KR20220075388A - 신경독성의 치료를 위한 방법 및 재료 - Google Patents

신경독성의 치료를 위한 방법 및 재료 Download PDF

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에반 뉴볼드
귀도 카발레티
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Abstract

본 발명은 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성)이 있는 포유동물을 치료하기 위한 방법 및 재료에 관한 것이다. 예를 들면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998과 같은, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제를 포함하는 조성물)는 신경독성이 있는 포유동물에게 투여되어 상기 포유동물을 치료할 수 있다.

Description

신경독성의 치료를 위한 방법 및 재료
관련 특허원들에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 2일자로 출원된 미국 특허원 62/909,694에 대한 이익을 주장한다. 선행 출원의 기재사항은 본 출원의 기재사항의 일부로 간주된다 (이는 인용에 의해 본원에 포함된다).
기술분야
본 발명은 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성)이 있는 포유동물을 치료하기 위한 방법 및 재료에 관한 것이다. 예를 들면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998과 같은, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제를 포함하는 조성물 또는 이의 대사산물)를 신경독성이 있는 포유동물에게 유효량으로 투여하여 상기 포유동물이 치료될 수 있다.
중요한 다발성 골수종 임상 시험에 따르면, 보르테조밉(BTZ) 단독 또는 병용 요법이, 더 큰 전체 반응율, 질환 진행까지의 더 긴 시간, 및 증가된 전체 생존율을 포함하여 임상적으로 유의한 이점을 제공하는 것으로 나타났다 (Chen et al., 2011 Curr Cancer Drug Targets 11(3):239-253; Knopf et al., 2014 Clin Lymphoma Myeloma Leuk 14(5):380-388; Aguiar et al., 2017 Crit Rev Oncol Hematol 113:196-212; and Sun et al., 2017 Biosci Rep 37(4):BSR20170304).
그러나, 화학요법-유발된 말초 신경독성(chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity)(CIPN)은 화학요법 항암 제제의 심각한 부작용이다 (Argyriou et al., 2012 Crit Rev Oncol Hematol 82:51-77; Cavaletti et al., 2010 Nat Rev Neurol 6:657-666; Grisold et al., 2012 Neurol Oncol 14(Suppl 4):45-54; and Flatters et al., 2017 Br J Anaesth 119:737-749). CIPN은 운동 및 감각 뉴런에 유해한 영향을 끼치며 신경 섬유 변성을 유발한다 (Carozzi et al., 2013 PLoS One 8:e72995; Cavaletti et al., 2007 Exp Neurol 204:317-325; Gilardini et al., 2012 Neurotoxicol 33:1-7; and Quartu et al., 2014 Biomed Res Int 2014:180428). 화학요법 이후 1개월 이내에 암 환자의 68%에서 CIPN이 발병한다 (Seretny et al., 2014 Pain 155:2461-2470). 현재의 약물 요법은 CIPN 병태생리를 표적으로 하지 않으며 장애를 역전시킬 수 없다 (Starobova et al., 2017 Front Mol Neurosci 10:174; and Hershman et al., 2014 J Clin Oncol 32:1941-1967).
화학요법제로 치료하는 동안 CIPN을 치료 및/또는 예방하는 것은 충족되지 않은 의학적 요구사항으로 남아 있다.
본 발명은 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있은 포유동물(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성과 관련된 화학요법제가 투여되도록 예정되거나 투여될 것으로 예상되는 포유동물)을 치료하기 위한 방법 및 재료를 제공한다. 예를 들면, 신경독성이 있는 포유동물에게 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상) T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물)를 투여하여 상기 포유동물을 치료할 수 있다. 몇몇 경우에, 신경독성이 있거나 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물에게 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제를 투여하여 상기 포유동물이 치료될 수 있다.
CX-8998은, T-형 칼슘 채널 활성을 감소시킬 수 있는 T-형 칼슘 채널의 효력있고 고도로 선택적인 전압-활성화 음성 알로스테릭 조절제이며, 사람과 같은 포유동물에서 사용하기에 안전하다 (Egan et al., 2013 Hum Psychopharmacol. 28(2):124-133; and Papapetropoulos et al., 2018 Mov Disord. 33(S2):S14 (abstract 29)). 본원에서 입증된 바와 같이, CX-8998과 BTZ에 의한 공동치료(co-treatment)(예를 들면, 이들 둘 다의 투여)는 시험관내 사람 다발성 골수종 세포주에 대한 또는 생체내 다발성 골수종 세포주 RPMI-8226 세포에 대한 BTZ 활성을 방해하지 않았다. 본원에서 입증된 바와 같이, CX-8998과 BTZ를 사용한 공동치료는 BTZ-유발된 신경독성을 역전시켰다. 예를 들면, CX-8998(10㎎/㎏ 및 30㎎/㎏)과 BTZ를 사용한 공동치료는, BTZ-유발된 프로테아좀 저해를 방해하지 않으면서도, 신경 전도 속도(nerve conduction velocity)(NCV)의 BTZ-유발된 감소를 역전시켰다. 예를 들면, CX-8998(30㎎/㎏)과 BTZ를 사용한 공동치료는 BTZ-유발된 β-튜불린 중합 및 신경 섬유 손실을 감소시켰다. 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성)을 감소시키거나 제거하는 능력은 화학요법의 모든 신경독성 부작용을 감소시키거나 제거하면서 화학요법의 치료 이점(예를 들면, 항암 효과)을 최대화할 수 있는 독특하고 실현되지 않은 기회를 제공한다. 예를 들면, 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성)을 감소시키거나 제거하는 능력은, 부적절한 암 치료 및/또는 단축된 생존을 초래할 수 있는 용량(dose) 감소 또는 중단 없이도, 환자가 화학요법을 견딜 수 있게 한다.
일반적으로, 본 발명의 하나의 측면은 신경독성이 있는 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은, T-형 칼슘 채널 조절제 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 포유동물에게 유효량으로 투여하여 포유동물의 신경독성의 증상을 감소시키는 단계를 포함하거나, 상기 단계로 본질적으로 이루어질 수 있다. 또한 상기 방법은 신경독성이 있는 포유동물을 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 포유동물은 사람일 수 있다. 신경독성은 화학요법-유발된 신경독성일 수 있다. 화학요법-유발된 신경독성은 보르테조밉-유발된 신경독성일 수 있다. 신경독성이 있는 포유동물에게 화학요법을 투여하여, 상기 포유동물의 암이 치료될 수 있다. 암은 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 백혈병, 소화관암, 폐암, 고환암, 난소암, 뇌암, 자궁암, 전립선암, 골암, 유방암, 또는 방광암일 수 있다. 증상은 통증, 사지 쇠약, 사지 저림, 가려움증, 감각이상증, 마비, 후각소실, 안검하수, 만성 기침, 운동 기능장애, 기억 상실, 시력 상실, 두통, 인지 기능장애, 뇌병증, 치매, 기분 장애, 변비, 성기능 장애, 방광 정체, 출혈, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. T-형 칼슘 채널 조절제는 음성 조절제일 수 있다. 음성 조절제는 음성 알로스테릭 조절제일 수 있다. T-형 칼슘 채널 조절제는 T-형 칼슘 채널 활성을 감소시킬 수 있다. T-형 칼슘 채널 조절제는 CX-8998을 포함할 수 있다. CX-8998은 염의 형태일 수 있다. T-형 칼슘 채널 조절제는 CX-8998의 대사산물을 포함할 수 있다. CX-8998의 대사산물은 화학식
Figure pct00001
,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, 또는 이들의 임의의 조합을 가질 수 있다. CX-8998의 대사산물은 염의 형태일 수 있다. T-형 칼슘 채널 조절제는 CX-8998, 및 CX-8998의 하나 이상의 대사산물을 포함할 수 있다. 조성물은 약 10nM 내지 약 1000nM의 T-형 칼슘 채널 조절제를 포함할 수 있다. 조성물은 포유동물에 대한 T-형 칼슘 채널 조절제를, 포유동물 체중 1㎏당 약 3mg 내지 포유동물 체중 1㎏당 약 30mg으로 포함할 수 있다. 조성물은 경구 투여될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 본원 기재된 바와 유사하거나 동등한 방법과 재료가 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있지만, 적합한 방법과 재료가 하기에 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 이들이 충돌하는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서를 우선으로 한다. 또한, 재료, 방법 및 예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도는 없다.
본 발명의 하나 이상의 실시예의 세부사항은 첨부 도면 및 아래의 설명에 기술되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명과 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1a 내지 도 1d. BTZ 항암 활성의 CX-8998 간섭. (도 1a) 다양한 농도의 CX-8998의 존재 또는 부재하에 IC50 (각각 6±0.5nM, 4±1.7nM 및 2.5 ±0.6nM)에서 BTZ에 의해 72시간 동안 시험관내 치료된 다발성 골수종 세포주 (MCL) MM.1S, RPMI8336, 및 U266B1의 생존율(%). (도 1b) RPMI8226 이종이식편을 보유한 누드 마우스의 상대 체중. (도 1c) RPMI8226 이종이식편을 보유한 누드 마우스의 종양 체적. (도 1d) 래트로부터 단리된 PBMC에서의 프로테아좀 저해율(%).
도 2. 미골 신경(caudal nerve) 전도 속도. BTZ-유발된 CIPN의 래트 모델에서의 1상 (기준선 및 4주) 및 2상 (5주 및 8주) 동안 근전도검사에 의해 미골 신경으로부터 얻은 전도 속도.
도 3. 좌골 신경(sciatic nerve) 전도 속도. BTZ-유발된 CIPN의 래트 모델에서의 1상 (기준선 및 4주) 및 2상 (5주 및 8주) 동안 근전도검사에 의해 좌골 신경으로부터 얻은 전도 속도.
도 4. 기계적 임계값(Mechanical Threshold)(MT). BTZ-유발된 CIPN의 래트 모델에서의 1상 (기준선 및 4주) 및 2상 (5주 및 8주) 동안 동적 촉각계(Dynamic Aesthesiometer) 시험 시험을 사용하여 측정한 기계적 이질통의 평가.
도 5a 내지 도 5c. β-튜불린 중합, 좌골 신경 섬유 밀도 및 조직병리학. (도 5a) CX-8998의 존재 또는 부재하에 BTZ에 의해 8주 치료한 후 수집된 좌골 신경 조직의 단백질 추출물 중의 β-튜불린 중합 비율(%). (도 5b) CX-8998의 존재 또는 부재하에 BTZ에 의해 8주 치료한 후 수집된 뒷발로부터의 털이 없는 발바닥 피부 구역에서 정량화된 1mm당 신경 섬유의 수. (도 5c) 도 5b에서 정량화된 조직 샘플의 대표적인 이미지.
본 발명은 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있은 포유동물(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성과 관련된 화학요법제가 투여되도록 예정되거나 투여될 것으로 예상되는 포유동물)의 치료를 위한 방법 및 재료를 제공한다. 예를 들면, 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물)를 신경독성이 있는 포유동물에게 투여하여 상기 포유동물이 치료될 수 있다. 몇몇 경우에, 신경독성이 있거나 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물의 치료를 위해, 상기 포유동물에게 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제 및/또는 이의 하나 이상의 대사산물이 투여될 수 있다.
몇몇 경우에, 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)에서 신경독성의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 제거하기 위해, 상기 포유동물에게 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물)가 투여될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제가 본원에 기재된 바와 같이 포유동물에게 투여되어, 신경독성의 하나 이상의 증상의 중증도를, 예를 들면, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 그 이상 감소시키거나 제거할 수 있다. 몇몇 경우에, 신경독성의 증상은 지연된 증상일 수 있다 (예를 들면, 이는 신경독성이 발병된 후 수 시간, 하루, 또는 수 주 동안 감지되지 않을 수 있다). 본원에 기재된 방법에 의해 감소되거나 제거될 수 있는 신경독성의 증상의 예로는 통증, 쇠약 (예를 들면, 사지 쇠약), 저림 (예를 들면, 사지 저림), 가려움증, 감각이상증, 마비, 후각소실, 안검하수, 만성 기침, 운동 기능장애, 기억 상실, 시력 상실, 두통, 인지 기능장애, 뇌병증, 치매, 기분 장애, 변비, 성기능 장애, 방광 정체, 및/또는 출혈이 비제한적으로 포함된다.
임의의 적절한 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)은, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제, 예컨대 CX-8998 또는 이의 대사산물을 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같이 치료될 수 있다. 몇몇 경우에, 신경독성이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물은, 포유동물이 신경독성 발병에 보다 취약해지게 하는 질환 또는 장애를 가질 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이 치료될 수 있는 신경독성이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물의 예는 사람, 원숭이와 같은 비인간 영장류, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 마우스, 및 래트를 비제한적으로 포함한다. 몇몇 경우에, 신경독성이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 사람에게 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제를 투여하여 상기 사람이 치료될 수 있다.
임의의 적절한 신경독성은 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제, 예컨대 CX-8998 또는 이의 대사산물을 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같이 치료될 수 있다. 신경독성은 신경계의 임의의 적절한 일부에 영향을 끼칠 수 있다 (예를 들면, 손상을 입힐 수 있다). 몇몇 경우에, 신경독성은 중추신경계(CNS)에 존재할 수 있다. 몇몇 경우에, 신경독성은 말초 신경계(PNS)에 존재할 수 있다. 몇몇 경우에, 신경독성은 CNS 및 PNS 둘 다에 존재할 수 있다. 신경독성은 신경계에 임의 유형의 손상의 원인이 될 수 있다. 몇몇 경우에, 신경독성은 신경 조직에 대한 (예를 들면, 하나 이상의 뉴런에 대한) 가역적 손상을 포함할 수 있다. 예를 들면, 신경독성은 신경계의 정상적인 활성을 변경할 수 있다 (예를 들면, 하나 이상의 뉴런의 기능을 방해할 수 있다). 몇몇 경우에, 신경독성은 신경 조직에 대한 (예를 들면, 하나 이상의 뉴런에 대한) 영구적인 손상을 포함할 수 있다. 예를 들면, 신경독성은 하나 이상의 뉴런의 기능을 죽이거나 손상시킬 수 있다. 몇몇 경우에, 신경독성은 특정 물질에 노출되어 유발될 수 있다. 신경독성의 원인으로는, 약물 요법(예를 들면, 화학요법), 방사선 치료, 중금속(예를 들면, 납 및 수은)에 대한 노출, 당뇨병, 바이러스 감염, 신경 손상, 유전에 의한 유전 병태, 살충제 노출, 용제(예를 들면, 산업용 용제 및 세척 용제)에 대한 노출, 곰팡이류, 식품, 식품 첨가물 및 독소(예를 들면, 자연 발생 독소 및 인공 독소)에 대한 노출이 비제한적으로 포함된다. 몇몇 경우에, 신경독성은 화학요법(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성)에 의해 유발될 수 있다. 화학요법-유발된 신경독성에서, 신경독성은 화학요법제가 원인이 될 수 있다. 포유동물(예를 들면, 사람)에 투여될 때 신경독성의 원인이 될 수 있는 화학요법제의 예로는, 프로테아좀 저해제(예를 들면, BTZ, 예컨대 VELCADE®, CHEMOBORT™, 및 BORTECAD™), 에포타일론(epothilone), 빈카 알칼로이드, 탁산, 면역조절 약제, 안트라사이클린, 사이클로포스파미드, 및 백금계 치료요법이 비제한적으로 포함된다. 화학요법-유발된 신경독성에서, 화학요법은 임의 유형의 암을 갖고 있는 포유동물(예를 들면, 사람)에게 투여될 수 있다. 몇몇 경우에, 암은 하나 이상의 고형 종양을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 암은 혈액암일 수 있다. 몇몇 경우에, 암은 원발성 암, 전이성 암, 또는 재발성 암일 수 있다. 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 화학요법제에 의해 치료될 수 있는 암의 예로는, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 백혈병, 소화관암, 폐암, 고환암, 난소암, 뇌암, 자궁암, 전립선암, 골암, 유방암, 및 방광암이 비제한적으로 포함된다. 몇몇 경우에, 화학요법-유발된 (예를 들면, BTZ-유발된) 신경독성이 있거나 상기 신경 독성 발병 위험이 있으며 다발성 골수종(예를 들면, 재발성 다발성 골수종)을 갖고 있는 포유동물(예를 들면, 사람)에게 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제를 투여하여 상기 포유동물을 치료할 수 있다.
몇몇 경우에, 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)의 치료 방법은, 또한, 신경독성이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물을 확인하는 것을 포함할 수 있다. 임의의 적절한 방법을 사용하여, 신경독성이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물을 확인할 수 있다. 예를 들면, 신경학적 검사(예를 들면, 근력, 협응, 감각, 인지 기능, 예컨대 기억과 사고, 시력 및 언어에 대한 신경학적 검사), 신경 영상(예를 들면, 자기 공명 영상(MRI)), 신경 또는 피부 생검, 및/또는 근전도검사(예를 들면, 신경 전도 속도)를 사용하여 신경독성이 있는 포유동물을 확인할 수 있다. 예를 들면, 포유동물에 투여될 때 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 화학요법제(예를 들면, BTZ)의 현재 투여, 포유동물에 투여될 때 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 화학요법제(예를 들면, BTZ)의 예정된 투여, 연령(예를 들면, 고령 환자는 위험도가 높다), 바이러스 감염(예를 들면, 헤르페스), 흡연 이력, 신생물 항체, 크레아티닌 청소율 감소를 동반한 신장 기능 장애, 기존의 신경병증 증상(예를 들면, 당뇨병, 유전으로 인한 신경병증 및/또는 신경독에 대한 이전의 노출로 인한)을 사용하여, 신경독성 발병 위험이 있는 (예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성이 발병할 수 있는) 포유동물을 확인할 수 있다.
신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성)이 있거나 발병 위험이 있는 것으로 확인되면, 포유동물(예를 들면, 사람)에게 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제를 투여할 수 있거나 자가 투여하도록 지시할 수 있다.
T-형 칼슘 채널 조절제는 T-형 칼슘 채널을 저해할 수 있는 임의의 분자(예를 들면, 소분자, 핵산, 폴리펩타이드, 또는 이들의 조합)일 수 있다. 또한, T-형 칼슘 채널은 전압-활성화 칼슘 3 (Cav3) 채널로도 지칭될 수 있다. 몇몇 경우에, T-형 칼슘 채널 조절제는 T-형 칼슘 채널 길항제일 수 있다. 예를 들면, T-형 칼슘 채널 조절제는 T-형 칼슘 채널(예를 들면, T-형 칼슘 채널의 서브유닛)의 발현을 저해(예를 들면, 감소 또는 제거)할 수 있다. 몇몇 경우에, T-형 칼슘 채널 조절제는 (예를 들면, 상기 채널에 결합하거나 또는 상기 채널의 활성을 저해하거나 차단함으로써) T-형 칼슘 채널의 활성을 저해(예를 들면, 감소 또는 제거)할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "CX-8998"은 CX-8998의 CX-8998 구조적 유사체를 지칭할 수도 있으며, 단, 상기 구조적 유사체는 본원에 기재된 바와 같은 CX-8998의 약제학적 기능 (예를 들면, 진전증의 용량 의존적 감소, 발작의 감소 및/또는 제거, 및/또는 통증의 감소 및/또는 제거)을 유지한다. 유사하게, CX-8998의 대사산물은 대사산물 CX-8998의 구조적 유사체를 지칭할 수도 있으며, 단, 상기 구조적 유사체는 본원에 기재된 바와 같은 CX-8998의 대사산물의 약제학적 기능을 유지한다. 몇몇 경우에, T-형 칼슘 채널 조절제가 CX-8998이면, CX-8998은 CX-8998의 대사산물의 하나 이상의 대사산물로 대사될 수 있다 (예를 들면, T-형 칼슘 채널 조절제를 포유동물에게 투여한 후 포유동물에 의해 대사될 수 있다). CX-8998의 화학명으로는 (R)-2-(4-이소프로필페닐)-N-(1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드 및 2-(4-이소프로필페닐)-N-{1R)-1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸}아세트아미드 하이드로클로라이드가 비제한적으로 포함된다. 본 발명의 T-형 칼슘 채널 조절제의 예로는 CX-8998 (MK-8998로도 지칭됨); CX-8998, CX-5395, 및 CX-6526의 대사산물이 비제한적으로 포함된다. 몇몇 경우에, 신경독성이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)에게 CX-8998을 투여하여 상기 포유동물을 치료할 수 있다. CX-8998의 화학 구조는 다음과 같다.
Figure pct00005
예시적인 CX-8998 대사산물의 화학 구조는 다음과 같다.
Figure pct00006
T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물)는 임의의 적절한 형태일 수 있다. 몇몇 경우에, T-형 칼슘 채널 조절제는 염기(예를 들면, 상기 화합물의 자유 염기 형태) 형태일 수 있다. 몇몇 경우에, T-형 칼슘 채널 조절제는 염의 형태(예를 들면, 상기 화합물의 염 형태)일 수 있다. T-형 칼슘 채널 조절제, 예컨대 CX-8998 또는 이의 대사산물이 염인 경우, 상기 염은 임의의 적절한 염일 수 있다. 예를 들면, CX-8998 염은 임의의 적절한 산(예를 들면, 염산, 시트르산, 브롬화수소산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산)에 의해 형성된 염을 포함할 수 있다. 예를 들면, CX-8998은 CX-8998 하이드로클로라이드 염(예를 들면, CX-8998-HCl)일 수 있다. 몇몇 경우에, CX-8998 염은 중수소화될 수 있다.
몇몇 경우에, T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물)는 다른 문헌에서 설명된 바와 같을 수 있다 (예를 들면, 2019년 10월 3일자로 출원되고 발명이 명칭이 "(R)-2-(4-이소프로필페닐)-N-(1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드를 사용한 본태성 진전증 치료"인 국제 특허 출원 참조).
몇몇 경우에, T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물)는 혈액 뇌 장벽을 넘을 수 있다. 예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물은 혈액 뇌 장벽을 넘을 수 있다 (예를 들면, 뇌척수액(CSF) 및/또는 CNS에 존재할 수 있다). 몇몇 경우에, T-형 칼슘 채널 조절제는 혈액 뇌 장벽을 넘을 수 없다.
T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물)는 조절제일 수 있다. 이와 관련하여 "선택적(selective)"은, T-형 칼슘 채널 조절제가 다른 전압 활성화 칼슘 채널에 비해 T-형 칼슘 채널을 조절하는 데 보다 효력이 있음을 의미한다. 예를 들면, T-형 칼슘 채널 조절제는 다른 유형의 칼슘 채널(예를 들면, L-형 칼슘 채널, P-형 칼슘 채널, N-형 칼슘 채널, 및 R-형 칼슘 채널)에 비해 T-형 칼슘 채널을 조절하는 데 보다 효력이 있을 수 있다. 예를 들면, T-형 칼슘 채널 조절제는 다른 유형의 이온 채널 표적(예를 들면, 염화물 채널, 칼륨 채널, 및 나트륨 채널)에 비해 T-형 칼슘 채널을 조절하는 데 보다 효력이 있을 수 있다. 선택성은 임의의 적절한 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 선택성은, 제1 유형의 이온 채널(예를 들면, T-형 칼슘 채널)을 저해하는 T-형 칼슘 조절제의 IC50을 제2 유형의 이온 채널(예를 들면, 나트륨 채널)을 저해하는 이의 IC50과 비교함으로써 결정될 수 있다. 제1 유형의 채널에 대한 IC50이 제2 유형의 채널을 저해하는 IC50보다 낮으면, T-형 칼슘 조절제는 선택적인 것으로 간주질 수 있다. 0.1 (또는 그 이하)의 IC50 비는 10배 (또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 0.01 (또는 그 이하)의 IC50 비는 100배 (또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 0.001 (또는 그 이하)의 IC50 비는 1000배 (또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 몇몇 경우에, CX-8998 또는 이의 대사산물과 같은 T-형 칼슘 채널 조절제는, 다른 유형의 이온 채널에 비해 2배 또는 그 이상, 10배 또는 그 이상, 100배 또는 그 이상, 또는 1000배 또는 그 이상인, T-형 칼슘에 대한 선택성을 가질 수 있다. 예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물과 같은 T-형 칼슘 채널 조절제는 다른 이온 채널보다 100배가 넘는 선택성을 가질 수 있다. 몇몇 경우에, CX-8998 또는 이의 대사산물과 같은 T-형 칼슘 채널 조절제는 Cav3 동형(예를 들면, Cav3.1, Cav3.2, 및/또는 Cav3.3) 중 임의의 것을 선택적으로 길항할 수 있다. 몇몇 경우에, CX-8998 또는 이의 대사산물과 같은 T-형 칼슘 채널 조절제는 3가지 Cav3 동형(예를 들면, Cav3.1, Cav3.2, 및 Cav3.3) 전부를 선택적으로 길항할 수 있다.
몇몇 경우에, 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물)는, 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성, 예컨대 BTZ-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)에게 투여하기 위해, 조성물(예를 들면, 약제학적으로 허용되는 조성물)로 재형화될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 (첨가제), 부형제, 및/또는 희석제와 함께 제형화될 수 있다. 몇몇 경우에, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제는 자연발생적이지 않은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제일 수 있다. 몇몇 경우에, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제는 합성 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제일 수 있다. 본원에 기재된 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및 희석제의 예로는, 수크로스, 락토스, 전분 (예를 들면, 전분 글리콜레이트), 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 (예를 들면, 변성 셀룰로스, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 및 셀룰로스 에테르, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC) 및 셀룰로스 에테르 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)), 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 젤라틴, 중합체 (예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 가교된 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈(crospovidone)), 카복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 및 가교된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 (크로스카멜로스 나트륨)), 티타늄 산화물, 아조 염료, 실리카 겔, 흄드 실리카, 활석, 탄산마그네슘, 식물성 스테아린, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 스테아르산, 산화방지제(예를 들면, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 레티닐 팔미테이트, 및 셀레늄), 시트르산, 나트륨 시트레이트, 파라벤 (예를 들면, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤), 페트롤레이텀, 디메틸 설폭사이드, 미네랄 오일, 혈청 단백질 (예를 들면, 사람 혈청 알부민), 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 물, 염 또는 전해질 (예를 들면, 염수, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 및 아연 염), 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리아크릴레이트, 왁스, 양모지, 레시틴, 및 옥수수유가 비제한적으로 포함된다.
하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물)를 포함하는 조성물은 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성, 예컨대 BTZ-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)에 대한 임의 유형의 투여를 위해 고안될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제를 포함하는 조성물은 신경독성이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물을 위한 경구 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 뇌내, 척수강내, 또는 복강내(i.p.) 주사를 비제한적으로 포함함) 투여를 위해 고안될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 액제, 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 겔 및 립제를 비제한적으로 포함한다. 몇몇 경우에, CX-8998 또는 이의 대사산물을 포함하는 조성물은 즉시 방출형 경구 투여형일 수 있다. 몇몇 경우에, CX-8998 또는 이의 대사산물을 포함하는 조성물은 제어 (예를 들면, 지연 및/또는 지속) 방출형 경구 투여형일 수 있다. 몇몇 경우에, CX-8998 또는 이의 대사산물을 포함하는 조성물은 즉시 방출을 위해 설계된 제1 성분 및 제어 방출을 위해 설계된 제2 성분을 적어도 갖는 경구 투여형일 수 있다. 비경구 투여에 적합한 조성물은, 산화방지제, 완충제, 정균제, 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성을 갖도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액을 비제한적으로 포함한다.
하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물)를 포함하는 조성물은 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성, 예컨대 BTZ-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)에게 임의의 적절한 양(예를 들면, 임의의 적절한 용량)으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 조성물은 유효량의 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제를 신경독성이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물에게 전달하도록 제형화될 수 있다. 유효량은 피험자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 부형제 사용, 다른 제제의 사용과 같은 다른 치료 요법과의 병용 가능성, 및 담당 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제를 함유하는 조성물의 유효량은, 신경독성이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물에게 유의한 독성(예를 들면, 세포 손상(세포독성), 신경조직 이외의 조직, 및/또는 기관 손상(예컨대, 간독성))을 생성시키지 않으면서도 상기 포유동물을 본원에 기재된 바와 같이 치료할 수 있는 임의의 양일 수 있다. 예를 들면, CX-8998의 유효량은 약 10nM 내지 약 1000nM (예를 들면, 약 10nM 내지 약 900nM, 약 10nM 내지 약 800nM, 약 10nM 내지 약 700nM, 약 10nM 내지 약 600nM, 약 10nM 내지 약 500nM, 약 10nM 내지 약 400nM, 약 10nM 내지 약 300nM, 약 10nM 내지 약 200nM, 약 10nM 내지 약 100nM, 약 10nM 내지 약 50nM, 약 50nM 내지 약 1000nM, 약 10nM 내지 약 1000nM, 약 10nM 내지 약 1000nM, 약 100nM 내지 약 1000nM, 약 200nM 내지 약 1000nM, 약 300nM 내지 약 1000nM, 약 400nM 내지 약 1000nM, 약 500nM 내지 약 1000nM, 약 600nM 내지 약 1000nM, 약 700nM 내지 약 1000nM, 약 800nM 내지 약 1000nM, 약 900nM 내지 약 1000nM, 약 100nM 내지 약 900nM, 약 200nM 내지 약 800nM, 약 300nM 내지 약 700nM, 약 400nM 내지 약 600nM, 약 100nM 내지 약 300nM, 약 300nM 내지 약 500nM, 약 500nM 내지 약 700nM, 또는 약 700nM 내지 약 900nM)일 수 있다. 몇몇 경우에, CX-8998의 유효량은 약 10nM, 약 30nM, 약 100nM, 약 300nM, 또는 약 1000nM일 수 있다. 예를 들면, CX-8998의 유효량은 치료 대상 포유동물의 체중 1㎏당 1일 약 10마이크로그램(㎍/㎏) 내지 약 1000㎍/㎏ (예를 들면, 치료 대상 포유동물의 체중 1㎏당 1일 약 10㎍/㎏ 내지 약 900㎍/㎏, 약 10㎍/㎏ 내지 약 800㎍/㎏, 약 10㎍/㎏ 내지 약 700㎍/㎏, 약 10㎍/㎏ 내지 약 600㎍/㎏, 약 10㎍/㎏ 내지 약 500㎍/㎏, 약 10㎍/㎏ 내지 약 400㎍/㎏, 약 10㎍/㎏ 내지 약 300㎍/㎏, 약 10㎍/㎏ 내지 약 200㎍/㎏, 약 10㎍/㎏ 내지 약 100㎍/㎏, 약 10㎍/㎏ 내지 약 50㎍/㎏, 약 50㎍/㎏ 내지 약 1000㎍/㎏, 약 100㎍/㎏ 내지 약 1000㎍/㎏, 약 200㎍/㎏ 내지 약 1000㎍/㎏, 약 300㎍/㎏ 내지 약 1000㎍/㎏, 약 400㎍/㎏ 내지 약 1000㎍/㎏, 약 500㎍/㎏ 내지 약 1000㎍/㎏, 약 600㎍/㎏ 내지 약 1000㎍/㎏, 약 700㎍/㎏ 내지 약 1000㎍/㎏, 약 800㎍/㎏ 내지 약 1000㎍/㎏, 약 900㎍/㎏ 내지 약 1000㎍/㎏, 약 50㎍/㎏ 내지 약 900㎍/㎏, 약 75㎍/㎏ 내지 약 800㎍/㎏, 약 100㎍/㎏ 내지 약 600㎍/㎏, 약 200㎍/㎏ 내지 약 700㎍/㎏, 약 300㎍/㎏ 내지 약 600㎍/㎏, 약 400㎍/㎏ 내지 약 500㎍/㎏, 약 100㎍/㎏ 내지 약 200㎍/㎏, 약 200㎍/㎏ 내지 약 300㎍/㎏, 약 300㎍/㎏ 내지 약 400㎍/㎏, 약 400㎍/㎏ 내지 약 500㎍/㎏, 약 500㎍/㎏ 내지 약 600㎍/㎏, 약 600㎍/㎏ 내지 약 700㎍/㎏, 약 700㎍/㎏ 내지 약 800㎍/㎏, 또는 약 800㎍/㎏ 내지 약 900㎍/㎏)일 수 있다. 몇몇 경우에, CX-8998의 유효량은 1일 약 100㎍/㎏, 약 300㎍/㎏, 또는 약 600㎍/㎏일 수 있다. 유효량은 일정하게 유지될 수 있거나, 치료에 대한 포유동물의 반응에 따라 유동적인 규모(sliding scale)로 또는 가변 용량(variable dose)으로 조정될 수 있다. 다양한 인자들이, 특정 용도로 사용되는 실제 유효량에 영향을 끼칠 수 있다. 예를 들면, 투여 빈도, 치료 기간, 다수의 치료 제제의 사용, 투여 경로, 및/또는 치료 대상 포유동물에서의 신경독성의 중증도는 투여되는 실제 유효량의 증가 또는 감소를 요구할 수 있다.
하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물)를 함유하는 조성물은 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성, 예컨대 BTZ-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)에게 임의의 적절한 빈도로 투여될 수 있다. 투여 빈도는, 신경독성이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물에게 유의한 독성(예를 들면, 세포 손상(세포독성), 신경조직 이외의 조직, 및/또는 기관 손상(예컨대, 간독성))을 생성시키지 않으면서도 상기 포유동물을 치료할 수 있는 임의의 빈도일 수 있다. 예를 들면, 투여 빈도는 1일 약 수 회 (예를 들면, BID) 내지 1일 약 1회, 1일 약 1회 내지 1주 약 1회, 1주 약 1회 내지 1개월 약 1회, 또는 1개월 약 2회 내지 1개월 약 1회일 수 있다. 투여 빈도는 일정하게 유지될 수 있거나 치료 기간 동안 변할 수 있다. 유효량과 마찬가지로, 다양한 인자들이, 특정 용도로 사용되는 실제 투여 빈도에 영향을 끼칠 수 있다. 예를 들면, 유효량, 치료 기간, 다수의 치료 제제의 사용, 및/또는 투여 경로는 투여 빈도의 증가 또는 감소를 요구할 수 있다.
하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물)를 함유하는 조성물은 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성, 예컨대 BTZ-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)에게 임의의 적절한 기간 동안 투여될 수 있다. 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제를 함유하는 조성물을 투여하거나 사용하기 위한 유효 기간은, 신경독성이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물에게 유의한 독성(예를 들면, 세포 손상(세포독성), 신경조직 이외의 조직, 및/또는 기관 손상(예컨대, 간독성))을 생성시키지 않으면서도 상기 포유동물을 치료할 수 있는 임의의 기간일 수 있다. 예를 들면, 유효 기간은 수 일 내지 수 주, 수 주 내지 수 개월, 수 개월 내지 수 년, 또는 수 년 내지 평생까지 다양할 수 있다. 몇몇 경우에, 유효 기간은 약 10년 내지 약 평생까지의 기간일 수 있다. 다수의 인자들이 특정 치료에 사용되는 실제 유효 기간에 영향을 끼칠 수 있다. 예를 들면, 유효 기간은 투여 빈도, 유효량, 다수의 치료 제제의 사용, 및/또는 투여 경로에 따라 변할 수 있다.
몇몇 경우에, 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물)를 함유하는 조성물은, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제(들)을, 유일한 활성 성분(들)으로서, 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성, 예컨대 BTZ-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)의 치료에 유효한 조성물에 포함할 수 있다.
몇몇 경우에, 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 T-형 칼슘 채널 조절제(예를 들면, CX-8998 또는 이의 대사산물)를 함유하는 조성물은, 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 추가의 활성 제제(예를 들면, 치료 제제(therapeutic agent))를, 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성, 예컨대 BTZ-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)의 치료에 유효한 조성물에 포함할 수 있다.
몇몇 경우에, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제, 예컨대 CX-8998 또는 이의 대사산물을 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같이 치료되는, 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성, 예컨대 BTZ-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)은, 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 추가의 치료 제제로 치료될 수도 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제와 병용되는 치료 제제는 임의의 적절한 치료 제제일 수 있다. 몇몇 경우에, 신경독성 치료에 사용되는 치료 제제는, 신경독성의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 제거할 수 있는 제제일 수 있다. 신경독성이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물을 치료하기 위해 본원에 기재된 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제와 병용될 수 있는 치료 제제의 예는, 스테로이드 (예를 들면, 코르티코스테로이드), 진통제(예를 들면, 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예컨대 이부프로펜 및 나프록센, 및 아편유사제, 예컨대 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 메타돈, 모르핀, 및 옥시코돈), 항간질제, 및 항우울제(예를 들면, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI), 삼환계(tricyclics), 및 모노아민 산화효소 저해제(MAOI))를 비제한적으로 포함한다. 몇몇 경우에, 하나 이상의 추가의 치료 제제는 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제와 함께 (예를 들면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제를 함유하고 하나 이상의 추가의 치료 제제를 함유하는 조성물 중에) 투여될 수 있다. 몇몇 경우에, 하나 이상의 추가의 치료 제제는 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제와는 독립적으로 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가의 치료 제제가 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제와는 독립적으로 투여되면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제가 먼저 투여되고 하나 이상의 추가의 치료 제제가 두번째로 투여될 수 있거나, 그 반대로 투여될 수 있다.
몇몇 경우에, 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성, 예컨대 BTZ-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)을 본원에 기재된 바와 같이 (예를 들면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제, 예컨대 CX-8998 또는 이의 대사산물을 투여함으로써) 치료하는 방법은, 상기 포유동물을 치료하기 위해 신경독성의 치료에 유효한 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 추가의 치료 (예를 들면, 치료적 개입)를 상기 포유동물에게 수행할 수도 있다. 신경독성이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물을 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같이 사용될 수 있는 추가의 치료의 예로는 산소 요법(예를 들면, 고압산소 요법), 작업 요법, 물리 요법, 수술 및 명상이 비제한적으로 포함된다. 몇몇 경우에, 신경독성의 하나 이상의 증상의 치료에 유효한 하나 이상의 추가의 치료는 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제의 투여와 동시에 수행될 수 있다. 몇몇 경우에, 신경독성의 하나 이상의 증상의 치료에 유효한 하나 이상의 추가의 치료는 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제의 투여 전 및/또는 후에 수행될 수 있다.
몇몇 경우에, 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 T-형 칼슘 채널 조절제, 예컨대 CX-8998 또는 이의 대사산물을 투여함으로써 본원에 기재된 바와 같이 치료되는 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성, 예컨대 BTZ-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)은, 포유동물에게 투여시 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 화학요법제가 투여될 수 있거나 투여되도록 예정될 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제와 병용될 수 있으며 포유동물에게 투여시 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 화학요법제는, 포유동물에게 투여시 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 임의의 적절한 화학요법제일 수 있다. 포유동물에게 투여시 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 화학요법제의 예로는 프로테아좀 저해제(예를 들면, BTZ, 예컨대 VELCADE®, CHEMOBORT™, 및 BORTECAD™), 에포타일론, 빈카 알칼로이드, 탁산, 면역조절 약제, 안트라사이클린, 사이클로포스파미드, 및 백금계 치료요법이 비제한적으로 포함된다. 예를 들면, 포유동물에게 투여시 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 하나 이상의 화학요법제가 투여되거나 투여되도록 예정되어 있는 암이 있는 포유동물에는, 또한, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제가 투여될 수 있다 (예를 들면, 상기 조절제와 공동치료될 수 있다). 본원에서 사용된 바와 같이, 공동치료(co-treatment) 또는 공동투여(co-administration)는 2개 이상의 치료 제제(예를 들면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제 및 포유동물에게 투여시 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 하나 이상의 화학요법제)를 치료 과정에서 투여하는 것을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 2개 이상의 치료 제제의 공동투여는 2개 이상의 치료 제제를 동시에 또는 실질적으로 동시에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제는, 포유동물에게 투여시 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 하나 이상의 화학요법제를 수 초 또는 수 분 내에 (예를 들면, 약 0분 내지 약 5분 간격으로) 투여할 수 있다. 몇몇 경우에, 포유동물에게 투여시 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 하나 이상의 화학요법제는 (예를 들면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제를 함유하고 포유동물에게 투여시 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 하나 이상의 화학요법제를 함유하는 조성물 중에서) 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제와 함께 투여될 수 있다. 몇몇 경우에, 포유동물에게 투여시 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 하나 이상의 화학요법제는 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제와는 독립적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제는 포유동물에게 투여시 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 하나 이상의 화학요법제의 투 여 후 수 분, 수 시간, 수 일 또는 수 주 내에 투여될 수 있다. 포유동물에게 투여시 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 하나 이상의 화학요법제가 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제와는 독립적으로 투여되면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제가 먼저 투여되고 포유동물에게 투여시 화학요법-유발된 신경독성의 원인이 될 수 있는 하나 이상의 화학요법제가 두번째로 투여될 수 있거나 (예를 들면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제가 예방적으로 투여될 수 있다), 그 반대로 투여될 수 있다.
몇몇 경우에, 신경독성(예를 들면, 화학요법-유발된 신경독성, 예컨대 BTZ-유발된 신경독성)이 있거나 상기 신경독성 발병 위험이 있는 포유동물(예를 들면, 사람)을 본원에 기재된 바와 같이 (예를 들면, 하나 이상의 T-형 칼슘 채널 조절제, 예컨대 CX-8998 또는 이의 대사산물을 투여함으로써) 치료하는 방법은, 또한, 치료 대상 포유동물을 모니터링하는 것을 포함할 수 있다. 임의의 적절한 방법을 사용하여 포유동물의 신경독성의 중증도를 모니터링할 수 있다. 예를 들면, 신경학적 검사(예를 들면, 근력, 협응, 감각, 인지 기능, 예컨대 기억과 사고, 시력 및 언어에 대한 신경학적 검사), 신경 영상(예를 들면, MRI), 신경 또는 피부 생검, 및/또는 근전도검사(예를 들면, 신경 전도 속도)를 사용하여 포유동물의 신경독성의 중증도를 모니터링할 수 있다. 몇몇 경우에, 본원에 기재된 방법은, 또한, 다른 유형의 독성(예를 들면, 세포 손상(세포독성), 신경 조직 이외의 조직, 및/또는 기관 손상(예컨대, 간독성 및 신장독성))에 대해 본원에 기재된 바와 같이 치료되는 포유동물을 모니터링하는 것을 포함할 수 있다. 독성 수준은, 있는 경우, 알려진 양의 특정 조성물을 투여하기 전에 또는 투여한 후에 포유동물의 임상 징후와 증상을 평가하여 결정할 수 있다. 포유동물에게 투여되는 특정 조성물의 유효량은 포유동물의 반응 및 독성 수준 뿐만 아니라 원하는 결과에 따라 조정될 수 있음에 유의한다.
본 발명은 청구범위에 기재된 본 발명의 범주를 제한하지 않는 하기 실시예에서 추가로 설명된다.
실시예
실시예 1: CX-8998에 의한 보르테조밉-유발된 신경독성의 역전
당해 실시예는, 선택적 T-형 칼슘 채널 조절제인 CX-8998을, 보르테조밉(BTZ) 세포독성에 대한 간섭 및 화학요법-유발된 말초 신경독성(CIPN)의 역전에 대해 평가한다.
방법
시험관내 연구
화학물질 및 약물
RPMI(Roswell Park Memorial Institute) 1640 배지, 페니실린(100U/mL), 스트렙토마이신(100㎍/mL), HEPES (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산), 중탄산나트륨 및 나트륨 피루베이트를 EuroClone SpA(이탈리아 페로)에서 구입하였다. 소 태아 혈청(FBS)을 Hyclone Laboratories, Inc(미국 유타주 로건)에서 입수하였다. 다른 모든 화학 물질은 Sigma-Aldrich(미국 미주리주 세인트 루이스)에서 얻었다. BTZ는 LC Laboratories(미국 매사추세츠주 워번)에서 입수하고 CX-8998은 Cavion, Inc.(미국 버지니아주 샬러츠빌)에서 제공하였다. BTZ(2.6mM) 및 CX-8998(10mM)은 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 배양 배지에 희석하였다.
사람 다발성 골수종 세포주
MM.1S 및 U266B1 세포는 American Type Culture Collection(이탈리아 산 죠반니)에서 얻었다. 모든 세포주는, 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 2mM L-글루타민을 함유하는 RPMI 배지를 사용하여 부유 배양물(floating culture)에서 유지되었다. MM.1S 세포 배지는 1.5g/L의 중탄산나트륨, 10mM HEPES 및 1mM 나트륨 피루베이트로 보충되었다. 세포는, 5% CO2 및 95% 공기 중에서 37℃에서 부유 세포(floating cell)(Corning Inc., 미국 뉴욕주 코닝)를 위한 75㎠ 배양 플라스크에서 성장하였다.
시험관내 BTZ 세포독성 연구
설프로다미드 B 분석(Sulfrodamide B Assay)(SRB)은 BTZ의 세포 성장 저해 효과 (세포 생존율(%))를 측정하였다. 세포를 96-웰 플레이트(Eppendorf, 이탈리아 밀라노)에 세포 10000개/웰로 플레이팅하였다. 24시간 후, 세포를 BTZ(0.05 내지 250nM)에 72시간 동안 노출시켰다. 항온배양 후, 시험을 위해 BTZ를 용량 범위에서 배양 배지에 희석하였다. 세포를 트리클로로아세트산으로 1시간 동안 고정하였다. 세포를 1% 아세트산 중의 SRB의 용액으로 15분 동안 염색하였다. 1% 아세트산으로 5회 세척하여, 결합되지 않은 염료를 제거하였다. 결합된 염료를 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 베이스 용액에 용해시키고 내용물의 흡광도를 540nM에서 측정하였다. 성장 저해는 세포의 DMSO 대조군 흡광도의 백분율로 표현하였으며 약물 첨가 전 흡광도에 대해 보정하였다. BTZ 대 대조군에 대한 세포 생존율(%)의 50% 저해 농도(IC50)는 GraphPad Prism 소프트웨어(version 4.0, GraphPad Software, Inc., 미국 캘리포니아주 라 호이아)를 사용하여 비선형 최소 제곱 곡선 피팅에 의해 계산하였다.
시험관내 조합 (BTZ 및 CX-8998) 간섭 연구
3개의 사람 MMC (RPMI 8226, MM.1S, U266B1)를 IC50 농도의 BTZ 단독 또는 5가지 농도(10nM, 30nM, 100nM, 300nM, 1000nM)의 CX-8998과 함께 72시간 동안 노출시켰다. 이들 농도(2배 이상)의 CX-8998은 이전의 세포 배양 실험을 기반으로 한다. 5가지 농도의 CX-8998 단독 및 DMSO (대조군) 단독의 항온배양을 또한 수행하였다. 3개의 세포주 각각의 성장 저해를 SRB 분석에 의해 측정하였으며, 이를 약물 또는 약물 조합 대 대조군의 각각의 농도에 대한 평균±SD 세포 생존율(%)로 표현하였다 (대조군 값 100%). 각각의 약물 또는 약물 조합과 대조군 사이의 퍼센트 세포 생존의 차이는, p < 0.05에서 통계적 유의성을 갖는 비선형 최소 제곱에 의해 분석하였다.
생체내 연구
생체내 BTZ 및 조합 (BTZ 및 CX-8998) 항-종양 (간섭) 연구
마우스의 관리 및 사육은 USDA(미국 농무부) 동물 복지법 및 START IACUC (동물실험 윤리 위원회((Institutional Animal Care and Use Committee))) 규정을 준수하였다. 상기 프로토콜은 START IACUC에서 검토하고 승인하였다. 마우스를 Sealsafe® Plus 환기 케이지(Techniplast, 미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터)에 개별 수용하고, 조사된(irradiated) 19% 단백질, 9% 지방 및 4% 섬유 마우스 사료인 Teklad 2919(Envigo, 미국 뉴저지주 서머셋)를 급여하였다. 마우스는 통제된 환경 조건(22 +/- 2℃ 온도, 55+/- 10% 상대 습도 및 12시간 명/암 주기 (오전 7시-오후 7시))하에 유지되었다.
South Texas Accelerated Research Therapeutics(START)(미국 텍사스주 샌 안토니오)에서 이 연구를 수행하였다. BTZ 및 BTZ 및 CX-8998의 조합을, START 세포계 이종이식편 (START-CBX) 무흉선 누드 마우스 (Crl: 사람 골수종의 NU(NCr)-Foxn1nu 종양 모델)에서 항-종양 활성에 대해 시험하였다. 6 내지 12주령의 암컷 무흉선 누드 마우스(Charles River Laboratories, 미국 텍사스주 휴스턴) 32마리에게 RPMI-8226 세포를 피하 주사하였다 (105개 세포). 종양 체적 (TV)이 125 내지 250㎣에 도달하면 상기 연구를 개시하였다. 디지털 캘리퍼로 감지 가능한 질량을 측정하여 TV를 추산하였으며 이를 너비2×길이×0.52의 식으로 ㎣으로 표시한다. 마우스를 평균 TV에 의해 각각 8마리 동물의 4개 군으로 계층화하였다: 종양 비히클 대조군 (0.5% 메틸렌 클로라이드 및 1% Tween 80, 18일 동안 1일 1회 경구 투며), 비-종양 대조군(28일 동안 치료하지 않음), 종양 BTZ(1㎎/㎏의 BTZ, 28일 동안 1주 2회 정맥내 주사), 종양 BTZ 및 CX-8998(1㎎/㎏의 BTZ, 28일 동안 1주 2회 정맥내 주사, 및 30㎎/㎏의 CX-8998, 28일 동안 1일 1회 경구 투여). 30㎎/㎏의 용량은 전임상 안전성 연구에서 내약성이었으며 28일 동안 치료 범위를 초과하는 노출을 초래할 것으로 예상되었다. 체중, TV 및 동물 관찰은 비히클 대조군 마우스에 대해 18일차(종결)까지 1주 2회, 다른 3개 군 각각에 대해 28일차(종결)까지 1주 2회 수집하였다. 평균±SD 체중 및 TV는 18일차에 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 및 던 다중 비교(Dunn multiple comparison) 시험에 의해 분석되었으며 28일차에 만 휘트니(Mann Whitney) 시험으로 분석되었고 p < 0.05에서 통계적 유의성이 있었다.
생체내 BTZ 및 조합 (BTZ 및 CX-8998) CIPN-역전 연구
위스터(Wistar) 래트 연구에 대한 관리 및 사육은 University of Milano-Bicocca 지침을 준수하였으며 국내 규정 및 정책(D. L. n. 26/2014)과 국제 규정 및 정책(지침 2010/63/EU)을 준수하였다. 래트는 간섭 연구에서 누드 마우스와 유사한 환경 조건에서 케이지당 2 내지 3마리를 수용하였다. 상기 프로토콜 (47123/14)은 University of Milano-Bicocca Ethics 위원회의 승인을 받았다.
10 내지 11주령 위스터 암컷 래트(n = 52)(Envigo, 이탈리아 코렌차노)를 사용하였다. 연구는 각각 4주씩 2개 상으로 나누었다. 1상에서, 쥐를 2개 군으로 무작위 배정하였다: 1군은 BTZ(n = 44)를 미골 정맥을 통해 0.2㎎/㎏으로 4주 동안 1주 3회로 정맥내 투여하고, 2군(n = 8)은 치료를 받지 않았다 (대조군). 체중은 기준선(1일차)에서부터 28일차까지 1상 동안 주기적으로 측정하였다. 기준선 및 1상 (28일차)의 결과에서, 신경 전도 속도(NCV)를 미골 및 좌골 신경에서 수행하였으며 동적 촉각계 시험(Dynamic Aesthesiometer Test)(DAT)은 뒷발의 기계적 임계값 (MT)을 측정하였다. 이어서 BTZ 래트를 다음 상을 위해 4개 군으로 다시 무작위화하였다. 2상에서, 1개 군(n = 8)은 치료를 받지 않았고 (대조군), 2번째 군(n = 8)은 0.2㎎/㎏의 BTZ가 4주 동안 1주 3회 투여되었고, 나머지 3개 군(각각 n = 12)은 0.2㎎/㎏의 BTZ로 4주 동안 1주 3회 그리고 3㎎/㎏, 10㎎/㎏, 또는 30㎎/㎏의 CX-8998로 4주 동안 매일 경구 위관영양법으로 공동치료되었다. CX-8998 용량은 이전의 전임상 연구를 기반으로 한 상기 예상되는 치료 범위 내에서 및 그 이상에서 잘 견디는 노출 범위를 제공하였다. 체중은 기준선(28일차)에서부터 56일차(종결)까지 주기적으로 측정하였다. NCV와 MT는 기준선과 35일차 및 56일차에 4개 군 모두에서 측정하였다. BTZ를 투여한지 1시간이 지난 후, 1일차, 28일차, 35일차 및 56일차에 프로테아좀 측정을 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 종결시, 좌골 신경을 β-튜불린 중합을 위해 얻었으며, 표피내 신경 섬유(intraepidermal nerve fiber)(IENF) 밀도 및 조직병리학을 위해 피부 샘플을 입수하였다. 평균±SEM 체중, 평균±SEM NCV, 평균±SEM MT, 평균±SEM IENF 밀도, 평균±SEM β-튜불린 중합 및 평균±SEM 프로테아좀 저해의 차이를 4주 치료 기간이 끝나면 CTRL 및 BTZ 군 사이의 비교를 위해 만 휘트니 시험으로 분석하였으며, 이어서 p < 0.05에서 통계적 유의성을 갖는 5 및 8주 시간 기간에서 모든 군들 사이의 비교를 위해 크루스칼-월리스 및 던 다중 비교 시험으로 분석하였다.
CIPN-역전 연구에 대한 평가 방법
NCV
NCV(미터/초)를, 근전도검사 도구(Myto 2, ABN Neuro, 이탈리아 플로렌스)를 사용하여 미골 및 좌골 신경에서 얻었다. 미골 NCV를, 기록 지점에서 5cm 및 10cm 인접한 자극 바늘 전극을 사용하여 미골의 말단부에 기록 바늘 전극을 배치하여 측정하였다. 신경 자극 후 2개 부위에서 기록된 전위의 피크 잠복기를 결정하고 NCV를 계산하였다. 좌골 NCV는, 발목 뼈 부근에 바늘 기록 전극을 배치하고 허벅지 근처에 전극을 자극하여 결정하였다. 피크 잠복기는 미골 신경과 유사하게 기록하였고 NCV를 계산하였다. NCV는 온도 제어 시설(22±2℃)의 표준 조건에서 수행되었으며 쥐는 활력 징후를 모니터링하면서 이소플루란 마취하에 있었다.
DAT
MT를 DAT 장치(모델 37450, Ugo Basile Biological Instruments, 이탈리아 코메리오)로 평가하였다. 순응 후, 서보(servo)-제어되는 뾰족한 금속 필라멘트(직경 0.5mm)를 뒷발의 발바닥 표면 위에 놓고 20초 내에 최대 50g의 점진적인 점압을 가하였다. 상기 압력은 자발적인 뒷발 움츠림 반응을 유발하였으며 이는 기록되어 MT 지수를 나타내었다. MT는 2분마다 3회씩 양쪽에서 교대로 수집하여 평균값을 산출하였다. 평균 MT 값은 각각의 래트가 견딜 수 있는 최대 압력(그램)을 나타낸다. 기계적 자극에 대한 각 동물의 노출은 30초로 제한하였다.
프로테아좀 저해 분석
말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell)(PBMC)를 피콜-하이팩(Ficoll-Hypaque) 밀도 분리로 분리하였다. 이들 세포를 용해 용액(물 중의 50mM Hepes, 5mM EDTA, 150mM NaCl 및 Triton-X100 1%)에 첨가하고 추출하였다. 용해물을 4(십씨)에서 15분 동안 13500rpm으로 회전되었다. 단백질 추출물을 프로테아제 및 포스페이트 저해제 없이 용해 완충액 (10% 글리세롤, 25mM TRIS-HCl pH 7.5, 1% Triton X-100, 5mM EDTA pH 8 및 1mM EGTA, pH 8)에 용해시키고 14000rpm 및 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 단백질 농도를 Coomassie® 단백질 검사 시약 키트(Pierce, Thermo Scientific, 미국 일리노이주 록퍼드)를 사용한 Bradford 분석으로 평가하였다. 형광분석법으로 프로테아솜 활성을 평가하고 단백질 추출물을 N-석시닐-Leu-Leu-Val-Tyr-7-아미도-4-메틸쿠마린 기재 (Sigma Aldrich, 이탈리아 밀라노)로 2시간 동안 항온처리하였다. 프로테아좀 활성은 시약의 절단된 기재에서 생성된 상대적인 광 단위로 감지되었다. 각 반응으로부터의 형광(F)은 형광계(Wallac 1420 멀티라벨 카운터, Perkin Elmer Italia SPA, 이탈리아 몬자)로 평가하였다. 프로테아좀 활성(PA)을 % PA = (F BTZ - F 기재)/(F 대조군 - F 기재)로 계산하였고 저해율은 100×(1-PA)로 표시하였다.
조직 샘플 수집
56일차에 CO2 흡입으로 동물들을 안락사시키고 1개 군당 4마리의 래트로부터 조직 샘플을 채취하였다. β-튜불린 중합 분석을 위해 우측 좌골 신경을 액체 질소 내에서 동결하고, IENF 밀도를 위해 발바닥 미늘 피부 샘플을 수집하였다.
β-튜불린 중합 분석
좌골 신경으로부터의 단백질 추출물을, 새로 추가된 프로테아제 및 인산염 저해제(10mM 나트륨 오르토바나데이트, 4mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드, 1% 아프로티닌 및 20mM 피로인산나트륨)을 함유하는 용해 완충액을 제외하고, 프로테아좀 분석과 유사하게 처리하였다. 단백질 추출물을 원심분리하여(14000rpm 및 4℃에서 10분 동안), 중합된(polymerized)(P) 분획으로부터 가용성(soluble)(S) 유리(free) 튜불린 분획을 분리하였다. 상청액을 수집하였으며, 중합된 튜불린의 펠릿을, 0.5% 나트륨 데옥시콜레이트(S 분획과 동일)가 보충된 특정 체적의 용해 완충액에서 20초 동안 초음파 처리하여 재현탁시켰다. 단백질 분취량(10㎍)을 13% SDS-PAGE에 놓고, 전기영동 후, 니트로셀룰로스 필터로 옮겼다. 마우스 항-β-튜불린 항체를 사용하여 면역블롯팅 분석을 수행하였다. 1차 항체로 항온배양한 후, 막을 세척하고 염소 항-토끼 IgG(Perkin Elmer Italia SPA, 이탈리아 몬자)에 접합된 호스래디시 퍼옥시다제와 함께 항온배양하였다. ECL 화학발광 시스템(Amersham GE Healthcare Europe GmbH, 이탈리아 밀라노)을 검출에 사용하였다. 밴드 강도는 Gel Logic 100 Image System(Eastman Kodak, 미국 뉴욕주 로체스터)으로 정량화하였다. 최종 평균 값은 3중 실험으로부터 얻었으며 데이터는 대조군과 비교하여 치료된 래트의 P/P+S 백분율로 표시하였다.
IENF 밀도
뒷발로부터의 털이 없는 발바닥 피부 샘플(5mm)을 2% PLP(파라포름알데히드-리신-과요오드산나트륨)에서 4℃에서 24시간 동안 고정하고 밤새 동결 보호하였다. 샘플을 저온유지기(cryostat)로 연속 절단하여 20㎛ 구역들을 생성하였다. 각각의 발바닥(footpad)으로부터 3개의 구역을 무작위로 선택하여, 자유-부동(free-floating) 프로토콜을 사용하여, 비오틴화된 항-토끼 IgG 및 Vector SG 기재 키트 퍼옥시다제(Vector Laboratories, 미국 캘리포니아주 벌링게임)와 함께 토끼 다클론성 항-단백질 유전자 산물 9.5 (PGP 9.5; GeneTex, 미국 캘리포니아주 얼바인)로 면역염색하였다. 맹검 관찰자는 현미경 비디오 카메라를 사용하여 고배율 광학 현미경으로 각 구역에서 면역-양성 IENF의 총 수를 계수하였다. 진피-표피 계면을 가로지르는 개별 섬유들을 계수하였다. 표피 내의 이차 가지(secondary branch)는 제외하였다. 타 문헌(Canta et al., 2016 Neurobiol Aging 45:136-148)에서 설명된 바와 같이 표피의 길이를 측정하여 IENF/밀리미터의 선형 밀도를 생성하였다.
결과
시험관내 BTZ 세포독성 연구 및 시험관내 조합 (BTZ 및 CX-8998) 세포독성 간섭 연구
BTZ는 3개의 MCL에서 농도 의존적 세포 성장 저해(세포독성)를 일으켰다. IC50 BTZ 값은 MM.1S, RPMI 8226 및 U266B1 세포주에 대해 각각 6±0.5nM, 4±1.7nM 및 2.5±0.6nM이었다.
BTZ 단독 (IC50 농도: MM.1S, RPMI 8226 및 U266B1 세포주에 대해 각각 6nM, 4nM 및 2.5nM)은, DMSO 대조군과 비교하여 3개의 MCL의 세포 생존율(%)을 상당히 감소시켰다 (p < 0.001) (도 1a). CX-8998(10 내지 1000nM)과 BTZ의 조합은, DMSO 대조군과 비교하여 3개의 MCL의 세포 생존율(%)을 상당히 감소시켰으며 (p < 0.001) BTZ 단독과 비교하여 유사한 감소를 보였다 (도 1a). CX-8998 (모든 농도) 단독은 어떠한 MCL에서도 세포 생존율(%)을 감소시키지 않았으며 DMSO 대조군과 유사한 수준의 세포 생존을 보여주었다 (도 1a).
생체내 조합 (BTZ 및 CX-8998) 항-종양 간섭 연구
생체내 BTZ 항-종양 활성에 대한 CX-8998의 영향을, RPMI-8229 사람 MCL 이종이식편이 있는 누드 마우스에서 평가하였다. 기준선(0일차)에서부터 18일차까지, 체중 증가율(%)은 비히클 대조군에서 명백하였고 (종양 이종이식편 성장과 일치함) 비-종양 대조군 (정상 동물 성장)에서 더 적은 정도로 나타났다 (도 1b). 1㎎/㎏의 BTZ 단독으로 치료하거나 또는 이를 30㎎/㎏의 CX-8998과 조합하여 치료하면 치료시 최초 2주 동안 일시적인 체중 감소가 나타났고 18일차 및 28일차에는 체중 증가가 없었으며 이는 알려진 항-종양 효과 및 이 모델에서의 BTZ의 내약성 프로파일과 일치하였다 (도 1b).
18일차에, BTZ 단독 및 BTZ와 CX-8998과의 조합은 둘 다, 비히클 대조군 마우스에 비해 TV를 유의하게 감소시켰다 (각각 p < 0.001 및 p < 0.05) (도 1c). TV는 BTZ 단독으로 치료된 마우스에서 18일차에서부터 28일차에 걸쳐 증가하는 경향이 있고, 반면 BTZ와 CX-8998과의 조합은 TV를 감소시키는 경향이 있으며 2개 군 사이의 차이는 종결시 통계적 유의성에 도달하였다 (p < 0.01) (도 1c). 전반적으로, 시험관내 세포 생존 데이터와 생체내 TV 및 체중 증가 데이터는 수렴되었으며 항-종양 활성 및 BTZ의 내약성과 함께 CX-8998에 의한 간섭 부족을 뒷받침하였다.
생체내 조합 (BTZ 및 CX-8998) CIPN-역전 연구
CIPN의 역전에 대한 CX-8998의 효과는, 2개 상 연구 설계를 사용하여 BTZ 유발된 신경독성의 래트 모델에서 평가하였다. 1상 종료시 (4주차) 암컷 위스터 래트의 BTZ 군과 대조군 사이의 평균±SEM 체중(그램)에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 재-무작위화 및 추가 1주 또는 4주 (각각 5주 및 8주) 치료 후, 체중 변화는, BTZ, 3㎎/㎏, 10㎎/㎏ 및 30㎎/㎏의 CX-8998와 조합된 BTZ, 및 대조군 간에 유의한 차이가 없었다. BTZ 단독 치료 및 이와 CX-8998과 조합한 치료는 내약성이 우수하였다. BTZ와 3㎎/㎏의 CX-8998 및 10㎎/㎏의 CX-8998을 각각 조합한 동물 2마리가 사망한 것으로 관찰되었다.
BTZ 치료는, 기준선과 비교하여 4주차에 순환 PBMC에서 평균±SEM % 프로테아좀 활성을 유의하게 저해하였다 (p < 0.05) (도 1d). 5주차 및 8주차에, 프로테아좀 활성은 BTZ 및 BTZ와 CX-8998의 모든 조합에 의해 유사하게 저해되었다 (도 1d). 시험관내 및 생체내 MCL 연구와 일치하게, 이들 데이터는 CX-8998의 공동투여가 BTZ의 항-프로테아좀 활성을 방해하지 않았음을 시사한다.
생리적 및 행동적 종점에 대한 CX-8998효과
감소된 NCV 및 기계적 이질통은 래트의 BTZ-유발된 신경독성의 특징이다 (Cavaletti et al., 2007 Exp Neurol 204:317-325; and Meregalli et al., 2010 EJP 14:343-350). 기준선(1일차)에서 미골 신경의 평균±SEM NCV(미터/초) (도 2) 및 좌골 신경의 평균±SEM NCV(미터/초) (도 3)는 대조군과 BTZ 단독 군 사이에서 유사하였다. 모든 치료 후 시점에서, 미골 및 좌골 NCV는 미골 신경에 대해 4주차, 5주차 및 8주차에 (각각 p < 0.01, p < 0.05, p < 0.001) (도 2) 좌골 신경에 대해 4주차 및 8주차에 (각각 p < 0.01, p < 0.05) (도 3) 대조군에 비해 BTZ 치료에 의해 유의하게 감소하였다. 5주차에, 좌골 신경의 NCV는 대조군보다 수치적으로 낮았지만 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다 (표 1). 좌골 신경 NCV 값의 더 큰 전체 변동성, 5주차 1개 군당 더 적은 수의 동물 및/또는 5주차 대 8주차 NCV 감소에 대한 BTZ의 더 낮은 절대 효과는 통계적 유의성의 부족에 기여했을 수 있다.
8주차에, 미골 신경의 NCV는, BTZ 단독 군과 비교하여, 10㎎/㎏ 및 300㎎/㎏의 CX-8998을 BTZ와 조합한 군에서 유의하게 증가하였다 (각각 p < 0.01, p < 0.001) (도 2). 좌골 신경의 NCV는 8주차에 BTZ 단독 군과 비교하여 10㎎/㎏ 및 30㎎/㎏의 CX-8998 조합 군에서 유의한 증가를 보였다 (p < 0.05) (도 3). 5주차에, BTZ 단독 군과 비교하여 조합 군에서 미골 또는 좌골 신경의 NCV에는 유의한 차이가 없었다 (도 2, 도 3, 표 1). 미골 신경은 5주차에 BTZ 단독 군과 비교하여 BTZ와의 모든 조합 군에서 NCV가 증가하는 수치적 경향을 보였다 (표 1). 역으로, BTZ 단독 군과 비교하여, 좌골 신경에서 5주차에 모든 조합 투여 군에서 감소된 NCV에 대한 수치적 경향이 관찰되었다 (표 1). 전술된 인자 이외에도, 짧은 CX-8998 치료 기간은, 5주차 시점에서 관찰된 유의한 치료 효과의 부족에 기여했을 수 있다.
기준선(1일차)에서, 뒷발의 평균±SEM MT (그램)는 대조군과 BTZ 단독 군이 유사하였다 (도 4). 4주차에, MT는 기계적 이질통의 발병을 나타내는 대조군 래트에 비해 BTZ에 의해 유의하게 감소하였다 (p < 0.0001) (도 4). 5주차 및 8주차에, BTZ와 3㎎/㎏ 및 30㎎/㎏의 CX-8998의 조합으로 치료된 래트는 BTZ 단독 치료에 비해 MT (기계적 이질통 감소)가 증가하는 경향을 나타내었지만 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다 (도 4, 표 1).
조직 평가에 대한 CX-8998 효과
감소된 IENF 밀도 및 상승된 β-튜불린 중합은 BTZ-유발된 신경독성과 관련된 조직 이상이다 (Cavaletti et al., 2007 Exp Neurol 204:317-325; and Meregalli et al., 2010 EJP 14:343-350).
평균±SEM β-튜불린 중합 (%)은 대조군과 비교하여 BTZ 단독 및 3㎎/㎏ 및 10㎎/㎏의 CX-8998과 조합된 BTZ에 의해 유의하게 증가하였다 (p < 0.05) (도 5a). 이러한 증가는 역전되는 경향이 있었으나, 8주째에 BTZ 단독과 비교하여 BTZ가 30㎎/㎏의 CX-8998과 조합되었을 때 통계적 유의성에 도달하지 못하였다 (도 5a, 표 1).
래트 뒷발 조직 샘플의 평균±SEM IENF 밀도 (밀리미터당 섬유 수)는 손상된 NCV와 일치하는 대조군 (도 5b)에 비해 BTZ 단독에 의해 유의하게 감소하였다 (p < 0.001). 30㎎/㎏의 CX-8998의 공동투여는 8주차에 BTZ 유발된 IENF 밀도 감소를 유의하게 역전시켰다 (p < 0.05) (도 5b). BTZ와 3㎎/㎏의 CX-8998의 조합은 역전 경향을 나타내었지만, BTZ와 비교하여 통계적 유의성에 도달하지 않았으며, 8주차에 BTZ와 비교하여 10㎎/㎏의 CX-8998의 공동투여에서는 역전이 관찰되지 않았다 (도 5b, 표 1).
뒷발의 털이 없는 발바닥 피부에서 신경 섬유의 정성적 광학 현미경 분석은, 더 많은 신경 섬유 (화살표)가 BTZ 단독 및 BTZ와 3㎎/㎏ 용량의 CX-8998의 조합에 비해 BTZ와 30㎎/㎏의 CX-8998의 조합에서 명백함을 시사하였다 (도 5c). 이들 정성적 신경 섬유 관찰은 IENF 밀도 데이터와 일치한다.
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이러한 결과는 함께 CX-8998이 BTZ 세포독성에 영향을 끼치지 않고도 CIPN 모델에서 신경독성을 역전시키는 데 사용될 수 있음을 보여준다.
기타 양태들
본 발명이 상세한 설명과 함께 설명되었지만, 전술된 설명은 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 설명하기 위한 것임을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점 및 수정은 다음과 같은 청구범위 내에 있다.

Claims (20)

  1. 신경독성이 있는 포유동물의 치료 방법으로서, 상기 방법은, T-형 칼슘 채널 조절제 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에게 유효량으로 투여하여 상기 포유동물의 상기 신경독성의 증상을 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유동물이 상기 신경독성을 갖는 것을 확인하는 것을 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 포유동물은 사람인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경독성은 화학요법-유발된 신경독성인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화학요법-유발된 신경독성은 보르테조밉-유발된 신경독성인, 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 신경독성이 있는 포유동물에게 상기 화학요법을 투여하여 상기 포유동물의 암을 치료하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 백혈병, 소화관암, 폐암, 고환암, 난소암, 뇌암, 자궁암, 전립선암, 골암, 유방암, 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상은 통증, 사지 쇠약, 사지 저림, 가려움증, 감각이상증, 마비, 후각소실, 안검하수, 만성 기침, 운동 기능장애, 기억 상실, 시력 상실, 두통, 인지 기능장애, 뇌병증, 치매, 기분 장애, 변비, 성기능 장애, 방광 정체, 및 출혈로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T-형 칼슘 채널 조절제는 음성 조절제인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 음성 조절제는 음성 알로스테릭 조절제인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T-형 칼슘 채널 조절제는 T-형 칼슘 채널 활성을 감소시키는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T-형 칼슘 채널 조절제는 CX-8998을 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 CX-8998은 염의 형태인, 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T-형 칼슘 채널 조절제는 CX-8998의 대사산물을 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 CX-8998의 대사산물은
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    ,
    Figure pct00025
    ,
    Figure pct00026
    ,
    Figure pct00027
    , 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 CX-8998의 대사산물은 염의 형태인, 방법.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T-형 칼슘 채널 조절제는 CX-8998, 및 CX-8998의 하나 이상의 대사산물을 포함하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 10nM 내지 약 1000nM의 상기 T-형 칼슘 채널 조절제를 포함하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은, 상기 포유동물에 대한 상기 T-형 칼슘 채널 조절제를, 상기 포유동물의 체중 1㎏당 약 3mg 내지 상기 포유동물의 체중 1㎏당 약 30mg으로 포함하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여되는, 방법.
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