것도 아니다. 사용한 수치에 대하여 정확성을 확보하려고 노력하였지만(예컨대 양, 온도 등) 일부 실험 오차 및 편차를 고려해야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 질량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨이고, 압력은 대기압이거나 거의 대기압이다.

본 출원에 언급된 모든 공보 및 특허 출원은 각 개별 공보 및 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적으로 개별적으로 나타내어졌듯이 그들의 전체로 참고로 본원에 포함된다.

본 발명은 본 발명의 실시를 위한 바람직한 형태를 포함하도록 본 발명자에 의해 발견되거나 제안된 특정 실시형태의 관점에서 설명되었다. 본 개시내용의 견지에서 본 발명의 의도된 범위에서 벗어나지 않고 예시된 특정 실시형태의 많은 변형 및 변화가 이루어질 수 있다는 것이 당업자들에게 인식될 것이다. 예컨대, 코돈 중복으로 인하여, 단백질 서열에 영향을 미치지 않고 기본 DNA 서열에 변화가 이루어질 수 있다. 또한, 생물학적 기능적 동등성을 고려하여, 종류 또는 양에 생물학적 작용에 영향을 미치지 않고 단백질 구조에 변화가 이루어질 수 있다. 모든 이러한 변형은 첨부한 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 더 정의된다.

실험

방법

퀸스랜스 대학의 동물실험 윤리위원회로부터 본 연구를 위한 실험동물 윤리승인을 얻었다. 본 연구에 성체 수컷 Sprague-Dawley(SD) 래트(222 ± 4g)를 사용하였다. 래트를 12/12 명기/암기 사이클로 온도 제어실(21 + 2℃)에서 수용하였다. 음식 및 물은 임의로 이용가능하였다. 약물 투여의 개시는 실험 1(PCT-001)에서는 래트에 대한 STZ 투여 후 8-11주 및 실험 2(PCT-007)에서는 래트에 대한 STZ 투여 후 10-12주에 발생하였다.

재료 및 화학물질

이소플루란(Forthane)은 Abbott Australasia Pty Ltd(오스트레일리아, 시드니)로부터 얻고 소듐 벤질페니실린 바이알은 CSL Ltd(오스트레일리아, 멜버른)에서 구입하였다. 케타민 및 자일라진 주사 바이알은 Provet(오스트레일리아 브리스번)에서 구입하였다. 스트렙토조토신(STZ), 시트르산 및 시트르산삼나트륨은 Sigma Chemical Company(오스트레일리아, 시드니)로부터 구입하였다. 식염수 앰플은 Astra Pharmaceuticals Pty Ltd(오스트레일리아, 시드니)로부터 얻었다. 의약 등급의 O₂ 및 CO₂는 BOC Gases Australia Ltd(오스트레일리아, 브리스번)로부터 구입하였다. 폴리에틸렌관(O.D. 0.8mm x I.D. 0.5mm)은 Dural Plastics and Engineering Pty. Ltd.(오스트레일리아, 시드니)으로부터 구입하고 견봉합사(Dysilk Black Braided Siliconised Silk)는 Dynek Pty Ltd(오스트레일리아, 헨던)로부터 얻었다.

투여를 위한 화합물

테스트 품목 스폰서가 트라닐라스트를 공급하였고 사용시까지 -4℃에서 보관하였다. 가바펜틴 (100 mg/kg, 주입을 위해 물에 용해됨)을 본 연구를 위한 양성 대조군으로서 사용하였다.

테스트 품목 및 비히클 제조물 적절한 양의 벌크 분말을 칭량하고 이것을 필요한 부피의 비히클에 현탁하여 테스트 품목 제제를 투여일에 새로 제조하였다. 카르복시메틸 셀룰로오스((CMC) 주입을 위해 수중 0.5%)를 본 연구를 위한 비히클로서 사용하였다.

테스트 품목 투여. 래트를 50% 0₂:50% CO₂로 가볍게 마취하여 테스트 품목(트라닐라스트), 가바펜틴 또는 비히클 각각의 경구 볼루스 투약의 투여를 용이하게 하였다. 본 연구에서 투여된 최대 경구 위관영양 부피는 500 L이었다. 4.4

통증성 당뇨병성 신경병증의 유도

통증성 당뇨병성 신경병증의 STZ-당뇨병 래트 모델. 통증성 당뇨병성 신경병증은 지속된 생화학적 신경 손상의 결과로서 발현되는, 사람에서 당뇨병의 흔한 장기 합병증이다. 가장 흔히 사용되는 본 상태의 래트 모델은 래트에게 화학물질, 스트렙토조토신(STZ)의 투여를 수반하며, 췌장 내의 -세포를 파괴시킴으로써 뚜렷하게 감소된 인슐린-분비 용량으로 인하여 래트를 당뇨병에 걸리게 한다. 70-80 mg/kg의 정맥내 STZ로 당뇨병을 유도한 후, 래트의 양 뒷발에서 PDN의 증상을 정의하는 촉각 이질통을 완전히 발현하는데 일반적으로 6-8주가 걸린다.

래트에서 STZ-당뇨병의 유도. 0일째, 래트를 3% 이소플루란:97% 0₂으로 마취하고 짧은 폴리에틸렌 캐뉼라(0.5 mm ID, 0.8 mm OD)를 경정맥으로 삽입하여 스트렙토조토신의 단일 투약량(STZ: 70-80mg/kg)의 정맥내(i.v.) 투여를 용이하게 하였다. STZ 주입 후, 캐뉼라를 제거하고 경정맥을 묶고 상처를 봉합하였다. 래트에게 수술 전에 피하 벤질페니실린(60 mg)을 투여하여 전염을 예방하고 수술 회복 동안 따뜻하게 유지하였다. 다른 실험 전에 래트를 개별적으로 수용하고 STZ 투여시로부터 일반적 건강 및 상태를 매일 모니터하였다.

물 섭취량 및 체중 평가. STZ 투여 후 7일 내지 10일에 물 섭취량을 일일 1회 평가하였고 10일까지 100 mL의 물을 섭취하지 않는 래트를 비당뇨병으로 분류하고 연구에서 제외하였다. 체중을 일주일에 1회 평가하였다.

혈당 글루코스 수준의 측정. MEDISENSE® 장치를 사용하여 당뇨병 유도 전, 및 10일까지 물 섭취량이 100 mL인 래트에서 STZ 투여 후 10일에 혈중 글루코스 수준(BGL)을 평가하였다. 10일 BGL가 15 mM이면, 당뇨병 진단을 확정하고 동물을 연구에 남겨두었다.

약력학 평가

발 철회 역치의 폰 프레이 평가(Von Frey Assessment of Paw Withdrawal Thresholds). 조정된 폰 프레이 필라멘트를 사용하여 래트 뒷발에서 빠른 발 철회 반사작용을 유발하는데 필요한 최저 기계적 역치를 결정하였다. 간단하게 설명하면, 래트를 개별적으로 철망 테스트 우리(20 cm x 20 cm x 20 cm)로 이동시키고 폰 프레이 테스트 전에 약 10-20분 동안 적응시켰다. 6g 힘을 생성하는 폰 프레이 필라멘트로 시작하여, 필라멘트가 약간 휘어질 때까지 필라멘트를 뒷발의 발바닥에 적용하였다. 3초 후 반응의 부재는 증가된 중량의 다음 필라멘트를 사용하게 하였다. 3초 이내의 철회 반응은 감소된 중량의 다음 필라멘트를 사용하게 하였다. 사용한 필라멘트는 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 및 20 g의 휘어짐 중량을 생성하였다. 폰 프레이 필라멘트 중 어떤 것에도 반응하지 않은 동물에 20 g의 스코어가 주어졌다. 촉각 이질통은 손상된 뒷발의 폰 프레이 PWT가 ≤ 6 g일 때 완전히 발현된 것으로 간주된다.

뒷발의 폰-프레이 PWT를 ≤ 6 g으로부터 STZ 시술전 수준(12 ± 2 g)으로 회복하는 것이 촉각 이질통의 완전한 전환을 나타내는 치료 목적이다. 약물 치료가 시술전 기준값 이상으로 PWT를 증가시키면(즉 > 12 ± 2 g), 이러한 반응은 항통각으로 분류된다. STZ 투여 전, 기준 폰 프레이 측정값을 평가하였다. STZ 투여 후, 기준 PWT을 8-11주에 뒷발에서 평가하여 당뇨병-유도된 촉각 이질통의 발현을 확인하였다.

실시예 1

통증성 당뇨병성 신경병증(PDN)의 래트 모델에서 트라닐라스트의 경구 볼루스 투약 계획의 항이질통 효과 및 효능의 연구: 투약-반응 곡선

STZ-당뇨병 래트에서 예비 투약 식별. 촉각 이질통이 완전히 발현되면(PWT 6g; STZ 투여 후 8-11주), 볼루스 경구 투약의 비히클 또는 트라닐라스트(30, 100, 200, 300 mg/kg) 또는 볼루스 s.c. 투약의 가바펜틴(100 mg/kg)을 STZ-당뇨병 래트의 군에 투여하였다. 각 래트에 초기에 10 내지 14시간 간격으로 일일 2회 투여되는 동일한 투약량 규모의 7회 연속 볼루스 투약을 투여하였다. 트라닐라스트 또는 가바펜틴의 제1, 제3, 제5 및 제7 투약의 투여 전에 기준 PWT를 평가하였다. 트라닐라스트의 7회 경구 볼루스 투약의 투여 후, 하기의 시간에 뒷발 PWT를 측정하였다: 투약 전, 투약 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2 및 3 시간. 상기 설명한 과정을 사용하여 PWT를 결정하였다. 2-3일 "워시아웃" 기간 후, 그 다음 래트에 10-14시간 간격으로 일일 2회 투여되는 또 다른 경구 투약 계획의 트라닐라스트 또는 s.c. 가바펜틴(100 mg/kg)의 7회 연속 투약을 투여하였으며, 각 동물에 최대 5회 투약 계획을 투여하였다. 투약-반응 곡선을 작성하기 위해서, STZ-당뇨병 래트에 트라닐라스트 30, 100, 200 또는 300 mg/kg를 투여하였으며, 항이질통 반응을 양성 대조군으로서 s.c. 가바펜틴 (100 mg/kg) 또는 비히클에 의해 생성된 것과 비교하였다.

다중 투약 계획 투여된 STZ-당뇨병 래트에서 일일 2회 투약 계획에 따라 가바펜틴 (100mg/kg)의 7회 연속 s.c. 볼루스 투약의 투여 후, 뒷발에서 현저한 촉각(기계적) 이질통의 완화가 있었다(도 4). 뒷발에서 최대 항이질통은 투약 후 0.75-1.25시간 사이에 발생하였고, 해당하는 작용 기간은 >3시간이었다. 구체적으로, 평균(±SEM) PWT은 투약 전 4.5 (±0.5) g으로부터 최대 반응의 평균시간(투약 후 1시간)에 11.0 (±1.0)g으로 증가하였다. 다중 투약 계획 투여된 STZ-당뇨병 래트에서 일일 2회 투약 계획에 따라 트라닐라스트의 7회 연속 경구 볼루스 투약의 투여 후, 300mg/kg 투약 계획에 의해서만 현저한 항이질통이 생성되었다(도 5). 뒷발에서 최대 항이질통은 투약 후 1-1.5시간 사이에 발생하였고, 해당하는 작용 기간은 > 3시간이었다. 구체적으로, 평균(±SEM) PWT은 투약 전 5.1 (±0.4)g으로부터 최대 반응의 평균 시간(투약 후 1.5시간)에 9.8 (±1.1)g으로 증가하였다.

실시예 2

약물 미노출 STZ-당뇨병 래트에서 트라닐라스트의 경구 볼루스 투약 계획의 항이질통 효과 및 효능의 연구

약물 미노출 STZ-당뇨병 래트에서 트라닐라스트에 대한 투약-반응 곡선. 촉각 이질통이 완전히 발현되면(PWT 6g; STZ 투여 후 8-11주), 100 (n=4), 200 (n=4), 300 (n=5) 또는 400 (n=4) mg/kg의 트라닐라스트 경구 볼루스 투약을 7회 연속 투약으로 약물 미노출 STZ-당뇨병 래트에게 투여하였다. 대조군 동물들은 s.c. 볼루스 투약의 가바펜틴(100mg/kg; n=4) 또는 경구 볼루스 투약의 비히클(n=4)을 수용하였으며, 상기 개설된 것과 동일한 투약 계획을 사용하였다. 상기 개설된 절차를 사용하여 PWT를 결정하였다. 트라닐라스트, 가바펜틴 또는 비히클의 제1, 제3, 제5 및 제7 투약의 투여 전에 기준 PWT를 측정하였다. 동물은 또한 10-14시간 간격으로 일일 2회 투여된 제7 연속 볼루스 투약의 투여 후 집중적인 폰 프레이 테스트(투약 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2 및 3시간)를 받았다.

행동 관찰. 테스트 기간에 걸쳐서 고통의 시각적 및 청각적 신호에 대하여 STZ-당뇨병 래트를 모니터하였다. 고통의 시각적 신호는 완전한 부동성, 비정상적인 걸음, 떨림, 공격성, 털기(wet dog shake), 과도한 그루밍(grooming), 일정한 움직임이 있는 불안정함, 반복된 갑작스러운 이동 또는 노려봄과 같은 행동 변화를 포함하였다.

래트 안락사 및 처리. 실험 프로토콜의 종료 후, 래트를 100% CO₂에 이어서 경추 탈골로 안락사시켰다. 퀸스랜드 대학의 생물 폐기물 제거 서비스에 의해 제거할 때까지 래트 사체를 냉동시켰다.

데이터 분석. STZ-당뇨병 래트에서 트라닐라스트, 가바펜틴 또는 비히클의 각 투약 계획의 7회 경구 볼루스 투약에 대하여 평균 (±SEM) PWT 대 시간 곡선을 플롯하였다. 최대 가능한 전환 퍼센트

각 투약전 기준값을 차감함으로써 PWT값을 정규화하고 정규화된 반응 대 시간 곡선 아래의 면적(AUC값)을 사다리꼴 적분을 사용하여 추정하였다.

통계적 분석. Mann-Whitney 테스트를 사용하여 처리군간의 값의 차이를 비교하였다. 통계적 분석은 GraphPad Prisrri™ 소프트웨어 패키지 v3.0를 사용하여 행하였고, 통계적 유의성 기준은 P < 0.05이었다.

결과

PDN의 유도. 데이터는 STZ 투여 후 10일까지 하루에 물 섭취량이 100mL이고(도 1), STZ 투여 후 10일, 2 및 8-11주에 혈중 글루코스 수준이 15mM인(도 2) "당뇨병"으로 분류된 STZ-처리 래트를 결정하였다. 화합물 투여시까지 일주일에 1회 중량을 평가하였다(도 3). "8-11주"는 제1 투약 화합물의 투여 직전에 얻어진 데이터이며, 테스트한 래트의 군에 따라 STZ 투여 후 8-11주에 발생하였다. 발현하면 기계적 이질통은 STZ 투여 후 최대 24주 동안 매우 안정하게 남아있다.

PDN-촉각 이질통(폰 프레이 발 철회 역치). 래트에서 i.v. STZ으로 당뇨병을 유도한 후, 촉각(기계적) 이질통이 예상대로 양 뒷발에서 6-8주 동안 계속해서 발현하였다. 테스트 품목 또는 비히클 또는 가바펜틴으로의 치료의 개시 시간은 STZ 투여 후 8-11주, 즉 촉각 이질통이 완전히 발현한 후였다. 구체적으로, 평균 (SEM) 폰 프레이 PWT값은 STZ 투여 후 8-11주에 왼쪽 뒷발에 대하여 10.5 (± 0.2) g으로부터 5.2 (± 0.2) g로, 오른쪽 뒷발에 대해서는 10.7 (± 0.2) g으로부터 5.2 (± 0.3) g로 현저히 감소하였다(p < 0.05)(도 4).

예상대로, STZ의 투여는 왼쪽(5.2 0.2 g)과 오른쪽(5.2 0.3 g) 뒷발간의 평균(SEM) PWT값에 현저한 차이가 없는 것과 유사한 정도로 왼쪽과 오른쪽 뒷발에 영향을 미쳤다. 그 이유에 대해서, 양 뒷발에 대한 평균 데이터가 본 보고의 나머지부분에 포함되며 STZ 이전 평균값을 목표 역치로서 지정한다.

기준 PWT 역치는 투약 1, 3, 5 및 7 이전에 평가했을 때, 모든 투약에서 비히클, 가바펜틴 또는 트라닐라스트의 경구 볼루스 투여에 따른 현저한 차이가 없었다(도 6, 표 1).

약물 미노출 STZ-당뇨병 래트에서 일일 2회 투약 계획에 따라 가바펜틴(100mg/kg)의 7회 연속 볼루스 투약의 s.c. 투여 후, 래트 뒷발에서 생성된 촉각 이질통의 현저한 완화가 있었다(도 7; 표 2). 뒷발에서 최대 항-이질통은 투약 후 1-1.5시간에 발생하였고, 해당하는 평균 작용 시간은 > 3시간이었다. 구체적으로, 평균 (±SEM) PWT는 투약전 4.5 (±0.2) g으로부터 최대 반응시(투약 후 1.25시간) 9.0 (±1.0)g로 증가하였다. 예상과 일치하여 비히클의 볼루스 투약은 현저한 항-이질통을 생성하지 않았다.

STZ-당뇨병 래트에서 100, 200, 300 및 400 mg/kg으로 트라닐라스트의 7회 연속 경구 볼루스 투약의 일일 2회 투여 후, 래트 뒷발에 현저한 촉각 이질통의 완화가 있었다(도 8). 구체적으로, STZ-당뇨병 래트에서 100, 200, 300 및 400 mg/kg으로 트라닐라스트의 7회 연속 경구 볼루스 투약의 일일 2회 투여 후 최대 항-이질통 반응은, STZ-당뇨병 래트에서 비히클의 7회 연속 경구 볼루스 투약의 일일 2회 투여 후 반응보다 현저히 컸다(p<0.05). 400 mg/kg 투약 계획에 의해 생성된 항-이질통 반응이 300 mg/kg 투약 계획보다 낮으므로, 최대 항-이질통 효과는 트라닐라스트의 300 mg/kg 투약 계획에 의해 생성되는 것으로 보인다.

약물 미노출 STZ-당뇨병 래트(n=5)에서 300mg/kg로 트라닐라스트의 7회 연속 일일 2회 경구 볼루스 투약의 투여 후, 뒷발에서 촉각 이질통의 현저한 완화가 있었다(도 5). 최대 항-이질통은 투약 후 1-1.5시간 사이에 발생하였으며, 해당하는 평균 작용 기간은 > 3시간이었다. 구체적으로, 평균 (±SEM) PWT는 투약전 4.8 (±0.5)g으로부터 최대 반응시(투약 후 1.25시간) 13.0 (±1.3)g으로 증가하였다. 최고 투약 테스트시(400mg/kg), STZ-당뇨병 래트의 뒷발에서 최대 항-이질통은 투약 후 0.75-1.25시간 사이에 발생하였으며, 해당하는 평균 작용 시간은 ~3시간이었다. 구체적으로, 평균 (±SEM) PWT는 투약전 5.2 (±0.4)g으로부터 최대 반응시(투약 후 1시간) 8.8 (±0.3)g으로 증가하였다. 비히클의 7회 연속 투약의 일일 2회 경구 투여는 현저한 항-이질통을 생성하지 않았으며, 비히클 또는 테스트 절차가 STZ-당뇨병 래트의 뒷발에서 PWT값을 현저히 변화시키지 않았다는 것을 나타낸다.

상기 데이터는 최대 통증 완화 %(MPR)로 환산되었고, 100% MPR는 STZ-투여 후 약물 미노출 래트의 뒷발에서 촉각 이질통의 완전한 전환을 나타낸다. 도 8은 일일 2회 투약 계획에 따라 투여된 7회 연속 볼루스 투약의 투여 후, 가바펜틴 (s.c. 100 mg/kg) 및 트라닐라스트 100, 200, 300 및 400 mg/kg의 최대 효과시 % MPR이 비히클보다 현저히 크다는 것을 명확히 입증하였다(표 3).

도 9는 약물 미노출 STZ-래트에서 트라닐라스트 300 mg/kg의 7회 연속 경구 볼루스 투약의 투여 후 동측 뒷발에서 항-이질통 반응 대 시간 곡선 아래의 평균 (±SEM) 면적(AUC)이 비히클보다 현저히 크다는 것을 나타낸다(p < 0.05). 100, 200 및 400 mg/kg 투약에 대한 AUC값이 비히클보다 컸지만, 이들은 아마 작은 "n"수치로 인해 통계적 유의성에 이르지 않았다.

부작용. 경구 트라닐라스트 (30-400 mg/kg) 또는 s.c. 가바펜틴 (100 mg/kg)의 7회 연속 볼루스 투약을 투여한 STZ-당뇨병 래트에 대하여, 평가한 투약에서 뚜렷이 관찰된 부작용은 없었다.

STZ-당뇨병 래트에서 가바펜틴 100 mg/kg의 7회 연속 s.c. 볼루스 투약의 일일 2회 투여 후, 예상한 대로 뒷발에서 촉각 이질통의 현저한 완화가 있었다. 트라닐라스트 100-300mg/kg의 7회 연속 경구 볼루스 투약의 일일 2회 투여는 STZ-당뇨병 래트에서 촉각 이질통의 투약-의존 완화를 생성하였으며, 이때 각 래트에게 최대 5회 상이한 투약 계획을 시행하였고 각 투약 계획은 2-3일 "워시아웃" 기간에 의해 분리되었다. "워시아웃" 프로토콜에 따라 STZ-당뇨병 래트에 투여시, 트라닐라스트의 7회 연속 300 mg/kg 경구 투약에 의해 생성된 최대 항-이질통 반응은 s.c. 가바펜틴 100 mg/kg의 해당 투약에 의해 생성된 것과 유사하였다.

약물 미노출 STZ-당뇨병 래트에 대한 투약 1, 3, 5 및 7 전 평가시, (모든 투약에서) 기준 PWT 역치는 비히클, 가바펜틴 또는 트라닐라스트의 경구 볼루스 투약 후 현저히 상이하지 않았으며, 화합물의 항-이질통 효과가 그것의 약동학과 관련되며 질환 상태는 일일 2회 간격으로 이들 화합물의 7회 연속 투약의 투여에 의해 변화되지 않았다는 생각과 일치한다.

약물 미노출 STZ-당뇨병 래트에 가바펜틴 100 mg/kg의 7회 연속 s.c. 볼루스 투약의 일일 2회 투여 후, 래트 뒷발에서 촉각 이질통의 현저한 완화가 있었다. 유사하게, 약물 미노출 STZ-당뇨병 래트에 트라닐라스트 100, 200, 300 및 400 mg/kg의 7회 연속 경구 볼루스 투약의 일일 2회 투여 후, 래트 뒷발에서 항-이질통이 생성되었다. 트라닐라스트 100, 200, 300 및 400 mg/kg의 7회 연속 경구 볼루스 투약의 일일 2회 투여 후 최대 항-이질통 반응 및 %MPR은, 약물 미노출 STZ-당뇨병 래트에 비히클의 7회 연속 경구 볼루스 투약의 일일 2회 투여 후의 반응보다 현저히 컸다. 트라닐라스트 300 mg/kg의 7회 연속 볼루스 투약의 일일 2회 투여 후 항-이질통 대 시간 곡선 아래의 면적(AUC)은, 약물 미노출 STZ-당뇨병 래트에 비히클의 7회 연속 경구 볼루스 투약의 일일 2회 투여 후의 반응보다 현저히 컸다.

중요하게, s.c. 가바펜틴 (100 mg/kg) 또는 경구 트라닐라스트 (30-400 mg/kg)의 7회 볼루스 투약의 일일 2회 투여는 평가한 투약에서 STZ-당뇨병 래트에 뚜렷한 불리한 행동 효과를 생성하지 않았다.

Claims

식 I의 화합물의 유효량을 통증 감소에 충분한 시간 동안 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 신경병증 통증을 감소시키는 방법.

상기 식에서 R¹ 및 R² 각각은 수소 원자 또는 C₁-C₄알킬기에서 독립적으로 선택되고, R³ 및 R⁴는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 다른 화학 결합을 형성하고, 각 X는 히드록실기, 할로겐 원자, C₁-C₄알킬기 또는 C₁-C₄알콕시기에서 독립적으로 선택되거나, 또는 두개의 X기가 알킬기 또는 알콕시기인 경우 이들은 결합하여 함께 고리를 형성할 수 있고, n은 1 내지 3의 정수이다.
제 1 항에 있어서, 화합물은 2-[[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(4-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(4-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(4-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2,3-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2,3-디메틸페닐)-1 -옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2,3-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2,3-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2,3-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2,3-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3,4-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(2,3-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 2-[[3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2- 프로페닐]아미노]벤조산; 및 2-[[3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 화합물은 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (트라닐라스트, TNL) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, 트라닐라스트를 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 신경병증 통증은 통증성 당뇨병성 신경병증과 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, 트라닐라스트를 적어도 3일 동안 적어도 일일 1회 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 트라닐라스트를 적어도 일일 2회 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 트라닐라스트를 적어도 일주일 동안 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 신경병증 통증의 치료에 유효한 제2 제제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 위한 의약품의 제조를 위한 식 I의 화합물의 용도.