CN106604745A - 使用胞苷类似物的口服制剂与抗pd1或抗pdl1单克隆抗体的组合治疗疾病或病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了用口服胞苷类似物(例如，5‑氮杂胞苷)与抗PD1/抗PDL1抗体(例如，派姆单抗或德瓦鲁单抗)的组合治疗疾病或病症的方法。所述疾病或病症包括但不限于复发性或难治性骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、卵巢癌或非小细胞肺癌。

Description

使用胞苷类似物的口服制剂与抗PD1或抗PDL1单克隆抗体的 组合治疗疾病或病症的方法
I.技术领域
本文提供了使用胞苷类似物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的口服制剂与抗PD1或抗PDL1单克隆抗体的组合治疗疾病或病症的方法。本文还提供了胞苷类似物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的口服制剂与可用于所述方法的抗PD1或抗PDL1单克隆抗体的组合。
II.背景
癌症是一个主要的全球公共健康问题；仅在美国，预计2005年有大约570,000例癌症相关死亡。参见例如Jemal等，CA Cancer J.Clin.55(1)：10-30(2005)。许多类型的癌症在医学文献中已有描述。实例包括血癌、骨癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌和肠癌。癌症发病率随总体人口老龄化和新癌症形式的出现而持续攀升。对治疗癌症对象的有效疗法存在持续需求。
急性髓细胞白血病(AML)，也称为急性骨髓性白血病或急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)，是髓系血细胞的癌症，其特征在于在骨髓中积聚的异常白细胞快速生长并干扰正常血细胞的产生。AML是影响成年人的最常见急性白血病，并且其发病率随年龄增加而增加。
骨髓增生异常综合征(MDS)是指多种类型的造血干细胞病症。MDS影响美国约40,000-50,000人和欧洲75,000-85,000人。MDS的特征可以在于红骨髓(cellular marrow)的形态和成熟受损(骨髓组织形成异常)、外周血血细胞减少和发展成急性白血病的可变风险，均起因于无效的血细胞生成。参见例如The Merck Manual 953(第17版，1999)；List等，J.Clin.Oncol.8：1424(1990)。
由于在一个或多个造血谱系中存在发育不良变化，，包括在骨髓、红血球和巨核细胞系列中的发育不良变化，MDS被归类在一起。这些变化在这三个谱系的一个或多个中导致血细胞减少。患MDS的患者可能会产生与贫血症、嗜中性白血球减少症(感染)和/或血小板减少症(出血)相关的并发症。约10％至约70％的MDS患者可能会发展成急性白血病。在MDS的早期阶段，血细胞减少的主要原因是增加的程序性细胞死亡(细胞凋亡)。随着疾病的进展，白血病细胞的增殖可能压倒健康的骨髓。疾病过程不同，有些病例表现为无痛疾病，而其他病例表现出侵略性的临床过程，快速导致AML转化。大多数具有更高风险MDS的人最终经历骨髓衰竭。在发展成AML之前，高达50％的MDS患者死于并发症，例如感染或出血。
通过考虑患者的过往病史来定义原发性和继发性MDS：用化疗、放射治疗或专业暴露于有毒物质的以往治疗是描绘从原发性MDS到继发性MDS(sMDS)的因素。在细胞遗传学分析上，两者之间的一个区别是异常核型的复杂性；单染色体畸变是原发性MDS的典型特征，而多种变化更为频繁地在继发性病症中看到。一些药物可能有特定的靶标，例如羟基脲针对17p，拓扑异构酶抑制剂针对11q23和21q22。MDS的恶性细胞中的遗传变化主要导致遗传物质的损失，包括可能的肿瘤抑制基因。
血液学家的国际组织，法国-美国-英国(FAB)合作组，将MDS分为五个亚组，将它们与急性骨髓性白血病区分开来。参见例如The Merck Manual 954(第17版.1999)；BennettJ.M.等,Ann.Intern.Med.,103(4):620-5(1985)；和Besa E.C.,Med.Clin.North Am.76(3):599-617(1992)。在所有亚型中发现患者骨髓细胞中的潜在三系发育不良变化。可以获得关于MDS的病理学、某些MDS分类系统以及治疗和管理MDS的特定方法的信息。参见例如美国专利No.7,189,740(2007年3月13日发布)，其全部内容通过引用并入本文。非常需要治疗复发性或难治性MDS。
临床上已使用核苷类似物治疗病毒感染和癌症。大多数核苷类似物归类为抗代谢物。在它们进入细胞后，核苷类似物相继被磷酸化为核苷5'-单磷酸、核苷5'-二磷酸和核苷5'-三磷酸。
5-氮杂胞苷(国家服务中心名称(National Service Center designation)为NSC-102816；CAS登记号320-67-2)，也称为阿扎胞苷(azacitidine)、AZA或4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，目前市场上作为药品销售。5-氮杂胞苷是核苷类似物，更具体地是胞苷类似物。5-氮杂胞苷是其相关天然核苷，即胞苷的拮抗剂。5-氮杂胞苷和5-氮杂-2'-脱氧胞苷(也称为地西他滨，脱氧胞苷的类似物)也是脱氧胞苷的拮抗剂。这些胞苷类似物与其相关的天然核苷之间的结构差异是在胞嘧啶环的第5位存在氮而代替碳。5-氮杂胞苷可被定义为具有分子式C8H12N4O5，分子量为244.21克/摩尔，并具有以下结构：
这类胞苷类似物的其它成员包括例如：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-C)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷(地西他滨或5-氮杂-CdR)、假异胞苷(psi ICR)、5-氟-2'-脱氧胞苷(FCdR)、2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷(吉西他滨)、5-氮杂-2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷、5-氮杂-2'-脱氧-2'-氟胞苷、1-β-D-呋喃核糖基-2(1H)-嘧啶酮(泽布拉恩(Zebularine))、2',3'-二脱氧-5-氟-3'-硫代胞苷(Emtriva)、2'-环胞苷(安西他滨)、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨(Fazarabine)或ara-AC)、6-氮杂胞苷(6-氮杂-CR)、5,6-二氢-5-氮杂胞苷(dH-aza-CR)、N4-戊氧基羰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨)、N4-十八烷基-阿糖胞苷和反油酸阿糖胞苷。
在其掺入复制中的DNA后，5-氮杂胞苷或5-氮杂-2'-脱氧胞苷与DNA甲基转移酶形成共价复合物。DNA甲基转移酶负责新生DNA甲基化，并负责在复制中的DNA的子代DNA链中重新产生已建立的甲基化模式。通过5-氮杂胞苷或5-氮杂-2'-脱氧胞苷抑制DNA甲基转移酶导致DNA低甲基化，从而通过参与正常细胞周期调节、分化和死亡的基因的重新表达恢复形态发育不良、不成熟造血细胞和癌细胞的正常功能。这些胞苷类似物的细胞毒性作用导致不再响应正常细胞生长调控机制的快速分裂细胞(包括癌细胞)的死亡。5-氮杂胞苷与5-氮杂-2'-脱氧胞苷不同，其还掺入RNA中。阿扎胞苷的细胞毒性作用可以是因为多种机制，包括DNA、RNA和蛋白质的合成的抑制，掺入RNA和DNA以及DNA损伤途径的激活。
5-氮杂胞苷和5-氮杂-2'-脱氧胞苷已在临床试验中经过测试，并在例如MDS、AML、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的治疗中显示出显著的抗肿瘤活性。参见，例如，Aparicio等,Curr.Opin.Invest.Drugs 3(4):627-33(2002)。5-氮杂胞苷已进行了NCI-赞助的治疗MDS的试验，并获准用于治疗MDS的所有FAB亚型。参见，例如，Kornblith等,J.Clin.Oncol.20(10):2441-2452(2002)；Silverman等,J.Clin.Oncol.20(10):2429-2440(2002)。5-氮杂胞苷可通过其细胞毒活性及其对DNA甲基转移酶的抑制，减少向AML的转化来改变MDS的自然进程。在III期研究中，皮下施用5-氮杂胞苷显著延长了患有更高危MDS的对象的生存期和向AML转化或死亡的时间。参见例如P.Fenaux等,Lancet Oncol.,2009,10(3):223-32；Silverman等,Blood 106(11):Abstract2526(2005)。
编码肿瘤特异性抗原的基因的表观遗传沉默、抗原加工和呈递机制以及促炎细胞因子和趋化因子可以通过用亚细胞毒性浓度的低甲基化药物例如5-氮杂胞苷或5-氮杂-2-脱氧胞苷(DAC)(Azacitidine Investigator's Brochure)处理肿瘤细胞在体外逆转。已经描述了响应于一组乳腺、结肠直肠和上皮性卵巢癌(EOC)细胞系的AZA处理的基因表达变化。定义了包含317个前免疫原性基因的AZA IMmune(AIM)基因标签。在该组中示出的3种肿瘤类型中，EOC细胞系对AZA治疗具有最普遍和显著的AIM响应，其激活免疫应答途径和抗原呈递基因(Li，2014)。
免疫监视的完整功能在控制致瘤性转化的结果中的重要性已经广为人知。已经发现PD-L1(程序性死亡-配体1)在肿瘤细胞上的高表达与包括卵巢癌在内的多种癌症类型的不良预后和存活相关(Hamanishi，2007)。临床前数据表明PD-1(程序性死亡-1或程序性细胞死亡-1)途径作为卵巢癌中的可行靶标(Maine，2014；Duraiswamy 2013)。关于在EOC中PD-1/PD-L1抑制的临床数据是有限的，但在抗PD-L1抗体BMS-936559的1期研究中，17名EOC患者之一具有客观反应(Brahmer，2012)。
使用针对T细胞上的PD-1受体或肿瘤细胞上其配体(PD-L1)的抗体的免疫检查点的抑制已经在许多肿瘤中显示出有希望的抗肿瘤活性，所述肿瘤包括黑素瘤和非小细胞肺癌(Johnson,2014；Robert2014)。
派姆单抗(Pembrolizumab)，也称为MK-3475和Keytruda，是具有潜在免疫增强活性的针对人细胞表面受体PD-1的人源化单克隆IgG4抗体。在施用后，派姆单抗与PD-1(其是在活化的T细胞表面上表达的抑制性信号受体)结合，并通过其配体阻断PD-1的结合和激活，这导致针对肿瘤细胞的T细胞介导的免疫应答的激活。PD-1的配体包括在抗原呈递细胞(APC)上表达并在某些癌细胞上过表达的PD-L1和主要在APC上表达的PD-L2。活化的PD-1通过抑制PI3K/Akt途径负调节T细胞活化。
仍然存在对治疗癌症(实体或血液传播的)和血液系统病症(特别是那些在以往的治疗性治疗之后复发或以往的治疗性治疗难以治疗的那些病症)的显著未满足的需求。例如，在基于铂的方案后复发的EOC和对用可注射的低甲基化剂治疗没有反应的MDS或AML是显著未满足的医学需要。
III.发明内容
本文提供了5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物与一种或多种其它治疗剂的组合，所述治疗剂包括抗PD1或抗PDL1单克隆抗体，其可以用于本文提供的所有方法中。
本文提供了用于治疗患有疾病或病症的对象的方法中的化合物，其中所述化合物是5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，并且其中所述方法包括向所述对象周期性地施用治疗有效量的5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物和治疗有效量的抗PD1或抗PDL1单克隆抗体，其中所述5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物口服施用。
本文提供了5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物与一种或多种其它治疗剂(包括抗PD1或抗PDL1单克隆抗体)的组合，其可用于所有用于治疗、预防或管理对象的疾病或病症的方法中。本文提供了使用胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)或其盐、溶剂合物或水合物与一种或多种其它治疗剂(包括PD-1抑制剂)的组合治疗、预防或管理对象的疾病或病症的方法。还提供了使用胞苷类似物或其盐、溶剂合物或水合物与一种或多种其它治疗剂(包括PD-1抑制剂)的组合来治疗、预防或管理疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括与异常细胞增殖相关的病症、血液系统病症和免疫病症等。在某些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。在一个实施方案中，所述癌症是复发性或难治性的。在一个实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些特定实施方案中，所述癌症是复发性或难治性实体瘤。在一个特定实施方案中，所述癌症是卵巢或肺等的癌症。在另一个实施方案中，所述癌症是血液或淋巴的癌症。在一个特定实施方案中，所述癌症是AML。在另一个实施方案中，所述血液系统病症是MDS。
在某些实施方案中，将胞苷类似物配制成本文提供的口服剂型(例如，片剂或胶囊)。在一个实施方案中，将胞苷类似物口服施用于有此需要的对象。在一个实施方案中，将胞苷类似物施用于有此需要的对象持续一段时间。在一个实施方案中，将胞苷类似物周期性地(例如，给药一天或多天，随后是休息期(resting period))施用于有此需要的对象。在一个实施方案中，将胞苷类似物在多个给药周期中施用于有此需要的对象。
在某些实施方案中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体。在一个实施方案中，抗体是单克隆抗体。在一个实施方案中，抗体是人源化抗体。在一个特定实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是派姆单抗(pembrolizumab)。
在某些实施方案中，胞苷类似物口服或胃肠外施用。在一个优选的实施方案中，胞苷类似物口服施用。在一些特定实施方案中，5-氮杂胞苷口服施用。在一个实施方案中，其它治疗剂口服或肠胃外施用。在一个实施方案中，胞苷类似物通过与一种或多种其它治疗剂相同的途径施用。在一个实施方案中，胞苷类似物通过与一种或多种其它治疗剂不同的途径施用(例如，一种口服施用，另一种肠胃外施用)。
在某些实施方案中，在特定的给药周期中施用胞苷类似物和/或一种或多种其它治疗剂(包括但不限于抗PD1或抗PDL1单克隆抗体)。
在某些实施方案中，用于治疗患有疾病或病症的对象的方法包括向对象周期性地施用治疗有效量的5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，和治疗有效量的抗PD1单克隆抗体，其中5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物口服施用。
在某些实施方案中，用于治疗患有疾病或病症的对象的方法包括向对象周期性地施用治疗有效量的5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，和治疗有效量的抗PDL1单克隆抗体，其中所述5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物口服施用。
在某些实施方案中，所述疾病或病症是实体瘤或血液系统病症。在一些特定实施方案中，所述疾病或病症是MDS、AML、卵巢癌或非小细胞肺癌。在某些实施方案中，卵巢癌是上皮性卵巢癌。在某些实施方案中，上皮性卵巢癌是复发性上皮性卵巢癌。在某些实施方案中，所述疾病或病症是复发性或难治性的。在某些实施方案中，患有疾病或病症的对象对先前治疗没有反应。在某些实施方案中，所述先前治疗包括可注射的低甲基化剂。在某些实施方案中，所述先前治疗包括基于铂的方案。在一个特定实施方案中，所述疾病或病症是对使用可注射的低甲基化剂的先前治疗没有反应的MDS或AML。在另一个特定实施方案中，所述疾病或病症是在用基于铂的方案治疗后复发的EOC或非小细胞肺癌。
在某些实施方案中，抗PD1单克隆抗体是人源化单克隆IgG4抗体。在一个实施方案中，人源化单克隆IgG4抗体是派姆单抗。
在某些实施方案中，抗PDL1单克隆抗体是人源化单克隆IgG1抗体。在一个实施方案中，人源化单克隆IgG1抗体是德瓦鲁单抗(durvalumab)。
在一个实施方案中，抗PD1单克隆抗体是派姆单抗、MK-3475、皮地利珠单抗(pidilizumab)、纳武单抗(nivolumab)(BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)。
在一个实施方案中，抗PDL1单克隆抗体是BMS-936559、阿特珠单抗(atezolizumab)(MPDL3280A)或德瓦鲁单抗(MEDI4736)。
在一个实施方案中，抗PDL1单克隆抗体是德瓦鲁单抗(MEDI4736)。
在某些实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天的周期中连续施用21天，然后连续休息7天。在某些实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在21天周期中连续施用14天，然后连续休息7天。
在某些实施方案中，在28天周期中的第7天和第21天施用抗PD1/抗PDL1单克隆抗体。在某些实施方案中，在28天周期中的第8天和第21天施用抗PD1/抗PDL1单克隆抗体。在某些实施方案中，在28天周期中的第1天施用抗PD1/抗PDL1单克隆抗体。在某些实施方案中，在21天周期中的第1天施用抗PD1/抗PDL1单克隆抗体。
在某些实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天周期中连续施用21天，然后连续休息7天，并且其中抗PD1/抗PDL1单克隆抗体在28天周期的第7天和第21天施用。在某些实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天周期中连续施用21天，然后连续休息7天，并且其中抗PD1/抗PDL1单克隆抗体在28天周期的第8天和第21天施用。在某些实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天周期中连续施用21天，然后连续休息7天，并且其中抗PD1/抗PDL1单克隆抗体在28天周期的第1天施用。在一个特定实施方案中，所述疾病或病症是MDS或AML。在一个更特定的实施方案中，MDS或AML是复发性或难治性的。在一个特定实施方案中，MDS或AML对用可注射的低甲基化剂的治疗无反应。
在某些实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在21天周期中连续施用14天，随后连续休息7天，并且其中抗PD1/抗PDL1单克隆抗体在21天周期的第1天施用。在一个特定实施方案中，所述疾病或病症是卵巢癌或肺癌。在一个更特定的实施方案中，卵巢癌是上皮性卵巢癌或复发性或难治性上皮性卵巢癌。在另一个更特定的实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌或复发性或难治性非小细胞肺癌。在一个特定实施方案中，上皮性卵巢癌或非小细胞肺癌在基于铂的治疗后复发。
在某些实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约500mg或约600mg的量施用。在某些实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以每天约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量施用。
在另一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以每天约600mg的量施用。在另一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以每天约500mg的量施用。在另一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以每天约400mg的量施用。在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以每天约300mg的量施用。在另一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以每天约200mg的量施用。在另一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以每天约100mg的量施用。在另一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以每天约50mg的量施用。在某些实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物每天施用一次。在某些实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物每天施用两次。在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以约200mg、约150mg或约100mg的量每天施用两次。在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以约200mg的量每天施用两次。在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以约150mg的量每天施用两次。在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以约100mg的量每天施用两次。
在某些实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体肠胃外施用。在某些实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以如下量施用：约0.5mg/Kg(每千克对象质量约0.5mg抗PD1/抗PDL1单克隆抗体)、约1mg/Kg、约2mg/Kg、约3mg/Kg、约4mg/Kg、约5mg/Kg、约6mg/Kg、约7mg/Kg、约8mg/Kg、约9mg/Kg、约10mg/Kg、约11mg/Kg、约12mg/Kg、约13mg/Kg、约14mg/Kg、约15mg/Kg、约16mg/Kg、约17mg/Kg、约18mg/Kg、约19mg/Kg或约20mg/Kg。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约20mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约19mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约18mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约17mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约16mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约15mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约14mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约13mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约12mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约11mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约10mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约9mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约8mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约7mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约6mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1或抗PDL1单克隆抗体以约5mg/Kg的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约4mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约3mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约2mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约1mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约0.5mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1或抗PDL1单克隆抗体以约1,500mg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1或抗PDL1单克隆抗体在28天周期中的第1天以约1,500mg/天的量施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体在28天周期中的第1天、28天的周期中第7天和第21天、或28天周期中第8天和第21天以约10mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体在28天周期中的第1天以约10mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体在28天周期中的第7天和第21天以约10mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体在28天周期中的第8天和第21天以约10mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个特定实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体在28天周期中的第7天和第21天以约5mg/Kg/天的量静脉内施用。在一个实施方案中，抗PD1单克隆抗体是派姆单抗，并且以30分钟静脉内输注施用。
在一个实施方案中，抗PD1单克隆抗体是MK-3475，并且以30分钟静脉内输注施用。
在一个实施方案中，抗PD1单克隆抗体是皮地利珠单抗，并且以30分钟静脉内输注施用。
在一个实施方案中，抗PD1单克隆抗体是纳武单抗(BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)，并且以30分钟静脉内输注施用。
在一个实施方案中，抗PDL1单克隆抗体是阿特珠单抗(MPDL3280A)，并且以30分钟静脉内输注施用。
在一个实施方案中，抗PDL1单克隆抗体是德瓦鲁单抗(MEDI4736)，并以30分钟静脉内输注施用。在一个实施方案中，德瓦鲁单抗(MEDI4736)在每个28天治疗周期的第1天以单次1500mg静脉内输注施用。
在某些实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物是胶囊、片剂或囊片的形式。
在某些实施方案中，所述方法还包括施用治疗有效量的其它活性剂。
在一个特定实施方案中，对象是人。
在某些实施方案中，胞苷类似物是5-氮杂胞苷。在另一些实施方案中，胞苷类似物是5-氮杂-2'-脱氧胞苷(地西他滨或5-氮杂-CdR)。在另一些实施方案中，胞苷类似物是例如：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-C)；假异胞苷(psi ICR)；5-氟-2'-脱氧胞苷(FCdR)；2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷(吉西他滨)；5-氮杂-2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷；5-氮杂-2'-脱氧-2'-氟胞苷；1-β-D-呋喃核糖基-2(1H)-嘧啶酮(泽布拉恩)；2',3'-二脱氧-5-氟-3'-硫代胞苷(Emtriva)；2'-环胞苷(安西他滨)；1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨或ara-AC)；6-氮杂胞苷(6-氮杂-CR)；5,6-二氢-5-氮杂胞苷(dH-氮杂-CR)；N4-戊氧基羰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨)；N4-十八烷基-阿糖胞苷；反油酸阿糖胞苷或其衍生物或相关类似物。
本文的某些实施方案提供了作为包含胞苷类似物的单一单位剂型的组合物。本文的某些实施方案提供了非肠溶包衣的组合物。本文的某些实施方案提供了作为包含非肠溶包衣的片剂的组合物。本文的某些实施方案提供了作为包含胞苷类似物的片剂的组合物。本文的某些实施方案提供了作为包含胞苷类似物的胶囊的组合物。在某些实施方案中，单一单位剂型任选地还含有一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，片剂任选地还含有一种或多种赋形剂。在另一些实施方案中，胶囊任选地还含有一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，组合物是在口服施用时实现API立即释放的片剂。在另一些实施方案中，组合物是实现API基本在胃中控释的片剂。在另一些实施方案中，组合物是实现API基本上在胃和上肠中控释的片剂。在某些实施方案中，组合物是实现在口服施用时API立即释放的胶囊。在另一些实施方案中，组合物是实现API基本在胃中控释的胶囊。在另一些实施方案中，组合物是实现API基本上在胃和上肠中控释的胶囊。在一些特定实施方案中，片剂含有包含胞苷类似物的药芯，并且任选地还包含药芯的包衣，其中使用水性溶剂(例如，水)或非水溶剂(例如，乙醇)将包衣施加至药芯。
本文的某些实施方案提供了使用本文提供的制剂治疗、预防或管理疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括例如癌症、与异常细胞增殖相关的病症、实体瘤、血液系统病症或免疫病症。在某些实施方案中，将胞苷类似物的制剂口服施用于有此需要的对象以治疗、预防或管理癌症或血液系统病症，诸如例如MDS、AML、ALL、CML、NHL、白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；或实体瘤，诸如例如肉瘤、黑素瘤、癌或结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胃肠系统癌、肾癌、膀胱癌、肺癌(例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、睾丸癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、脑癌、皮肤癌或骨癌等。在一些特定实施方案中，癌症是膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、头颈部癌、乳腺癌或皮肤癌。在一些特定实施方案中，癌症是膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌或结肠癌。在某些实施方案中，癌症是难治性的。在某些实施方案中，癌症是复发性的。在某些实施方案中，癌症是转移性的。在某些实施方案中，将胞苷类似物的制剂口服施用于有此需要的对象以治疗、预防或管理免疫病症。在某些实施方案中，将本文提供的口服制剂与一种或多种治疗剂共同施用以在有此需要的对象中提供协同治疗作用。在某些实施方案中，将本文提供的口服制剂与一种或多种治疗剂共同施用以在有此需要的对象中提供复敏作用。共同施用的药剂可以是如本文所述的癌症治疗剂。在某些实施方案中，共同施用的药剂可以例如口服或通过注射给药。在某些实施方案中，胞苷和/或共同施用的药剂可周期性地给药。
在某些实施方案中，本文提供了含有5-氮杂胞苷的片剂和用于制备和使用所述片剂以治疗癌症、与异常细胞增殖相关的病症或血液系统病症的方法。在某些实施方案中，片剂任选地还含有一种或多种赋形剂，诸如例如助流剂、稀释剂、润滑剂、着色剂、崩解剂、成粒剂、粘合剂、聚合物和/或包衣剂。可用于制备本文提供的某些制剂的成分的实例描述于例如Etter等，美国专利申请公开No.2008/0057086(申请No.11/849,958)中，所述专利通过引用整体并入本文。
本文提供的某些实施方案是通过向患NSCLC的对象施用一种或多种胞苷类似物来使用本文提供的制剂治疗、预防或管理疾病或病症(包括例如非小细胞肺癌(NSCLC))的方法。在某些实施方案中，所述方法包括治疗、预防或管理某些类型的NSCLC，包括但不限于表皮样或鳞状细胞癌、大细胞癌、腺癌、腺鳞癌、具有多形性、肉瘤样或肉瘤样元素的癌、类癌瘤、唾液腺癌和未分类的癌。在某些实施方案中，所述方法包括在患NSCLC的对象中治疗、预防或管理NSCLC的某些阶段，包括但不限于隐匿癌、0期、IA期、IB期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期和IV期。在某些实施方案中，所述方法包括在具有特定NSCLC细胞类型的对象中治疗或管理NSCLC。在某些实施方案中，胞苷类似物是5-氮杂胞苷(阿扎胞苷)。在某些实施方案中，胞苷类似物是5-氮杂-2'-脱氧胞苷(地西他滨)。在某些实施方案中，所述方法包括共同施用两种或更多种活性剂。在某些实施方案中，活性剂是抗PD1/抗PDL1单克隆抗体。在某些实施方案中，活性剂是派姆单抗、MK-3475、皮地利珠单抗、纳武单抗(BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)。在某些实施方案中，活性剂是BMS-936559、阿特珠单抗(MPDL3280A)或德瓦鲁单抗(MEDI4736)。在某些实施方案中，所述方法包括使用本文提供的一种或多种方法连同选自外科手术、化疗、免疫治疗、靶向治疗和放射治疗的一种或多种治疗来治疗、预防或管理NSCLC。
本文的某些实施方案提供了在患NSCLC的对象中治疗某些NSCLC细胞类型的方法，所述NSCLC细胞类型包括但不限于A549、H1975、H23、H460和/或H1299。特定方法包括在患NSCLC的对象中鉴定至少一种NSCLC细胞类型的存在，所述NSCLC细胞类型包括但不限于A549、H1975、H23、H460和/或H1299。特定方法包括向患NSCLC的对象施用一种或多种胞苷类似物以治疗一种或多种NSCLC细胞类型，包括但不限于A549、H1975、H23、H460和/或H1299。特定方法包括向患NSCLC的对象施用5-氮杂胞苷以治疗一种或多种NSCLC细胞类型，包括但不限于A549、H1975、H23、H460和/或H1299。本文的特定实施方案提供了通过向对象施用5-氮杂胞苷来治疗患NSCLC的对象的方法，其中所述NSCLC包括选自A549、H1975、H23、H460和H1299的细胞类型。
本文的某些实施方案提供了治疗、预防或管理某些类型的NSCLC的方法，所述某些类型的NSCLC包括但不限于(1)鳞状细胞癌，包括但不限于乳头状癌、透明细胞癌、小细胞癌和基底细胞样癌；(2)腺癌，包括但不限于腺泡癌、乳头状癌、细支气管肺泡癌(非粘液性、粘液性、混合粘液和非粘液或不确定细胞类型)、具有粘蛋白的实体腺癌、具有混合亚型的腺癌以及包括分化良好的胎儿腺癌、粘液性(胶质)腺癌、粘液性囊腺癌、印戒细胞腺癌和透明细胞腺癌的其它变体；(3)大细胞癌，包括但不限于大细胞神经内分泌癌、组合的大细胞神经内分泌癌、基底细胞样癌、淋巴上皮样癌、透明细胞癌和具有横纹肌样表型的大细胞癌；(4)腺鳞癌；(5)具有多形性、肉瘤样或肉瘤元素的癌，包括但不限于具有纺锤体和/或巨细胞的癌、纺锤体细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺胚母细胞瘤；(6)类癌瘤，包括但不限于典型的类癌和非典型类癌；(7)唾液腺癌，包括但不限于粘液表皮样癌和腺样囊性癌；和(8)未分类癌。本文的特定实施方案提供在患NSCLC的对象中治疗、预防或管理原发性肿瘤、淋巴结和/或远端转移性NSCLC的方法。本文的特定实施方案提供了在具有可手术切除的NSCLC、局部或区域晚期NSCLC和/或远端转移性NSCLC的对象中治疗NSCLC的方法。
本文的某些实施方案尤其提供了包含治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其中在口服施用于对象后组合物基本在胃中释放5-氮杂胞苷。其它实施方案提供了上述组合物，其：是即释组合物；没有肠溶包衣(即，非肠溶包衣的)；是片剂；是胶囊；还包含选自本文公开的任何赋形剂的赋形剂；还包含渗透促进剂；还包含d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；在制剂中还包含相对于制剂总重量约2重量％的渗透促进剂；基本不含胞苷脱氨酶抑制剂；基本不含四氢尿苷；具有至少约40mg的量的5-氮杂胞苷；具有至少约400mg的量的5-氮杂胞苷；具有至少约1000mg的量的5-氮杂胞苷；在口服施用于对象后实现至少约200ng-hr/mL的曲线下面积值；在口服施用于对象后实现至少约400ng-hr/mL的曲线下面积值；在口服施用于对象后实现至少约100ng/mL的最大血浆浓度；在口服施用于对象后实现至少约200ng/mL的最大血浆浓度；在口服施用于对象后实现小于约90分钟的达到最大血浆浓度的时间；和/或在口服施用于对象后实现小于约60分钟的达到最大血浆浓度的时间。
本文的某些实施方案提供了用于口服施用的包含治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其在口服施用后基本在胃中释放5-氮杂胞苷并实现至少约200ng-hr/mL的曲线下面积值。
本文的某些实施方案提供了用于口服施用的包含治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其在口服施用后基本在胃中释放5-氮杂胞苷并实现至少约400ng-hr/mL的曲线下面积值。
本文的某些实施方案提供了用于口服施用的包含治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其在口服施用后基本在胃中释放5-氮杂胞苷并实现至少约100ng/mL最大血浆浓度。
本文的某些实施方案提供了用于口服施用的包含治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其在口服施用后基本在胃中释放5-氮杂胞苷并实现至少约200ng/mL的最大血浆浓度。
本文的某些实施方案提供了用于口服施用的包含治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其在口服施用后基本在胃中释放5-氮杂胞苷并实现如下达到最大血浆浓度的时间，例如小于约6小时、小于约5小时、小于约4小时、小于约3小时、小于约2.5小时、小于约2小时、小于约1.5小时、小于约1小时、小于约45分钟或小于约30分钟。在一些特定实施方案中，食物的存在可影响(例如，延长)总暴露和/或达到最大血浆浓度的时间。
本文的某些实施方案提供了用于口服施用的包含治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其在口服施用后基本在胃中释放5-氮杂胞苷，并且实现小于约60分钟的达到最大血浆浓度的时间。
本文的某些实施方案以单一单位剂型、片剂或胶囊提供任何上述组合物。
本文的某些实施方案尤其提供了用于治疗患有与异常细胞增殖相关的疾病的对象的方法，包括向对象口服施用包含治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其中所述组合物在口服施用于对象后基本在胃中释放5-氮杂胞苷。本文的另一些实施方案提供上述方法，其中：所述疾病是骨髓增生异常综合征；该疾病是急性骨髓性白血病；所述方法还包括向有此需要的对象共同施用其它治疗剂，所述其它治疗剂选自本文公开的任何其它治疗剂；所述组合物是即释组合物；所述组合物没有肠溶包衣；所述组合物还包含渗透促进剂；所述组合物还包含渗透促进剂d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；所述组合物在制剂中还包含相对于制剂总重量约2重量％的d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；所述方法还包括不与胞苷类似物共同施用胞苷脱氨酶抑制剂；所述组合物是单一单位剂型；所述组合物是片剂；所述组合物是胶囊；所述组合物还包含选自本文公开的任何赋形剂的赋形剂；5-氮杂胞苷的量为至少约40mg；5-氮杂胞苷的量为至少约400mg；5-氮杂胞苷的量为至少约1000mg；在口服施用于对象后所述方法实现至少约200ng-hr/mL的曲线下面积值；在口服施用于对象后所述方法实现至少约400ng-hr/mL的曲线下面积值；在口服施用于对象后所述方法实现至少约100ng/mL的最大血浆浓度；在口服施用于对象后所述方法实现至少约200ng/mL的最大血浆浓度；在口服施用于对象后所述方法实现小于约90分钟的达到最大血浆浓度的时间；和/或在口服施用于对象后所述方法实现小于约60分钟的达到最大血浆浓度的时间
本文的某些实施方案尤其提供了包含治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其中所述组合物用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病或病症，其中所述组合物制备成用于口服施用，并且其中所述组合物制备成用于基本在胃中释放5-氮杂胞苷。本文的另一些实施方案提供了上述组合物，其：具有5-氮杂胞苷的量为约40mg、约400mg或约1000mg；制备成在口服施用后实现至少约200ng-hr/mL或400ng-hr/mL的曲线下面积值；制备成在口服施用后实现至少约100ng/mL或200ng/mL的最大血浆浓度；制备成在施用后实现小于约60分钟或90分钟的达到最大血浆浓度的时间；制备成立即释放组合物的形式；制备成用于与选自本文公开的任何其它治疗剂的其它治疗剂组合进行口服施用；用于治疗骨髓增生异常综合征或急性骨髓性白血病；还包含渗透促进剂；还包含渗透促进剂d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；是单一单位剂型；是片剂或胶囊；和/或进一步包含选自本文公开的任何赋形剂的赋形剂。
本文的某些实施方案尤其提供了5-氮杂胞苷用于制备用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病的药物组合物的用途，其中所述组合物制备成用于口服施用，并且其中所述组合物制备成用于基本在胃中释放5-氮杂胞苷。本文的其它实施方案提供了前述用途，其中：所述疾病是骨髓增生异常综合征或急性骨髓性白血病；5-氮杂胞苷的量选自本文公开的任何量；和/或所述组合物制备成用于立即释放。其它实施方案尤其提供了通过施用本文提供的药物组合物治疗患有本文提供的疾病或病症的对象的方法，其中所述治疗导致对象的生存期改善。
IV.附图简述
图1描绘了口服5-氮杂胞苷/派姆单抗研究流程。
图2描绘了给药方案。
图3描绘了阶段I设计的流程图。
图4描绘了阶段II设计的流程图。
图5描绘了下一步研究的流程图。
图6描绘了安全试验阶段(run-in phase)研究设计。
图7描绘了研究设计。
V.详述
除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。本文引用的所有出版物和专利均通过引用以其整体并入本文。
A.定义
如说明书和所附权利要求书中所用，除非上下文另有明确说明，否则不定冠词“一个(a)”和“一种(an)”和定冠词“所述(the)”包括复数以及单数指示物。
术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员测定的特定值的可接受误差，其部分地取决于该值是如何测量或测定的。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在1、2、3或4标准差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.05％以内。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指根除或改善疾病或病症或与该疾病或病症有关的一种或多种症状。在某些实施方案中，该术语是指因将一种或多种预防剂或治疗剂施用于患有疾病或病症的对象所致使的此类疾病或病症的传播或恶化降至最低。在一些实施方案中，该术语是指在出现特定疾病的症状后，在有或没有一种或多种其它活性剂的情况下施用本文提供的化合物或剂型。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病或病症或其一个或多个症状的发作、复发或传播。在某些实施方案中，该术语是指在出现症状之前，在有或没有一种或多种其它其它活性剂的情况下，用本文提供的化合物或剂型治疗或施用于特别是处于本文提供的疾病或病症风险的对象。该术语涵盖抑制或减轻特定疾病的症状。在某些实施方案中，患有疾病家族史的对象特别是预防方案的潜在候选者。此外，具有复发性症状史的对象也是预防的潜在候选者。在这方面，术语“预防”可与术语“预防性治疗(prophylactic treatment)”互换使用。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“管理(manage)”、“管理(managing)”和“管理(management)”是指防止或减慢疾病或病症或其一个或多个症状的进展、传播或恶化。对象获自预防剂和/或治疗剂的有益效果通常不导致疾病或病症的治愈。在这一方面，术语“管理”涵盖治疗患有特定疾病的对象，以试图防止疾病的复发或使疾病的复发降到最低。
本文所用的通过施用特定药物组合物改善特定病症的症状是指任何减轻，无论是永久的还是临时的、持久的还是短暂的，都可归因于施用该组合物或与施用该组合物有关。
如本文所用且除非另有说明，否则术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”是指在疾病或病症治疗或管理中足以提供治疗益处，或足以延迟与该疾病或病症有关的一个或多个症状或使之降到最低的量。化合物的“治疗有效量”和“有效量”是指治疗剂单独或与一种或多种其它药剂组合以在疾病或病症的治疗或管理中提供治疗益处的量。术语“治疗有效量”和“有效量”可涵盖改善整体疗法、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或提高另一种治疗剂的治疗功效的量。
如本文所用且除非另有说明，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或病症或防止其复发的量。化合物的预防有效量是指治疗剂单独或与一种或多种其它药剂组合在疾病的预防中提供预防益处的量。术语“预防有效量”可涵盖改善整体预防或提高另一种预防剂的预防功效的量。
如本文所用“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖，无论是恶性的还是良性的，以及所有癌前和癌性细胞和组织。本文所用“赘生性”是指导致异常组织生长的任何形式的失调或不受调节的细胞生长，无论是恶性的还是良性的。因此，“赘生性细胞”包括细胞生长失调或不受调节的恶性和良性细胞。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述通常以细胞生长不受调节为特征的哺乳动物生理病状。癌症的实例包括但不限于血源性瘤(例如淋巴瘤、白血病)和实体瘤。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“增殖性”病症或疾病是指多细胞生物中一种或多种细胞亚型的不想要的细胞增殖，其对多细胞生物造成伤害(即，不适或预期寿命缩短)。例如，如本文所用，增殖性病症或疾病包括赘生性病症和其它增殖性病症。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“复发性”是指在治疗后癌症缓解的对象具有癌细胞复发的情况。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“难治性”或“抗性的”是指对象即使在强化治疗后体内也还留有残余癌细胞的情况。
如本文所用术语“组合物”、“制剂”和“剂型”旨在涵盖包含规定成分(以规定的量，如果指明的话)的组合物以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。所谓“药用”或“药学上可接受的”是指组合物、制剂或剂型中的任何稀释剂、赋形剂或载体与其它成分相容，并且对其接受者无害。除非另有说明，否则术语“组合物”、“制剂”和“剂型”在本文中可互换使用。
术语“即释”当在本文中关于本文提供的组合物、制剂或剂型使用时，是指组合物、制剂或剂型不包含用作在口服施用后在空间和/或时间上延迟一些或全部API从该组合物、制剂或剂型中释放的成分(例如包衣)。在某些实施方案中，即释组合物、制剂或剂型是在口服施用后基本在胃中释放API的组合物、制剂或剂型。在一些特定实施方案中，即释组合物、制剂或剂型不是延缓释放的组合物、制剂或剂型。在一些特定实施方案中，即释组合物、制剂或剂型是不包含肠溶包衣的组合物、制剂或剂型。
当在本文中使用时，术语“非肠溶包衣的”和“非肠溶包衣”是指不包含预期在胃以外(例如，在肠中)释放活性成分的包衣的药物组合物、制剂或剂型。在某些实施方案中，非肠溶包衣的组合物、制剂或剂型被设计为基本在胃中释放活性成分。
术语“基本在胃中”当在本文中关于本文提供的组合物、制剂或剂型使用时，是指至少约99％、至少约95％、至少约90％、至少约85％、至少约80％、至少约75％、至少约70％、至少约65％、至少约60％、至少约55％、至少约50％、至少约45％、至少约40％、至少约35％、至少约30％、至少约25％、至少约20％、至少约15％或至少约10％的胞苷类似物在胃中释放。如本文所用术语“在胃中释放”和相关术语是指使胞苷类似物可被胃壁细胞吸收或跨胃壁细胞转运，然后被机体利用的过程。
术语“对象”在本文中定义为包括动物例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在一些特定实施方案中，对象是人。
术语“共同施用”和“与...组合”包括在没有特定时间限制的情况下同时、并行或依次施用两种或更多种治疗剂。在一个实施方案中，药剂同时存在于细胞或对象体内或同时发挥其生物作用或治疗作用。在一个实施方案中，治疗剂在同一组合物或单位剂型中。在另一些实施方案中，治疗剂在不同的组合物或单位剂型中。在某些实施方案中，可在施用第二治疗剂之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、与第二治疗剂同时或在施用第二治疗剂后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用第一治疗剂。
术语“溶剂合物”是指由一个或多个溶质分子(例如，本文提供的化合物)与一个或多个溶剂分子形成的络合物或聚集体，其以化学计量或非化学计量的量存在。合适的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方案中，溶剂是药学上可接受的。在一个实施方案中，复合物或聚集体为结晶形式。在另一个实施方案中，复合物或聚集体是非晶形式。当溶剂是水时，溶剂合物是水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
术语“同位素组成”是指存在于给定原子位置的每种同位素的量，并且“天然同位素组成”是指给定原子位置的天然存在的同位素组成或丰度。含有其天然同位素组成的原子位置在本文中也可称为“非富集的”。除非另有说明，否则本文所述化合物的原子位置有意代表该原子的任何稳定的同位素。例如，除非另有说明，否则当位置特别指定为“H”或“氢”时，应理解该位置具有处于其天然同位素组成状态下的氢。
术语“同位素富集的”是指具有不同于原子的天然同位素组成的同位素组成的原子位置。“同位素富集的”还可指这样一种化合物，其含有至少一个具有不同于原子的天然同位素组成的同位素组成的原子位置。如本文所用的“同位素体(isotopologue)”是同位素富集的化合物。
术语“同位素富集”是指在分子中给定原子位置处掺入一定量的特定同位素替换该原子的天然同位素组成的百分比。例如，给定位置处的1％的氘富集意指在给定样品中1％的分子在该指定位置上含有氘。由于天然存在的氘分布为约0.0156％，在使用非富集的原料合成的化合物中在任何位置上的氘富集为约0.0156％。
术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素组成与天然同位素组成之间的比率。
关于本文提供的化合物，当特定原子位置被指定为具有氘或“D”时，应理解该位置上氘的丰度实质上大于氘的天然丰度，即约0.015％。在一些特定实施方案中，指定为具有氘的位置在各个指定的氚位置上通常具有以下的最小同位素富集：至少1000(15％氘掺入)、至少2000(30％氘掺入)、至少3000(45％氘掺入)、至少3500(52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
可采用本领域普通技术人员已知的常规分析方法，包括例如质谱法、核磁共振波谱法和晶体学，来测定本文提供的化合物的同位素富集和同位素富集因子。
B.胞苷类似物
1.概述
本文提供了在口服施用时基本在胃中释放API的包含胞苷类似物的剂型、药物制剂和组合物。在某些实施方案中，胞苷类似物是5-氮杂胞苷。在某些实施方案中，胞苷类似物是5-氮杂-2'-脱氧胞苷(地西他滨或5-氮杂-CdR)。在某些实施方案中，胞苷类似物是例如：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-C)；假异胞苷(psi ICR)；5-氟-2'-脱氧胞苷(FCdR)；2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷(吉西他滨)；5-氮杂-2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷；5-氮杂-2'-脱氧-2'-氟胞苷；1-β-D-呋喃核糖基-2(1H)-嘧啶酮(泽布拉恩)；2',3'-二脱氧-5-氟-3'-硫代胞苷(Emtriva)；2'-环胞苷(安西他滨)；1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨或ara-AC)；6-氮杂胞苷(6-氮杂-CR)；5,6-二氢-5-氮杂胞苷(dH-氮杂-CR)；N4-戊氧基-羰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨)；N4-十八烷基-阿糖胞苷；反油酸阿糖胞苷；或包含胞苷类似物和脂肪酸的缀合化合物(例如阿扎胞苷-脂肪酸缀合物，包括但不限于CP-4200(Clavis Pharma ASA)或WO2009/042767中公开的化合物，例如氮杂-C-5'-顺式-十八烷酸酯或氮杂-C-5'-岩芹酸酯)。
在某些实施方案中，本文提供的胞苷类似物包括胞苷类似物的酯化衍生物，例如5-氮杂胞苷的酯化衍生物。在一些特定实施方案中，酯化衍生物是在胞苷类似物分子的一个或多个位置含有酯部分(例如，乙酰基)的胞苷类似物。酯化衍生物可以通过本领域已知的任何方法制备。在某些实施方案中，胞苷类似物的酯化衍生物用作胞苷类似物的前药，使得例如在施用酯化衍生物后，衍生物在体内脱乙酰化以产生胞苷类似物。本文的一个特定实施方案提供具有有利的物理化学和治疗性质的2',3',5'-三乙酰基-5-氮杂胞苷(TAC)。参见例如国际公开No.WO 2008/092127(国际申请No.PCT/US2008/052124)；Ziemba,A.J.等,“Development of Oral Demethylating Agents for the Treatment ofMyelodysplastic Syndrome”(文摘No.3369),载于:Proceedings of the 100th AnnualMeeting of the American Association for Cancer Research；2009年4月，18-22；Denver,Co.Philadelphia(PA):AACR；2009(两者均通过引用整体并入本文)。
在某些实施方案中，本文提供的胞苷类似物包括在结构上与胞苷或脱氧胞苷相关并且功能上模拟和/或拮抗胞苷或脱氧胞苷的作用的任何化合物。本文的某些实施方案提供了本文提供的胞苷类似物的盐、共晶体(cocrystal)、溶剂合物(例如，水合物)、复合物、前药、前体、代谢物和/或其它衍生物。例如，特定实施方案提供5-氮杂胞苷的盐、共晶体、溶剂合物(例如水合物)、复合物、前体、代谢物和/或其它衍生物。某些实施方案提供不是本文提供的胞苷类似物的盐、共晶体、溶剂合物(例如水合物)或复合物的胞苷类似物。例如，一些特定实施方案提供了呈非电离、非溶剂化(例如无水)、非复合形式的5-氮杂胞苷。本文的某些实施方案提供了两种或更多种本文提供的胞苷类似物的混合物。
本文提供的胞苷类似物可以采用本文引用或在文献中另可获得的合成方法和程序制备。例如，例如美国专利No.7,038,038和其中论述的参考文献(其各自通过引用并入本文)教导了用于合成5-氮杂胞苷的具体方法。5-氮杂胞苷也可获自Celgene Corporation，Warren，NJ。本文提供的其它胞苷类似物可使用本领域普通技术人员可获得的之前公开的合成程序制备。
在某些实施方案中，示例性胞苷类似物具有以下提供的结构：
2.同位素富集的胞苷类似物
本文的一些特定实施方案提供了同位素富集的胞苷类似物、其前药、其合成中间体及其代谢物。例如，本文的一些特定实施方案提供了同位素富集的5-氮杂胞苷。
之前已用一些种类的药物证实了药物的同位素富集(例如，氘化)以改进药代动力学(“PK”)、药效学(“PD”)和毒性特征。参见，例如，Lijinsky等,Food Cosmet.Toxicol.,20:393(1982)；Lijinsky等,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982)；Mangold等,MutationRes.308:33(1994)；Gordon等,Drug Metab.Dispos.,15:589(1987)；Zello等,Metabolism,43:487(1994)；Gately等,J.Nucl.Med.,27:388(1986)；Wade,D.,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
不受任何特定理论的限制，药物的同位素富集可用于例如：(1)降低或消除不需要的代谢物；(2)延长母体药物的半衰期；(3)减少需要达到所需效果的剂量数；(4)减少必须达到所需效果所需的剂量；(5)增加活性代谢物的形成，如果有任何形成的话；和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或产生用于联合治疗的更有效的药物和/或更安全的药物，无论联合治疗是否是有意的。
某个原子被其同位素之一替换通常可能会导致化学反应的反应速率改变。这种现象称为动态同位素效应(Kinetic Isotope Effect，“KIE”)。例如，如果C-H键在化学反应中的限速步骤(即具有最高的过渡状态能量的步骤)中断开，则氘取代这个氢将会引起反应速率降低，并且整个过程将会减慢。这种现象被称为氘动态同位素效应(Deuterium KineticIsotope Effect,“DKIE”)。参见，例如，Foster等，Adv.Drug Res.,第14卷，第1至36页(1985)；Kushner等,Can.J.Physiol.Pharmacol.,第77卷，第79至88页(1999)。
DKIE的大小可以表示为其中C-H键断裂的给定反应与其中氘取代氢的相同反应的速率之比。DKIE可以在约1(无同位素效应)至非常大的数值，例如50或更大的范围内，这意味着当用氘取代氢时，反应可以变慢五十倍或更多倍。不受特定理论的限制，高DKIE值可能部分是由于被称为穿隧(tunneling)的现象，其是不确定性原理的结果。穿隧归因于氢原子的小质量，并且因为涉及质子的过渡态有时会在不存在所需的活化能的情况下形成，所以发生穿隧。因为氘具有比氢更大的质量，所以在统计学上它发生这种现象的概率要低得多。
氚(“T”)是氢的放射性同位素，用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药品中。氚是在核中具有2个中子的氢原子，并且原子量接近3。它以非常低的浓度存在于天然环境中，最常见的是T2O。氚衰变慢(半衰期＝12.3年)并发射无法穿透人体皮肤外层的低能β粒子。内部暴露是与这种同位素相关的主要危害，但它必须大量摄入时才造成重大健康风险。与氘相比，在达到危害水平之前必须消耗更少量的氚。用氚(“T”)取代氢产生比氘更强的结合，并且得到数值更大的同位素效应。
类似地，对其它元素用同位素取代，包括但不限于对碳用13C或14C取代，对硫用33S、34S或36S取代，对氮用15N取代和对氧用17O或18O取代均可能会导致类似的动力学同位素效应。
动物体表达多种酶，以用来从其循环系统中消除外来物质，例如治疗剂。这些酶的实例包括细胞色素P450酶(“CYP”)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，其与这些外来物质反应并将其转化为更具极性的中间体或代谢物以供肾脏排泄。药物化合物的一些最常见代谢反应涉及碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π-键。由此产生的代谢物在生理条件下可以是稳定的或不稳定的，且可以具有相对于母体化合物基本上不同的药代动力学、药效学以及急性和长期毒性特征。对于许多药物而言，这种氧化是迅速的。因此，这些药物通常需要每天多次或高剂量施用。
与具有天然同位素组成的类似化合物相比，本文提供的化合物的某些位置处的同位素富集可能会产生影响本文提供的化合物的药代动力学、药效学和/或毒理学性质的可检测的KIE。在一个实施方案中，对在代谢期间C-H键断裂的部位进行氘富集。
本文的某些实施方案提供了氘富集的5-氮杂胞苷类似物，其中5-氮杂胞苷分子中的一个或多个氢用氚进行同位素富集。在某些实施方案中，本文提供了式(I)化合物：
其中一个或多个Y原子(即Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7)是用氘同位素富集的氢，并且任何其余的Y原子为非富集的氢原子。在一些特定实施方案中，指示Y原子的1、2、3、4、5、6或7个为用氘进行同位素富集的，并且任何其余的Y原子为非富集的氢)。
在某些实施方案中，化合物(I)的核糖部分上的一个或多个Y原子是氘富集的。具体实例包括但不限于以下化合物，其中标记“D”表示氘富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在指示位置上具有超过氘天然丰度的氚富集：
在某些实施方案中，化合物(I)的5-氮杂胞嘧啶部分上的Y原子是氘富集的。具体实例包括以下化合物，其中标记“D”指示氘富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在指示位置上具有超过氘天然丰度的氘富集：
在某些实施方案中，化合物(I)的核糖部分上的一个或多个Y原子和5-氮杂胞嘧啶部分上的Y原子是氘富集的。具体实例包括但不限于以下化合物，其中标记“D”指示氘富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在指示位置上具有超过氘天然丰度的氘富集。
应当理解，一个或多个氘在生理条件下可与氢交换。
本文的某些实施方案提供了5-氮杂胞苷的碳-13富集的类似物，其中5-氮杂胞苷分子中的一个或多个碳是用碳-13同位素富集的。在某些实施方案中，本文提供了式(II)化合物：
其中1、2、3、4、5、6、7或8中的一个或多个是用碳-13同位素富集的碳原子，而1、2、3、4、5、6、7或8的任何其余原子是非富集的碳原子。在一些特定实施方案中，一、二、三、四、五、六、七或八个碳原子(即原子1、2、3、4、5、6、7和8)是用碳-13同位素富集的，而任何其余的碳原子是非富集的。
在某些实施方案中，化合物(II)的核糖部分的一个或多个碳原子是用碳-13富集的。具体实例包括但不限于以下化合物，其中星号(“*”)指示碳-13富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在指示位置上具有超过碳-13天然丰度的碳-13富集：
在某些实施方案中，化合物(II)的5-氮杂胞嘧啶部分的一个或多个碳原子是用碳-13富集的。具体实例包括但不限于以下化合物，其中星号“*”指示碳-13富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在指示位置上具有超过碳-13天然丰度的碳-13富集：
在某些实施方案中，化合物(II)的核糖部分上的一个或多个碳原子和5-氮杂胞嘧啶部分上的一个或多个碳原子是用碳-13富集的，即针对核糖部分的碳-13富集和针对氮杂胞嘧啶(azacitosine)部分的碳-13富集的任何组合都包括在本文中。
在某些实施方案中，一个或多个氢是用氘富集的，而一个或多个碳是用碳-13富集的，即5-氮杂胞苷的氘富集和碳-13富集的任何组合都包括在本文中。
3.同位素富集的胞苷类似物的合成
本文所述的化合物可以使用本领域普通技术人员已知的任何方法合成。例如，本文所述的具体化合物使用本领域普通技术人员已知的标准合成有机化学技术来合成。在一些实施方案中，采用用于5-氮杂胞苷合成的已知程序，其中试剂、原料、前体或中间体中的一种或多种被一种或多种同位素富集的试剂、原料、前体或中间体替代，包括但不限于一种或多种氘富集的试剂、原料、前体或中间体，和/或一种或多种碳-13富集的试剂、原料、前体或中间体。同位素富集的试剂、原料、前体或中间体是市售的，或者可由本领域技术人员已知的常规化学反应制备。在一些实施方案中，该路线基于美国专利No.7,038,038中公开的那些，其通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，合适的同位素富集的原料，例如氘-富集的核糖、氘富集的5-氮杂胞嘧啶、碳-13富集的核糖和/或碳-13富集的5-氮杂胞嘧啶可以用作以下一般方案中的原料来制备相应的氘和/或碳-13富集的5-氮杂胞苷(参见方案1)。按照美国专利No.7,038,038中的程序，用六甲基二硅氮烷(HMDS)处理5-氮杂胞嘧啶，得到硅烷化的5-氮杂胞嘧啶。根据Brown等，Biochemical Preparations，1955,4,70-76中记载的程序，通过使D-核糖与醋酸钠在醋酸酐中反应来制备四乙酰基-D-核糖。在TMS-三氟甲磺酸酯的存在下使硅烷化的5-氮杂胞嘧啶与四乙酰基-D-核糖偶联，并用甲醇中的甲醇钠处理得到的受保护的5-氮杂胞苷，得到5-氮杂胞苷。参见美国专利No.7,038,038。
方案1
在一些实施方案中，5-氮杂胞苷的核糖部分中的一个或多个氢位置用氚富集。这种5-氮杂胞苷类似物可以根据方案1从商业来源或根据文献程序制备的适合氘富集的核糖来制备。氘富集的核糖原料的具体实例包括但不限于表1中所列的以下化合物，它们可转化为相应的氘富集的5-氮杂胞苷类似物。
表1
在另一些实施方案中，5-氮杂胞苷的5-氮杂胞嘧啶环上的氢位置用氘富集。此类5-氮杂胞苷类似物例如可以根据方案1由氘化的5-氮杂胞嘧啶制备。氘化的5-氮杂胞嘧啶例如可以如方案2所示由合适的氘化试剂制备。参见例如Grundmann等,Chem.Ber.1954,87,19-24；Piskala等,载于Zorbach和Tipson(编著)Synthetic Procedures in Nucleic AcidChemistry,第1卷,Wiley Interscience,New York,1968,107-108；Piskala,Collect.Czech.Chem.Comm.1967,32,3966-3976。
方案2
用于制备5-氮杂胞嘧啶的可选条件为：
在另一些实施方案中，5-氮杂胞苷的5-氮杂胞嘧啶环上的氢位置和核糖部分中的一个或多个氢位置均用氘富集。这样的5-氮杂胞苷类似物可以例如根据方案1将合适的氘化核糖原料与氘化5-氮杂胞嘧啶偶联来制备。例如，化合物I-9、I-10、I-11、I-12、I-13和I-14可以由表1中所列的相应的氘化核糖原料和根据方案2制备的氘化5-氮杂胞嘧啶来制备。
在一些实施方案中，5-氮杂胞苷的核糖部分中的一个或多个碳原子用碳-13富集。这样的5-氮杂胞苷类似物可以根据方案1从商业来源或根据文献程序制备的适合碳-13富集的核糖来制备。碳-13富集的核糖原料的具体实例包括但不限于表2中所列的以下化合物，其可转化为相应的碳-13富集的5-氮杂胞苷类似物。(星号“*”指示碳-13富集的原子位置)
表2
在其它实施方案中，5-氮杂胞嘧啶环中的一个或多个碳原子用碳-13富集。这样的5-氮杂胞苷类似物可以根据方案1由碳-13-富集的5-氮杂胞嘧啶制备。碳-13富集的5-氮杂胞嘧啶中间体可以如方案3所示由合适的碳13富集的试剂制备。参见例如Grundmann等,Chem.Ber.1954,87,19-24；Piskala等,载于Zorbach和Tipson(编著)SyntheticProcedures in Nucleic Acid Chemistry,第1卷,Wiley Interscience,New York,1968,107-108；Piskala,Collect.Czech.Chem.Comm.1967,32,3966-3976。
方案3
在其它实施方案中，5-氮杂胞苷的5-氮杂胞嘧啶环上的一个或多个碳位置和核糖部分中的一个或多个碳位置用碳-13富集。这样的5-氮杂胞苷类似物可以根据方案1将合适的碳-13富集的核糖原料与合适的碳-13富集的5-氮杂胞嘧啶偶联来制备。例如，化合物可以由表2所列的碳13富集的核糖原料和根据方案3制备的碳-13富集的5-氮杂胞嘧啶来制备。
可以修改上述路线和方法以提供具有氘富集和碳-13富集的5-氮杂胞苷的同位素变异体。
C.药物制剂
1.概述
本文的实施方案涵盖包含一种或多种胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)和任选的渗透促进剂的药物制剂和组合物，其中所述制剂和组合物制备成用于口服施用。在一个特定实施方案中，所述制剂和组合物被制备成用于基本在胃中释放胞苷类似物。在一些特定实施方案中，胞苷类似物，例如5-氮杂胞苷，以及药物制剂和组合物用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病和病症，其中所述胞苷类似物、制剂和组合物制备成用于口服施用，优选用于基本在胃中释放胞苷类似物。一些特定实施方案涉及一种或多种胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)在制备用于治疗本文提供的特定医学适应症的药物制剂和组合物中的用途。本文提供的包含胞苷类似物的药物制剂和组合物用于在有此需要的对象中口服递送胞苷类似物。口服递送形式包括但不限于片剂、胶囊、囊片、溶液、混悬液和糖浆，并且还可以包含可被包封或不包封的多个颗粒、珠粒、粉末或小球。这种形式在本文中也可称为含有胞苷类似物的“药芯”。
本文的一些特定实施方案提供了为片剂或胶囊的固体口服剂型。在某些实施方案中，所述制剂是包含胞苷类似物的片剂。在某些实施方案中，所述制剂是包含胞苷类似物的胶囊。在某些实施方案中，本文提供的片剂或胶囊任选地包含一种或多种赋形剂，例如助流剂、稀释剂、润滑剂、着色剂、崩解剂、成粒剂、粘合剂、聚合物和包衣剂。在某些实施方案中，所述制剂是即释片剂。在某些实施方案中，所述制剂是释放API的控释片剂，例如基本在胃中释放。在某些实施方案中，所述制剂是硬明胶胶囊。在某些实施方案中，所述制剂是软明胶胶囊。在某些实施方案中，所述胶囊是羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。在某些实施方案中，所述制剂是即释胶囊。在某些实施方案中，所述制剂是释放API的即释或控释胶囊，例如基本在胃中释放。在某些实施方案中，所述制剂是在施用后基本溶解于口中的快速崩解片剂。在某些实施方案中，本文的实施方案涵盖胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)在制备用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病的药物组合物中的用途，其中所述组合物制备成用于口服施用。
2.本文提供的某些剂型的性能
在某些实施方案中，包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的制剂口服施用后实现立即释放API。在一些特定实施方案中，包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的制剂包含治疗或预防有效量的胞苷类似物(和任选的一种或多种赋形剂)，并经口服施用实现立即释放API。
在某些实施方案中，包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的制剂在口服施用后实现基本在胃中控释API。在某些实施方案中，包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的制剂包含治疗或预防有效量的胞苷类似物和能够基本在胃中释放胞苷类似物的药物控释组分。在某些实施方案中，基质(例如聚合物基体)可应用于制剂中以控制胞苷类似物的释放。在某些实施方案中，包衣和/或壳可应用于制剂中以控制基本在胃中释放胞苷类似物。
在某些实施方案中，包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的制剂在口服施用时基本在胃中释放API。在某些实施方案中，所述制剂在口服施用时实现胞苷类似物的立即释放。在某些实施方案中，所述制剂任选地还包含药物控释组分，其中药物控释组分被调节成使得胞苷类似物的释放基本在胃中发生。在一些特定实施方案中，药物控释组分被调节成使得胞苷类似物的释放是立即的并且基本在胃中发生。在一些特定实施方案中，药物控释组分被调节成使得苷类似物的释放是立即的并且基本在胃中发生。在某些实施方案中，胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的制剂在口服施用时基本在胃中释放API，随后在肠中释放API的剩余部分。
技术人员可以评定药物在对象的胃肠道何处释放的方法是本领域已知的，并且包括例如闪烁照相研究、在模拟胃肠道相关部分中的流体的生物相关介质中的测试等。
本文的一些特定实施方案提供了包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的药物制剂(例如，即释口服制剂和/或基本在胃中释放API的制剂)，其与相同胞苷类似物的SC剂量相比，在口服施用所述制剂的对象中实现特定暴露。一些特定实施方案提供了与SC剂量相比实现以下暴露的口服制剂：至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或约100％。
在某些实施方案中，包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的制剂(例如，即释口服制剂和/或基本在胃中释放API的制剂)在口服施用后使得制剂中一定百分比的胞苷类似物被全身生物可用。在某些实施方案中，在将所述制剂口服施用于对象后，制剂中的胞苷类似物基本在胃中吸收，并且通过全身暴露可为身体利用。在一些特定实施方案中，本文提供的包含胞苷类似物的制剂的口服生物利用度是制剂中胞苷类似物总量的例如大于约1％、大于约5％、大于约10％、大于约15％、大于约20％、大于约25％、大于约30％、大于约35％、大于约40％、大于约45％、大于约50％、大于约55％、大于约60％、大于约65％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％、大于约95％或约100％。
技术人员可以评定对象中药物制剂的口服生物利用度的方法是本领域已知的。这样的方法包括例如比较某些剂量相关参数，例如但不限于最大血浆浓度(“Cmax”)、达到最大血浆浓度的时间(“Tmax”)或曲线下面积(“AUC”)测定。
本文的一些特定实施方案提供了包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的药物制剂(例如，即释口服制剂和/或基本在胃中释放API的制剂)，其在口服施用制剂的对象(例如，人)中实现特定的AUC值(例如AUC(0-t)或AUC(0-∞))。一些特定实施方案提供了实现以下AUC值的口服制剂：至少约25ng-hr/mL、至少约50ng-hr/mL、至少约75ng-hr/mL、至少约100ng-hr/mL、至少约150ng-hr/mL、至少约200ng-hr/mL、至少约250ng-hr/mL、至少约300ng-hr/mL、至少约350ng-hr/mL、至少约400ng-hr/mL、至少约450ng-hr/mL、至少约500ng-hr/mL、至少约550ng-hr/mL、至少约600ng-hr/mL、至少约650ng-hr/mL、至少约700ng-hr/mL、至少约750ng-hr/mL、至少约800ng-hr/mL、至少约850ng-hr/mL、至少约900ng-hr/mL、至少约950ng-hr/mL、至少约1000ng-hr/mL、至少约1100ng-hr/mL、至少约1200ng-hr/mL、至少约1300ng-hr/mL、至少约1400ng-hr/mL、至少约1500ng-hr/mL、至少约1600ng-hr/mL、至少约1700ng-hr/mL、至少约1800ng-hr/mL、至少约1900ng-hr/mL、至少约2000ng-hr/mL、至少约2250ng-hr/mL或至少约2500ng-hr/mL。在一些特定实施方案中，在给药后从自动物或人志愿者的血液样品获得的时间-浓度药代动力学分布获得AUC测定。
本文的一些特定实施方案提供了包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的药物制剂(例如，即释口服制剂和/或基本在胃中释放API的制剂)，其在口服施用制剂的对象中实现特定的最大血浆浓度(“Cmax”)。一些特定实施方案提供了实现以下胞苷类似物Cmax的口服制剂：至少约25ng/mL、至少约50ng/mL、至少约75ng/mL、至少约100ng/mL、至少约150ng/mL、至少约200ng/mL、至少约250ng/mL、至少约300ng/mL、至少约350ng/mL、至少约400ng/mL、至少约450ng/mL、至少约500ng/mL、至少约550ng/mL、至少约600ng/mL、至少约650ng/mL、至少约700ng/mL、至少约750ng/mL、至少约800ng/mL、至少约850ng/mL、至少约900ng/mL、至少约950ng/mL、至少约1000ng/mL、至少约1100ng/mL、至少约1200ng/mL、至少约1300ng/mL、至少约1400ng/mL、至少约1500ng/mL、至少约1600ng/mL、至少约1700ng/mL、至少约1800ng/mL、至少约1900ng/mL、至少约2000ng/mL、至少约2250ng/mL或至少约2500ng/mL。
本文的一些特定实施方案提供了包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的药物制剂(例如即释口服制剂和/或基本在胃中释放API的制剂)，其在口服施用所述制剂的对象中实现特定的达到最大血浆浓度的时间(“Tmax”)。一些特定实施方案提供了实现以下胞苷类似物的Tmax的口服制剂：小于约10分钟、小于约15分钟、小于约20分钟、小于约25分钟、小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟、小于约60分钟、小于约65分钟、小于约70分钟、小于约75分钟、小于约80分钟、小于约85分钟、小于约90分钟、小于约95分钟、小于约100分钟、小于约105分钟、小于约110分钟、小于约115分钟、小于约120分钟、小于约130分钟、小于约140分钟、小于约150分钟、小于约160分钟、小于约170分钟、小于约180分钟、小于约190分钟、小于约200分钟、小于约210分钟、小于约220分钟、小于约230分钟或小于约240分钟。在一些特定实施方案中，从口服施用制剂的时间开始测量Tmax值。
本文的一些特定实施方案提供了包含胞苷类似物的口服剂型，其中所述口服剂型具有肠溶包衣。一些特定实施方案提供了带孔的可渗透或可部分渗透(例如，“渗漏的”)肠溶包衣。在一些特定实施方案中，可渗透或可部分渗透的肠溶包衣片基本在胃中以即释方式释放5-氮杂胞苷。
3.本文提供的某些剂型的设计
本文提供了设计为使某些胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)在口服施用时的吸收和/或有效递送最大化的剂型，例如用于基本在胃中释放。因此，本文的某些实施方案提供了使用药用赋形剂的胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的固体口服剂型，其被设计成在口服施用时例如基本在胃中立即释放API。特定的即释制剂包含特定量的胞苷类似物和任选的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，所述制剂可以是即释片剂或即释胶囊(诸如例如，HPMC胶囊)。
本文提供了制备本文提供的包含本文提供的胞苷类似物的制剂(例如，即释口服制剂和/或基本在胃中释放API的制剂)的方法。在一些特定实施方案中，本文提供的制剂可以使用例如描述于相关教科书中的药物制剂领域技术人员已知的常规方法来制备。参见例如REMINGTON,THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,第20版,Lippincott Williams&Wilkins,(2000)；ANSEL等,PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS,第7版,Lippincott Williams&Wilkins,(1999)；GIBSON,PHARMACEUTICAL PREFORMULATIONAND FORMULATION,CRC Press(2001)。
在一些特定实施方案中，本文提供的制剂(例如即释口服制剂、基本在胃中释放API的制剂或基本在口腔中溶解的快速崩解制剂)包含特定量的胞苷类似物，例如，5-氮杂胞苷。在一些特定实施方案中，制剂中胞苷类似物的特定量为例如约10mg、约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、约200mg、约220mg、至少约240mg、约260mg、约280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg、约420mg、约440mg、约460mg、约480mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg、约2400mg、约2500mg、约3000mg、约4000mg或约5000mg。在一些特定实施方案中，制剂中胞苷类似物的特定量为例如至少约10mg、至少约20mg、至少约40mg、至少约60mg、至少约80mg、至少约100mg、至少约120mg、至少约140mg、至少约160mg、至少约180mg、至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约340mg、至少约360mg、至少约380mg、至少约400mg、至少约420mg、至少约440mg、至少约460mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约600mg、至少约700mg、至少约800mg、至少约900mg、至少约1000mg、至少约1100mg、至少约1200mg、至少约1300mg、至少约1400mg、至少约1500mg、至少约1600mg、至少约1700mg、至少约1800mg、至少约1900mg、至少约2000mg、至少约2100mg、至少约2200mg、至少约2300mg、至少约2400mg、至少约2500mg、至少约3000mg、至少约4000mg、或至少约5000mg。
在某些实施方案中，所述制剂是片剂，其中片剂使用标准的本领域公知的片剂加工程序和设备制造。在某些实施方案中，形成片剂的方法是直接压制只包含胞苷类似物或与一种或多种赋形剂(诸如例如载体、添加剂、聚合物等)组合的粉末状、晶体和/或颗粒组合物。在某些实施方案中，作为直接压制的备选方法，可以使用湿法制粒或干法制粒过程来制备片剂。在某些实施方案中，片剂被模制，而不是压制，以潮湿的或其他易于处理的材料开始。在某些实施方案中，使用压制和制粒技术。
在某些实施方案中，所述制剂是胶囊，其中胶囊可以使用标准的本领域公知的胶囊加工程序和设备制造。在某些实施方案中，可以制备软明胶胶囊，其中胶囊含有胞苷类似物和植物油或非水性材料、水混溶性材料(例如，聚乙二醇等)的混合物。在某些实施方案中，可以制备硬明胶胶囊，其含有胞苷类似物的颗粒与固体粉状载体，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶的组合。在某些实施方案中，可以由包含明胶和少量增塑剂(例如，甘油)的胶囊组合物制备硬明胶胶囊壳。在某些实施方案中，作为明胶的替代物，胶囊壳可以由碳水化合物材料制备。在某些实施方案中，胶囊组合物在需要时还可以包含聚合物、着色剂、调味剂和遮光剂。在某些实施方案中，胶囊包含HPMC。
在某些实施方案中，使用水性溶剂制备胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的制剂，而不导致胞苷类似物明显的水解降解。在一些特定实施方案中，胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的制剂是含有包衣的片剂，该包衣使用水性溶剂施加于药芯上而不导致制剂中胞苷类似物明显的水解降解。在某些实施方案中，使用水作为用于对药芯进行包衣的溶剂。在某些实施方案中，胞苷类似物的口服剂型是含有薄膜包衣的片剂，该薄膜包衣使用水性溶剂施加到药芯上。在一些特定实施方案中，使用水作为进行薄膜包衣的溶剂。在一些特定实施方案中，含有胞苷类似物的片剂使用水性溶剂进行薄膜包衣，而不会影响药物组合物的降解。在一些特定实施方案中，水用作薄膜包衣溶剂而不会影响药物组合物的降解。在某些实施方案中，包含5-氮杂胞苷和水性薄膜包衣的口服剂型在口服递送时实现立即药物释放。在某些实施方案中，包含5-氮杂胞苷和水性薄膜包衣的口服剂型在口服施用时实现向上部胃肠道(例如胃部)的控制药物释放。在一些特定实施方案中，具有水性薄膜包衣的片剂包含5-氮杂胞苷作为API。
在某些实施方案中，本文提供了用于口服施用胞苷类似物的控释药物制，其基本在胃中释放胞苷类似物，包含：a)特定量的胞苷类似物；b)控制胞苷类似物基本在上部胃肠道(例如，胃部)中释放的药物控释组分；和c)任选的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，包含胞苷类似物的口服剂型被制备为包含药芯的控释片剂或胶囊，所述药芯包含药物组合物和任选的赋形剂。任选地，应用“封闭包衣”或“壳”。在某些实施方案中，本文提供的包含本文提供的胞苷类似物的制剂是控释片剂或胶囊，其包含治疗有效量的胞苷类似物、在口服施用时控制基本在胃中释放胞苷类似物的药物控释组分和任选的一种或多种赋形剂。
一些特定实施方案提供作为聚合物基体的药物控释组分，其在暴露于胃液时溶胀，从而引起制剂的胃滞留，并基本在胃中从聚合物基体中持续释放胞苷类似物。在某些实施方案中，这样的制剂可以通过在配制过程中将胞苷类似物掺入合适的聚合物基体中来制备。这种制剂的实例是本领域已知的。参见例如Shell等，美国专利公开No.2002/0051820(申请No.09/990,061)；Shell等，美国专利公开No.2003/0039688(申请No.10/045,823)；Gusler等，美国专利公开No.2003/0104053(申请No.10/029,134)，其各自通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，药物控释组分可以包含包围含药芯的壳，其中该壳通过例如允许胞苷类似物从芯中扩散，并在暴露于胃液时溶胀至可在胃中滞留的尺寸以促进制剂在胃中滞留，从而从所述药芯中释放胞苷类似物。在某些实施方案中，可通过首先压制胞苷类似物和一种或多种赋形剂的混合物而形成药芯，并在药芯上压制另一种粉末状混合物而形成壳，或用由合适的材料制成的胶囊壳包封药芯来制备这种制剂。这种制剂的实例是本领域已知的。参见例如Berner等，美国专利公开No.2003/0104062，申请No.10/213,823)，其通过引用整体并入本文。
本文的某些实施方案提供了包含胞苷类似物的口服剂型，其中所述剂型在常规肠溶包衣中含有孔。在一些特定实施方案中，胞苷类似物的口服剂型是含有带孔的可渗透或可部分渗透(例如“渗漏的”)肠溶包衣的片剂。在一些特定实施方案中，可渗透或可部分渗透的肠溶片剂控制胞苷类似物从片剂主要释放到上部胃肠道(例如，胃部)中。在一些特定实施方案中，可渗透或可部分渗透的肠溶包衣片剂包含5-氮杂胞苷。在一些特定实施方案中，胞苷类似物的其余部分随后在胃部以外释放(例如，在肠内)。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂是一种包含胞苷类似物的压制片剂。除了胞苷类似物之外，所述片剂任选地包含一种或多种赋形剂，包括(a)稀释剂或填充剂，其可以将其必需量添加到制剂中以制备所需大小的片剂；(b)粘合剂或粘结剂，其可以促进制剂颗粒的粘合，从而能够制粒并保持最终片剂的完整性；(c)崩解剂，其在施用后可促进片剂破碎成更小的颗粒以改善药物可利用性；(d)抗粘剂、助流剂或润滑剂，其可增强压片材料流向片剂模具中的流动性、尽量减少冲头与模具的磨损，防止填充材料粘到冲头和模具上，并产生有光泽的片剂；和(e)多种助剂，例如着色剂和调味剂。在压制后，本文提供的片剂可以用本文所述的各种材料包衣。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂是胞苷类似物的复压片剂。通过使填充材料进行不止一次压制来制备复压片剂。所得到的可以是多层片剂或片剂内片剂，内层片剂是包含胞苷类似物和任选的一种或多种赋形剂的芯，外部是壳，其中所述壳包含一种或多种赋形剂，并且可含或不含胞苷类似物。可以通过使部分填充材料在模具中初步压实，接着加入额外的填充材料并压制形成两层或三层片剂(这取决于单独填充的数目)来制备分层片剂。每层可以含有由于化学或物理不相容性而彼此分开的不同治疗剂，或者用于药物分阶段释放的相同治疗剂、或者仅用于多层片剂的独特外观。填充物的各部分可以着不同颜色以制备不同外观的片剂。在制备具有压制片剂作为内芯的片剂时，可以使用专用机器将预制片剂精确地放置在模具中，以随后压制周围的填充材料。
在某些实施方案中，胞苷类似物的压制片剂可以用着色或未着色的糖层包衣。所述包衣可以是水溶性的，并且在口服摄入后快速溶解。糖衣可以用于保护被包封的药物免受环境损害，并提供针对令人不愉快的味道或气味的屏障。糖衣也可以增强压制片剂的外观，并允许压印标示制造商的信息。在某些实施方案中，糖包衣片剂可比原来的未包衣片剂大和且重50％。给片剂包糖衣可以分为以下任选步骤：(1)防水和密封(如果需要)；(2)包底衣；(3)使平滑并最终修成圆形；(4)修整和着色(如果需要)；(5)压印(如果需要)；和(6)抛光。
在某些实施方案中，胞苷类似物的压制片剂可以是薄膜包衣的。薄膜包衣片剂可以是用能够在片剂上形成皮肤样薄膜的聚合物薄层包衣的压制片剂。该薄膜通常是有色的，并且具有更耐久、不太大和包衣费时少的优点。通过其组成，包衣可被设计成在胃肠道内的所需位置处使芯片剂破裂和暴露。薄膜包衣过程，其在压制片剂上涂上塑料类材料的薄的紧身包衣，可以产生与原来的压制片剂具有基本相同的重量、形状和大小的包衣片剂。薄膜包衣可以上色以使片剂具有吸引力和特色。薄膜包衣溶液可以是非水性或水性的。在一些特定实施方案中，非水性溶液可以任选地含有一种或多种以下类型的材料，以为片剂提供所需包衣：(1)在常规包衣条件下能够产生可再现的光滑薄膜并适用于各种片剂形状的成膜剂，诸如例如醋酸邻苯二甲酸纤维素；(2)对薄膜提供水溶性或渗透性以确保体液渗透和药物的治疗利用度的合金物质，诸如例如聚乙二醇；(3)产生包衣的柔性和弹性，并因而提供耐用性的增塑剂，诸如例如蓖麻油；(4)在施加过程中增强膜的铺展性的表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇衍生物；(5)使包衣片剂的外观具有吸引力和特色的遮光剂和着色剂，诸如例如作为遮光剂的二氧化钛和作为着色剂的FD&C或D&C染料；(6)增强对象对片剂的接受性的甜味剂、香料或香味剂，诸如例如作为甜味剂的糖精和作为香料和香味剂的香兰素；(7)为片剂提供光泽而无需单独抛光操作的光泽剂，例如蜂蜡；和(8)在允许快速蒸发以允许有效而快捷的操作的同时，允许其它组分在片剂上铺展的挥发性溶剂，诸如例如醇-丙酮混合物。在某些实施方案中，水性薄膜包衣制剂可以含有以下的一种或多种：(1)成膜聚合物，例如纤维素醚聚合物，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素；(2)增塑剂，例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯和碱式乙酸二丁酯；(3)着色剂和遮光剂，诸如例如FD&C或D&C色淀和氧化铁颜料；或(4)媒介物，诸如例如水。
在某些实施方案中，胞苷类似物的压制片剂可被压制包衣。颗粒或粉末形式的包衣材料可以利用专门的压片机压制在药物的片芯上。
在某些实施方案中，药物制剂是胞苷类似物的明胶包衣的片剂。明胶包衣片剂是一种允许包衣产品小于用同等量粉末填充的胶囊的胶囊状压制片剂。明胶包衣有利于吞咽，并且与未密封的胶囊相比，明胶包衣的片剂可以更为防拆封(tamper-evident)。
在某些实施方案中，药物制剂可以是胞苷类似物的舌下片剂。舌下片剂旨在在舌下溶解以通过口腔粘膜吸收。舌下片剂可以迅速溶解并提供快速药物的释放。
在某些实施方案中，药物制剂是胞苷类似物的即释片剂。在某些实施方案中，即释片剂被设计成例如在没有任何特殊的速率控制特征件(例如，特殊包衣和其它技术)的情况下崩解和释放API。在某些实施方案中，制剂是例如在施用后基本在口腔中溶解的快速崩解片剂。在某些实施方案中，药物制剂是胞苷类似物的延长释放片剂。在某些实施方案中，延长释放片剂被设计为例如在长时间内并且基本在胃中释放API。
在某些实施方案中，压制片剂可以通过湿法制粒制备。湿法制粒是广泛采用的用于生产压制片剂的方法，并且在一些特定实施方案中，需要一个或多个以下步骤：(1)称重和混合各成分；(2)制备湿团块；(3)将湿团块过筛成为小球或颗粒；(4)干燥制粒；(5)通过干法筛分使颗粒分粒；(6)加入润滑剂并混合；和(7)通过压制成片。
在某些实施方案中，压制片剂可通过干法制粒制备。通过干法制粒方法，将粉末混合物压实成大块，随后粉碎或筛分成颗粒。但是这种方法中，活性成分或稀释剂具有粘结性。在称量和混合各成分后，粉末混合物可被重击(slug)或压制成大的扁平片剂或小球。然后用手或研磨机将压制块破裂，并通过所需筛孔的筛子进行分粒。以常规方式加入润滑剂，并通过压制来制备片剂。或者，代替重击的是，可使用粉末压实机通过在高压辊之间挤压粉末而增加粉末的密度。然后，将压制材料粉碎、分粒，并使之润滑，通过以常规方式压制来制备片剂。辊压方法通常优于重击。在辊压制剂中使用的粘合剂包括甲基纤维素或羟甲基纤维素，并且可以产生良好的片剂硬度和脆性。
在某些实施方案中，压制片剂可通过直接压制制备。一些颗粒化学品具有自由流动和粘结性，能够使它们在压片机中直接压制，而无需湿法或干法制粒。对于不具备这种性质的化学品，可以使用特殊的药用赋形剂，其赋予用于通过直接压制而生产片剂的所需性质。特定的制片赋形剂包括例如填充剂，例如喷雾干燥的乳糖、α-单水合乳糖的微晶、蔗糖转化糖玉米淀粉混合物、微晶纤维素、结晶麦芽糖和磷酸二钙；崩解剂，例如直接压制淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素纤维和交联聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石粉；和助流剂，例如气相二氧化硅。
在某些实施方案中，本文提供的片剂可通过模制制备。模制片剂的基料一般是细粉状乳糖的混合物，含有或不含一部分粉末状蔗糖。在准备填充料过程中，药物通过几何稀释与基料均匀混合。粉末混合物可以用仅足以使粉末湿润的水和醇的混合物润湿，从而可以压实粉末。水对一部分乳糖/蔗糖基料的溶剂作用引起粉末混合物在干燥后滞留。醇部分加快了干燥过程。
在某些实施方案中，本文提供的药物制剂含有胞苷类似物和任选的一种或多种赋形剂以形成“药芯”。任选的赋形剂包括例如本领域中已知的稀释剂(膨胀剂)、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、粘合剂、赋形剂载体、助流剂、渗透增强赋形剂、增塑剂等。本领域技术人员应理解，一些物质在药物组合物中具有一种以上用途。例如，一些物质是有助于在压制后将片剂保持在一起的粘合剂，但也是一旦到达目标递送部位后帮助片剂破碎的崩解剂。制剂科学家可根据本领域中可用的标准程序和参考工作的经验和考虑容易地确定赋形剂的选择和用量。
在某些实施方案中，本文提供的制剂包含一种或多种粘合剂。粘合剂可用于例如赋予片剂粘结性，并因此确保片剂在压制后仍然保持完好无损。合适的粘合剂包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖类(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、丙二醇、蜡、天然和合成树胶，例如阿拉伯胶藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素等)、veegum、卡波姆(carbomer)(例如卡波普(carbopol))、钠、糊精、瓜尔胶、氢化植物油、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如，KOLLIDON、PLASDONE)、微晶纤维素等。粘合剂还包括例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸、cabomers、角叉菜胶、醋酸邻苯二甲酸纤维素、长角豆胶(ceratonia)、脱乙酰壳多糖、糖粉(confectioner’s sugar)、共聚维酮(copovidone)、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、菊糖、乳糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚卡波非、聚葡萄糖、聚环氧乙烷、聚丙烯酸甲酯、聚维酮、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸、蔗糖和玉米醇溶蛋白(zein)。如果经确定合适，则粘合剂相对于药芯的量可以占药芯的约2％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约22％w/w、药芯的约24％w/w、药芯的约26％w/w、药芯的约28％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约32％w/w、药芯的约34％w/w、药芯的约36％w/w、药芯的约38％w/w、药芯的约40％w/w、药芯的约42％w/w、药芯的约44％w/w、药芯的约46％w/w、药芯的约48％w/w、药芯的约50％w/w、药芯的约52％w/w、药芯的约54％w/w、药芯的约56％w/w、药芯的约58％w/w、药芯的约60％w/w、药芯的约62％w/w、药芯的约64％w/w、药芯的约66％w/w、药芯的约68％w/w、药芯的约70％w/w、药芯的约72％w/w、药芯的约74％w/w、药芯的约76％w/w、药芯的约78％w/w、药芯的约80％w/w、药芯的约82％w/w、药芯的约84％w/w、药芯的约86％w/w、药芯的约88％w/w、药芯的约90％w/w、药芯的约92％w/w、药芯的约94％w/w、药芯的约96％w/w、药芯的约98％w/w或更高。在某些实施方案中，特定粘合剂的合适量由本领域普通技术人员确定。
在某些实施方案中，本文提供的制剂包含一种或多种稀释剂。稀释剂可以用于例如增加体积，从而最终提供实际尺寸的片剂。合适的稀释剂包括磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、微晶纤维素(例如AVICEL)、超细纤维素、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT)、氯化钾、氯化钠、山梨醇和滑石粉等。稀释剂还包括例如藻酸铵、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、醋酸纤维素、可压制糖、糖粉、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、赤藓糖醇、乙基纤维素、果糖、富马酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、异麦芽糖醇、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、中链甘油三酯、微晶纤维素、微晶硅化纤维素、粉状纤维素、聚葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯、西甲硅油、藻酸钠、氯化钠、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、磺丁基醚-β-环糊精、滑石粉、黄蓍胶、海藻糖和木糖醇。可按经计算以获得所需片剂或胶囊体积的量使用稀释剂。在某些实施方案中，稀释剂的用量是药芯重量的约5％或更多、约10％或更多、约15％或更多、约20％或更多、约22％或更多、约24％或更多、约26或更多、约28％或更多、约30％或更多、约32％或更多、约34％或更多、约36％或更多、约38％或更多、约40％或更多、约42％或更多、约44％或更多、约46％或更多、约48％或更多、约50％或更多、约52％或更多、约54％或更多、约56％或更多、约58％或更多、约60％或更多、约62％或更多、约64％或更多、约68％或更多、约70％或更多、约72％或更多、约74％或更多、约76％或更多、约78％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多或约95％或更多；介于药芯的约10％和约90％w/w之间；介于药芯的约20％和约80％w/w之间；药芯的介于约30％和约70％w/w之间；介于药芯的约40％和约60％w/w之间。在某些实施方案中，特定稀释剂的合适量由本领域普通技术人员确定。
在某些实施方案中，本文提供的制剂包含一种或多种润滑剂。润滑剂可以用于例如便于片剂生产；合适的润滑剂的实例包括例如植物油(例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油)、甘油、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。在某些实施方案中，硬脂酸酯(如果存在的话)占含药物芯的不超过约2重量％。润滑剂的其它实例包括例如硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸镁、硬脂酸镁、肉豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。在一些特定实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在某些实施方案中，相对于药芯，润滑剂以以下量存在：药芯的约0.2％w/w、药芯的约0.4％w/w、药芯的约0.6％w/w、药芯的约0.8％w/w、药芯的约1.0％w/w、药芯的约1.2％w/w、药芯的约1.4％w/w、药芯的约1.6％w/w、药芯的约1.8％w/w、药芯的约2.0％w/w、药芯的约2.2％w/w、药芯的约2.4％w/w、药芯的约2.6％w/w、药芯的约2.8％w/w、药芯的约3.0％w/w、药芯的约3.5％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约4.5％w/w、药芯的约5％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约7％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约25％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约35％w/w、药芯的约40％w/w、介于药芯的约0.2％和约10％w/w之间、介于药芯的约0.5％和约5％w/w之间或介于药芯的约1％和约3％w/w之间。在某些实施方案中，合适量的特定润滑剂由本领域普通技术人员确定。
在某些实施方案中，本文提供的制剂包含一种或多种崩解剂。崩解剂可以用于例如促进片剂的崩解，并且可以是例如淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、树胶或交联聚合物。崩解剂还包括例如藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如，AC-DI-SOL、PRIMELLOSE)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如，KOLLIDON、POLYPLASDONE)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、羟乙酸淀粉钠(例如EXPLOTAB)和淀粉。其它崩解剂包括例如藻酸钙、脱乙酰壳多糖、多库酯钠、羟丙基纤维素和聚维酮。在某些实施方案中，相对于药芯，崩解剂以以下量存在：药芯的约1％w/w、药芯的约2％w/w、药芯的约3％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约5％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约7％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约9％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约22％w/w、药芯的约24％w/w、药芯的约26％w/w、药芯的约28％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约32％w/w、大于药芯的约32％w/w、介于药芯的约1％和约10％w/w之间、介于药芯的约2％和约8％w/w之间、介于药芯的约3％和约7％w/w之间或介于药芯的约4％和约6％w/w之间。在某些实施方案中，特定崩解剂的合适量由本领域普通技术人员确定。
在某些实施方案中，本文提供的制剂包含一种或多种稳定剂。稳定剂(也称为吸收促进剂)可用于例如抑制或延缓药物分解反应，包括例如氧化反应。稳定剂包括例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)、阿拉伯胶、白蛋白、藻酸、硬脂酸铝、藻酸铵、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、膨润土、丁基化羟基甲苯、藻酸钙、硬脂酸钙、羧甲基纤维素钙、角叉菜胶、长角豆胶、胶态二氧化硅、环糊精、二乙醇胺、乙二胺四乙酸盐、乙基纤维素、乙二醇棕榈酸硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、转化糖、卵磷脂、硅酸镁铝、单乙醇胺、果胶、泊洛沙姆、聚乙烯醇、藻酸钾、聚克立林钾、聚维酮、没食子酸丙酯、丙二醇、藻酸丙二醇酯、棉子糖、乙酸钠、藻酸钠、硼酸钠、羧甲基纤维素钠、硬脂酰富马酸钠、山梨糖醇、硬脂醇、磺丁基-b-环糊精、海藻糖、白蜡、黄原胶、木糖醇、黄蜡和乙酸锌。在某些实施方案中，相对于药芯，稳定剂以以下量存在：药芯的约1％w/w、药芯的约2％w/w、药物的约3％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约5％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约7％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约9％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约22％w/w、药芯的约24％w/w、药芯的约26％w/w、药芯的约28％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约32％w/w、介于药芯的约1％和约10％w/w之间、介于药芯的约2％和约8％w/w之间、介于药芯的约3％和约7％w/w之间或介于药芯的约4％和约6％w/w之间。在某些实施方案中，特定稳定剂的合适量由本领域普通技术人员确定。
在某些实施方案中，本文提供的制剂包含一种或多种助流剂。助流剂可用于例如提高粉状组合物或颗粒的流动性或提高给药的准确度。可用作助流剂的赋形剂包括例如胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、磷酸钙、硅酸钙、粉状纤维素、胶态二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、淀粉、磷酸钙和滑石粉。在某些实施方案中，相对于药芯，助流剂以以下量存在：小于药芯的约1％w/w、药芯的约1％w/w、药芯的约2％w/w、药芯的约3％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约5％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约7％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约9％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约22％w/w、药芯的约24％w/w、药芯的约26％w/w、药芯的约28％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约32％w/w、介于药芯的约1％和约10％w/w之间、介于药芯的约2％和约8％w/w之间、介于药芯的约3％和约7％w/w之间、或介于药芯的约4％和约6％w/w之间。在某些实施方案中，特定助流剂的合适量由本领域普通技术人员确定。
在某些实施方案中，本文提供的制剂包含一种或多种渗透促进剂(也称为渗透性促进剂)。在某些实施方案中，渗透促进剂提高胞苷类似物通过胃肠壁(例如胃)的摄取。在某些实施方案中，渗透促进剂改变进入血流的胞苷类似物的速率和/或量。在一些特定实施方案中，d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)用作渗透促进剂。在一些特定实施方案中，使用一种或多种其它合适的渗透促进剂，包括例如本领域已知的任何渗透促进剂。合适的渗透促进剂的具体实例包括例如下面列出的那些：
其它可能的渗透促进剂包括例如醇、二甲亚砜、单油酸甘油酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、亚油酸、肉豆蔻酸、油酸、油醇、棕榈酸、聚氧乙烯烷基醚、2-吡咯烷酮、月桂基硫酸钠和麝香草酚。
在某些实施方案中，相对于制剂的总重量，按重量计渗透促进剂在制剂中以以下量存在：约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％、约3％、约3.1％、约3.2％、约3.3％、约3.4％、约3.5％、约3.6％、约3.7％、约3.8％、约3.9％、约4％、约4.1％、约4.2％、约4.3％、约4.4％、约4.5％、约4.6％、约4.7％、约4.8％、约4.9％、约5％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、约6％、约6.1％约6.2％、约6.3％、约6.4％、约6.5％、约6.6％、约6.7％、约6.8％、约6.9％、约7％、约7.1％约7.2％、约7.3％、约7.4％、约7.5％、约7.6％、约7.7％、约7.8％、约7.9％、约8％、约8.1％、约8.2％、约8.3％、约8.4％、约8.5％、约8.6％、约8.7％、约8.8％、约8.9％、约9％、约9.1％约9.2％、约9.3％、约9.4％、约9.5％、约9.6％、约9.7％、约9.8％、约9.9％、约10％、大于约10％、大于约12％、大于约14％、大于约16％、大于约18％、大于约20％、大于约25％、大于约30％、大于约35％、大于约40％、大于约45％或大于约50％。在某些实施方案中，由本领域技术人员确定本文提供的合适渗透促进剂的合适量。
不希望受任何特定理论约束，本文提供的渗透促进剂尤其可通过促进(例如，提高速率或程度)胞苷类似物通过胃肠壁输送来起作用。一般而言，通过胃肠壁的运动可通过如下发生：例如被动扩散，例如药物以仅由浓度梯度驱动的方式穿过膜的运动；载体介导的扩散，例如药物通过嵌入细胞膜中的专门的转运系统穿过细胞膜运动；细胞旁扩散，例如药物通过在两个细胞之间行进但不通过这两个细胞而穿过膜运动；和跨细胞扩散，例如药物穿过细胞运动。另外，存在许多能够通过泵出进入细胞的药物来防止药物在细胞内聚集的细胞蛋白。这些有时被称为流出泵。一种这样的流出泵是涉及p-糖蛋白的流出泵，它存在于体内许多不同的组织中(例如，肠、胎盘膜、血脑屏障)。渗透促进剂尤其可通过促进上述过程中的任一过程来发挥作用(例如通过增加膜的流动性、打开细胞间的紧密连接和/或抑制流出等)。
在某些实施方案中，本文提供的包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的组合物基本不含胞苷脱氨酶抑制剂(例如，不包含胞苷脱氨酶抑制剂)。在某些实施方案中，本文提供的组合物基本不含(例如不包含)胞苷脱氨酶抑制剂四氢尿苷(THU)。本文的某些实施方案提供了包含治疗有效量的胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的药物组合物，其中所述组合物在口服施用于对象后基本在胃中释放胞苷类似物，并且其中所述组合物基本不含(例如，不包含)胞苷脱氨酶抑制剂(例如，THU)。本文的某些实施方案提供了包含治疗有效量的胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的药物组合物，其中所述组合物在口服施用于对象后基本在胃中释放胞苷类似物，其中所述组合物基本上不含(例如，不包含)胞苷脱氨酶抑制剂(例如，THU)，并且其中所述组合物实现本文提供的特定生物参数(例如，本文提供的特定Cmax值、Tmax值和/或AUC值)。在一些特定实施方案中，本文提供的基本上不含胞苷脱氨酶抑制剂(例如，THU)的组合物包含例如小于200mg、小于150mg、小于100mg、小于50mg、小于25mg、小于10mg、小于5mg、小于1mg或小于0.1mg的胞苷脱氨酶抑制剂。
4.其它治疗剂
在一些特定实施方案中，本文提供的胞苷类似物口服制剂还包含一、二、三种或更多种其它药理活性物质(本文中也称为“其它治疗剂”、“第二活性剂”等)。在一些特定实施方案中，本文提供的口服制剂包含治疗有效量的其它治疗剂。在一些特定实施方案中，采用共配制活性药物成分的方法，包括本文公开的方法和本领域已知的方法，将胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)和其它治疗剂共同配制在同一剂型中。在另一些实施方案中，胞苷类似物和其它治疗剂以单独的剂型共同施用。据信，某些组合在治疗特定疾病或病症中协同作用，所述特定疾病或病症包括例如癌症类型和与不期望的血管生成或异常细胞增殖相关或以非期望的血管生成或异常细胞增殖为特征的某些疾病和病症。本文提供的胞苷类似物口服剂型还用于缓解与某些第二活性剂相关的不良作用，并且一些第二活性剂可用于缓解与本文提供的胞苷类似物口服剂型相关的不良作用。在某些实施方案中，本文提供的口服制剂与一种或多种治疗剂共同施用，以在有此需要的对象中提供复敏作用。其它治疗剂可以是例如大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)。在一个特定实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂包括但不限于抗PD1/抗PDL1单克隆抗体例如派姆单抗和MEDI4736(德瓦鲁单抗)。
可用于本文公开的组合物和方法中的特定其它治疗剂的实例包括但不限于例如细胞毒性剂、抗代谢物、抗叶酸剂、HDAC抑制剂(例如，恩替诺特(entinostat)，也称为SNDX-275或MS-275；或伏立诺他(vorinostat)，也称为辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或N-羟基-N'-苯基-辛二酰胺)、DNA嵌入剂、DNA交联剂、DNA烷化剂、DNA裂解剂、拓扑异构酶抑制剂、CDK抑制剂、JAK抑制剂、抗血管生成剂、Bcr-Abl抑制剂、HER2抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、HGFR抑制剂、IGFR抑制剂、c-Kit抑制剂、Ras途径抑制剂、PI3K抑制剂、多目标激酶抑制剂、mTOR抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、芳香酶抑制剂、促生长素抑制素类似物、ER调节剂、抗微管蛋白剂、长春花生物碱、紫杉烷类、HSP抑制剂、Smoothened拮抗剂、端粒酶抑制剂、COX-2抑制剂、抗转移剂、免疫抑制剂、生物制剂例如抗体和激素疗法。在一些特定实施方案中，共同施用的治疗剂是免疫调节化合物，例如沙利度胺、来那度胺或泊马度胺。共同施用的药剂可例如口服或通过注射给药。
其它治疗剂的其它实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、红细胞生成素(EPO)、白介素(IL)、干扰素(IFN)、奥利美生(oblimersen)、美法仑、拓扑替康、己酮可可碱、泰索帝、伊立替康、环丙沙星、多柔比星、长春新碱、达卡巴嗪、Ara-C、长春瑞滨、泼尼松、环磷酰胺、硼替佐米、三氧化二砷。此类其它治疗剂在本文公开的方法和组合物中特别有用，包括但不限于涉及治疗多发性骨髓瘤的那些。
其它治疗剂的其它实例包括但不限于抗体(例如，利妥昔单抗、抗CD33)、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或其药理学活性突变体或衍生物。参见例如S.Nand等,Leukemia and Lymphoma,2008,49(11):2141-47(描述了涉及将羟基脲、阿扎胞苷和低剂量吉妥珠单抗奥佐米星的组合施用于患有AML和高危MDS的老年患者的II期研究，得出的结论是该组合在治疗这组患者的AML和高危MDS时似乎是安全有效的方案)。这些其它治疗剂在本文公开的方法和组合物中特别有用，包括但不限于涉及治疗本文公开的疾病和病症的那些。
大分子活性剂的实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子和单克隆和多克隆抗体。典型的大分子活性剂是生物分子，例如天然存在的或人造的蛋白质。特别有用的蛋白质包括体外或体内刺激造血前体细胞和免疫活性造血细胞(poietic cell)的存活和/或增殖的蛋白质。其它蛋白质体外或体内刺激细胞中定向红系祖细胞的分裂和分化。特定的蛋白质包括但不限于：白介素，例如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，例如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；和EPO。
可用于本文提供的方法和组合物的特定蛋白质包括但不限于：非格司亭，其在美国以商品名(Amgen，Thousand Oaks，CA)销售；沙格司亭，其在美国以商品名(Immunex，Seattle，WA)销售；和重组EPO，其在美国以商品名(Amgen，Thousand Oaks，CA)销售。
GM-CSF的重组和突变形式可按美国专利No.5,391,485、5,393,870和5,229,496(所有专利均通过引用并入本文)中所述制备。G-CSF的重组和突变形式可按照美国专利No.4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755(所有专利均通过引用并入本文)中所述制备。
本文的实施方案涵盖使用原生、天然存在和重组蛋白。一些特定实施方案涵盖天然存在的蛋白质的突变体和衍生物(例如，修饰形式)，其在体内表现出其以之为基础的蛋白质的至少一些药理学活性。突变体的实例包括但不限于具有一个或多个不同于天然存在形式的蛋白质中的相应残基的氨基酸残基的蛋白质。术语“突变体”还涵盖缺少通常以其天然存在形式存在的糖部分(例如非糖基化形式)的蛋白质。衍生物的实例包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如通过使IgG1或IgG3与目标蛋白质或蛋白质的活性部分融合而形成的蛋白质。参见例如Penichet,M.L.和Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods248:91-101(2001)。
可与本文公开的口服制剂组合使用的抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体。抗体的实例包括但不限于曲妥单抗利妥昔单抗贝伐单抗(AvastinTM)、帕妥珠单抗(OmnitargTM)、托西莫单抗依决洛单抗和G250。本文公开的口服制剂还可以包含抗TNF-α抗体、与抗TNF-α抗体组合或与抗TNF-α抗体组合使用。在一个优选实施方案中，所述抗体是抗PD1/抗PDL1单克隆抗体，例如派姆单抗和MEDI4736(德瓦鲁单抗)。
大分子活性剂可以以抗癌疫苗的形式施用。例如，分泌或引起细胞因子(例如IL-2、G-CSF和GM-CSF)分泌的疫苗可用于本文提供的方法、药物组合物和试剂盒。参见例如Emens,L.A.等,Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77-84(2001)。
在一个实施方案中，其它治疗剂(例如大分子化合物或小分子化合物)降低、消除或防止与施用本文提供的胞苷类似物(例如，口服施用)相关的不良作用。根据特定胞苷类似物和已开始治疗的疾病或病症，不良作用可包括但不限于贫血、中性粒细胞减少症、热性中性粒细胞减少症、血小板减少症、肝毒性(例如包括但不限于在具有预先存在的肝受损的患者中的肝脏毒性)、血清肌酸酐升高、肾衰竭、肾小管酸中毒、低钾血症、肝昏迷、恶心、呕吐、消化不良、腹痛、发热、白细胞减少症、腹泻、便秘、瘀斑、瘀点、寒颤、虚弱、肺炎、焦虑、失眠、嗜睡和体重减轻以及本领域已知的与特定胞苷类似物相关的其它副作用。
与一些大分子一样，许多小分子化合物被认为是当与本文公开的胞苷类似物口服制剂(例如，之前、之后或同时)一起施用时能够提供协同效应。小分子第二活性剂的实例包括但不限于抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。
抗癌剂的实例包括但不限于：阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、安吖啶、阿那曲唑、氨曲霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比盛群、二甲磺酸双萘法德、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡鲁睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、塞来考昔(COX-2抑制剂)、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克立那托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎呱宁、甲磺酸地扎呱宁、地吖醌、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬、枸橼酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、达佐霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、艾托卜宁(etoprine)、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、异丙铂、伊立替康、盐酸伊立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙立德、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登素、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托卡星、丝裂红素、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、麦考酚酸、诺考达唑、诺拉霉素、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、萘莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、紫菜酶素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌罗霉素、盐酸嘌罗霉素、吡唑呋啉、利波腺苷、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲嗪、磷乙酰天冬氨酸钠、司帕霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、链黑霉素、链佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加兰钠、泰素帝、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酯、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤、塞替派、噻唑呋林、替拉扎明、枸橼酸托瑞米芬、醋酸曲托龙、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、葡糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、乌拉莫司汀、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春花碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗辛、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁、盐酸佐柔比星。
其它抗癌药物包括但不限于：20-印1,25-二羟基维生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙、阿柔比星、酰夫文(acylfulvene)、腺环戊醇(adecypenol)、阿多来新、阿地白介素、ALL-TK拮抗剂、六甲蜜胺、氨莫司汀、氨基草酰(amidox)、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管生成抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯(antarelix)、抗背部化形态发生蛋白-1、抗雄激素，前列腺癌、抗雌激素、抗瘤酮、反义寡核苷酸、阿非迪霉素甘氨酸盐、凋亡基因调节剂、凋亡调节剂、脱嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨基酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin1、axinastatin2、axinastatin3、阿扎司琼、阿扎霉素、重氮酪氨酸、巴卡丁III衍生物、balanol、巴马司他、BCR/ABL拮抗剂、benzochlorins、苯甲酰星形孢菌素、β-内酰胺衍生物、β-alethine、β-霉素B(betaclamycin B)、桦木酸、bFGF抑制剂、比卡鲁胺、比生群、双氮杂环丙基精胺(bisaziridinylspermine)、双奈法德、bistratene A、比折来新、breflate、溴匹立明、布度钛、丁硫氨酸亚砜亚胺、卡泊三醇、卡弗他丁C、喜树碱衍生物、卡培他滨、甲酰胺-氨基-三唑、羧甲酰胺基三唑、CaRest M3、CARN700、软骨衍生的抑制剂、卡折来新、酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)、粟精胺、杀菌肽B、西曲瑞克、chlorlns、氯喹喔啉磺酰胺、西卡前列素、顺式-卟啉、克拉屈滨、氯米芬类似物、克霉唑、collismycin A、collismycin B、康普瑞汀A4、康普瑞汀类似物、conagenin、crambescidin816、克立那托、念珠藻环肽8、念珠藻环肽A衍生物、库拉素A、环戊蒽醌类、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabineocfosfate)、细胞溶解因子、细胞生长抑素、达昔单抗、地西他滨、脱氢膜海鞘素B、地洛瑞林、地塞米松、右异环磷酰胺、右雷佐生、右维拉帕米、地吖醌、膜海鞘素B、didox、二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)、二氢-5-氮胞苷、9-二氢泰素、dioxamycin、二苯基螺莫司汀、多西他赛、二十二醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycin SA、依布硒、依考莫司汀、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸、榄香烯、乙嘧替氟、表柔比星、依立雄胺、雌莫司汀类似物、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、依他硝唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、黄酮吡多、氟卓斯汀、fluasterone、氟达拉滨、盐酸氟代柔红霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)、福酚美克、福美坦、福司曲星、福莫司汀、钆替沙林、硝酸镓、加洛他滨、加尼瑞克、明胶酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、庚二醇二氨基磺酸酯、调蛋白、六甲撑双乙酰胺、金丝桃素、依班膦酸、伊达比星、艾多昔芬、依决孟酮、伊莫福新、伊洛马司他、伊马替尼(例如,)、咪喹莫德、免疫刺激肽、胰岛素样生长因子-1受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素、白介素、碘苄胍、碘多柔比星、依波米醇，4-、伊罗普拉、伊索拉定、isobengazole、异高软海绵素B、伊他司琼、jasplakinolide、kahalalide F、三醋酸层状素N、兰瑞肽、leinamycin、来格司亭、硫酸香菇多糖、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因子、白细胞α干扰素、亮丙立德+雌激素+黄体酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、线性多胺类似物、亲脂性二糖肽、亲脂性铂化合物、lissoclinamide7、洛铂、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、洛索立宾、勒托替康、得克萨菲啉镨(lutetium texaphyrin)、利索茶碱、溶解肽、美坦新、mannostatin A、马立马司他、马索罗酚、乳腺丝抑蛋白(maspin)、溶基质蛋白抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美诺立尔、merbarone、美替瑞林、甲硫氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制剂、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、米托萘胺、分裂毒素成纤维细胞生长因子-肥皂草蛋白、米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、爱必妥、人绒促性素、单磷酰脂质A+肌菌体细胞壁sk、莫哌达醇、氮芥抗癌剂、mycaperoxide B、分枝杆菌细胞壁提取物、myriaporone、N-乙酰地那林、N-取代的苯甲酰胺类、那法瑞林、那瑞替喷(nagrestip)、纳洛酮+喷他佐辛、napavin、naphterpin、那托司亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈立膦酸、尼鲁米特、nisamycin、一氧化氮调节剂、硝基氧抗氧化剂、nitrullyn、奥利美生O6-苄基鸟嘌呤、奥曲肽、okicenone、寡核苷酸、奥那司酮、昂丹司琼、昂丹司琼、oracin、口服细胞因子诱导剂、奥马铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、palauamine、棕榈酰利索新(palmitoylrhizoxin)、帕米膦酸、人参三醇、帕诺米芬、副球菌素、帕折普汀、培门冬酶、培得星、戊聚硫钠、喷司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、紫苏子醇、phenazinomycin、醋酸苯酯、磷酸酶抑制剂、溶血性链球菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、吡曲克辛、placetin A、placetin B、纤溶酶原激活物抑制剂、铂络合物、铂化合物、铂-三胺络合物、卟吩姆钠、紫菜霉素、泼尼松、丙基双吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶体抑制剂、基于A蛋白的免疫调节剂、蛋白质激酶C抑制剂、蛋白质激酶C抑制剂，微藻、蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、红紫素、吡唑啉吖啶、吡啶氧基化血红蛋白聚氧乙烯缀合物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate)、raf拮抗剂、雷替曲塞、雷莫司琼、ras法呢基蛋白转移酶抑制剂、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、去甲瑞替普汀(retelliptine demethylated)、依替膦酸铼Re186、利索新、核酶、RII视黄酰胺(RII retinamide)、rohitukine、罗莫肽、罗喹美克、rubiginone B1、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytol A、沙格司亭、Sdi1模拟物、司莫司汀、老化衍生的抑制剂1、有义寡核苷酸、信号转导抑制剂、西佐喃、索布佐生、硼卡钠、苯乙酸钠、solverol、生长调节素结合蛋白、索纳明、膦门冬酸、穗霉素D、螺莫司汀、splenopentin、海绵素1、司夸胺、stipiamide、溶基质蛋白酶抑制剂、sulfinosine、超活性血管活性肠肽拮抗剂、suradista、苏拉明、苦马豆素、他莫司汀、他莫昔芬甲碘化物、牛磺莫司汀、他扎罗汀、替可加兰钠、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制剂、替莫泊芬、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、噻可拉林、血小板生成素、血小板生成素模拟物、胸腺法新、胸腺生成素受体激动剂、胸腺曲南、促甲状腺激素、乙基初红紫素锡(tin ethyletiopurpurin)、替拉扎明、三氯二茂肽、topsentin、托瑞米芬、翻译抑制剂、维甲酸、三乙酰基尿苷、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂、UBC抑制剂、乌苯美司、泌尿生殖窦衍生生长抑制性因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、variolin B、维拉雷琐、veramine、verdins、维替泊芬、长春瑞滨、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎诺特隆、折尼铂、亚苄维和净司他丁苯斯酯。
特定的其它治疗剂包括但不限于奥利美生remicade、多西他赛、塞来考昔、美法仑、地塞米松类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、temodar、卡铂、丙卡巴肼、gliadel、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、泰素、泰素帝、氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、多西他赛(doxetaxol)、pacilitaxel、长春花碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、biaxin、白消安、泼尼松、二膦酸盐、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌莫司汀磷酸钠舒林酸和依托泊苷。
D.使用方法
本文提供的5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物与一种或多种其它治疗剂(包括抗PD1或抗PDL1单克隆抗体)的组合可以用于如本文提供的所有方法。具体地，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物与一种或多种其它治疗剂(包括本文提供的抗PD1或抗PDL1单克隆抗体)的组合可用于治疗、预防或改善本文提供的所有疾病病症或病状。
在一个实施方案中，用于治疗患有疾病或病症的对象的方法，其中所述方法包括向对象周期性地施用治疗有效量的胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物和治疗有效量的一种或多种治疗剂，包括抗PD1/抗PDL1单克隆抗体，其中口服施用5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是实体瘤。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是血液系统病症。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、卵巢癌或非小细胞肺癌。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是复发性或难治性的。
在一个实施方案中，患有疾病或病症的对象对先前治疗没有反应。
在一个实施方案中，所述在先治疗包括可注射的低甲基化剂。
在一个实施方案中，所述先前治疗包括基于铂的方案。
在一个实施方案中，卵巢癌是上皮性卵巢癌。
在一个实施方案中，上皮性卵巢癌是复发性上皮性卵巢癌。
在一个实施方案中，复发性或难治性上皮性卵巢癌在包括基于铂的方案的先前治疗之后发生。
在一个实施方案中，复发性或难治性非小细胞肺癌在包括基于铂的方案的先前治疗之后发生。
在一个实施方案中，复发性或难治性上皮性卵巢癌在包括可注射的低甲基化剂的先前治疗之后发生。
在一个实施方案中，复发性或难治性非小细胞肺癌在包括可注射低甲基化剂的先前治疗之后发生。
在一个实施方案中，复发性或难治性骨髓增生异常综合征在包括可注射的低甲基化剂的先前治疗之后发生。
在一个实施方案中，复发性或难治性急性骨髓性白血病在包括可注射的低甲基化剂的先前治疗之后发生。
在一个实施方案中，复发性或难治性骨髓增生异常综合征在包括基于铂的方案的先前治疗之后发生。
在一个实施方案中，复发性或难治性急性骨髓性白血病在包括基于铂的方案的先前治疗之后发生。
在一个实施方案中，抗PD1单克隆抗体是人源化单克隆IgG4抗体。
在一个实施方案中，抗PDL1单克隆抗体是人源化单克隆IgG1抗体。
在一个实施方案中，人源化单克隆IgG4抗体是派姆单抗、MK-3475、皮地利珠单抗、纳武单抗(BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)。
在一个实施方案中，人源化单克隆IgG4抗体是派姆单抗。
在一个实施方案中，人源化单克隆IgG1抗体是BMS-936559、阿特珠单抗(MPDL3280A)或德瓦鲁单抗(MEDI4736)。
在一个实施方案中，人源化单克隆IgG1抗体是德瓦鲁单抗(MEDI4736)。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天的周期中连续施用21天，然后连续休息7天。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在21天周期中连续施用14天，随后连续休息7天。
在某些实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在每4周(Q4W)第1天至第7天施用。5-氮杂胞苷将以75mg/m2/天每4周(Q4W)于第1天至第7天施用。
在一个实施方案中，在28天周期中的第7天和第21天施用抗PD1/抗PDL1单克隆抗体。
在一个实施方案中，在28天周期中的第1天施用抗PD1/抗PDL1单克隆抗体。
在一个实施方案中，在28天周期中的第8天和第21天施用抗PD1/抗PDL1单克隆抗体。
在一个实施方案中，在21天周期中的第1天施用抗PD1/抗PDL1单克隆抗体。
在一个实施方案中，在14天周期中的第1天施用抗PD1/抗PDL1单克隆抗体。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天周期中连续施用21天，然后连续休息7天，并且在28天周期中的第1天施用抗PD1/抗PDL1单克隆抗体。疾病或病症是MDS或AML(例如，复发性或难治性MDS或AML，更具体地，对用可注射的低甲基化剂的治疗没有反应的MDS或AML)。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天的周期中连续施用21天，然后连续休息7天，并且抗PD1/抗PDL1单克隆抗体在28天周期中的第7天和第21天施用。所述疾病或病症是MDS或AML(例如，复发性或难治性MDS或AML，更具体地，对用可注射的低甲基化剂的治疗没有反应的MDS或AML)。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天周期中连续施用21天，然后连续休息7天，并且抗PD1/抗PDL1单克隆抗体在28天周期中的第8天和第21天施用。所述疾病或病症是MDS或AML(例如，复发性或难治性MDS或AML，更具体地，对用可注射的低甲基化剂的治疗没有反应的MDS或AML)。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在21天的周期中连续施用14天，随后连续休息7天，并且抗PD1/抗PDL1单克隆抗体在21天周期中的第1天施用。所述疾病或病症是卵巢癌或肺癌(例如，上皮性卵巢癌或非小细胞肺癌，具体是复发性或难治性上皮性卵巢癌或非小细胞肺癌，更具体地，在基于铂的治疗后复发的上皮性卵巢癌或非小细胞肺癌。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物每4周(Q4W)在第1天至第7天施用，并且每2周施用抗PDL1单克隆抗体。所述疾病或病症是MDS或AML(例如，复发性或难治性MDS或AML，并且更具体地，对用可注射低甲基化剂的治疗没有反应的MDS或AML或未治疗(一线)的更高风险MDS)。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在21天周期中以每天约300mg的量连续施用14天，随后连续休息7天，并且在21天周期中的第1天以10mg/kg的剂量施用派姆单抗，并且所述疾病或病症是复发性上皮性卵巢癌
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天周期中以约100mg每天两次、约150mg每天两次、约200mg每天两次或约300mg每天两次的量连续施用21天，随后连续休息7天，并且在28天周期中的第7天和第21天以10mg/kg的剂量施用派姆单抗，并且疾病或病症是对用可注射的低甲基化剂(HMA)的治疗无反应的急性骨髓性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天周期中以每天约200mg的量连续施用21天，然后连续休息7天，并且在28天周期中的第7天和第21天以10mg/kg的剂量施用派姆单抗，并且所述疾病或病症是对用可注射的低甲基化剂(HMA)治疗无反应的急性髓性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天的周期中以每天约200mg的量连续施用21天，然后连续休息7天，并且在28天周期中的第7天和第21天以5mg/kg的剂量施用派姆单抗，并且所述疾病或病症是对用可注射的低甲基化剂(HMA)治疗无反应的急性髓性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以每天约200mg的量连续施用14天，然后在28天周期中连续休息14天，并且在28天周期中的第7天和第21天以5mg/kg的剂量施用派姆单抗，并且所述疾病或病症是对用可注射的低甲基化剂(HMA)的治疗无反应的急性髓性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天周期中以约300mg的量每天两次连续施用21天，然后连续休息7天，并且在28天周期中的第8天和第21天，以10mg/kg的剂量施用派姆单抗，并且所述疾病或病症是对用可注射的低甲基化剂(HMA)治疗无反应的急性髓性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在21天周期中以每天约300mg的量连续施用14天，然后连续休息7天，并且在21天周期中的第1天施用派姆单抗，并且所述疾病或病症是非小细胞肺癌。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天周期中以约200mg的量每天两次，连续施用21天，然后连续休息7天，并且在28天周期中的第7天和第21天以1500mg/天的剂量施用德瓦鲁单抗，或在28天周期中的第1天以1500mg/天的剂量施用德瓦鲁单抗，并且所述疾病或病症是对用可注射的低甲基化剂(HMA)治疗无反应的急性髓细胞性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以约75mg/m2/天的量每4周(Q4W)连续施用7天，并且每2周(Q2W)以10mg/kg BW的剂量施用德瓦鲁单抗，并且所述疾病或病症是对用可注射的低甲基化剂(HMA)治疗无反应的急性髓细胞性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以每天约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量施用。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以每天约300mg的量施用。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以每天约200mg的量施用。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物每天施用一次。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物每天施用两次。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以约200mg、约150mg或约100mg的量每天施用两次。在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以约200mg的量每天施用两次。在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以约150mg的量每天施用两次。在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以约100mg的量每天施用两次。
在一个实施方案中，胃肠外施用抗PD1/抗PDL1单克隆抗体。
在一个实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以每千克对象质量约0.5mg抗PD1/抗PDL1单克隆抗体、约1mg/Kg、约2mg/Kg、约3mg/Kg、约4mg/Kg、约5mg/Kg、约6mg/Kg、约7mg/Kg、约8mg/Kg、约9mg/Kg、约10mg/Kg、约11mg/Kg、约12mg/Kg、约13mg/Kg、约14mg/Kg、约15mg/Kg、约16mg/Kg、约17mg/Kg、约18mg/Kg、约19mg/Kg或约20mg/Kg的量施用。
在一个实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体以约10mg/Kg/天的量静脉内施用。
在一个实施方案中，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体在28天周期中的第7天和第21天或在28天周期中的第8天和第21天以每天约10mg/Kg的量施用。
在一个实施方案中，抗PD1单克隆抗体是派姆单抗、MK-3475、皮地利珠单抗、纳武单抗(BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)，并且以30分钟静脉内(i.v.)输注施用。
在一个实施方案中，抗PDL1单克隆抗体是BMS-936559、阿特珠单抗(MPDL3280A)或德瓦鲁单抗(MEDI4736)，并且以30分钟静脉内输注施用。在一个实施方案中，在每个28天治疗周期中的第1天通过1小时静脉内(IV)输注施用1500mg德瓦鲁单抗(MEDI4736)。
在一个实施方案中，5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物为胶囊、片剂或囊片形式。
在一个实施方案中，所述方法还包括施用治疗有效量的其它活性剂。
在一个实施方案中，所述对象是人。
如本文所述，本文的某些实施方案提供了胞苷类似物的口服制剂，其可用于涉及例如以下方面的方法中：允许不同给药量和/或给药周期；提供可选的药代动力学特征、药效学特征和/或安全特征；允许长期和/或维持治疗评价；提供使去甲基化和/或基因重新表达最大化的治疗方案；提供延长连续去甲基化的治疗方案；提供胞苷类似物的新适应症；和/或提供其他潜在的有利益处。
本文提供了通过口服施用包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的药物制剂来治疗表现为异常细胞增殖的病理生理状况(例如癌症，包括血液系统病症和实体瘤)的方法，其中所述制剂基本在胃中释放胞苷类似物。本文的另一些实施方案提供了治疗免疫病症的方法。在一些特定实施方案中，本文提供的方法涉及口服施用实现立即释放胞苷类似物的制剂。在某些实施方案中，胞苷类似物和一种或多种治疗剂共同施用于对象以产生协同治疗作用。共同施用药剂可以是口服或通过注射给药的癌症治疗剂。
在某些实施方案中，本文提供的治疗与异常细胞增殖相关的病症的方法包括口服施用包含治疗有效量的胞苷类似物的制剂。本文公开了涉及本文提供的方法的特定治疗适应症。在某些实施方案中，药物制剂中胞苷类似物的治疗有效量是本文公开的量。在某些实施方案中，药物制剂中胞苷类似物的精确治疗有效量将根据例如对象的年龄、体重、疾病和/或病症而变化。
在一些特定实施方案中，与异常细胞增殖相关的病症包括但不限于MDS、AML、ALL、CML、白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴瘤(包括非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤)、多发性骨髓瘤(MM)、肉瘤、黑素瘤、癌、腺癌、脊索瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌(例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、睾丸癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、胃癌、头颈部癌和前列腺癌。在一些特定实施方案中，与异常细胞增殖相关的病症是MDS。在一些特定实施方案中，与异常细胞增殖相关的病症是AML。
在某些实施方案中，本文提供的用于治疗与异常细胞增殖相关的病症的方法包括使用IV、SC和口服施用方法中的至少两种来施用胞苷类似物。例如，本文的一些特定实施方案提供了施用胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的初始治疗周期，SC或IV施用，然后进行胞苷类似物的后续口服施用治疗周期。在某些实施方案中，治疗周期包括在多天内(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或大于14天)向有此需要的对象施用多个剂量，任选地接着治疗给药假期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或大于14天)。本文的一些特定实施方案提供了治疗方案，包括SC和/或IV施用一、二、三、四、五或更多个初始周期，接着口服施用后续周期。例如，本文的一些特定实施方案提供了包括SC施用第1个周期、接着口服施用后续周期的治疗方案。在本说明书中提供了用于本文提供的方法的合适的剂量范围和量。例如，在某些实施方案中，SC剂量为约75mg/m2。在某些实施方案中，口服剂量为约60mg、约80mg、约120mg、约180mg、约240mg、约300mg、约360mg、约480mg或大于约480mg。在某些实施方案中，计算口服剂量以达到80％、100％或120％的SC AUC。
在某些实施方案中，治疗异常细胞增殖病症的方法包括口服施用作为单次或多次日剂量的包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的制剂。在一些特定实施方案中，包含胞苷类似物的制剂每天口服施用一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天超过四次。例如，在某些实施方案中，包含胞苷类似物的制剂使用治疗周期施用，所述治疗周期包括每天施用约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1,000mg的胞苷类似物一次、两次、三次或四次，持续7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天。在某些实施方案中，治疗方法包括连续低剂量施用。在某些实施方案中，使用如下治疗周期施用包含胞苷类似物的制剂，所述治疗周期包括施用约300mg的胞苷类似物，每天两次，持续7天。在某些实施方案中，使用如下治疗周期施用包含胞苷类似物的制剂，所述治疗周期包括施用约300mg的胞苷类似物，每天两次，持续14天。在某些实施方案中，使用如下治疗周期施用包含胞苷类似物的制剂，所述治疗周期包括施用约300mg的胞苷类似物，每天三次，持续7天。在某些实施方案中，使用如下治疗周期施用包含胞苷类似物的制剂，所述治疗周期包括施用约300mg的胞苷类似物，每天三次，持续14天。在某些实施方案中，本文提供的方法包括使用本文提供的一个或多个周期施用包含胞苷类似物的制剂，并重复一个或多个周期持续例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或大于12个月的时间段。
在某些实施方案中，本文的方法包括施用本文提供的特定口服制剂以例如克服与IV或SC施用胞苷类似物相关的限制。例如，IV或SC施用可能限制较长期地定期递送胞苷类似物的能力，从而可能限制胞苷类似物的最大功效。由于遵守长期IV或SC给药方案的严格性的困难，因此长期SC或IV暴露于胞苷类似物可能导致对象(例如，患有多种血细胞减少的对象)中止该方案。参见，例如，Lyons,R.M.等,Hematologic Response to ThreeAlternative Dosing Schedules of Azacitidine in Patients With MyelodysplasticSyndromes,J.Clin.Oncol.(2009)(DOI:10.1200/JCO.2008.17.1058)，其通过引用整体并入本文。因此，在某些实施方案中，本文提供的方法包括施用本文提供的口服制剂以克服与SC或IV胞苷类似物施用相关的这些或其它限制。例如，在某些实施方案中，本文提供的方法包括每天向对象施用本文提供的口服制剂持续7天或更多、8天或更多、9天或更多、10天或更多、11天或更多、12天或更多、13天或更多、14天或更多、15天或更多、16天或更多、17天或更多、18天或更多、19天或更多、20天或更多或21天或更多天。
本文的某些实施方案提供了包括施用本文提供的胞苷类似物的口服制剂的方法，所述方法包括在比IV或SC施用更长的时间段以更低的剂量递送胞苷类似物(例如，阿扎胞苷)。在一些特定实施方案中，所述方法包括通过施用本文提供的口服制剂来管理剂量相关性血细胞减少(包括例如与阿扎胞苷相关的剂量相关的血细胞减少)。在某些实施方案中，本文提供的方法包括施用本文提供的口服制剂以实现与包含相同胞苷类似物的IV或SC剂量相比改善的安全性。
如本文所述，某些实施方案提供了与IV或SC施用胞苷类似物相比，通过施用本文提供的口服制剂来改善特定疾病或病症治疗(例如，实体瘤治疗)的方法。在一些特定实施方案中，本文的某些方法提供以更低剂量施用本文提供的口服制剂持续更长的时间段，从而导致脱甲基化改进。例如，本文提供的某些方法包括施用本文提供的口服制剂以治疗实体瘤，同时避免与通过SC或IV施用而与胞苷类似物给药相关的某些剂量限制性毒性相关的副作用。与施用胞苷类似物相关的某些毒性相关的缺点的实例描述于例如K.Appleton等,J.Clin.Oncol.,第25卷(29):4603-4609(2007)，其通过引用整体并入本文。
本文的一些特定实施方案提供了通过口服施用本文提供的药物组合物来治疗患有本文提供的疾病或病症的对象的方法，其中所述治疗导致对象的生存期改善。在某些实施方案中，与一个或多个常规护理方案相比测量改善的生存期。本文的一些特定实施方案提供了通过口服施用本文提供的药物组合物来治疗患有本文提供的疾病或病症的对象的方法，其中所述治疗提供改进的有效性。在一些特定实施方案中，如美国食品与药物管理局(FDA)所推荐的，使用癌症临床试验的一个或多个终点来测量改进的有效性。例如，FDA提供癌症药物和生物制剂核准用临床试验终点业务指南(Gguidance for Industry onClinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics)(http://www.fda.gov/CbER/gdlns/clintrialend.htm)。FDA终点包括但不限于总体生存期，基于肿瘤评定的终点，例如(i)无病生存期；(ii)客观反应率；(iii)至进展生存期或无进展生存期的时间，和(iv)至治疗失败的时间。涉及症状终点的终点可包括特定症状终点，例如(i)至癌症症状进展的时间和(ii)复合症状终点。从血液或体液测定的生物标志物也可用于确定疾病的管理。
在某些实施方案中，治疗异常细胞增殖病症的方法包括与食物一起口服施用胞苷类似物的制剂。在某些实施方案中，治疗异常细胞增殖病症的方法包括在没有食物的情况下口服施用胞苷类似物的制剂。在某些实施方案中，药理学参数(例如，Cmax、Tmax)取决于对象的进食状态。在某些实施方案中，舌下施用胞苷类似物的制剂。
在某些实施方案中，胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)不与胞苷脱氨酶抑制剂共同施用。在某些实施方案中，如本文提供的包含胞苷类似物的口服制剂不与THU共同施用。本文的某些实施方案提供了治疗本文提供的疾病或病症(例如，与异常细胞增殖相关的疾病)的方法，所述方法包括口服施用本文提供的胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)以基本在胃中释放，其中所述方法实现本文提供的特定生物参数(例如，本文提供的特定Cmax值、Tmax值和/或AUC值)，并且其中所述方法包括不与胞苷类似物共同施用胞苷脱氨酶抑制剂。本文的某些实施方案提供了治疗本文提供的疾病或病症(例如，与异常细胞增殖相关的疾病)的方法，所述方法包括口服施用本文提供的胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷)以基本在胃中释放，其中所述方法通过不与胞苷类似物一起共同施用胞苷脱氨酶抑制剂而避免了与施用胞苷脱氨酶抑制剂(例如，THU)相关的不良作用。在一些特定实施方案中，胞苷脱氨酶抑制剂(例如，THU)与胞苷类似物共同施用，其量例如小于约500mg/d、小于约200mg/d、小于约150mg/d、小于约100mg/d、小于约50mg/d、小于约25mg/d、小于约10mg/d、小于约5mg/d、小于约1mg/d或小于约0.1mg/d。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过向有此需要的对象施用包含胞苷类似物的口服剂型来治疗本文提供的病症，包括血液系统病症。在一些特定实施方案中，本文提供的包含5-氮杂胞苷的口服剂型用于治疗患有血液系统病症的对象。血液系统病症包括例如可导致血细胞中发育不良变化和血液恶性肿瘤例如各种白血病的血细胞的异常生长。血液系统病症的实例包括但不限于急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)和镰状细胞性贫血症等。可以使用本文提供的方法治疗的其它病症包括例如多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过向有此需要的对象施用包含胞苷类似物的口服剂型来治疗AML。AML是发生在成人中的最常见类型的急性白血病。几种遗传性基因病症和免疫缺陷状态与AML的风险增加相关。这些包括具有DNA稳定性缺陷的病症，从而导致随机染色体断裂，例如布卢姆氏综合征(Bloom’s syndrome)、范科尼氏贫血(Fanconi’s anemia)、李-佛美尼亲缘族(Li-Fraumeni kindred)、共济失调毛细血管扩张症和X-连锁无丙种球蛋白血症。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过向有此需要的对象施用包含胞苷类似物的口服剂型来治疗APML。APML代表AML的不同亚群。该亚型的特征在于早幼粒细胞性母细胞含有15；17染色体易位。这种易位导致产生由视黄酸受体和序列PML组成的融合转录物。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过向有此需要的对象施用包含胞苷类似物的口服剂型来治疗ALL。ALL是具有由各种亚型表现的明显的临床特征的异质疾病。在ALL中已经证实了细胞遗传学异常复发。最常见的细胞遗传学异常是9；22易位。得到的费城染色体代表对象的预后不良。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过向有此需要的对象施用包含胞苷类似物的口服剂型来治疗CML。CML是多能干细胞的克隆性骨髓增生性病症。CML的特征在于涉及染色体9和22易位的特定染色体异常，从而产生费城染色体。电离辐射与CML的发展有关。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过向有此需要的对象施用包含胞苷类似物的口服剂型来治疗MDS。在某些实施方案中，MDS包括以下骨髓增生异常综合征亚型中的一个或多个：难治性贫血症、具有环状铁粒幼细胞的难治性贫血症(如果伴有嗜中性粒细胞减少症或血小板减少症或需要输血)、具有过量母细胞的难治性贫血症、转化中具有过量母细胞的难治性贫血症和慢性骨髓单核细胞性白血病。在某些实施方案中，MDS是高危MDS。在某些实施方案中，本文提供的方法包括向有此需要的对象施用包含胞苷类似物的口服剂型以增加患有MDS的对象的生存期(例如，延长寿命)。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过向有此需要的对象施用包含胞苷类似物的口服剂型来治疗NHL。非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)代表淋巴系统的恶性肿瘤的异质群体。根据血液和淋巴肿瘤的WHO分类，这些疾病被分为B细胞和T细胞肿瘤。B细胞淋巴瘤占所有淋巴瘤的约90％，并且两种最常见的组织学疾病实体是滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。在美国每年诊断约55,000至60,000例NHL新病例。参见例如Ansell,S.M.等,MayoClin.Proc.,2005,80(8):1087-97。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过向有此需要的对象施用包含胞苷类似物的口服剂型来治疗MM。多发性骨髓瘤是最常诊断的血液恶性肿瘤之一。2007年，仅在美国就有约2万例新MM病例，并且10,000例死于MM。该疾病的特征尤其在于恶性浆细胞在骨髓中的积累，其可导致免疫球蛋白(例如单克隆免疫球蛋白G或A)的过度产生。这些免疫球蛋白也称为副蛋白，可以在MM患者的尿液和血液中检测到。MM的后果包括贫血症、破坏性骨病变的发展和肾功能不全。参见例如Rao,K.V.,American Journal of Health-SystemPharmacy,2007,64(17):1799-1807。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过向有此需要的对象施用包含胞苷类似物的口服剂型来治疗CLL。慢性淋巴细胞性淋巴瘤(CLL)是成熟B淋巴细胞的恶性肿瘤，并且是美国最普遍的淋巴恶性肿瘤。根据恶性细胞假定的正常对应物，B淋巴细胞性肿瘤的WHO分类归为B细胞恶性肿瘤。CLL通过对来自血液、骨髓或淋巴结的淋巴细胞进行免疫表型分析来诊断。参见例如Zent,C.S.等,Current Oncology Reports,2007,9:345-52。
本文的某些实施方案提供了用于将胞苷类似物递送至对象的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用包含胞苷类似物的口服制剂。在一些特定实施方案中，口服制剂包含(1)治疗有效量的胞苷类似物；和(2)在对象摄取包含胞苷类似物的口服制剂后能够基本在胃中释放胞苷类似物的任选的药物控释组分。本文的某些实施方案提供了用于提高对象中胞苷类似物的口服生物利用度的方法。本文的某些实施方案提供了提高胞苷类似物的口服生物利用度的方法，所述方法包括口服施用本文提供的药物组合物。在本文提供的某些方法中，本文提供的药物组合物口服施用于对象，接触对象体内的生物流体，并且在上部胃肠道(例如，基本在胃中)吸收。
本文的某些实施方案提供了通过施用本文提供的包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的口服制剂来实现本文提供的特定暴露值的方法。本文的某些实施方案提供了通过施用本文提供的包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的口服制剂来实现本文提供的特定口服生物利用度值的方法。本文的某些实施方案提供了通过施用本文提供的包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的口服制剂来实现本文提供的特定AUC值的方法。本文的某些实施方案提供了通过施用本文提供的包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的口服制剂来实现本文提供的特定Cmax值的方法。本文的某些实施方案提供了通过施用本文提供的包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的口服制剂来实现本文提供的特定Tmax值的方法。
本文的某些实施方案提供了通过施用本文提供的包含胞苷类似物(例如，5-氮杂胞苷)的口服制剂来治疗涉及不希望的或不受控制的细胞增殖的病状的方法。这样的病状包括例如良性肿瘤、各种类型的癌症例如原发性肿瘤和转移性肿瘤、血液系统病症(例如，白血病、骨髓增生异常综合征和镰状细胞性贫血)、再狭窄(例如冠状动脉、颈动脉和脑损伤)、内皮细胞的异常刺激(动脉硬化)、由于手术对身体组织的损害、异常伤口愈合、异常血管生成、产生组织纤化的疾病、重复性运动障碍、未高度血管化的组织病症以及与器官移植相关的增殖反应。
在某些实施方案中，良性肿瘤中的细胞保持其分化特征，并且不以完全不受控制的方式分裂。良性肿瘤可以是局部的和/或非转移性的。可以使用本文提供的方法、组合物和制剂治疗的特定类型的良性肿瘤包括例如血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局灶性结节性增生、听神经瘤、神经纤维瘤、胆管腺瘤、胆管囊腺瘤、纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤(leiomyomas)、间皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、结节性再生性增生、沙眼和化脓性肉芽肿。
在某些实施方案中，恶性肿瘤中的细胞变成未分化的，不对机体的生长控制信号起反应和/或以不受控制的方式增殖。恶性肿瘤可以是侵袭性的，并且能够扩散到远端部位(转移性的)。恶性肿瘤可分为两大类：原发性和继发性。原发性肿瘤直接起源于它们所存在的组织。继发性肿瘤或转移性瘤是源自身体其他部位但现在已扩散到远端器官的肿瘤。转移的一般途径是直接生长浸入相邻结构，通过血管或淋巴系统扩散，并沿组织面和身体空间(腹腔液、脑脊液等)上留下印迹。
甲基化可导致对细胞控制的关键的基因沉默(即表观遗传基因沉默)，并且可能成为发展包括例如结肠直肠癌或肺癌在内的恶性肿瘤的早期事件。参见例如M.V.Brock等,N.Engl.J.Med.,2008,358(11):1118-28；P.M.Das等,Mol.Cancer,2006,5(28)；G.Gifford等,Clin.Cancer Res.,2004,10:4420-26；J.G.Herman等,N.Engl.J.Med.,2003,349:2042-54；A.M.Jubb等,J.Pathology,2001,195:111-34。因此，在某些实施方案中，本文的方法提供了使用本文提供的口服制剂来防止或逆转表观遗传基因沉默，例如通过逆转异常DNA甲基化。在一些特定实施方案中，本文提供的口服制剂用于早期干预，以防止有发展成癌症风险的患者发展成癌症，例如家族性息肉病或肺癌，其中癌症的原因是表观遗传基因沉默。在一些特定实施方案中，这种早期干预通过除口服施用之外的手段(例如IV或SC施用)可能是不切实际的。在一些特定实施方案中，本文提供的口服制剂用于早期干预，以防止有早期复发风险的患者的癌症复发，例如结肠直肠癌或非小细胞肺癌。在某些实施方案中，使用如本文所述的制剂和/或方法，通过长期口服施用方案实现早期干预。某些实施方案提供了施用本文提供的口服制剂以在例如有因表观遗传改变所致基因沉默风险的患者中逆转基因沉默的影响的方法。在一些特定实施方案中，本文提供的方法还包括施用HDAC抑制剂化合物(例如，在逆转异常DNA甲基化后将染色质恢复至转录活性构型)。在一些特定实施方案中，HDAC抑制剂化合物是恩替诺特(SNDX-275；以前的MS-275)，其是一种与目标治疗协同作用并对癌症相关的HDAC同种型1、2和3具有选择性的口服HDAC抑制剂。在一些特定实施方案中，对于治疗实体瘤(例如，NSCLC)或血液恶性肿瘤(例如，MDS、CMMoL或AML)通过共同施用5-氮杂胞苷和HDAC抑制剂(例如，恩替诺特(etinostat))实现协同作用。
在某些实施方案中，可以使用本文提供的方法、组合物和制剂治疗的原发性或继发性癌症或恶性肿瘤的具体类型包括例如白血病、乳腺癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌(例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、脑癌、喉癌、胆囊癌、胰腺癌、直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头颈部癌、结肠癌、胃癌、支气管癌、肾癌、基底细胞癌、溃烂和乳头型鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、网状细胞肉瘤、骨髓瘤、巨细胞瘤、胆结石、胰岛细胞瘤、原发性脑肿瘤、急性和慢性淋巴细胞和粒细胞肿瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经元、肠神经节瘤、增生性角膜神经肿瘤、马凡体征瘤(marfanoid habitus tumor)、维尔姆瘤、精原细胞瘤、卵巢癌、平滑肌瘤、宫颈发育异常和原位癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌、局部皮肤损伤、蕈样肉芽肿病、横纹肌肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、骨肉瘤和其它肉瘤、恶性高钙血症、肾细胞瘤、真性红细胞增多、腺癌、多形性成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、恶性黑素瘤、表皮样癌以及其它癌和肉瘤。
本文的一些特定实施方案提供了使用本文提供的方法、组合物和制剂治疗由于例如各种外科手术(包括例如关节手术、肠道手术和瘢痕瘤瘢痕形成)而在手术期间造成的身体组织损害所导致的异常细胞增殖。可使用本文提供的方法、组合物和制剂治疗的与器官移植相关的增殖反应包括导致潜在的器官排斥或相关并发症的增殖反应。具体而言，这些增殖反应可以在心脏、肺(例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、肝脏、肾脏和其他身体器官或器官系统移植过程中发生。
在某些实施方案中，本文提供的制剂中的胞苷类似物的量、其施用方法或如本文所述的治疗方法是如本文提供的具体剂量。在某些实施方案中，口服阿扎胞苷剂量、其施用方法或至少一种病症(包括但不限于MDS和AML)的治疗方法例如可以在以下范围变化：介于约50mg/m2/天和约2,000mg/m2/天之间、介于约100mg/m2/天和约1,000/m2/天之间、介于约100mg/m2/天和约500mg/m2/天之间或介于约120mg/m2/天和约250mg/m2/天之间。在某些实施方案中，特定剂量是例如约120mg/m2/天、约140mg/m2/天、约150mg/m2/天、约180mg/m2/天、约200mg/m2/天、约220mg/m2/天、约240mg/m2/天、约250mg/m2/天、约260mg/m2/天、约280mg/m2/天、约300mg/m2/天、约320mg/m2/天、约350mg/m2/天、约380mg/m2/天、约400mg/m2/天、约450mg/m2/天或约500mg/m2/天。
在某些实施方案中，合适的生物标志物可用于确定或预测包含胞苷类似物的药物组合物对疾病状态的作用，并对给药方案提供指导。例如，本文的一些特定实施方案提供了一种通过评定患者的核酸甲基化状态来确定诊断患有MDS的患者是否具有从用包含胞苷类似物的药物组合物的治疗中获得更大益处的增大概率的方法。在一些特定实施方案中，胞苷类似物是阿扎胞苷。在一些特定实施方案中，核酸是DNA或RNA。在一些特定实施方案中，更大益处是总生存期益处。在一些特定实施方案中，在一个或多个基因(例如与MDS或AML相关的基因)中检查甲基化状态。具体实施方案涉及确定基线DNA甲基化水平是否影响用阿扎胞苷治疗的MDS(例如，高危MDS)患者的总生存期的方法。具体实施方案提供了确定基因启动子甲基化水平是否影响MDS(例如，高危MDS)患者的总生存期的方法。
例如，本文的特定实施方案提供了评估基因甲基化对MDS(例如，高危MDS)患者延长的生存期影响的方法。在一些特定实施方案中，这种评估用于例如，在用如本文提供的包含胞苷类似物的药物组合物治疗后预测MDS(例如，高危MDS)患者的总生存期。在特定实施方案中，这种评估用于治疗决策。在一些特定实施方案中，这样的治疗决策包括规划或调整患者的治疗，例如施用胞苷类似物的给药剂量方案、量和/或持续时间。
某些实施方案提供了使用例如特定基因中的甲基化水平分析来鉴定具有从胞苷类似物治疗中获得总生存期益处的提高的概率的诊断患有MDS的个体患者的方法。在一些特定实施方案中，较低水平的核酸甲基化与在阿扎胞苷治疗后获得改进的总生存期的提高的概率有关。在一些特定实施方案中，在治疗后获得改进的总生存期的提高的概率为例如在使用本文提供的包含胞苷类似物的药物组合物治疗后获得改进的总生存期的至少5％更大的概率、至少10％更大的概率、至少20％更大的概率、至少30％更大的概率、至少40％更大的概率、至少50％更大的概率、至少60％更大的概率、至少70％更大的概率、至少80％更大的概率、至少约90％更大的概率、至少100％更大的概率、至少125％更大的概率、至少150％更大的概率、至少175％更大的概率、至少200％更大的概率、至少250％更大的概率、至少300％更大的概率、至少400％更大的概率或至少500％更大的概率。在一些特定实施方案中，在治疗后获得改进的总生存期的更大概率是较之于诊断患有MDS的患者的特定比较群体平均概率的更大概率。在特定实施方案中，比较群体是本文所述的特定骨髓增生异常亚型分类的患者组。在一个实施方案中，比较群体由高危MDS患者构成。在一些特定实施方案中，比较群体由特定的IPSS细胞遗传亚组组成。
在一些特定实施方案中，核酸(例如DNA或RNA)的高甲基化状态可通过本领域已知的任何方法测定。在某些实施方案中，DNA高甲基化状态可以使用经诊断患有MDS的患者的骨髓抽吸物测定，例如通过使用定量实时甲基化特异性PCR(“qMSP”)。在某些实施方案中，所述甲基化分析可涉及基因组DNA的亚硫酸氢盐转化。例如，在某些实施方案中，DNA的亚硫酸氢盐处理用于将非甲基化的CpG位点转化为UpG，留下完整的甲基化CpG位点。参见例如Frommer,M.等,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 1992,89:1827-31。市售的试剂盒可用于这类亚硫酸氢盐处理。在某些实施方案中，为了便于甲基化PCR，按本领域已知设计引物，例如外部引物，其不管甲基化状态均扩增DNA；和嵌套引物，其在通过第一PCR扩增的区域内与甲基化或非甲基化序列结合。参见例如Li等,Bioinformatics 2002,18:1427-31。在某些实施方案中，设计了探针，例如不管甲基化状态如何均与经亚硫酸氢盐处理的DNA结合的探针。在某些实施方案中，在例如使用外部引物，对经亚硫酸氢盐处理的DNA进行PCR扩增之后，检测CpG甲基化。在某些实施方案中，来自初始PCR反应的扩增产物充当使用甲基化特异性引物或非甲基化特异性引物的巢式PCR反应的模板。在某些实施方案中，建立了标准曲线以测定特定样品中甲基化分子的百分比。用于检测核酸甲基化(例如RNA或DNA甲基化)的方法是本领域已知的。参见例如Laird,P.W.,Nature Rev.Cancer2003,3:253-66；Belinsky,S.A.,Nature Rev.Cancer 2004,4:1-11。
在某些实施方案中，进行统计分析以评定在用特定的包含胞苷类似物的药物组合物的治疗的潜在益处下特定甲基化水平的影响。在某些实施方案中，例如使用Cox比例风险模型(Cox proportional hazards models)和Kaplan-Meier(KM)方法，评定了甲基化对总生存期的影响。
在某些实施方案中，可检查与MDS和/或AML相关的任何基因在患者中的甲基化状态。特定的基因包括但不限于CKDN2B(p15)、SOCS1、CDH1(E-钙粘蛋白)、TP73和CTNNA1(α-连环蛋白)。适合用于本文公开的方法的与MDS和/或AML相关的特定基因是本领域已知的。
1.包括共同施用本文公开的一种或多种其它治疗剂与口服制剂的方法
本文的某些实施方案提供了治疗本文公开的疾病或病症(例如，涉及异常细胞增殖的疾病或病症)的方法，其中所述方法包括共同施用本文公开的口服制剂(例如，包含5-氮杂胞苷的口服制剂)和一种或多种其它治疗剂(诸如，例如，抗PD1/抗PDL1单克隆抗体，例如派姆单抗、MK-3475、皮地利珠单抗、纳武单抗(BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)、BMS-936559、阿特珠单抗(MPDL3280A)或德瓦鲁单抗(MEDI4736))的以产生协同治疗作用。在整个说明书中公开了可用于本文公开的方法的特定的共同施用的治疗剂。在一些特定实施方案中，其它治疗剂以作为治疗有效量的量共同施用。在一些特定实施方案中，其它治疗剂以与之共同施用的胞苷类似物的剂型的分开的剂型共同施用。在一些特定实施方案中，其它治疗剂以与之共同施用的胞苷类似物一起的剂型(例如，单一单位剂型)共同施用。在这种情况下，可使用共配制活性药物成分的方法，包括本文公开的方法和本领域已知的方法，将胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷)和其它治疗剂共同配制在同一剂型中。
通过引用并入：本说明书通篇中提及的所有公开内容(例如，专利、出版物和网页)通过引用整体并入本文。此外，以下公开的全部内容也通过引用整体并入本文：(1)B.S.Skikne,M.R.Ward,A.Nasser,L.Aukerman,G.Garcia-Manero的2008ASCO海报文摘；(2)G.Garcia-Manero,M.L.Stoltz,M.R.Ward,H.Kantarjian和S.Sharma,Leukemia,2008,22,1680-84；以及(3)WO 2009/139888。
VI.实施例
A.实施例1
在患复发性上皮性卵巢癌的妇女中进行利用派姆单抗，在有或没有口服5-氮杂胞苷的表观遗传致敏(epigenetic priming)的情况下的免疫检查点抑制的2期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。
本研究将测试以下假设：口服5-氮杂胞苷(AZA的口服生物可利用制剂)可在EOC患者的肿瘤中诱导AIM表达，并从而增强这些肿瘤对用单克隆抗体派姆单抗的PD-1抑制的反应。
本研究的目的是评价单独的派姆单抗和与口服5-氮杂胞苷组合在上皮性卵巢癌患者中的活性和安全性。
目的主要目的是评估两个治疗组中的无进展生存期(PFS)，并评估组合组相对于派姆单抗单一治疗组的PFS危险比。次要目的是评估两个治疗组的总生存期(OS)、客观反应率(ORR)、临床获益率(CBR)和临床获益的持续时间，并评价安全性。探索性目的是评定AIM基因基线表达对对于单独的派姆单抗或与口服5-氮杂胞苷组合的反应的影响。
终点主要终点是确定PFS。次要终点是确定OS、ORR、CBR、临床益处的持续时间和安全性定。探索性终点是确定AIM基因表达、在循环肿瘤DNA中口服5-氮杂胞苷给药的情况下位点特异性甲基化变化、肿瘤浸润性淋巴细胞的定量和表征。
研究设计该研究将是随机、安慰剂对照、平行组、多中心-双盲2期研究。对象将以1:1的比例随机分配到两个治疗组之一：派姆单抗第1天静脉内输注30分钟，口服5-氮杂胞苷(300mg)或安慰剂在每21天的第1-14天口服施用。研究将在指导委员会和独立的数据监测委员会的指导下进行。
对象在约20个月内，约120名患者将基于1:1在两个治疗组之间随机分配。当观察到总计约80个PFS事件时，将执行主要分析。预期这个事件数量在最后一位患者的随机化后观察到。在PFS分析时，还将分析所有次要终点。当在最后一位患者的随机化后观察到80个OS事件时，将进行OS的后续分析。对PFS、ORR、CBR和临床获益持续时间的评估将在OS分析时更新。
纳入标准本研究的纳入标准如下：
1.在签署ICF时，对象≥18岁
2.组织学记载有乳头状浆液性上皮性卵巢癌
3.记载有在完成铂双联化疗后6个月内复发
4.ECOG性能状态为0-1
5.根据RECIST 1.1可测量的疾病
6.合适的器官功能：
a.AST(SGOT)、ALT(SGPT)≤2.5×正常范围上限(ULN)或≤5×ULN范围，如果肝转移存在的话
b.总胆红素≤1.5×ULN
c.肌酐≤1.5×ULN
d.钾在正常范围内，或可补充校正
7.合适的骨髓功能：
e.绝对嗜中性粒细胞计数≥1.5×109个细胞/L
f.血小板≥100×109个细胞/L
g.血红蛋白≥9g/dL
育龄妇女在筛选时必须有阴性血清妊娠试验，并符合妊娠预防要求。
排除标准排除标准如下：
1.血清白蛋白<3g/dL
2.CNS转移瘤或癌性脑膜炎病史
3.自身免疫疾病史
4.肺炎或间质性肺病史或需要使用类固醇的任何其他医学状况
5.临床上重要的心脏功能障碍或血栓栓塞事件史
6.炎症性肠病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、乳糜泻、在先胃切除术或上肠清除史、或任何其它会干扰研究药物的吸收、分布、代谢或排泄和/或使对象患胃肠道毒性的风险增加的胃肠道病症
7.随机化前大手术≤2周或对象没有从手术的副作用恢复。
治疗方案单一疗法组：派姆单抗：在每21天的第1天以10mg/Kg的剂量经30分钟静脉内输注，匹配口服5-氮杂胞苷安慰剂。组合组：派姆单抗：在每21天周期中的第1天以10mg/Kg的剂量经30分钟静脉内输注施用，在每21天的第1至14天以每天300mg的剂量口服施用5-氮杂胞苷。
药物供应详情派姆单抗：Merck Corporation将供应用于IV施用的派姆单抗。派姆单抗在I型玻璃小瓶中以白色至灰白色冻干粉末的形式提供，仅供一次性使用。使用前将注射用的派姆单抗粉末(50mg/瓶)用无菌注射用水复水。药物产品在冷冻条件(2℃-8℃)下储存为稳定的冻干粉末。5-氮杂胞苷：Celgene Corporation将供应用于口服施用的5-氮杂胞苷(或匹配的安慰剂)100mg片剂。所有片剂将包装在泡罩包装中。
治疗持续时间可以治疗对象直到放射性疾病进展(根据RECIST 1.1)、对象开始新的抗癌治疗、撤回同意书、对象拒绝、医生决定、不能通过剂量延迟或剂量减少来管理的毒性、死亡、或研究由于任何原因结束。
治疗后观察期将每12周跟踪患者生存期(电话联系足矣)，或者如果需要的话更频繁地进行。在此期间，将收集进一步的抗癌治疗信息(方案、开始和结束日期)。在顺铂双药化疗(cisplatin duplet chemotherapy)后6个月内复发的EOC患者的中位OS为约12.0个月。
评定功效：根据RECIST 1.1的肿瘤评定将从随机化至记载的疾病进展、对象开始新的抗癌治疗、撤回同意、对象拒绝、医生决定、毒性不能通过剂量延迟或剂量减少来管理、死亡或研究由于任何原因结束每6周(±5天)进行。安全性：从对象签署知情同意书的时间开始，直到最后一次IP给药或治疗结束(EOT)访问(以较晚发生的为准)后28天，对所有对象进行不良事件监测。在筛选资格期间将对医疗条件进行全面评估。将定期监测体格检查(仅记录来源)、生命体征、实验室评定(例如血清化学、血液学)、ECG和ECOG性能状态。将采取预防措施以避免试验对象或其伴侣怀孕，并且将对育龄妇女进行定期怀孕测试。药代动力学：将研究药代动力学参数。生物标志物：在从同意的对象随机化之前21天的筛选期间必须收集新鲜的活检。还将收集血液和血浆样品。
统计方法由于本研究的主要目的是评估而不是正式测试假设，所以基于可行性而不是通过正式功率计算来确定120的样本大小。当总共记载大约80个PFS事件时，将执行主要分析。预期这发生在最后一个对象的随机化之后。组合组与派姆单抗单一治疗组之间的风险比的置信区间可以基于几个假设的风险比来计算。PFS将使用Kaplan-Meier法通过中值汇总。将使用Cox比例风险模型来评估组合组和派姆单抗组之间的风险比(包括双侧95％CI)。将在PFS分析时评定RR、CBR和临床获益的持续时间的次要终点。当报告共有80人死亡时，将报告OS。在OS分析时还将示出其他功效终点(PFS、RR、CBR、临床获益的持续时间)的更新分析。
B.实施例2
进行了口服5-阿扎胞苷与派姆单抗组合用于治疗对用可注射的低甲基化剂(HMA)治疗无反应的骨髓增生异常综合征(MDS)或急性骨髓性白血病(AML)的安全性和耐受性的1/2期国际、多中心、单组研究。参见图1的研究流程图。
目的I期的主要目的是评价方案的安全性和耐受性，并确定推荐的II期剂量(RP2D)用于进一步评价。II期的主要目的是评价当用于治疗对可注射HMA无反应的MDS或AML患者时与该方案相关的功效测量。I期的次要目的是评价在这些初始对象中观察到的功效信号。II期的次要目的是评价在顺序治疗周期中给出该方案时的安全性和耐受性。探索性目的是评价骨髓和/或外周血中可能与对方案的功效或抗性相关的分子和细胞标志物。
终点I期中的主要终点是剂量限制毒性以及所报道的其他不良事件(AE)的数量、类型和严重性的测定。II期的主要终点是总体反应率的测定。I期的次要终点是确定客观反应的数量、类型和临床相关性。II期的次要终点是生存期、无进展生存期、反应持续时间、不良事件的数量、类型和严重程度的测定。探索性终点是生物标志物评定。
研究设计这是用于治疗对用可注射的低甲基化剂(HMA)的治疗无反应的MDS或AML患者的口服5-氮杂胞苷与派姆单抗的组合的I/II期非受控研究。I期将试图确定组合方案的RP2D，并探索对治疗的生物和临床反应。在II期，样本大小将增加，以寻求HMA-难治性MDS或AML治疗的概念证据，并建立在与该方案的安全性和耐受性相关的知识体系上。该研究最初将在在给药群组0(口服5-氮杂胞苷，200mg BID 21/28天和派姆单抗，10mg/Kg，周期中的第7天和第21天(或第8天和第21天))招募3名对象。参见图2、3和4。如果最初3名对象中的有一名在第一个治疗周期中经历预定的剂量限制性毒性(DLT)，则将在该群组招募另外3名对象。如果在任何给药群组中观察到2个或更多个第一周期DLT，则剂量水平将被宣布为不可耐受，并且3名对象将参加下一更低剂量群组；例如，给药群组-1。否则，该给药群组将被宣布为可耐受，并将成为在II期用于进一步评价的起始剂量。在阶段I中接受RP2D的3至6名对象将包括在研究的II期部分中，并且将如针对II期所述的那样评价功效和安全性。II期将包括足够数量的对象。对象将从I期的RP2D开始治疗，并可调整其剂量或方案以解决毒性。对象将在每3个治疗周期后进行骨髓评估以寻找疾病反应或进展的标志。每个周期均对血液参数进行评估。如果对象经历完全反应(CR)，则停止派姆单抗给药，而继续口服5-氮杂胞苷给药。所有治疗将根据记录的客观疾病进展停止。当最后活动对象完成6个治疗周期时，将进行主要终点、总体反应率的分析。
纳入标准本研究的纳入标准如下：
1.MDS(Int-1、Int-2，高)或AML
2.在先可注射HMA(4个周期相对于6个月)
3.进行性疾病或稳定疾病作为对iHMA的最佳反应
4.记载的目标PD/SD相对于“恶化的血细胞减少、母细胞增加或FAB亚型的进展”
5.12周内iHMA的最后剂量(≥3周至C1D1)
6.ECOG 0、1、2
排除标准本研究的排除标准如下：
1.快速进展的MDS(客观标准相对于发明判断)
2.在先口服地西他滨
3.对iHMA的在先或持续的反应(如果排除复发)
4.在28天内的ESA、TSA等、羟基脲、其他单克隆或活疫苗
5.14天内的其他疾病治疗
6.7天内的系统性皮质类固醇
7.胃肠道病症
8.主动CNS牵涉
9.自身免疫性病症或需要免疫抑制的其他疾病
10.间质性肺病
11.实验室
-骨髓母细胞>30(33)％
-WBC>20K/μL(30K)
-血清肌酐>2.5×ULN(2×)
-血清总胆红素>1.5×ULN
-血清天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)>2.5×ULN
治疗方案派姆单抗：在每28天周期中的第7天和第21天(或第8天和第21天)以10mg/kg的剂量经30分钟静脉内输注施用，以及在每个28天周期中的第1至21天以200mgBID的剂量口服施用口服5-氮杂胞苷。在下表3中提供了进一步的I期给药群组。
表3：I期给药群组
治疗持续时间可以治疗对象直到CR、PD、同意撤回、对象拒绝、医生决定、不能通过剂量延迟或剂量减少来管理的毒性、死亡或出于任何原因结束研究。从CR复发时的再治疗。
治疗后观察期Q6周直到PD或新的治疗(临床访问)，然后Q12周直到死亡(电话)。iHMA治疗后疾病进展后的生存期为4-6个月。这可以用单一药剂扩展，并且我们期望来自组合的协同。
评价功效：在周期2、周期4和周期6中的完成给药之后，然后在每第3个治疗周期(9、12、15等)中给药完成后进行IWG 2006反应评价(骨髓活检/抽吸物)以确认可疑的疾病反应或进展，以及治疗停止时。血液学和血红蛋白的评估将在每个周期完成后进行。每个循环后测量生命质量(QoL)的评估。将每个周期后测量抗派姆单抗抗体的评价。安全性：将监测所有对象的疾病进展/转化。将定期监测体格检查(仅记载来源)、生命体征、实验室评定(例如血清化学、血液学)、ECG和ECOG性能状态。药代动力学：将研究药代动力学参数。参见图5。
C.实施例3
进行口服5-氮杂胞苷与派姆单抗组合用于治疗非小细胞肺癌的2期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。
目的主要目的是评估两个治疗组中的无进展生存期(PFS)，并估计组合组相对于派姆单抗单一治疗组的PFS危害比。次要目的是评估两个治疗组的总生存期(OS)、客观反应率(ORR)、临床获益率(CBR)和临床获益的持续时间，并评估安全性。
终点主要终点是PFS的测定。次要终点是OS、ORR、CBR、临床益处的持续时间和安全性的确定。
研究设计该研究将是随机、安慰剂对照、平行组、多中心双盲2期研究。对象将以1:1的比例随机分配到两个治疗组之一：派姆单抗在第1天经30分钟静脉内输注，以及口服5-氮杂胞苷(300mg)或安慰剂在每21天的第1-14天口服施用。研究将在指导委员会和独立的数据监测委员会的指导下进行。
对象在约20个月内，约120名患者将基于1:1在两个治疗组之间随机分配。当观察到总计约80个PFS事件时，将执行主要分析。预期这个事件数量在最后一位患者的随机化后观察到。在PFS分析时，还将分析所有次要终点。当在最后一位患者的随机化后观察到80个OS事件时，将进行OS的后续分析。对PFS、ORR、CBR和临床获益持续时间的评估将在OS分析时更新。
D.实施例4
进行5-氮杂胞苷单独或与德瓦鲁单抗(MEDI4736)组合用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)或急性骨髓性白血病(AML)的安全性和耐受性的研究。口服5-氮杂胞苷单独使用或与德瓦鲁单抗(MEDI4736)组合用于对用低甲基化剂(HMA)治疗没有反应的MDS患者。可注射的5-氮杂胞苷单独使用或与德瓦鲁单抗(MEDI4736)组合用于具有未治疗(一线)高风险MDS的患者。
一线试验还将产生来自随机化II期群组的数据，以用于患有未经治疗AML的老年患者(所述患者在准备III期研究时不适合接受同种异体干细胞移植)中阿扎胞苷和德瓦鲁单抗(MEDI4736)的组合，或用于在美国加快批准(如果有显著的疗效的话)。
这两个指示证实了高的未满足的医疗需要。可用的科学数据的分析支持这样的假设，即可注射的5-氮杂胞苷或口服5-氮杂胞苷与德瓦鲁单抗的组合将是充分协同的，以显著改善患有这些疾病的患者的生活。根据目前可用的有限的知识，免疫和表观遗传疗法相组合的探索是对于改进MDS的管理具有高优先级。
目的该研究将获得关于安全性、初步功效信号和可能的相关生物标志物数据的初始组合数据。
研究设计研究的第一期包括在三种适应症中的三种不同的临床试验。患者将根据纳入试验时的进行性病(PD)或稳定疾病(SD)来分类，并单独评估这两种类型的反应。
在一项试验中，可注射5-氮杂胞苷将与德瓦鲁单抗(MEDI4736)组合施用于对用德瓦鲁单抗单药剂未获得整体反应(OR)的患者。这将允许产生早期安全性和功效信号，而不与其他研究竞争。
在一项试验中，口服5-氮杂胞苷将单独或与德瓦鲁单抗组合施用于具有较高风险MDS和HMA失败的患者。该试验应当产生第一功效信号，并且将通过明确确定的用于进行/不进行决定的参数证明组合疗法与单独的口服5-氮杂胞苷在随机化II期延展期中的功效。该试验还将有助于规划随后的III期试验。
在一项试验中，在具有先前未治疗的更高风险MDS的患者中进行具有安全性试验部分的II期试验，以评价德瓦鲁单抗和可注射的5-氮杂胞苷的组合。该试验应该在具有更好免疫功能和更低抗性疾病的群体中产生数据。在相同的Celgene赞助的试验中，可注射的阿扎胞苷和德瓦鲁单抗的组合相对于可注射的5-氮杂胞苷将在AML(WHO定义的)的老年患者群组的随机化II期设计中评价，所述患者不是同种异体干细胞移植的候选者。
根据IPSS，将5-阿扎胞苷施用于在目前的较低风险和较高风险群组中在任何时间对德瓦鲁单抗没有反应(在至少四个周期后没有CR、PR或HI)或产生疾病进展的患者。德瓦鲁单抗将以10mg/Kg BW每2周(Q2W)施用；5-氮杂胞苷将以75mg/m2/天，第1天至第7天，每4周(Q4W)施用。或者，在一部分中，口服5-氮杂胞苷将在28天(21/28天，Q4W)中的第1-21天施用200mg BID，以在患者组中确定口服5-氮杂胞苷200mg BID的安全性。在另一部分中，口服5-氮杂胞苷将在28天中的第1-21天(21/28天，Q4W，在血液或胃肠道毒性的情况下降低)施用200mg BID，并且德瓦鲁单抗(1.5g)将每四周施用一次，必要时降低。
如果DLT，将剂量降低。
治疗持续时间将施用5-氮杂胞苷直到进展或不可耐受的毒性。对于德瓦鲁单抗，在12个月治疗期结束时达到并保持完全反应(CR)、骨髓完全缓解(mCR)、部分反应(PR)、SD或血液改善(HI)的对象将进入随访。在最初12个月的随访期间，如果对象具有PD，则对象的研究治疗可以重新施用多至另外12个月，其中如果对象满足在PD的情形中的再治疗的标准，尚未接受针对其疾病的其他抗癌治疗，并且不满足研究方案的任何研究产品停用标准，则在最初的12个月期间遵循相同的治疗指南。将允许进行仅一轮再治疗。
E.实施例5
在用阿扎胞苷注射或地西他滨治疗未能获得客观反应的患有骨髓增生异常综合征的对象中进行2期、国际、多中心、随机、开放标签、平行组研究，以评价口服阿扎胞苷单独和与MEDI4736(德瓦鲁单抗)组合的功效和安全性。
目的本研究的主要目的是研究口服5-氮杂胞苷作为单一疗法以及与抗PD-L1单克隆抗体德瓦鲁单抗组合在对最近的用可注射低甲基化剂(HMA-注射用阿扎胞苷或地西他滨)治疗没有反应或不能耐受用可注射HMA治疗的MDS对象中的功效。进一步的目的是评定单独口服5-氮杂胞苷和与德瓦鲁单抗组合作为MDS的治疗的安全性和耐受性；描述与用单独的口服5-氮杂胞苷和与德瓦鲁单抗组合的治疗相关的客观血液学和/或生物学反应的临床相关性；确定当在MDS对象中与口服5-氮杂胞苷组合给药时德瓦鲁单抗的免疫原性；以及评价德瓦鲁单抗和口服5-氮杂胞苷在MDS对象中的药代动力学。
研究设计这是一个由3个研究期—筛选、随机治疗和随访组成的2期、国际、多中心、随机、平行组、开放标签研究。安全性试验将探讨单独的口服5-氮杂胞苷和与德瓦鲁单抗组合的安全性和耐受性，以确认没有重叠或协同毒性限制两种药物组合递送的能力(参见图6)。一旦已证明组合方案的可接受性，则可以开始进入随机化治疗期。
在整个研究中，对象将根据其对iHMA治疗的反应归类为患有进行性疾病(PD)或稳定疾病(SD)，所述iHMA治疗作为所述对象最近的MDS治疗而给予。将监测分配给每个治疗组的PD和SD的对象的数量，以使得能够对每个亚群进行计划的分析。因此，在本研究中有4个群组被评估：
单一疗法，进行性疾病
单一疗法，稳定疾病
联合疗法，进行性疾病
联合疗法，疾病稳定
在随机化治疗期，合格的对象将接受单独口服5-氮杂胞苷或与德瓦鲁单抗的组合。治疗期将以两个阶段进行，其中对4个研究群组中的每一个进行无效性评定来确定该群组是否进行到阶段2(参见图7)。主要分析将在阶段2完成后进行，并且在最后一个对象登记后约12个月进行另外的分析。
本研究将在全世界多达大约75个研究地点招募大约69至130名对象。至少12名对象将纳入研究的安全试验期：6名接受口服5-氮杂胞苷单一疗法、6名接受口服5-氮杂胞苷+德瓦鲁单抗联合疗法(见图6)。将确定口服5-氮杂胞苷与固定剂量的德瓦鲁单抗的组合的剂量和计划。
在研究的随机化治疗期的第一阶段中将招募约57名对象。在研究进入时患进行性疾病的约16名对象和研究进入时患稳定疾病的18名对象将随机接受口服5-氮杂胞苷单一疗法。在研究进入时患进行性疾病的约9名对象和在研究进入时患稳定疾病的14名对象将随机接受口服5-氮杂胞苷+德瓦鲁单抗联合疗法。如果在一个或多个群组中观察到足够的客观反应，则适用的群组将在阶段2中扩展，以包括患进行性疾病的约另外15名对象和/或在单一治疗组中患稳定疾病的19名对象，以及患进行性疾病的约8名对象和/或在组合治疗组中患稳定疾病的7名对象，最多约130名对象(参见图7)。
在随机化治疗阶段期期间，将在约10-12名对象中进行PK取样，所述对象随机化到具有所需能力的选定位点的组合治疗组。这将使得能够评定潜在的药物-药物相互作用，以及免疫原性对PK参数的影响。将进行所有努力以在研究进入时包括至少5名患PD的对象和至少5名患SD的对象。
研究人群该研究将招募约69至130名患MDS的对象，所述对象对作为其最后一次MDS治疗的用可注射的低甲基化剂(用于注射的阿扎胞苷或地西他滨)的足够疗程的治疗无反应，或者不能在至少3个月的尝试治疗后耐受用可注射HMA进行的治疗。在研究的安全试验期期间，至少6名对象将参加两个治疗组的每一个：单一疗法(口服5-氮杂胞苷)或联合疗法(口服5-氮杂胞苷+德瓦鲁单抗)。每次尝试在每个治疗组中包括至少3名患进行性疾病(PD)的对象和3名患稳定疾病(SD)的对象。在治疗期的第一阶段将招募约57名对象。将监测招募，以确保iHMA治疗后纳入数量适当的患PD和SD的对象以评定阶段1期间这些亚群中的无效性。如果在一个或多个群组中观察到足够的客观反应(SD单一疗法、PD单一疗法、SD组合疗法、PD组合疗法)，则适用的群组将在第二研究阶段扩大以包括高达约49名额外的对象。再次，将监测招募以确保在每个群组中适当数目的患PD和SD的对象以实现计划的分析。
研究长度本研究的总持续时间预期为约36个月。对象将在签署其知情同意文件(ICD)后的多至28天内经历筛查程序。合格对象将继续进行研究的安全性试验或随机化治疗期，其中他们将接受IP达多至6个28天的治疗周期。那些从治疗中获益的人可以继续进行IP直到失去该益处。治疗中止后，对象将进行28天的随访，然后在研究的随访期每4个月通过电话联系。预计本研究的招募期将持续约24个月。预计研究的治疗和随访期在最后一名对象入选后约12个月后结束。因此，该研究的总持续时间预计为约36个月。将试验结束定义为最后一个对象最后一次访问完成研究的日期，或者从最后一个对象接受主要、次要和/或探索性分析所需的最后一个数据点的日期，例如协议和/或统计分析计划(SAP)中预先指定的，以较晚日期为准。
研究治疗(研究产品-IP)(口服阿扎胞苷)分配到单一疗法治疗组的合格对象将在研究的安全试验期期间接受指定剂量和计划的口服5-氮杂胞苷。可以调整剂量和计划以便管理毒性。在至少2个耐受良好的治疗周期之后耐受用口服5-氮杂胞苷治疗但显示疾病恶化(临床或血液学)征兆或没有经历血液学改善或更好(HI)的对象可以增加其剂量。剂量和计划可以再次减少，但是剂量递增超过300mg BID，21/28d可能不被允许。只要所有方案指定的再治疗标准继续得到满足，对象就可以继续用口服5-氮杂胞苷进行治疗。
MEDI4736(德瓦鲁单抗)分配到联合疗法治疗组的合格对象将在每个28天治疗周期中的第1天通过1小时静脉内(IV)输注接受上述口服5-氮杂胞苷和1500mg的德瓦鲁单抗。对于被认为与用德瓦鲁单抗治疗(包括免疫相关AE(irAE)或输注型反应)相关的毒性，可以减慢或中断德瓦鲁单抗的输注。可能不允许德瓦鲁单抗的剂量减少。对象可以继续用德瓦鲁单抗与口服5-氮杂胞苷的组合进行治疗，只要所有方案规定的再治疗标准继续得到满足即可。如果由于任何原因用口服5-氮杂胞苷的治疗停止，也将停止用德瓦鲁单抗进行给药，并且对象将进入研究的随访阶段。
功效评定概述该试验的主要功效终点是获得客观反应(HI、PR、CR或骨髓CR-从IWG2006标准修改以用单独的口服5-氮杂胞苷及其与德瓦鲁单抗的组合治疗)的对象的比例。为了评定该终点，在开始IP之前和在前6个治疗周期中的每2个治疗周期之后需要进行骨髓检查。持续超过周期6的对象将在每3个治疗周期之后或者有必要确认疑似血液学反应或疾病进展时进行骨髓检查。骨髓样本(抽吸物和/或活组织检查)以及外周血涂片和相关临床信息将提交独立病理学家审查，以提供在确定疾病分类、反应和/或进展方面的一致性。将由中心实验室评定包括具有白细胞(WBC)差异和血小板的全血细胞计数(CBC)的血液学参数。为了理解对德瓦鲁单抗的任何免疫原性反应对治疗效果的潜在影响，将进行免疫原性评定。
探索性评定概述在筛选期间、在研究的整个治疗期和在治疗停止时收集骨髓和外周血样品。这些样品将被储存用于可能影响阿扎胞苷功效(对注射用阿扎胞苷的抗性和/或口服5-氮杂胞苷抗性或敏感性)的生物标志物的潜在未来探索性评定。鉴定预测治疗反应或失败的生物标志物可以使得能够在基于其个体疾病特征的低甲基化剂治疗MDS患者的治疗中使用更有针对性的方法。将在外周血样品中研究德瓦鲁单抗疗法的药效学生物标志物，例如可溶性PD-L1和血浆细胞因子/趋化因子的水平。将评价对口服5-氮杂胞苷/德瓦鲁单抗联合疗法的反应的探索性机械和预测性生物标志物作为潜在抗性机制，所述生物标志物包括但不限于PD-1/PD-L1蛋白表达、基因表达特征、循环可溶性蛋白、遗传突变和染色体畸变、肿瘤浸润性淋巴细胞的存在、TCR克隆能力及其他检查点分子表达(PD-L2、Tim-3、Lag-3、CTLA-4)。
本文引用的所有参考文献均通过引用整体并入。虽然已经关于特定实施方案对本文提供的方法进行了描述，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离如所附权利要求所述的精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改。
上述实施方案旨在仅仅是示例性的，并且本领域技术人员将仅使用常规实验来认识或将能够确定特定化合物、材料和程序的许多等效物。所有这些等效物被认为在所附权利要求的范围内并且被所附权利要求所涵盖。

Claims (39)

1.一种用于治疗患有疾病或病症的对象的方法，其包括向所述对象周期性地施用治疗有效量的5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物和治疗有效量的抗PD1或抗PDL1单克隆抗体，其中所述5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物口服施用。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病症是实体瘤。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病症是血液系统病症。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病症是骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、卵巢癌或非小细胞肺癌。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病症是复发性或难治性的。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述患有疾病或病症的对象对先前治疗没有反应。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述先前治疗包括可注射的低甲基化剂。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述先前治疗包括基于铂的方案。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述卵巢癌是上皮性卵巢癌。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述上皮性卵巢癌是复发性上皮性卵巢癌。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PD1单克隆抗体是人源化单克隆IgG4抗体。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述人源化单克隆IgG4抗体是派姆单抗、MK-3475、皮地利珠单抗、纳武单抗(BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PDL1单克隆抗体是人源化单克隆IgG1抗体。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述IgG1抗体是BMS-936559、阿特珠单抗(MPDL3280A)或德瓦鲁单抗(MEDI4736)。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天的周期中连续施用21天，然后连续休息7天。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在21天的周期中连续施用14天，然后连续休息7天。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天的周期中连续施用7天，然后连续休息21天。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PD1或抗PDL1单克隆抗体在28天周期中的第1天、或在28天周期中的第7天和第21天施用。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PD1或抗PDL1单克隆抗体在28天周期中的第8天和第21天施用。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PD1或抗PDL1单克隆抗体在21天周期中的第1天施用。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天的周期中连续施用21天，然后连续休息7天，并且其中所述抗PD1或抗PDL1单克隆抗体在所述28天周期的第7天和第21天施用，或者其中所述抗PD1或抗PDL1单克隆抗体在所述28天周期的第1天施用。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在28天的周期中连续施用21天，然后连续休息7天，并且其中所述抗PD1或抗PDL1单克隆抗体在所述28天周期的第8天和第21天施用。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在21天周期中连续施用14天，然后连续休息7天，并且其中所述抗PD1或抗PDL1单克隆抗体在所述21天周期的第1天施用。
24.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物和所述抗PD1或抗PDL1单克隆抗体直到疾病进展或不可接受的毒性。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以每天约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量施用。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物每天施用两次。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物每天以约100mg、150mg或200mg的量施用两次。
28.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物是胶囊、片剂或囊片的形式。
29.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PD1或抗PDL1单克隆抗体经肠胃外施用。
30.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PD1或抗PDL1单克隆抗体以如下量施用：每天约1,500mg、或每天约1mg/Kg、约2mg/Kg、约3mg/Kg、约4mg/Kg、约5mg/Kg、约6mg/Kg、约7mg/Kg、约8mg/Kg、约9mg/Kg、约10mg/Kg、约11mg/Kg、约12mg/Kg、约13mg/Kg、约14mg/Kg、约15mg/Kg、约16mg/Kg、约17mg/Kg、约18mg/Kg、约19mg/Kg或约20mg/Kg。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述抗PD1或抗PDL1单克隆抗体在28天周期中的第1天以每天约1,500mg的量施用，或在28天周期中的第7天和第21天以约10mg/Kg的量施用。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述抗PD1或抗PDL1单克隆抗体在28天周期中的第8天和第21天以约10mg/Kg的量施用。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述抗PD1或抗PDL1单克隆抗体在21天周期中的第1天以约10mg/Kg的量施用。
34.根据权利要求21所述的方法，其中所述疾病或病症是骨髓增生异常综合征或急性骨髓性白血病。
35.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症是骨髓增生异常综合征或急性骨髓性白血病。
36.根据权利要求23所述的方法，其中所述疾病或病症是卵巢癌或非小细胞肺癌。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述卵巢癌是上皮性卵巢癌。
38.根据权利要求1所述的方法，其还包括施用治疗有效量的其它活性剂。
39.根据权利要求1所述的方法，其中所述对象是人。
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