JP2617407B2 - 血管内膜細胞過剰増殖疾患の予防および治療剤 - Google Patents
血管内膜細胞過剰増殖疾患の予防および治療剤Info
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- JP2617407B2 JP2617407B2 JP4288086A JP28808692A JP2617407B2 JP 2617407 B2 JP2617407 B2 JP 2617407B2 JP 4288086 A JP4288086 A JP 4288086A JP 28808692 A JP28808692 A JP 28808692A JP 2617407 B2 JP2617407 B2 JP 2617407B2
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- ptca
- restenosis
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- tranilast
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は血管内膜細胞過剰増殖に
起因する疾患の予防および治療剤として有用な医薬品組
成物に関するものである。
起因する疾患の予防および治療剤として有用な医薬品組
成物に関するものである。
【0002】さらに詳しく述べれば本発明は、式
【化2】
【0003】で表される2−(3,4−ジメトキシシン
ナモイル)アミノ安息香酸またはその薬理学的に許容さ
れる塩を活性成分として含有することを特徴とする血管
内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防および治療剤に
関するものである。
ナモイル)アミノ安息香酸またはその薬理学的に許容さ
れる塩を活性成分として含有することを特徴とする血管
内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防および治療剤に
関するものである。
【0004】血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患とし
ては、例えば、経皮的冠動脈形成術(percutan
eous transluminal coronar
y angioplasty,以下PTCAという)後
の冠動脈の再狭窄、動脈硬化症等を挙げることができ
る。
ては、例えば、経皮的冠動脈形成術(percutan
eous transluminal coronar
y angioplasty,以下PTCAという)後
の冠動脈の再狭窄、動脈硬化症等を挙げることができ
る。
【0005】
【従来の技術】血管内膜細胞が何らかの原因により、血
管内膜細胞の増殖が過剰または異常に亢進した場合、血
管が狭窄を起こし虚血性の状態を招く。この現象が、例
えば、冠動脈で発生した場合は、狭心症や心筋梗塞のよ
うな重大な事態となるが、このような狭窄に対する効果
的な予防および治療薬は今まで何ら報告されていない。
管内膜細胞の増殖が過剰または異常に亢進した場合、血
管が狭窄を起こし虚血性の状態を招く。この現象が、例
えば、冠動脈で発生した場合は、狭心症や心筋梗塞のよ
うな重大な事態となるが、このような狭窄に対する効果
的な予防および治療薬は今まで何ら報告されていない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】血管内膜細胞過剰増殖
に起因する疾患には、上述のように種々の疾患が挙げら
れるが、例えば、粥腫性冠動脈狭窄部をバルーンカテー
テルで開大するPTCAにおいては、開大に伴い血管内
膜が損傷し、その損傷修復のための血管内膜細胞の増殖
が過剰になると再狭窄を起こす。また、何らかの原因に
より血管内膜細胞の増殖が亢進し、さらにコラーゲン増
殖、脂質蓄積が起こり、粥状となることあるいは何らか
の原因により血管内膜細胞の増殖が異常に亢進し、増殖
性閉塞をきたすことにより、動脈硬化が起こる。いずれ
も血管内膜細胞の異常増殖が原因であり、上記のような
血管内膜細胞の異常増殖に対して優れた効果を示す抑制
剤の開発が嘱望されていた。
に起因する疾患には、上述のように種々の疾患が挙げら
れるが、例えば、粥腫性冠動脈狭窄部をバルーンカテー
テルで開大するPTCAにおいては、開大に伴い血管内
膜が損傷し、その損傷修復のための血管内膜細胞の増殖
が過剰になると再狭窄を起こす。また、何らかの原因に
より血管内膜細胞の増殖が亢進し、さらにコラーゲン増
殖、脂質蓄積が起こり、粥状となることあるいは何らか
の原因により血管内膜細胞の増殖が異常に亢進し、増殖
性閉塞をきたすことにより、動脈硬化が起こる。いずれ
も血管内膜細胞の異常増殖が原因であり、上記のような
血管内膜細胞の異常増殖に対して優れた効果を示す抑制
剤の開発が嘱望されていた。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者らは血管内膜細
胞の異常増殖に対して抑制効果を示す化合物を見いだす
べく鋭意研究した結果、アレルギー反応に起因するケミ
カルメディエーター(Chemical Mediat
or)の遊離を抑制する作用を有し、アレルギー性疾患
の治療剤としてきわめて有用な化合物であり、アレルギ
ー性気管支炎、喘息等の治療剤として既に広く用いられ
ている、本発明の式(I)で表される2−(3,4−ジ
メトキシシンナモイル)アミノ安息香酸(一般名:トラ
ニラスト)が血管内膜細胞の過剰または異常増殖に起因
する疾患の一種であるPTCA後の再狭窄の発症率を著
しく低下させることを見出し、トラニラストが血管内膜
細胞の過剰増殖を抑制する効果を有するという知見を
得、本発明をなすに至った。
胞の異常増殖に対して抑制効果を示す化合物を見いだす
べく鋭意研究した結果、アレルギー反応に起因するケミ
カルメディエーター(Chemical Mediat
or)の遊離を抑制する作用を有し、アレルギー性疾患
の治療剤としてきわめて有用な化合物であり、アレルギ
ー性気管支炎、喘息等の治療剤として既に広く用いられ
ている、本発明の式(I)で表される2−(3,4−ジ
メトキシシンナモイル)アミノ安息香酸(一般名:トラ
ニラスト)が血管内膜細胞の過剰または異常増殖に起因
する疾患の一種であるPTCA後の再狭窄の発症率を著
しく低下させることを見出し、トラニラストが血管内膜
細胞の過剰増殖を抑制する効果を有するという知見を
得、本発明をなすに至った。
【0008】本発明者らは、PTCA前に完全閉塞を示
さない症例で、PTCAにてスムースディレーション
(smooth dilation)が得られ、且つ3
か月後の冠動脈造影にて経過観察できた49病変を対象
として、PTCA後にトラニラストを毎日600mg、
3か月間経口投与した症例の3か月後の再狭窄の発生率
を求め、女性比率、PTCA病変部位および再狭窄病変
の占める割合が同じ100病変を対照群として、対照群
における再狭窄の発生率と比較したところ、対照群の再
狭窄の発生率は38.0%と高かったのに対し、トラニ
ラスト投与群では12.2%と極めて低く、トラニラス
トがPTCA後の再狭窄に対し顕著な抑制効果を示すこ
とが確認された。
さない症例で、PTCAにてスムースディレーション
(smooth dilation)が得られ、且つ3
か月後の冠動脈造影にて経過観察できた49病変を対象
として、PTCA後にトラニラストを毎日600mg、
3か月間経口投与した症例の3か月後の再狭窄の発生率
を求め、女性比率、PTCA病変部位および再狭窄病変
の占める割合が同じ100病変を対照群として、対照群
における再狭窄の発生率と比較したところ、対照群の再
狭窄の発生率は38.0%と高かったのに対し、トラニ
ラスト投与群では12.2%と極めて低く、トラニラス
トがPTCA後の再狭窄に対し顕著な抑制効果を示すこ
とが確認された。
【0009】トラニラストは上述のように血管内膜細胞
の増殖抑制効果を有し、PTCA後の再狭窄の抑制剤あ
るいは動脈硬化の予防剤等として有用である。例えば、
PTCA後の再狭窄の抑制剤として使用する場合、PT
CA後、毎日数百mg程度を、再狭窄の発生の可能性の
ある期間と言われている3か月〜数ヵ月の間連続して投
与することにより、再狭窄の発生率を著しく低下させる
ことができる。また、例え再狭窄が発生したとしても狭
窄の程度を軽度に抑える効果もあるので再PTCAを要
する率も極めて少なくすることができる。
の増殖抑制効果を有し、PTCA後の再狭窄の抑制剤あ
るいは動脈硬化の予防剤等として有用である。例えば、
PTCA後の再狭窄の抑制剤として使用する場合、PT
CA後、毎日数百mg程度を、再狭窄の発生の可能性の
ある期間と言われている3か月〜数ヵ月の間連続して投
与することにより、再狭窄の発生率を著しく低下させる
ことができる。また、例え再狭窄が発生したとしても狭
窄の程度を軽度に抑える効果もあるので再PTCAを要
する率も極めて少なくすることができる。
【0010】このようにトラニラストは血管内膜細胞の
過剰増殖抑制作用を有し、血管内膜細胞増殖過剰に起因
する疾患の予防および治療剤として有用なものである。
過剰増殖抑制作用を有し、血管内膜細胞増殖過剰に起因
する疾患の予防および治療剤として有用なものである。
【0011】従って、トラニラストを有効成分として用
いることにより、血管内膜細胞増殖過剰に起因する疾患
の予防および治療剤として有用な医薬品組成物を製造す
る事ができる。
いることにより、血管内膜細胞増殖過剰に起因する疾患
の予防および治療剤として有用な医薬品組成物を製造す
る事ができる。
【0012】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。こ
のような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、
ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤あるいは注射剤な
どを挙げることができる。
る場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。こ
のような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、
ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤あるいは注射剤な
どを挙げることができる。
【0013】これらの医薬品組成物は、その剤型に応じ
調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物と適宜混合し、常法
に従い調剤することにより製造することができる。
調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物と適宜混合し、常法
に従い調剤することにより製造することができる。
【0014】例えば、散剤は式(I)で表されるトラニ
ラストまたはその塩に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢
剤等を加えよく混和して散剤とする。錠剤は、トラニラ
ストまたはその塩に必要に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤等を加え常法に従い打錠して錠剤とす
る。錠剤はまた必要に応じ、コーティングを施し、フィ
ルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることができ
る。
ラストまたはその塩に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢
剤等を加えよく混和して散剤とする。錠剤は、トラニラ
ストまたはその塩に必要に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤等を加え常法に従い打錠して錠剤とす
る。錠剤はまた必要に応じ、コーティングを施し、フィ
ルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることができ
る。
【0015】カプセル剤は、例えば必要に応じ適当な賦
形剤、滑沢剤等を加えよく混和した後、適当なカプセル
に充填してカプセル剤とする。さらに常法により顆粒あ
るいは細粒とした後充填してもよい。
形剤、滑沢剤等を加えよく混和した後、適当なカプセル
に充填してカプセル剤とする。さらに常法により顆粒あ
るいは細粒とした後充填してもよい。
【0016】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合その活性成分であるトラニラストまたはその薬理
学的に許容される塩の投与量は患者の体重、年齢、性
別、疾患の程度等により適宜決定されるが経口投与の場
合成人1日当たり300mg〜1000mgの範囲で、
好ましくは毎日300〜600mg投与する。例えば、
PTCA後の治療に使用する場合、再狭窄が発生する期
間、連続して投与を継続することが好ましく、その期間
としてはPTCA後の約3か月〜6か月間である。
る場合その活性成分であるトラニラストまたはその薬理
学的に許容される塩の投与量は患者の体重、年齢、性
別、疾患の程度等により適宜決定されるが経口投与の場
合成人1日当たり300mg〜1000mgの範囲で、
好ましくは毎日300〜600mg投与する。例えば、
PTCA後の治療に使用する場合、再狭窄が発生する期
間、連続して投与を継続することが好ましく、その期間
としてはPTCA後の約3か月〜6か月間である。
【0017】
【実施例】本発明の内容を以下の実施例によりさらに詳
細に説明する。
細に説明する。
【0018】実施例 1 PTCA後の慢性期再狭窄に及ぼすトラニラストの有効
性 PTCA前に完全閉塞を示さない症例で、PTCAにて
smooth dilationが得られ、且つ3か月
後の冠動脈造影にて経過観察できた49病変を対象(以
下R群という)に、女性比率、PTCA病変部位および
再狭窄病変の占める割合が対象群とほとんど同じ100
例を対照群(以下C群という)として、R群にはPTC
Aにおいて通常投薬されるCa拮抗剤、亜硝酸剤及び血
小板凝集抑制剤と併用してトラニラストを毎日600m
g、PTCA後3か月間連続経口投与し、C群にはCa
拮抗剤、亜硝酸剤及び血小板凝集抑制剤のみを投与して
両群の冠狭窄度および再狭窄率を比較した。
性 PTCA前に完全閉塞を示さない症例で、PTCAにて
smooth dilationが得られ、且つ3か月
後の冠動脈造影にて経過観察できた49病変を対象(以
下R群という)に、女性比率、PTCA病変部位および
再狭窄病変の占める割合が対象群とほとんど同じ100
例を対照群(以下C群という)として、R群にはPTC
Aにおいて通常投薬されるCa拮抗剤、亜硝酸剤及び血
小板凝集抑制剤と併用してトラニラストを毎日600m
g、PTCA後3か月間連続経口投与し、C群にはCa
拮抗剤、亜硝酸剤及び血小板凝集抑制剤のみを投与して
両群の冠狭窄度および再狭窄率を比較した。
【0019】冠狭窄度はダイレクトキャリパー(dir
ect caliper)法にて2方向から求めた平均
実測狭窄度とし、再狭窄はPTCAにて得られたゲイン
(gain)が50%以上減少した場合再狭窄があった
と定義した。
ect caliper)法にて2方向から求めた平均
実測狭窄度とし、再狭窄はPTCAにて得られたゲイン
(gain)が50%以上減少した場合再狭窄があった
と定義した。
【0020】なお、R群およびC群のそれぞれの女性比
率、PTCA病変部位および再狭窄病変の占める割合は
以下の通りであった。女性比率(R群:18%, C
群:29%)PTCA病変部位(両群とも左前下行枝:
左回旋枝:右冠動脈=1:1:1)再狭窄病変の占める
割合(R群:49.0%, C群:35.6%)
率、PTCA病変部位および再狭窄病変の占める割合は
以下の通りであった。女性比率(R群:18%, C
群:29%)PTCA病変部位(両群とも左前下行枝:
左回旋枝:右冠動脈=1:1:1)再狭窄病変の占める
割合(R群:49.0%, C群:35.6%)
【0021】〔実験結果〕 冠狭窄度の推移: PTCA前 (R群:68.4±12.3%, C群:
71.1±11.5%,ns) 〃 後 (R群:14.8±11.6%, C群:1
8.5±11.0%,ns) 〃3か月後 (R群:25.8±18.2%, C群:
41.2±26.8%,p<0.001) 再狭窄率: R群:12.2%, C群:38.0% (p<0.0
1)
71.1±11.5%,ns) 〃 後 (R群:14.8±11.6%, C群:1
8.5±11.0%,ns) 〃3か月後 (R群:25.8±18.2%, C群:
41.2±26.8%,p<0.001) 再狭窄率: R群:12.2%, C群:38.0% (p<0.0
1)
【0022】実施例 2 製 剤 以下のような処方に従い、各種製剤を製する。なお、剤
型の種類および処方は調剤例として挙げたものに限るも
のではない。
型の種類および処方は調剤例として挙げたものに限るも
のではない。
【0023】(A) 散 剤 トラニラスト100gと乳糖900g(全量1000
g)をよく混和し、散剤を製する。
g)をよく混和し、散剤を製する。
【0024】(B) 散 剤 トラニラスト50gと乳糖50g(全量100g)をよ
く混和し、散剤を製する。
く混和し、散剤を製する。
【0025】(C) 錠 剤 トラニラスト100g、乳糖50g、6%HPC乳糖4
0g、バレイショデンプン6gおよびステアリン酸タル
ク4g(全量200g)をよく混和して打錠し、錠剤1
000個を製する。
0g、バレイショデンプン6gおよびステアリン酸タル
ク4g(全量200g)をよく混和して打錠し、錠剤1
000個を製する。
【0026】(D) カプセル剤 トラニラスト100g、乳糖90g、バレイショデンプ
ン6gおよびステアリン酸カルシウム4g(全量200
g)をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセル剤1
000カプセルを製する。
ン6gおよびステアリン酸カルシウム4g(全量200
g)をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセル剤1
000カプセルを製する。
Claims (1)
- 【請求項1】 式 【化1】 で表される2−(3,4−ジメトキシシンナモイル)ア
ミノ安息香酸またはその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有することを特徴とする血管内膜細胞過剰
増殖に起因する疾患の予防および治療剤。
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4288086A JP2617407B2 (ja) | 1992-09-14 | 1992-09-14 | 血管内膜細胞過剰増殖疾患の予防および治療剤 |
DE69310065T DE69310065T2 (de) | 1992-09-14 | 1993-08-26 | Verwendung von 2-(3,4-Dimethoxycinnamoyl)aminobenzoesäure zur Herstellung eines Arzeimittels zur Behandlung der Restenose |
EP93306787A EP0588518B1 (en) | 1992-09-14 | 1993-08-26 | Use of 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl)-aminobenzoic acid for the manufacture of a medicament for the treatment of restenosis |
US08/116,701 US5385935A (en) | 1992-09-14 | 1993-09-07 | Method for the inhibition of restenosis associated with coronary intervention |
KR1019930018347A KR100252410B1 (ko) | 1992-09-14 | 1993-09-13 | 관상동맥수술후의 재협착의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물 |
CA002106172A CA2106172C (en) | 1992-09-14 | 1993-09-14 | Use of 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl)aminobenzoic acid for the treatment of restenosis associated with coronary intervention |
HK98104564A HK1005425A1 (en) | 1992-09-14 | 1998-05-27 | Use of 2-(3,4-dimethoxycinnamoyl)-aminobenzoic acid for the manufacture of a medicament for the treatment of restenosis |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4288086A JP2617407B2 (ja) | 1992-09-14 | 1992-09-14 | 血管内膜細胞過剰増殖疾患の予防および治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06135829A JPH06135829A (ja) | 1994-05-17 |
JP2617407B2 true JP2617407B2 (ja) | 1997-06-04 |
Family
ID=17725612
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4288086A Expired - Fee Related JP2617407B2 (ja) | 1992-09-14 | 1992-09-14 | 血管内膜細胞過剰増殖疾患の予防および治療剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5385935A (ja) |
EP (1) | EP0588518B1 (ja) |
JP (1) | JP2617407B2 (ja) |
KR (1) | KR100252410B1 (ja) |
CA (1) | CA2106172C (ja) |
DE (1) | DE69310065T2 (ja) |
HK (1) | HK1005425A1 (ja) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6306421B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US6395494B1 (en) * | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
US6663881B2 (en) | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
WO1996040098A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
ATE406909T1 (de) * | 1993-05-13 | 2008-09-15 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind |
US5824644A (en) * | 1994-07-07 | 1998-10-20 | G. D. Searle & Co. | Method of attenuating arterial stenosis |
US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
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