KR20190017950A - 암 면역요법을 위한 수용체 선택적 레티노이드 및 렉시노이드 화합물 및 면역 조절제 - Google Patents

암 면역요법을 위한 수용체 선택적 레티노이드 및 렉시노이드 화합물 및 면역 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR20190017950A
KR20190017950A KR1020197000997A KR20197000997A KR20190017950A KR 20190017950 A KR20190017950 A KR 20190017950A KR 1020197000997 A KR1020197000997 A KR 1020197000997A KR 20197000997 A KR20197000997 A KR 20197000997A KR 20190017950 A KR20190017950 A KR 20190017950A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
rar
antagonist
agonist
activator
rxr
Prior art date
Application number
KR1020197000997A
Other languages
English (en)
Inventor
로샨타 에이 챤드라라트나
마틴 이 샌더스
Original Assignee
아이오 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아이오 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 아이오 테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20190017950A publication Critical patent/KR20190017950A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명에서는, 하나 이상의 면역 관문 억제제 및 하나 이상의 레티노산 수용체 또는 레티노이드 X 수용체 활성제를 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 개시되어 있다.

Description

암 면역요법을 위한 수용체 선택적 레티노이드 및 렉시노이드 화합물 및 면역 조절제
본 발명은 하나 이상의 면역 관문 억제제 및 하나 이상의 레티노산 수용체 또는 레티노이드 X 수용체 활성제를 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
면역 감시 시스템은 외래 항원에 대한 방어를 호스트에 제공하지만, 또한 자가항원에 대한 활성을 제한함으로써 자가면역 질환을 예방한다. 세포 표면 면역 관문 분자는 면역 반응의 내인성 조절제이며 이는 공동 억제 신호전달 경로를 가능하게 하여 자가면역을 제한한다. 면역 관문 경로는 T 세포 고갈을 야기하고 종양이 면역 감시로부터 벗어나게 하며 비확인된 종양 성장을 가능하게 하여 종양 성장에서 중요하다. 분자, 예컨대 단일클론 항체(mAb)는 면역 관문을 표적으로 하도록 설계될 수 있으며, 이러한 분자는 공동 억제 면역 경로를 길항하고, 면역 감시를 회복하고, 항종양 면역 반응을 생성할 수 있다.
또한, 면역요법의 완전한 항종양 효과는 다른 화합물과 병용하여 사용될 때에만 유도될 수 있으며 이는 면역 경로를 조절함으로써 면역요법에 형성되는 내성을 극복할 수 있다.
본원에서는 면역 관문 표적 요법의 강화를 위한 화합물이 개시된다. 레티노산 수용체(RAR) 및 레티노이드 X 수용체(RXR)에 작용하는 화합물은 면역 관문 표적 제제의 활성을 강화한다.
따라서, 본 발명에서는, 하나 이상의 면역 관문 억제제 및 하나 이상의 레티노이드 활성제 또는 렉시노이드 활성제(총칭 RAR/RXR 활성제)를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 질환의 치료를 위한 하나 이상의 RXR 및/또는 RAR 활성제 및 하나 이상의 면역 관문 억제제의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 레티노이드 활성제는 레티노산 수용체(RAR) 활성제이다. 일부 실시양태에서, 렉시노이드 활성제는 레티노이드 X 수용체(RXR) 활성제이다. 일부 실시양태에서, 2종의 RAR/RXR 활성제가 사용되며; 이는 2종의 RAR 활성제, 2종의 RXR 활성제, 또는 1종의 RAR 활성제와 1종의 RXR 활성제일 수 있다. 일부 실시양태에서 RAR/RXR 활성제는 이의 수용체의 작용제로서 작용하며 한편 다른 실시양태에서 RAR/RXR 활성제는 이의 수용체의 길항제로서 작용한다. 복수의 RAR/RXR 활성제를 이용하는 일부 실시양태에서 복수의 RAR/RXR 활성제는 개별적으로 제형화 및 투여된다. 이러한 실시양태의 일부 측면에서, RAR/RXR 활성제는 개별적으로, 그러나 동일한 치료 기간 중에 투여된다. 이러한 실시양태의 다른 측면에서, RAR/RXR 활성제는 상이한 치료 기간에 투여된다. 다른 실시양태에서, 복수의 RAR/RXR 활성제는 개별적으로 제형화되나, 공투여(즉 동일한 치료 기간 중에 투여)된다. 또 다른 실시양태에서, 복수의 RAR/RXR 활성제는 단일한 공통의 약제로서 함께 제형화된다. 다수의 실시양태에서, 면역 관문 억제제는 항체 또는 다른 폴리펩티드 분자이다. 가장 통상적으로 이러한 분자는 비경구 투여된다. 대조적으로, RAR/RXR 활성제는, 예를 들어 환제 또는 캡슐 등으로 경구 투여될 수 있는 소분자이다. 따라서 RAR/RXR 활성제 및 면역 관문 억제제는 독립 스케쥴로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4, PD-1, TIM-3, LAG-3, PD-L1 리간드, B7-H3, B7-H4, BTLA, ICOS, 또는 OX40 중 하나 이상과 상호작용한다. 일부 실시양태에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4, PD-1, TIM-3, LAG-3, PD-L1 리간드, B7-H3, B7-H4, BTLA, ICOS, 또는 OX40 중 하나 이상에 대해 특이적인 항체이다.
일부 실시양태에서, 레티노이드 활성제는 RARα 길항제이다. 일부 실시양태에서, RARα 길항제는 하기 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 F이며; Ar은 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 또는 나프틸이고; X는 C(CH3)2, O, S, 또는 NR7이며, 여기서 R7은 H 또는 C1-6 알킬이고; X1은 H 또는 할로겐, 예컨대 F, Cl 또는 Br이며; R8은 H 또는 OH이다.
일부 실시양태에서, RARα 길항제는 AGN194301, AGN193491, AGN193618, AGN194202, 또는 AGN194574이다.
일부 실시양태에서, RARα 길항제는 하기 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00002
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-6 알킬이고; X는 O, S, 또는 CH2이며; Y는 O, S, CH2, 또는 NR3이고, 여기서 R3은 C1-6 알킬이고; Z는 Cl 또는 Br이며; W는 H 또는 OH이고; U는 독립적으로 H 또는 F이다. 일부 실시양태에서, RARα 길항제는 하기 화합물이다:
Figure pct00003
.
일부 실시양태에서, RARα 길항제는 하기 화학식 (III)의 화합물이다:
Figure pct00004
,
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; R3은 H 또는 F이며; Ar은 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 또는 나프틸이며; X는 O, S, N, 또는 CH2이고; W는 H 또는 OH이며; Z는 Cl 또는 Br이다.
일부 실시양태에서, RARα 길항제는 하기 화합물이다:
Figure pct00005
일부 실시양태에서, RARα 길항제는 BMS185411, BMS614, Ro41-5253, 또는 Ro46-5471이다.
일부 실시양태에서, 레티노이드 활성제는 RAR 작용제이다. 일부 실시양태에서, RAR 작용제는 하기 화합물이다:
Figure pct00006
일부 실시양태에서, RAR 작용제는 하기 화학식 (IV)의 RARγ 선택적 작용제이다:
Figure pct00007
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; R3은 H 또는 F이며; X는 O, S, CH2, C(R4)2, 또는 NR5이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, RAR 작용제는 CD437, CD2325, CD666, LY2813631, 및 BMS961로부터 선택되는 RARγ 선택적 작용제이다.
일부 실시양태에서, 레티노이드 활성제는 RXR 길항제이다. 일부 실시양태에서, RXR 길항제는 하기와 같다:
Figure pct00008
일부 실시양태에서, RXR 길항제는 AGN195393, 또는 LGN100849이다.
일부 실시양태에서, 용도 및 방법은 하나 이상의 암 화학요법제의 추가 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 용도 및 방법은 2종 이상의 레티노이드 활성제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 2종의 레티노이드 활성제는 RARα 길항제 및 RARγ 작용제이다.
도 1a 내지 도 1c는 RAR 수용체 특이적 작용제가 FoxP3, α4β7, 및 CCR9 발현을 조절함을 보여준다. 정제된 CD4+ CD25- FoxP3- 세포는, 특정 농도의 각각의 RAR 작용제를 갖는 배지에서 배양되고 전체 CD4 T 세포 중 FoxP3(도 1a), α4β7 (도 1b), 및 CCR9 (도 1c) 발현에 대한 유세포 분석에 의해 분석된다. FoxP3 결과는 3가지 독립적 실험의 대표이다. CCR9 및 α4β7 결과는 복수의 실험의 대표이다.
도 2는 전사활성 측정법을 이용하여 화합물 5183이 RARα, RARβ, 및 RARγ로부터 전사를 활성화하는 정도를 나타낸다.
도 3a 내지 도 3b는 RXR 특이적 작용제, IRX4204가 FoxP3+ Treg 세포의 형성을 촉진하고 Th 17 세포의 형성을 억제하는 정도를 나타낸다.
본원에서는 면역 관문 표적 요법의 강화를 위한 화합물이 개시된다. 레티노산 수용체(RAR) 및 레티노이드 X 수용체(RXR)에 작용하는 화합물은 면역 관문 표적 제제의 활성을 강화한다. 강화란, RAR/RXR 활성제가 면역 관문 표적 제제와 함께 사용되지 않은 경우보다 RAR/RXR 활성제가 면역 관문 표적 제제와 함께 사용된 경우 면역 관문 표적 제제가 더 큰 및/또는 더 빠른 효과를 갖거나, 유사하게, RAR/RXR 활성제가 함께 사용되는 경우, RAR/RXR 활성제가 사용되지 않은 경우 필요한 것보다 더 적은 투여량 또는 농도의 면역 관문 표적 제제로 주어진 정도의 효과가 얻어질 수 있음을 의미한다.
레티노산(RA)은, 보다 높은 약리학적 농도에서, 억압 CD4+ 조절 T 세포(Treg 세포)의 수준을 증가시킴으로써 항염증 효과를 유도한다. RA는 Treg 세포 분화의 주요 조절제인 전사 인자 Fox P3의 발현을 증진시켜 상기 기능에 영향을 준다. RA는 또한 전염증성 Th17 세포의 수준을 감소시킨다. RA는 레티노산 수용체의 RARα 아형을 활성화시킴으로써 이러한 효과들을 이끌어낸다. RA 또는 RARα 선택적 작용제의 상기 기능들은 면역요법에 대한 종양의 내성에 기여하는 상기 화합물들을 야기한다. 억압자 Treg 세포의 증가된 수준은 면역요법에 의해 생성된 T 세포의 항종양 활성을 지연시킨다. 종양을 공격하는 T 세포의 보체는 또한 RARα 작용제에 의해 감소되며, 이는 이것이 Th17 세포의 수준을 감소시키기 때문이다. 역으로, RARα의 길항제는 종양을 면역요법에 민감성이게 만들며, 이는 RARα 길항제가 억압 Treg 세포의 수준을 감소시키며 또한 효과기 Th17 세포의 수준을 증가시키기 때문이다. 따라서, 본원에 개시된 한 실시양태에서, 표적 암은 RARα 길항제와의 조합인 하나 이상의 면역 관문 표적 제제의 조합으로 치료된다.
RA 기능의 또 다른 측면에서, RA의 생리적 농도가 T 세포 매개 면역 반응의 발달에 중요함이 나타났다. T 세포로의 RA 신호전달은 CD4+ T 세포 효과기 기능의 중요 초기 매개체이다. T 세포 발현 우성 음성 RARα(dnRARα), RAR 기능을 파기하는 변성된 RARα, 또는 RAR 길항제를 이용하여, RARα를 통한 RA 신호전달이 피부 이식 거부과 같은 T 세포 매개 기능에 필요함이 나타났다. 따라서, 암 면역요법에 있어서, 면역 관문 표적 제제와의 조합으로 RARα 길항제, 또는 RARα 역작용제를 사용하는 것은 반작용(counteracting) 효과를 가지며: 이는 억압 Treg 세포의 수준을 감소시킴으로써 항종양 효과를 촉진할 수 있지만, 이러한 길항제는 또한 CD4+ T 세포 효과기 기능을 차단함으로써 항종향 효과를 감소시킬 수 있다. 이러한 점에서, 암 면역요법과 조합인 RARα 길항제의 사용은 제한된 가치를 가질 수 있으며 심지어 해로울 수 있다.
본원에 개시된 또 다른 실시양태에서, T 세포 매개 면역 반응의 발달에 중대한 RA 신호전달은 RARγ에 의해 매개된다. 상기 시나리오에서, 암 면역요법과 관련하여 RARα 길항제의 단독 사용은 억압자 Treg 세포의 감소 및 따라서 면역요법의 항종양 효과의 제한된 증진만을 야기할 것이다. 그러나, 이러한 접근은 CD4+ T 세포 효과기 기능 촉진에 대한 RARγ를 통한 RA 또는 다른 RAR 작용제 작용의 초기 효과 및 공투여된 암 면역요법의 항종양 효과의 잠재적인 실질적 증진의 이익을 취하지 않는다. 따라서, RARγ를 통해 특이적으로 작용하는 RAR 작용제는 Treg 세포를 증가시키지 않고 CD4+ T 세포 효과기 기능을 촉진할 것이며 이러한 RARγ 선택적 작용제는 암 면역요법의 항종양 효과를 실질적으로 증진시킬 것이다. 또 하나의 다른 실시양태에서, 암 면역요법은 RARα 길항제 및 RARγ 작용제의 조합과 함께 종양을 치료하는 데 사용된다. 이 상황에서, 레티노이드 화합물은 하기 메커니즘에 의해 면역요법의 항종양 활성을 증진시킬 것이다: RARγ 작용제는 면역 관문 차단 제제에 의해 방출되는 로부스트(robust) CD4+ T 세포 매개 면역 반응의 발달을 용이하게 할 것이고; RARα 길항제는 억압자 Treg 세포의 수준을 감소시키고 Th17 세포의 수준을 유지하여 면역요법의 항종양 효과의 조절을 최소화할 것이다.
또 다른 실시양태에서, RXR 길항제는 억압자 Treg 세포의 형성을 촉진하고 효과기 Th17 세포의 형성을 억제한다. 암 면역요법과 조합인 RXR 길항제 (또는 역작용제)의 사용은 억압자 Treg 세포의 형성의 감소에 의해 및 Th17 효과기 세포 수준의 증가에 의해 항종양 활성을 증진시킬 것이다.
요약하여, 하기 부류의 화합물은 암 면역요법의 항종양 활성을 증가시키는 데 조합으로 유용할 것이다: RARα 길항제, RARγ 작용제, 및 RXR 길항제. 본원에 개시된 방법에서, 하나 이상의 면역 관문 표적 분자(예를 들어, 항-CTLA-4 항체, 항-PD1/PD-L1 항체)는 특정 암을 치료하기 위한 다른 제제와 함께 또는 그 제제 없이 RAR/RXR 활성제(예를 들어, RARα 길항제, RARγ 작용제, RXR 길항제) 중 하나 이상과의 조합으로 투여된다. RARα 길항작용 및 RARγ 작용(agonism)의 특성은 동일한 분자에 함께 존재할 수 있다. 따라서, RARα에서 길항제로서 작용하는 동일한 분자가 Treg 세포 형성을 감소시킬 수 있고, 동시에, RARγ에서 작용제로서 작용하는 동일한 분자가 추가로 Treg 세포 형성을 감소시키고 CD4+ T 세포 효과기 기능을 촉진할 수 있다. 동일한 방식으로, RXR 길항작용의 특성은 개별적으로 별도의 분자에서 RARα 길항작용 또는 RARγ 작용의 특성과 조합될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "레티노이드 활성제"는, 비제한적으로, RAR에 작용하는 임의의 화합물을 포괄한다. 레티노이드 활성제의 비제한적인 실시예는 RARα 길항제 및 RARγ 작용제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "렉시노이드 활성제"는, RXR에 작용하는 임의의 화합물을 비제한적으로 포괄한다. 렉시노이드 활성제의 비제한적인 실시예는 RXR 길항제이다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "작용제"는 수용체에 결합하고 이를 활성화시켜, 유전자 전사 및 후속 약리학적 반응(예를 들어, 수축, 이완, 분비, 효소 활성화 등)을 생성하는 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "RARγ 작용제"는 다른 분자, 예컨대 상이한 RAR와 결합하는 것에 비해 더 높은 친화성으로 RARγ에 결합하는 화합물을 지칭한다. 예시적인 실시양태에서, RARγ 작용제는 RARα 및/또는 RARβ에 비해 RARγ에 선택적이다. 따라서, RAR 선택적 작용제는 높은 결합 친화성을 갖는 특정 RAR 수용체 표적에 결합하려는 경향이 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "작용제"는 선택적 작용제를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "길항제"는 수용체를 활성화시키지 않고 작용제로서 동일한 부위에 결합함으로써 작용제의 효과를 약화시키는 화합물을 지칭한다. 길항제 자체는 비어 있는 수용체의 유전자 전사 활성에 영향을 주지 않을 것이다. 관례적으로, RARα 길항제는 RARα 작용제의 활성을 억제하는 화학 제제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "RXR 길항제"는 RXR에 결합하고 이를 활성화하지 않지만 대신 RXR 작용제에 의해 생성되는 전사를 길항하는 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "길항제"는 선택적 길항제를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "역작용제"는 작용제의 효과와 반대되는 효과를 생성하지만, 여전히 동일한 수용체에서 작용하는 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 역작용제 자체는 비어있는 수용체의 기저 유전자 전사 활성을 감소시킬 것이다.
RARα 길항제
특정 실시양태에서, RARα 선택적 길항제는 하기 화학식 (I)에 의해 대표되는 화합물이다:
Figure pct00009
,
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 F이며; Ar은 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 또는 나프틸이고; X는 C(CH3)2, O, S, 또는 NR7이며, 여기서 R7은 H 또는 C1-6 알킬이고; X1은 H 또는 할로겐, 예컨대 F, Cl 또는 Br이며; R8은 H 또는 OH이다.
화학식 (I)의 예시적인 RARα 선택적 길항제는 하기 화합물 AGN194301이다:
Figure pct00010
.
화학식 (I)의 일반적인 부류의 다른 예시적인 RARα 길항제는 AGN193491, AGN193618, AGN194202, AGN193625, 및 AGN194574를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
Figure pct00011
다른 실시양태에서, RARα 선택적 작용제는 하기 화학식 (II)으로 대표되는 화합물의 부류의 일원이며
Figure pct00012
,
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-6 알킬이고; X는 O, S, 또는 CH2이며; Y는 O, S, CH2, 또는 NR3이고, 여기서 R3은 C1-6 알킬이고; Z는 Cl 또는 Br이며; W는 H 또는 OH이고; U는 독립적으로 H 또는 F이다.
본원에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 (II)으로 대표되는 부류의 예시적인 RARα 선택적 길항제는 하기 구조(VTP196696)에 의해 대표된다:
Figure pct00013
.
다른 실시양태에서, RARα 선택적 길항제는 하기 화학식 (III)의 화합물이다.
Figure pct00014
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; R3은 H 또는 F이며; Ar은 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 또는 나프틸이며; X는 O, S, N, 또는 CH2이고; W는 H 또는 OH이며; Z는 Cl 또는 Br이다.
화학식 (III)의 예시적인 화합물은 하기 AGN194777이다.
Figure pct00015
.
다른 예시적인 RARα 길항제는 BMS185411, BMS614, Ro41-5253, 및 Ro46-5471을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
추가의 RAR 길항제 또는 역작용제는 미국 특허 제6,037,488호, 제5,612,356호, 제5,776,699호, 제5,958,954호, 제5,877,207호, 제6,225,494호, 제6,455,701호, 제5,723,666호, 제5,739,338호 및 제5,919,970호, 및 미국 특허 출원 제2009/0176862호에 기재되어 있고, 이들 전부는 이들이 전부 RAR 길항제를 개시하기 때문에 본원에 참고로 포함된다.
RARγ 작용제
예시적인 RAR 작용제는 미국 특허 제5,234,926호, 제4,326,055호, 제5,324,840호, 제5,824,685호 및 제6,452,032호에 개시되어 있고, 하기 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00016
.
또 다른 예시적인 RAR 작용제는 하기 AGN 190168이다.
Figure pct00017
AGN190183, AGN190205, AGN190168(타자로틴)과 같은 화합물이 RARγ 작용제이지만, 이들은 RARγ 선택적이지 않는데, 이는 이들이 RARα 및/또는 RARβ를 또한 활성화하기 때문이다. RARα의 활성화가 Treg 세포의 생성을 증가시킴으로써 RARγ 활성화에 의해 생성되는 T 효과기 세포 활성화 효과를 무효화하여 면역 관문 표적 제제의 항종양 효과를 억제할 것이기 때문에, RARγ 선택적 작용제를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 한편으로, RARγ 선택적 작용제는 암 면역요법의 항종양 효과를 강화할 것이다.
고선택적 RARγ 작용제의 예시는 하기 화합물 AGN204647(IRX4647)이다:
Figure pct00018
.
다른 RARγ 선택적 작용제는 화학식 (IV)의 화합물의 패밀리의 일원이다:
Figure pct00019
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; R3은 H 또는 F이며; X는 O, S, CH2, C(R4)2, 또는 NR5이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
추가의 RARγ 선택적 작용제는 CD437, CD2325, CD666, LY2813631, 및 BMS961을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가의 RARγ 작용제는 국제 공개공보 WO 02/28810A2에 기재되어 있고 이는 이것이 전부 RARγ 작용제에 대해 개시되어 있기 때문에 참고로 포함된다.
RXR 길항제
예시적인 RXR 길항제는 AGN195393, LGN100849, HX531, LG100754, PA451 ,PA452, 및 UVI 3003을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
Figure pct00020
면역 관문 표적 암 치료법
면역 관문 요법은 T 세포의 분화 및 활성화에서의 조절 경로를 표적화함으로써 이러한 관문을 통한 T 세포 발달 관련 프로그램의 통로를 촉진하여 항종양 (또는 다른 치료학적) 활성이 실현될 수 있게 한다. 면역 관문 요법을 유도하는 제제는 통상적으로 면역 관문 억제제로 지칭되며 이는 억제되는 T 세포 발달에 대한 확인임이 이해되어야 한다. 따라서, 다수의 면역 관문 억제제가 또한 수용체-리간드 쌍의 상호작용을 억제하는 한편(예를 들어, 항-PD-1, 항-PD-L1, 및 CTLA-4), 다른 것들(예컨대 항-OX40 및 항-ICOS)은 T 세포 발달에 대한 확인을 억제하거나 또는 방출하는 표적의 작용제로서 작용하여, 궁극적으로 효과기 기능을 증진하고/하거나 조절 기능을 억제한다.
본원에서는 면역 관문 억제제 분자의 항종양 효과의 강화제로서 레티노이드 및 렉시노이드 수용체 활성 분자(RAR/RXR 활성제)의 용도가 개시된다. 면역 관문 단백질을 억제하는 분자는 PD-1, PD-1 리간드, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, B7-H3, 및 B7-H4 중 하나 이상에 특이적인 항체를 포함한다.
PD-1(Programed death-1)는 T 세포 상의 관문 단백질이며 보통 T 세포가 신체 중의 다른 세포를 공격하는 것을 방지하는 것을 돕는 "오프 스위치" 종류로서 작용한다. 이는 일부 정상 세포 및 암 세포 상의 단백질인 PD-L1(programmed death ligand-1)에 결합되는 것에 의해 이를 수행한다. PD-1가 PD-L1에 결합하는 경우, T 세포는 표적 세포를 공격하지 않을 것이다. 일부 암 세포는 많은 양의 PD-L1를 갖고, 이는 상기 세포가 면역 공격을 회피하도록 돕는다. PD-1 또는 PD-L1을 표적화하는 단일클론 항체는 암세포에 대해 면역 반응을 증대시킬 수 있고 특정 암의 치료에서 아주 유망함을 나타낸다. 표적 PD-1/PL-L1이 포함하는 단일클론 항체의 예시: 항-PD-1 mAb 니볼루맙(OPDIVO®, 브리스톨 마이어 스큅(Bristol-Myers Squibb)) 및 펨브롤리주맙(KEYTRUDA®, 머크 앤 코(Merck & Co.)), BMS-936559(브리스톨 마이어 스큅), 피딜리주맙(메디베이션(Medivation): 및 항-PD-L1 mAb 두르발루맙(MEDI4736, IMFINZI™, 메디뮨(MedImmune)), 아테졸리주맙(MPDL3280A; TECENTRIQ®, 호프만 라 로슈(Hoffman-La Roche)), 아벨루맙(BAVENCIO®, 이엠디 세로노(EMD Serono)). 이러한 항체는, 다양하게, 악성 흑색종(MM), 신세포암(RCC), 메켈세포암, 요로상피 세포암종, 및 비소세포성 폐암(NSCLC)을 비롯한 다양한 암을 치료하는 데 유용성을 입증하였다. PD-1/PD-l1 상호작용의 비항체 억제제가 또한 발달되며; 예를 들어 스테핀 A에 기초한 소형 조작된 단백질(small engineered protein)이 있다(AFFIMER® 분자로 지칭됨). PD-L1 외에도, PD-1이 또한 PD-L2에 결합할 수 있다. PD-1 외에도, PD-L1이 또한 B7-1(CD80)에 결합할 수 있다.
CTLA-4는 CD4 및 CD8 T 세포의 표면 상에, 및 CD25+, FOXP3+ T 조절(Treg) 세포 상에 발현된 면역 관문 분자이다. CTLA-4는 T 세포 반응을 차단하고 종양 성장을 가능하게 하는 억제 신호를 생성한다. 항-CTLA-4 mAb, 예컨대 이필리무맙(YERVOY®; 브리스톨 마이어 스큅)은 동물 모델 중의 종양의 수축을 야기한다. 이필리무맙은 MM 환자에서의 전체 생존을 향상시키며 MM 치료에 대해 승인되어 있다. 반응은 RCC 및 NSCLC에서도 관찰되었다. 다른 예시적인 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙(메디뮨)을 포함한다.
CTLA-4-차단 항체 이필리무맙은 흑색종 환자의 부분집합에서만 지속 가능한 반응을 제공하며 전체 생존에 대한 이의 효과는 제한된다. 이는 흑색종 저항성의 강한 매개체로서 CTLA-4 봉쇄 및 세포액 효소 인돌아민 2,3-디옥시게네이즈(IDO)의 식별에 대한 저항성 매커니즘의 탐색을 야기했다. IDO는 효과기 T 세포를 직접 억압하고 억압 Treg 세포를 활성화시켜 CTLA-4 봉쇄의 항종양 효과를 조절한다. 1-메틸-트립토판과 같은 IDO의 억제제는 T 세포 의존 항종양 효과를 갖고 CTLA-4-차단 항체와 상승 작용하여 종양 성장을 제어하고 생존을 증진시킨다.
TIM-3(T 세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3)은 IFN-γ-생성 CD4+ T 헬퍼 1 (Th1) 및 CD8+ T 세포독성 1 (Tc1) T 세포 상에 선택적으로 발현되는 분자이다. TIM-3은 Th1 및 Tc1 T 세포 반응의 지속기간 및 규모를 제한하는 데 특이적으로 기능하는 면역 관문 수용체이다. TIM-3에 예시적인 항체는 미국 특허 출원 공개공보 제20160075783호에 개시되어 있고 이는 이것이 모두 항-TIM-3 항체에 대해 포함하기 때문에 본원에 참고로 포함된다.
LAG-3(림프구-활성화 유전자 3; CD223)는 T 세포의 세포 증식, 활성화, 및 항상성을 CTLA-4 및 PD-1와 유사한 방식으로 음성 조절하며, Treg 억압 기능에서 중요한 역할을 한다. LAG-3에 예시적인 항체는 GSK2831781(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), BMS-986016 (브리스톨 마이어 스큅) 및 미국 특허 출원 공개공보 제2011/0150892호에 개시된 항체를 포함하며 상기 공개공보는 이것이 모두 항-LAG-3 항체에 대해 포함하기 때문에 본원에 참고로 포함된다.
B7 패밀리는 항원-제시 세포의 표면 상에 발현되고 T 세포 상의 리간드와 상호작용하는 공동자극 단백질의 패밀리이다. B7-H3(CD276)은 이러한 패밀리의 분자 중 하나이다. B7-H3에 대한 항체, 에노블리투주맙(EMPLICITI™, 브리스톨 마이어 스큅)은 복수의 골수종의 치료에 대해 승인되어 있다. 패밀리 중 또 다른 분자는 발달에 대한 항체인 B7-H4(V-세트 도메인-포함 T 세포 활성화 억제제 1)이다.
다른 면역 관문 억제제 표적, B 및 T 세포 감쇄기(BTLA), 유도성 T 세포 공동자극제(ICOS), OX40(종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 일원 4), 및 기타는 개시된 방법에 잠재적으로 유용하다. MEDI0562 및 MEDI6469 (메디뮨), MOXR0916 (제네텍(Genetech)), 및 PF-04518600 (화이자(Pfizer))를 포함하는 여러 항-OX40 작용성 단일클론 항체는 초기 단계 암 임상 시험에 존재하며; 항-ICOS 작용성 항체, JTX-2011(자운스 테라퓨틱스에서와 같다.
본원에서는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제, TIM-3 억제제, LAG-3 억제제, PD-1 리간드(예컨대 PDL-1), PD-1 리간드의 억제제, OX40 작용제, ICOS 작용제, B7-H3 단백질, B7-H3 단백질의 억제제, B7-H4 단백질, 및 B7-H4 단백질의 억제제를 비롯한 면역 관문 표적 면역요법의 항암 활성을 강화하는 방법이 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, 억제제는 항체이다.
면역 관문 표적 면역요법 항체는 전체 항체 또는 항체 단편일 수 있다. 용어 "항체의 단편", "항체 단편" 및 "항체의 기능적 단편"은 본원에서 교환적으로 사용되어 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 의미한다. 항체 단편은 바람직하게는, 예를 들어, 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR), 가변 영역 (또는 이의 부분), 불변 영역 (또는 이의 부분), 또는 이들의 조합을 포함한다. 항체 단편의 예시는, VL, VH, CL, 및 CH1 도메인로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 경첩 영역에서 이황화 다리에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; VL 및 VH 도메인이 펩티드 링커 서열에 의해 연결된 단일 사슬 Fv; 온화한 환원 조건을 이용하는 F(ab')2 단편의 이황화 다리를 파단시키는 Fab' 단편; 이황화 안정화된 Fv 단편 (dsFv); 및 항원에 특이적으로 결합하는 항체 단일 가변 영역 도메인 (VH 또는 VL) 폴리펩티드인 도메인 항체(dAb)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
대안적인 실시양태에서 항체는 유사하게 면역 관문 표적 분자에 결합하는 또 다른 단백질로 교체된다. 일부 양태에서 이러한 비항체 분자는 면역 관문 표적 분자의 리간드 또는 결합 파트너의 세포외 부분을 포함하며, 즉, 적어도 세포외 부분은 면역 관문 표적 분자로의 결합을 매개할 필요가 있다. 일부 실시양태에서 이러한 리간드의 세포외 결합 부분은 융합 단백질의 추가의 폴리펩티드에 연결된다. 일부 실시양태에서 추가의 폴리펩티드는 항체의 Fc 또는 불변 영역을 포함한다.
치료의 방법
본원에서는 면역 관문 분자 및 하나 이상의 RAR/RXR 활성제에 항체 (또는 결합 가능한 다른 폴리펩티드)를 투여하여 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 다른 실시양태는 암의 치료에서의 사용을 위한 및 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 사용을 위한 이러한 제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 사용되는 복수의 제제는 별개의 투여 경로로 및/또는 별개의 시점에 투여될 수 있는 별개의 조성물 또는 약제로 제공될 수 있고; 그렇더라도 이러한 복수의 조성물 또는 약제의 사용은 투여된 환자가 조합된, 상호작용 활성의 복수의 제제의 이점을 제공받도록 조정됨이 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 하나의 면역 관문 억제제 및 하나의 RAR 활성제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 하나의 면역 관문 억제제 및 하나의 RARα 길항제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 하나의 면역 관문 억제제 및 하나의 RARγ 작용제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 하나의 면역 관문 억제제 및 두 RAR 활성제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 하나의 면역 관문 억제제 및 하나의 RARα 길항제 하나의 RAR 작용제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 하나의 면역 관문 억제제 및 하나의 RARα 길항제 하나의 RARγ 선택적 작용제의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, RARα 길항제는 AGN194301, AGN193491, AGN193618, AGN194202, AGN194574, VTP196696, AGN19477, BMS185411, BMS614, Ro41-5253, 또는 Ro46-5471이다. 일부 실시양태에서 RAR 작용제는 AGN190183, AGN190205, AFN204647, 또는 타자로틴이다. 일부 실시양태에서, RARγ 선택적 작용제는 CD437, CD2325, CD666, LY2813631, 또는 BMS961이다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 하나의 면역 관문 억제제 및 하나의 RXR 활성제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 하나의 면역 관문 억제제 및 하나의 RXR 길항제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, RXR 길항제는 AGN195393 또는 LGN100849이다.
개시된 방법은 당업계에 공지된 임의 종류의 암, 예를 들어, 흑색종, 신세포암, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 담낭암, 후두암, 간암, 갑상선암, 위암, 침샘암, 전립선암, 췌장암, 또는 메켈세포암 등을 치료하는 데 사용될 수 있다. 선택된 실시양태에서 특정 종류의 암이 치료된다. 다른 선택된 실시양태에서, 특정 종류의 암이 치료에서 제외된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료," "치료하는" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 효과는 치료학적이며, 즉 효과는 질환 및/또는 질환이 원인이 되는 부정적 증상을 부분적으로 또는 완전히 치유한다. "치료학적 유효량"은, 필요한 투여량에서 및 기간 동안, 원하는 치료학적 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 치료학적 유효량은 질환 상태, 나이, 성별 및 개인의 체중과 같은 인자 및 개인에서의 원하는 반응을 이끌어내기 위한 면역 관문 억제제 및 하나 이상의 레티노이드 또는 렉시노이드 활성제의 능력에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 레티노이드-활성제의 치료학적 유효량은 면역 관문 억제제 항체 또는 폴리펩티드의 항암 활성을 증가시키는 양이다.
용어 "치료하는” 또는 “치료”는 대략적으로, 인간 또는 다른 동물에서 질환의 진단, 완화, 또는 예방, 또는 인간 또는 다른 동물의 신체의 구조 또는 임의 기능에 달리 영향을 미치는 임의의 활동을 비롯한 임의 종류의 치료 활동을 포함한다. 치료 활동은, 특히 본원에 개시된 다양한 치료 방법에 따라, 의료 전문가, 환자 자신 또는 임의의 다른 사람에 의해서든 간에, 환자에게 본원이 기재된 약제, 투여 형태 및 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 치료 활성은 이후 다른 의료 전문가를 비롯한 임의의 다른 사람 또는 환자 자신에 의해 적용되는 의료 전문가, 예컨대 의사, 의료 보조인, 임상 간호사 등의 명령, 지시, 및 조언을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 활동은, 보험 회사 또는 보험약제 급부 관리(pharmacy benefits management) 회사 등에 의해 수행될수 있는 것과 같이, 약제에 대한 보험 담보 범위를 승인하는 것, 대안 약제에 대한 담보 범위를 부정하는 것, 의약품집으로부터 약제를 포함시키거나 대안 약제를 배제하는 것, 또는 약제의 사용에 금전적 인센티브를 제공하는 것에 의해, 또한 특정 약제, 또는 이의 조합이 질병의 치료를 위해 선택되는 - 및 약제가 실제 이용되는 - 고무, 유도 또는 지시를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 활동은 또한, 병원, 클리닉, 건강 관리 기관, 의료 행위 또는 의사 그룹 등에 의해 성립될 수 있는 것과 같은 정책 또는 시행 표준에 의해, 특정 약제가 질병의 치료에 대해 선택되는 - 및 약제가 실제 이용되는 - 고무 유도 또는 지시를 포함할 수 있다.
면역 관문 억제제 항체 또는 폴리펩티드의 통상적인 용량은 예를 들어 동물 또는 인간 체중의 1 kg당 1 pg 내지 20 mg 범위 내이지만; 이러하 예시적인 범위 미만 또는 초과의 용량은 본 개시내용의 범위 내이다. 일일 용량은 전체 체중의 1 kg당 약 0.00001 μg 내지 약 20 mg(예: 1 kg당 약 0.001 μg, 약 0.1 μg, 약 1 μg, 약 5 μg, 약 10 μg, 약 100 μg, 약 500 μkg, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 또는 상기 언급된 값들 중 임의의 두 값에 의해 정의되는 범위), 전체 체중의 1 kg당 약 0.1 μg 내지 약 10 mg(예: 1 kg당 약 0.5 μg, 약 1 μg, 약 50 μg, 약 150 μg, 약 300 μg, 약 750 μg, 약 1.5 mg, 약 5 mg, 또는 상기 언급된 값들 중 임의의 두 값에 의해 정의되는 범위), 전체 체중의 1 kg당 약 1 μg 내지 5 mg(예: 약 3 μg, 약 15 μg, 약 75 μg, 약 300 μg, 약 900 μg, 약 2 mg, 약 4 mg, 또는 상기 언급된 값들 중 임의의 두 값에 의해 정의되는 범위), 및 하루 체중의 1 kg당 약 0.5 mg 내지 15 mg(예: 약 1 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 6 mg, 약 9 mg, 약 11 mg, 약 13 mg, 또는 상기 언급된 값들 중 임의의 두 값에 의해 정의되는 범위)일 수 있다. 치료학적 또는 예방적 효능은 치료된 환자의 주기적인 평가에 의해 모니터링될 수 있다. 질병에 따라, 수일 또는 더 긴 기간에 걸친 반복된 투여에 대해, 치료는 원하는 질환 또는 질환 증상의 억제가 일어나기까지 반복될 수 있다. 하지만, 다른 투여 요법이 유용할 수 있으며 본 발명의 범위 내이다. 원하는 투여량은 조성물의 단일 볼루스 투여에 의해, 조성물의 복수의 볼루스 투여에 의해, 또는 조성물의 연속 주입 투여에 의해 전달될 수 있다.
RARα 길항제의 통상적인 용량은 0.01 mg/m2/일 내지 300 mg/m2/일이지만; 이러한 예시적인 범위 미만 또는 초과의 용량은 본 개시내용의 범위 내이다. 일일 용량은 약 0.5 ~ 100 mg/m2/일, 1 ~ 90 mg/m2/일, 5 ~ 80 mg/m2/일; 또는 적어도 0.02, 0.03, 0.05, 0.07, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.7, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 70 또는 100 mg/ m2/일; 또는 최대 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.7, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 또는 300 mg/ m2/일; 또는 상기 언급된 값들 중 임의의 두 값에 의해 정의되는 범위일 수 있다.
RARγ 작용제의 통상적인 용량은 0.01 ~ 300 mg/m2/일이지만; 이러한 예시적인 범위 미만 또는 초과의 용량은 본 개시내용의 범위 내이다. 일일 용량은 약 0.5 ~ 100 mg/m2/일, 1 ~ 90 mg/m2/일, 5 ~ 80 mg/m2/일; 또는 적어도 0.02, 0.03, 0.05, 0.07, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.7, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 70 또는 100 mg/ m2/일; 또는 최대 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.7, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 또는 300 mg/ m2/일; 또는 상기 언급된 값들 중 임의의 두 값에 의해 정의되는 범위일 수 있다.
RXR 길항제의 통상적인 용량은 0.01 mg/m2/일 내지 300 mg/m2/일이지만; 이러한 예시적인 범위 미만 또는 초과의 용량은 본 개시내용의 범위 내이다. 일일 용량은 약 0.5 ~ 100 mg/m2/일, 1 ~ 90 mg/m2/일, 5 ~ 80 mg/m2/일; 또는 적어도 0.02, 0.03, 0.05, 0.07, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.7, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 70 또는 100 mg/ m2/일; 또는 최대 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.7, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 또는 300 mg/ m2/일; 또는 상기 언급된 값들 중 임의의 두 값에 의해 정의되는 범위일 수 있다.
인간 신체의 평균 표면적은 인간 남성에 대해 1.9 m2, 인간 여성에 대해 1.6 m2, 및 12-13세 아이에 대해 1.33 m2인 것으로 일반적으로 받아들여진다. 이러한 값들은 상기 문단에서의 값에 대한 일일 투여량에 대한 용량 범위를 계산하는 데 사용될 수 있다. RAR/RXR 활성제의 전체 일일 투여량은 단일 용량으로서 또는 8 시간 내지 16 시간 또는 10 시간 내지 14 시간 간격으로 떨어진 24시간 기간으로 투여되는 2회 용량으로서 투여될 수 있다. RAR/RXR 활성제는 면역 관문 억제제(들)로 조정되어 투여되며 상기 치료학적 또는 예방적 효능은 치료된 환자의 주기적인 평가에 의해 모니터링될 수 있다. 질병에 따라, 수일 또는 더 긴 기간에 걸친 반복된 투여에 대해, 치료는 원하는 질환 또는 질환 증상의 억제가 일어나기까지 반복될 수 있다. 하지만, 다른 투여 요법이 유용할 수 있으며 본 발명의 범위 내이다. 원하는 투여량은 조성물의 단일 볼루스 투여에 의해, 조성물의 복수의 볼루스 투여에 의해, 또는 조성물의 연속 주입 투여에 의해 전달될 수 있다.
면역 관문 억제제 항체 및 레티노이드 또는 렉시노이드 활성제는 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 폐내, 경피, 근육내, 비강내, 구강내, 설하, 또는 좌약 투여를 비롯한 표준 투여 기술을 이용하여 포유동물에 투여될 수 있다. 관문 억제제 조성물은 바람직하게는 비경구적 투여에 적합하다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "비경구적"은 정맥내, 근육내, 피하, 직장내, 질내, 및 복강내 투여를 포함한다. 보다 바람직하게는, 조성물은 정맥내, 복강내, 또는 피하 주사에 의한 말초 전신 전달을 이용하여 포유동물에 투여된다. 레티노이드 또는 렉시노이드 활성제는 예를 들어 환제, 정제 또는 캡슐로서 바람직하게는 경구 투여에 적합하다.
본원에 개시된 면역 관문 억제제 항체 및 레티노이드 또는 렉시노이드 활성제는 실질적으로 동시에(서로 1시간 이내에) 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상은 면역 관문 억제제 항체 또는 폴리펩티드 투여의 적어도 30분, 적어도 1시간, 또는 적어도 2시간 전에 레티노이드 또는 렉시노이드 활성제로 전처리된다. 일부 실시양태에서, 레티노이드 또는 렉시노이드 활성제는 면역 관문 억제제 항체 또는 폴리펩티드 투여의 시작 후 투여된다.
본원에 개시된 면역 관문 억제제 항체 및 레티노이드 또는 렉시노이드 활성제는 예를 들어, 당업계에 공지된 임의의 화학요법제, 전리 방사선, 소분자 항암제, 항암 백신, 생물학적 요법(예: 다른 단일클론 항체, 암 사멸 바이러스, 유전자 치료 및 적응 T 세포 이식) 및/또는 수술을 포함하는, 다른 약물, 예컨대 하나 이상의 다른 항암제와의 조합으로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서 면역 관문 억제제 항체 및 레티노이드 또는 렉시노이드 활성제가 투여되는 유일한 치료 시약이거나 제공되는 유일한 치료이거나; 또는 주된 효용이 항암 면역 반응을 촉진하는 것인 제공되는 유일한 치료 또는 시약이거나; 또는 주된 효용이 T 세포 매개 항암 면역 반응을 촉진하는 것인 제공되는 유일한 치료 또는 시약이다.
[ 실시예 ]
하기 비제한적인 실시예는 이제 고려되는 대표적인 실시양태의 보다 완전한 이해를 가능하게 하기 위한 예시 목적으로만 제공된다. 이러한 실시예는 본 명세서에 기재된 실시양태 중 임의의 것을 제한하도록 이해되지 않아야 한다.
실시예 1
RARα 신호전달은 Foxp3 발현을 유도한다
RAR (RARα, RARβ, RARγ) 신호전달 경로 중 어느 것이 Foxp3 발현 유도에 중요한지 결정하는 것이 중요하다. 이를 결정하기 위해, 나이브 CD4+ CD25- FoxP3- 세포를, GFP- 표현형에 기초해 구분하고 단리함으로써 유세포 분석을 이용하여 Foxp3-GFP 마우스로부터 정제하였다. 이러한 세포를 IL-2 및 TGF-β 존재 하에 시험관 내에서 αCD3로 다중클론적으로 활성화시켰다. RA-유도된 Foxp3 발현에서 관련된 RAR을 확인하기 위해, 배양된 세포를 RAR 선택적 작용제와 함께 인큐베이팅하였다. 이후 배양된 세포를 GFP+ (Foxp3+)의 빈도에 대해 채점하였다. 선택적 작용제의 사용에 관하여, RARα 작용제만이 거의 100% Foxp3+ T 세포를 유도하는 Foxp3의 발현에 현저한 영향을 가하였으며, α4β7 및 CCR9 (것 호밍(gut homing) 수용체)의 발현을 증진시켰다(도 1a 내지 도 1b). RARγ 및 RARβ 작용제는 효과가 없었다. 이러한 결과는 RARα 선택적 작용제가 염증 또는 자가면역 질환의 증상을 감소시키는 데 유용할 수 있음을 나타낸다. 역으로, RARα 선택적 길항제 또는 역작용제는 면역억제 Treg 세포의 생성을 하향조절함으로써 면역 반응, 예컨대 항암 면역 반응을 촉진하는 데 유용할 수 있다.
실시예 2
화합물 5183은 RARα 특이적이다
화학식 I의 구조를 갖는 화합물이 RARα 선택적 작용제인지를 결정하기 위해, 작용제 결합 친화성을 측정하기 위한 변위 분석 및 작용제 활성을 측정하기 위한 전사활성 측정법을 이용하여 화합물 5183을 RARα, RARβ, 및 RARγ에 결합하는 이의 능력에 대해 조사하였다. 상기 결과는 화합물 5183이 높은 친화도로 RARα에 선택적으로 결합하며(표 1) RARα를 특이적으로 활성화시킴(도 2)을 나타냈다. 이러한 RARα 선택적 작용제는 의학 연구에서 점막피부성 독성, 두통, 및 전염증성 이벤트를 비롯한 범활성화(pan-activation)와 관련된 부정적 효과를 최소화할 수 있다.
RARα, RARβ, 및 RARγ에 대한 5183 결합 친화성
RARα RARβ RARγ
4.7 nM >10,000 nM >10,000 nM
실시예 3
RARα 선택적 작용제는 T 세포 분화를 조절한다
RARα 선택적 작용제가 T 세포 분화에 영향을 미칠 수 있는지를 결정하기 위해, T 세포를 RARα 선택적 작용제와 함께 인큐베이팅하여 Foxp3 발현에 대한 이의 효과를 결정하였다. 나이브 CD4+ CD25- FoxP3- 세포를, GFP- 표현형에 기초해 구분하고 단리함으로써 유세포 분석을 이용하여 Foxp3-GFP로부터 정제하였다. 이러한 세포를 IL-2 및 TGF-β 존재 하에 시험관 내에서 αCD3로 다중클론적으로 활성화시켰다. 이후 이러한 세포를 다양한 농도의 화합물 5183 (RARα 선택적 작용제)를 갖는 배지에서 배양하고 FoxP3-GFP의 발현을 유세포 분석으로 분석하였다. RARα 선택적 작용제 화합물 5183은 시험관 내 나이브 T 세포로부터 면역억제 Treg 세포의 분화를 증진시키고 염증 TH17 세포의 분화를 억제한다(표 2).
T 세포 분화에 대한 RARα 작용제 효과
RARα 작용제 Treg 세포 Th17 세포
농도 (nM) 분화 백분율(%) 농도 (nM) 분화 백분율(%)
화합물 5183 0 25 0 32
0.1 26 0.1 32
1 55 1 21
10 90 10 11
100 ND 100 5
상기 발견을 확장하기 위하여, T 세포 분화에 대한 RARα 선택적 작용제의 생체 내 효과를 마우스 모델에서 평가하였다. 마우스를 10일동안 격일마다 100 μg의 화합물 5183(a RARα 작용제) 또는 동등한 부피의 DMSO(비히클 대조군)로 처리하였다. 이후 혈액 및 비장 유래의 림프구를 단리하고 CD4+ T 세포 중 FoxP3 발현을 평가하였다. 데이터는 화합물 5183의 투여 이후 처리된 마우스의 비장과 혈액 중에 Foxp3+ T 세포의 백분율이 현저히 증가했음을 보여준다(표 3). Treg 세포에서의 2배 증가는 면역 반응의 감소에 의한 호스트에서의 전체 면역력에 현저히 영향을 미칠 것이다.
T 세포 분화에 대한 RARα 작용제 효과
조직 Foxp3+ 발현 (%)
DMSO 화합물 5183
혈액 2.4 4.3
비장 10 25
역으로, RARα 선택적 길항제인 AGN196996은, 상기 시험관 내 및 생체 내 분석에서, Th17 세포 수를 증가시키고 Treg 세포 수를 감소시켰다. 그 결과, RARα 길항제는 면역 반응을 증가시키고 면역 관문 차단 항체의 항종양 효과를 강화하였다.
실시예 4
시험 화합물의 RAR 및 RXR 수용체로의 결합 및 보고 유전자의 활성화
레티노산 수용체 전사 촉진 활동 및 결합 효율은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,298,429호 및 제5,071,773호에 기재된 바와 같이 본질적으로 결정하였다. 전사활성 측정법은 전체 길이 수용체 RARα, RARβ, RARγ, RXRα, RXRβ, 및 RXRγ를 암호화하는 발현 플라스미드를 사용하였다. 헤르페스 바이러스 티미딘 키나아제 프로모터 및 적절한 레티노산 수용체 반응 요소(RARE) 또는 레티노이드 X 수용체 반응 요소(RXRE)를 포함하는 보고 플라스미드를 반딧불이 루시페라아제를 암호화하는 개방 암호 영역의 업스트림에 위치시켰다.
결합 분석은 고전적 경쟁 분석 포맷을 이용하여 수행하였으며, 여기서 클로닝된 수용체 RAR 및 RXR 분자를 먼저 방사성 표지된 전-트랜스-레티노산(RAR) 또는 방사성 표지된 9-시스 레티노산 (RXR)과 함께 먼저 로딩하고, 시험 화합물의 농도가 증가하는 방사성 유리된 양을 측정하였다.
분석을 이용하여 상기 본원에서 개시된 바와 같이 RARα 선택적 길항제, RARγ 선택적 작용제 및 RXR 선택적 길항제를 식별하였다.
실시예 5
RARγ 작용제를 이용한 RARγ 신호전달의 약리학적 활성화는 B 16 흑색종 세포의 거부에서 항-CTLA-4 항체와의 협력적 효과를 가진다.
10 nM RARγ 작용제(AGN204647 (IRX4647))와 조합인 항-CTLA-4 항체 치료의 항종양 효과를 B16F10 종양 세포로 그래프팅된 C57BL/6 마우스에서 검사하였다. 비히클만으로 처리된 마우스는 비처리된 대조 마우스에 비해 생존 이점을 나타내지 않았다(0%). 항-CTLA-4 항체 단독으로 처리된 마우스의 생존율은 50일째에 40%인 한편 RARγ 작용제 단독으로 처리된 마우스는 동일한 시각에 30% 생존을 나타냈다. 현저하게, 항-CTLA-4 항체 및 RARγ 작용제 둘 모두로 처리된 마우스는 50일째에 100% 생존을 가지며 이러한 두 제제가 B16 흑색종 세포 제거에 협력함을 나타낸다. 병용 치료를 받는 생존 마우스는 생 종양 세포의 용량이 2배인 재도전에 내성이며 B16-특이적 기억 세포의 효과적인 형성을 나타낸다. 중요하게는, 항-흑색종 효과는 급성 또는 지연된 독성의 징후 없이 약물의 상기 조합으로 얻어진다.
달리 명시되지 않은 한, 명세서 및 청구범위에서 이용된 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 용어 "약"에 의해 모든 경우 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "약" 및 “대략”은 10 ~ 15% 내, 바람직하게는 5 ~ 10% 내를 의미한다. 따라서, 반대로 명시되지 않은 한, 명세서 및 첨부된 청구범위 내 기술된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻어지는 것이 기대되는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 아무리 못해도, 및 청구범위의 범위에 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각 수치 파라미터는 적어도 기록된 현저한 숫자에 비추어 및 통상의 끝수처리 기법을 적용하여 이해되어야 할 것이다. 본 발명의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 파라미터가 근사값임에도 불구하고, 특정 실시예에 기재된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 모든 수치 값은 본질적으로 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 특정 오류를 포함한다.
용어 “a,” “an,” “the” 및 본 발명의 기재의 문맥에서 사용된 유사한 지시체(특히 하기 청구범위에 관하여)는, 본원에 달리 기재되지 않은 한 또는 문맥에 의해 명백히 부인되지 않은 한 단수 형태 및 복수 형태 둘 모두를 커버하도록 구성되었다. 여기에서 값 범위의 암시는 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 단축된 방법으로 사용하기 위한 것이다. 본원에서 달리 기재되지 않은 한, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 통합된다. 본원에서 달리 기재되지 않은 한, 또는 문맥에서 명백히 부인되지 않은 한, 본원에 기술된 모든 방법은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예시, 또는 예시적인 언어(예: "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 나타내도록 의도된 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 개시된 본 발명의 대안 요소 또는 실시양태의 그룹화는 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견되는 다른 요소와의 조합으로 언급 및 청구될 수 있다. 편의성 및/또는 특허성을 이유로, 한 그룹의 구성원이 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있음이 예상된다. 그러한 임의의 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 명세서는 변경된 그룹을 포함하는 것으로 간주되며, 따라서 첨부된 청구항에 사용된 모든 마쿠쉬 군의 서면 설명을 만족한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본 발명을 실시하도록 발명자들에게 공지된 최상의 모드를 포함하여 본원에 기술되어있다. 물론, 상기 기재된 실시양태에 대한 변형은 전술한 설명을 읽음으로써 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자들은 숙련 된 당업자가 적절하게 그러한 변형을 채용할 것으로 예상하고, 발명자들은 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 기술된 것 이외로도 실시될 수 있음을 의도한다. 따라서, 본 발명은 준거법에 의해 허용되는 바에 따라 본 명세서에 첨부된 청구범위에 기재된 주제의 모든 변경 및 균등물을 포함한다. 나아가, 이의 모든 가능한 변형에서 상기 기재된 요소들의 임의의 조합은 본원에서 달리 명시되지 않는 한 또는 이와 달리 문맥에 의해 명백히 부인되지 않은 한 본 발명에 의해 포괄된다.
본원에 개시된 특이적 실시양태는 언어로 이루어지거나 본질적으로 이루어짐을 사용하는 청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 출원된 대로 또는 보정서로 추가된 것이든, 청구범위에서 사용되는 경우 이행 용어 "이루어진”은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 이행 용어 "본질적으로 이루어진"은 명시된 물질 또는 단계 및 기본적 및 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 받지 않는 것에 대한 특허 청구범위의 범위를 제한한다. 이렇게 특허청구된 본 발명의 실시양태는 본원에 내재적으로 또는 명확히 기재되고 이용 가능하다.
더 나아가, 본 명세 전체에 걸쳐 특허 및 인쇄된 공보에 다수의 참조가 이루어졌다. 각각의 상기 언급된 참조 및 인쇄된 문헌들은 그 전체가 참고로 본원에 개별적으로 포함된다.
마지막으로, 본원에 개시된 본 발명의 실시양태는 본 발명의 원리의 예시임이 이해되어야 한다. 사용될 수 잇는 다른 변형은 본 발명의 범위 내이다. 따라서, 예시로서, 비제한적으로, 본 발명의 대안적인 구성은 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정확하게 나타나고 기재된 바에 제한되지 않는다.

Claims (24)

  1. 암의 치료를 위한, 하나 이상의 면역 관문 억제제 및 하나 이상의 레티노이드 활성제 또는 렉시노이드 활성제의 용도.
  2. 하나 이상의 면역 관문 억제제 및 하나 이상의 레티노이드 활성제 또는 렉시노이드 활성제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 레티노이드 활성제는 레티노산 수용체(RAR) 활성제인 용도 또는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 렉시노이드 활성제는 레티노이드 X 수용체 (RXR) 활성제인 용도 또는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 레티노이드 활성제는 RARα 길항제인 용도 또는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2종의 RAR 활성제의 이용 또는 투여를 포함하는 용도 또는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 제1 RAR 활성제는 RARα 길항제이고, 제2 RAR 활성제는 RARγ 작용제인 용도 또는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4, PD-1, TIM-3, LAG-3, PD-L1 리간드, B7-H3, B7-H4, BTLA 중 하나 이상의 억제제이거나, ICOS 또는 OX40 작용제인 용도 또는 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4, PD-1, TIM-3, LAG-3, PD-L1 리간드, B7-H3, B7-H4, BTLA, ICOS 또는 OX40 중 하나 이상에 대해 특이적인 항체인 용도 또는 방법.
  10. 제5항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, RARα 길항제는 하기 화학식 (I)의 화합물인 용도 또는 방법:
    Figure pct00021
    ,
    상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 F이며; Ar은 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 또는 나프틸이고; X는 C(CH3)2, O, S, 또는 NR7이며, 여기서 R7은 H 또는 C1-6 알킬이고; X1은 H 또는 할로겐, 예컨대 F, Cl 또는 Br이며; R8은 H 또는 OH이다.
  11. 제10항에 있어서, RARα 길항제는 하기 화합물인 용도 또는 방법:
    Figure pct00022
    .
  12. 제5항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, RARα 길항제는 하기 화학식 (II)의 화합물인 용도 또는 방법:
    Figure pct00023

    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-6 알킬이고; X는 O, S, 또는 CH2이며; Y는 O, S, CH2, 또는 NR3이고, 여기서 R3은 C1-6 알킬이고; Z는 Cl 또는 Br이며; W는 H 또는 OH이고; U는 독립적으로 H 또는 F이다.
  13. 제12항에 있어서, RARα 길항제는 하기 화합물인 용도 또는 방법:
    Figure pct00024
    .
  14. 제5항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, RARα 길항제는 하기 화학식 (III)의 화합물인 용도 또는 방법:
    Figure pct00025
    ,
    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; R3은 H 또는 F이며; Ar은 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 또는 나프틸이며; X는 O, S, N, 또는 CH2이고; W는 H 또는 OH이며; Z는 Cl 또는 Br이다.
  15. 제5항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, RARα 길항제는 하기 화합물인 용도 또는 방법:
    Figure pct00026
    .
  16. 제5항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, RARα 길항제는 BMS185411, BMS614, Ro41-5253, 또는 Ro46-5471인 용도 또는 방법.
  17. 제1항 내지 제3항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 레티노이드 활성제는 RAR 작용제인 용도 또는 방법.
  18. 제17항에 있어서, RAR 작용제는 하기 화합물인 용도 또는 방법:
    Figure pct00027
  19. 제17항에 있어서, RAR 작용제는 하기 화학식 IV의 RARγ 선택적 작용제인 용도 또는 방법:
    Figure pct00028

    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; R3은 H 또는 F이며; X는 O, S, CH2, C(R4)2, 또는 NR5이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
  20. 제17항에 있어서, RAR 작용제는 CD437, CD2325, CD666, LY2813631, 및 BMS961로부터 선택된 RARγ 선택적 작용제인 용도 또는 방법.
  21. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 렉시노이드 활성제는 RXR 길항제인 용도 또는 방법.
  22. 제20항에 있어서, RXR 길항제는 하기 화합물로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법:
    Figure pct00029
  23. 제21항에 있어서, RXR 길항제는 AGN195393 또는 LGN100849인 용도 또는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 하나 이상의 암 화학요법제를 추가로 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도 또는 방법.
KR1020197000997A 2016-06-10 2017-06-09 암 면역요법을 위한 수용체 선택적 레티노이드 및 렉시노이드 화합물 및 면역 조절제 KR20190017950A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662348646P 2016-06-10 2016-06-10
US62/348,646 2016-06-10
US201662406779P 2016-10-11 2016-10-11
US62/406,779 2016-10-11
PCT/US2017/036870 WO2017214575A1 (en) 2016-06-10 2017-06-09 Receptor selective retinoid and rexinoid compounds and immune modulators for cancer immunotherapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190017950A true KR20190017950A (ko) 2019-02-20

Family

ID=60572126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197000997A KR20190017950A (ko) 2016-06-10 2017-06-09 암 면역요법을 위한 수용체 선택적 레티노이드 및 렉시노이드 화합물 및 면역 조절제

Country Status (12)

Country Link
US (10) US9907768B2 (ko)
EP (1) EP3468600A4 (ko)
JP (1) JP2019517557A (ko)
KR (1) KR20190017950A (ko)
CN (2) CN109310763B (ko)
AU (2) AU2017278220C1 (ko)
CA (1) CA3026563C (ko)
IL (1) IL263629B2 (ko)
MX (1) MX2018015352A (ko)
SG (1) SG11201810951RA (ko)
WO (1) WO2017214575A1 (ko)
ZA (1) ZA201807809B (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114907481A (zh) 2015-03-23 2022-08-16 震动疗法股份有限公司 Icos的抗体
US10940127B2 (en) 2015-11-25 2021-03-09 Io Therapeutics, Inc. Use of CYP26-resistant RAR alpha selective agonists in the treatment of cancer
AU2017278220C1 (en) 2016-06-10 2022-10-13 Io Therapeutics, Inc. Receptor selective retinoid and rexinoid compounds and immune modulators for cancer immunotherapy
CA3069672A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Io Therapeutics, Inc. Receptor subtype and function selective retinoid and rexinoid compounds in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
AU2018326617B2 (en) 2017-08-31 2022-12-01 Io Therapeutics, Inc. Rar selective agonists in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
WO2019099949A1 (en) * 2017-11-17 2019-05-23 The Regents Of The University Of California Manipulation of the retinoic acid signaling pathway
US20210008047A1 (en) * 2018-02-13 2021-01-14 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
GB201805963D0 (en) * 2018-04-11 2018-05-23 Avacta Life Sciences Ltd PD-L1 Binding Affirmers and Uses Related Thereto
IL311536A (en) * 2018-06-04 2024-05-01 Tufts College Binder-drug conjugates activated in the microenvironment and their related uses
CN109136373A (zh) * 2018-08-27 2019-01-04 中山大学 一种用于早期诊断肺癌转移的lncRNA检测试剂盒及其应用
JP2022515124A (ja) * 2018-12-19 2022-02-17 キングス カレッジ ロンドン 免疫療法および組成物
US20220089540A1 (en) * 2019-01-17 2022-03-24 Board Of Trustees Of Michigan State University Compositions and methods for immune modulation and treatment of cancer
US20200352958A1 (en) * 2019-05-10 2020-11-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods And Compositions For Targeting Retinoic Acid For Solid Tumor Immunotherapy
JP2022552720A (ja) * 2019-10-16 2022-12-19 エルジー・ケム・リミテッド 新生児Ｆｃ受容体結合アフィマー
KR20240111779A (ko) * 2021-11-23 2024-07-17 아이오 테라퓨틱스, 인크. 암 치료를 위해 RARγ 효능제를 사용하는 방법
US11976021B2 (en) 2022-06-27 2024-05-07 Io Therapeutics, Inc. Synthesis of tetrahydronaphthalenols and uses thereof

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326055A (en) 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
US5234926A (en) 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
WO1994014777A1 (en) 1992-12-28 1994-07-07 Eisai Co., Ltd. Heterocyclic carbonic acid derivatives which bind to retinoid receptors (rar)
CA2138000A1 (en) 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds
US5824685A (en) 1995-02-01 1998-10-20 The Johns Hopkins University School Of Medicine Method of preventing proliferation of retinal pigment epithelium by retinoic acid receptor agonists
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5776699A (en) 1995-09-01 1998-07-07 Allergan, Inc. Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities
US20030092758A1 (en) * 1995-10-09 2003-05-15 Laszlo Fesus Use of a RAR-gamma-specific agonist ligand for increasing the rate of apoptosis
FR2739557B1 (fr) * 1995-10-09 1997-11-14 Cird Galderma Utilisation d'un ligand agoniste specifique rar-gamma
US5877207A (en) 1996-03-11 1999-03-02 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5723666A (en) 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
DE69720745T2 (de) * 1996-08-28 2004-02-26 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Therapeutische kombinationen von rar-antagonisten und rxr-agonisten
US5739338A (en) 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6326397B1 (en) * 1998-11-10 2001-12-04 Hoffman-La Roche Inc. Retinoid antagonists and use thereof
CN1368975A (zh) 1999-06-11 2002-09-11 阿勒根销售公司 具有核激素受体调节活性的有机硅化合物
AU6228000A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Allergan Sales, Inc. The use of retinoid receptor antagonists in the treatment of prostate carcinoma
AU2001289913B2 (en) 2000-10-02 2006-08-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Retinoids for the treatment of emphysema
CN1787817B (zh) * 2003-05-19 2011-09-07 Irm责任有限公司 免疫抑制剂化合物及组合物
SI1937244T1 (sl) * 2005-09-30 2018-12-31 Io Therapeutics, Llc Zdravljenje raka s specifičnimi RXR agonisti
EP2026778B1 (en) 2006-05-16 2018-11-14 Io Therapeutics, LLC Rar antagonist or inverse agonist for use in the treatment of chemotherapy and/or radiation therapy side effects
WO2008137488A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-13 Purdue Research Foundation Methods for controlling inflammatory and immunological diseases
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
WO2012112623A2 (en) * 2011-02-14 2012-08-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Rxrg modulators for the treatment of cancer
US10485780B2 (en) * 2011-03-14 2019-11-26 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the treatment of proliferative disorders
CA2899577C (en) * 2013-04-03 2023-10-17 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
CN105339389B (zh) 2013-05-02 2021-04-27 安奈普泰斯生物有限公司 针对程序性死亡-1(pd-1)的抗体
US20150164907A1 (en) * 2013-11-17 2015-06-18 Angion Biomedica Corp. Compositions and methods for treating disease
SG11201604795RA (en) * 2013-12-20 2016-07-28 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
CA2935214A1 (en) * 2014-01-02 2015-07-09 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Determinants of cancer response to immunotherapy
WO2015131176A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Podack Eckhard R Compositions, methods, and kits for treatment of cancer
EP3936145A1 (en) * 2014-07-31 2022-01-12 The University Of Western Australia A method for the identification of immunotherapy-drug combinations using a network approach
CN106604745A (zh) * 2014-09-08 2017-04-26 细胞基因公司 使用胞苷类似物的口服制剂与抗pd1或抗pdl1单克隆抗体的组合治疗疾病或病症的方法
EP3267969A1 (en) * 2015-03-09 2018-01-17 King's College London Combination therapy with rar alpha agonists for enhancing th1 response
WO2017201200A1 (en) * 2016-05-19 2017-11-23 Orphagen Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions containing rar-alpha antagonists
AU2017278220C1 (en) 2016-06-10 2022-10-13 Io Therapeutics, Inc. Receptor selective retinoid and rexinoid compounds and immune modulators for cancer immunotherapy
CA3069672A1 (en) * 2017-07-13 2019-01-17 Io Therapeutics, Inc. Receptor subtype and function selective retinoid and rexinoid compounds in combination with immune modulators for cancer immunotherapy

Also Published As

Publication number Publication date
US20180133180A1 (en) 2018-05-17
AU2022256117A1 (en) 2022-11-17
US11648223B2 (en) 2023-05-16
EP3468600A4 (en) 2019-11-13
EP3468600A1 (en) 2019-04-17
US10004708B2 (en) 2018-06-26
WO2017214575A1 (en) 2017-12-14
CN109310763A (zh) 2019-02-05
ZA201807809B (en) 2019-08-28
SG11201810951RA (en) 2019-01-30
US10004709B2 (en) 2018-06-26
CN115671292A (zh) 2023-02-03
US20170354623A1 (en) 2017-12-14
IL263629B (en) 2022-10-01
US20180338941A1 (en) 2018-11-29
US20180133181A1 (en) 2018-05-17
AU2017278220A1 (en) 2018-12-06
US20190105292A1 (en) 2019-04-11
US20220184012A1 (en) 2022-06-16
MX2018015352A (es) 2019-03-28
IL263629B2 (en) 2023-02-01
AU2017278220C1 (en) 2022-10-13
US20180133183A1 (en) 2018-05-17
IL263629A (en) 2019-01-31
JP2019517557A (ja) 2019-06-24
CA3026563C (en) 2023-11-28
US20180133182A1 (en) 2018-05-17
AU2017278220B2 (en) 2022-07-21
CA3026563A1 (en) 2017-12-14
US20210275478A1 (en) 2021-09-09
US10123982B2 (en) 2018-11-13
US20180133179A1 (en) 2018-05-17
US9907768B2 (en) 2018-03-06
CN109310763B (zh) 2022-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190017950A (ko) 암 면역요법을 위한 수용체 선택적 레티노이드 및 렉시노이드 화합물 및 면역 조절제
US11779558B2 (en) Receptor subtype and function selective retinoid and rexinoid compounds in combination with immune modulators for cancer immunotherapy

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
X601 Decision of rejection after re-examination