JP2852043B2 - 安定化薬剤組成物 - Google Patents

安定化薬剤組成物

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JP2852043B2 JP62261930A JP26193087A JP2852043B2 JP 2852043 B2 JP2852043 B2 JP 2852043B2 JP 62261930 A JP62261930 A JP 62261930A JP 26193087 A JP26193087 A JP 26193087A JP 2852043 B2 JP2852043 B2 JP 2852043B2
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

【発明の詳細な説明】 〔背 景〕 ある種のアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤
は、環化加水分解または酸化攻撃による分極を極めて受
けやすく不安定である。一つまたはそれ以上のこれらの
タイプの分解が、これらの化合物を薬学的剤型に組成す
る際に生ずる変色の原因になつていると考えられる。抗
高血圧剤化合物である例えばキナプリル（quinapril）
やエナラプリル（enalapril）などは自己環化を受けて
望ましくないジケトピペラジンとなる。更に、それらは
加水分解を経てジ酸を形成したり、あるいは酸化を受け
て変色を招くこともある。それはこのタイプの薬剤を含
む組成物の薬剤有効度の低下を招来することのある時と
して望ましくない物質への転化である。 〔本発明〕 例えばキナプリルなどを含む剤型に通常伴う環化およ
び加水分解による劣化は、一定量のアスコルビン酸を単
独で、またはフマール酸、クエン酸およびマレイン酸の
うちの一以上と組合わせて組成物中に用いることにより
克服できることを見出した。 更に、アスコルビン酸の効果は、ある種の滑剤（lubr
icant）例えばSterotex（商標名）および／またはタル
クなどをそれと併用すると最大となる。 更にまた、特定のタイプの賦形剤、例えばアンニトー
ルおよびラクトースなどを含ませると最終薬学的組成物
の全体的安定性が高まる。 〔効 果〕 本発明の組成物は、ここで論じられる（一種または複
数種の）安定化用添加剤を含まない組成物に比べいくつ
かの長所を有する。主なものとして、本発明組成物に含
まれる活性成分または薬剤は実質的に環化および加水分
解から保護される。更に、この類のACE阻害剤を組成し
有意な時間にわたつて放置した場合に時として起こる変
色は最小限に抑えられるかまたは完全になくなる。従つ
て、検出し得る程の酸化劣化を受けることのない安定な
キナプリル錠剤組成物を製造することができる。 貯蔵安定性が高いだけでなく、本発明組成物は薬剤組
合せに用いるのにより適したものとなつている。 本発明のこれらおよびその他の効果は、以下の本発明
の説明を考慮することにより明らかとなろう。 〔本発明の説明〕 本発明は、 I.（ａ） キナプリルより成る薬剤成分、 （ｂ） キナプリルの環化および／または加水分解を遅
延させるのに適当な量の一種または複数種の安定化剤成
分 を含んで成る薬学的組成物、および II.キナプリルを （ａ） キナプリルの環化および／または加水分解を遅
延させるのに適当な量の安定化剤 と接触させることより成るキナプリルの安定化方法、 III.組成物の適当量の （ａ） キナプリル、および （ｂ） アスコルビン酸を単独で、またはアスコルビン
酸を有機酸例えばフマル酸、マレイン酸および／または
クエン酸との組合せで、環化および加水分解阻害剤とし
て含む安定化剤 を配合することより成る薬学的剤型の製造方法に関す
る。 好ましくは、本発明に従つて製造、使用される組成物
および方法は、アスコルビン酸成分の機能を妨げない一
種またはそれ以上の物質をも含むことになろう。一般
に、滑剤、例えば水添植物油およびタルク、および／ま
たは賦形剤例えばマンニトールおよびラクトース、など
が適している。 〔薬剤成分〕 本発明の組成物は、少くとも一種のACE阻害剤、およ
び、所望により、一種またはそれ以上の他の医薬または
有益物質を含有する。 本発明に使用し得るACE阻害剤は、抗高血圧作用を有
する周知化合物群のうちの任意のものである。 一つの好ましい化合物群は、一般式（式中、R1およびR2は−Ｈまたは−COnH2n+1であり、R3
は−Ｈまたは−CnH2n+1であり、またｎ＝１〜５であ
る） で示される化合物を包含する。好ましくはR1およびR2は
同じである。より好ましくは、R1およびR2はいずれもが
−Ｈまたは−OCH3であり、またR3は−Ｈまたは−C2H5で
ある。 このタイプの化合物は、米国特許第4,344,949号明細
書に開示されているところ、その開示を本明細書の記載
の一部として引用する。 すなわち、一つの好ましい化合物群は、キナプリル、
および式II〜IVで示される成分を包含する。 それらの混合物を用いることもできる。 キナプリルが極めて好ましい。その構造は次のとおり
である。 点線による表示は、その化合物がジケトピペラジンに
環化した際に形成される結合を表わしている。 キナプリルおよび類似の化合物を一種またはそれ以上
の安定化剤なしに貯蔵するとこの望ましくないピペラジ
ン体が生じるものと思われる。 もう一つの好ましい化合物群は、式VI （式中、R4およびR5は、Ｃ１〜４アルキルであり、また
R6は−ＨまたはＣ１〜４アルキルである。エナラプリル
が好ましい。 最終組成物の薬剤総含量は、約１〜約70％、好ましく
は約３％〜約20％となろう。一般的に一種またはそれ以
上のACE阻害剤のみが存在する薬剤となろう。 ここに記載される％はすべて、特に断らない限り、総
組成物重量に基づく重量％である。 本発明の薬学的製剤の日用量は、薬剤組合わせにおけ
る相互作用（一種または複数種）のタイプおよび程度、
薬剤（一種または複数種）の性質および剤型の性質に依
存する。すなわち、個々の患者の治療上の必要性、およ
び処方指示医の要望によつて使用すべき投与量水準が決
まる。 しかしながら、一般に、任意の薬剤または薬剤組合せ
についての製造元の明細が有用な投与指針となる。適正
な投与量水準を確かめるには、The Physicia'ns Desk−
Referenceまたはその他の適当な刊行物を参考にするこ
とができる。 とはいえ、キナプリルおよびエナラプリルの典型投与
量水準は、約1mg〜約80mg/投与量である。 本発明組成物においてACE阻害剤に加えて用いること
のできる適当な薬剤のカテゴリーは広範囲にわたり様々
なものであつてよく、そして一般に、安定な薬剤組合せ
であれば任意のものであつてよい。 カテゴリーの例示および特定例としては次のものが挙
げられる： （ａ） 利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、 （ｂ） 鎮咳剤、例えばデキストロメトルフアン、臭化
水素酸デキストロメトルフアン、ノスカピン、クエン酸
カルベタペンタンおよび塩酸クロフエジアノール； （ｃ） 抗ヒスタミン剤、例えばマレイン酸クロルフエ
ニラミン、酒石酸フエニンダミン、マレイン酸ピリラミ
ン、コハク酸ドキシルアミン、およびクエン酸フエニル
トロキサミン、 （ｄ） 抗うつ血剤、例えば塩酸フエニレフリン、塩酸
フエニルプロパノールアミン、プソイドエフエドリン、
塩酸エフエドリン；および （ｅ） 各種アルカロイド、例えば燐酸コデイン、硫酸
コデイン、およびモルフイン （ｆ） ミネラル補給剤、例えば塩化カリウムおよび炭
酸カルシウム類。 本発明に用いられる医薬および／またはその他の有益
物質は、広い範囲にわたる様々な物質およびそれらの薬
学的に許容し得る形態、例えばそれらの酸付加塩から選
択することができる。当該薬剤がその医薬としての価値
を維持する限り、有機塩および無機塩のいずれをも使用
することができる。酸塩例としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、オルト燐酸塩、安息香酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、酢
酸塩などが挙げられる。それらの混合物を用いることも
できる。 ACE阻害剤と組合せて用いられる一つの好ましい薬剤
群は、次のものを包含する：β−ブロツカー、利尿剤、
カルシウム・ブロツカーなど。 〔安定化剤〕 一部の前述の薬剤の示す環化および加水分解による不
安定さは、適量のアスコルビン酸含有安定化剤の使用に
より克服することができる。 アスコルビン酸を医薬の抗酸化剤として用いることは
知られているが、環化反応および加水分解の阻害剤とし
てのその機能は未だ知られていない。本発明は、いかな
る特定の理論によつても拘束されるものではないが、ア
スコルビン酸は環化過程を妨げ、そしてそれによつてジ
ケトピペラジン類およびその他の望ましくない物質の生
成を抑えるものと考えられる。 安定化剤成分の使用量は、約１％〜90％、好ましくは
約10％〜約80％、より好ましくは約20％〜約50％であろ
う。一般にACE阻害剤成分（一種または複数種）の劣化
を効果的に遅延ないし防止する量であればいかなる量を
用いてもよい。 留意すべき重要な点は、安定化剤成分中にアスコルビ
ン酸それ自体を用いることが本発明の実施にとつて臨界
的であることである。加水分解安定性および対自己環化
安定性を得るには安定化剤成分中のアスコルビン酸含量
を約10％〜50％とすることが一般的に必要であるが、安
定化剤成分のその余の部分は、クエン酸、フマル酸およ
びマレイン酸より選択される一種またはそれ以上の酸で
あつてもよい。 アスコルビン酸部分を含むその他の安定化剤は用いる
べきでない。アスコルビン酸の塩およびエステルは有効
でない。 本発明のアスコルビン酸含有安定化システムの安定化
活性の厳密なメカニズムははつきりとは分つていない。
しかしながら、アスコルビン酸含有安定化剤は、少くと
も２つの方法で機能するものと考えられる： 1. 前記酸（一種または複数種）は、前記式Ｖの点線で
示された結合の形成を妨げることにより、キナプリルな
どの化合物の自己環化を阻害する。 2. 前記酸（一種または複数種）は、加水分解にとつて
好ましくない条件となるように組成物のpHを下げるのに
役立つ。 〔滑 剤〕 本発明の薬学的生産物および方法に任意に用いられる
滑剤成分は、アスコルビン酸含有安定化剤と相容性のあ
る物質である。一般的に、それらは、アスコルビン酸含
有成分または薬剤成分の機能を著しく妨げ得る基を含ま
ない物質である。 滑剤成分中に易イオン化性部分が存在するとアスコル
ビン酸の作用が悪影響を受けるものと考えられる。従つ
てステアリン酸およびその慣用の金属塩はアスコルビン
酸含有成分の環化防止能を妨げるので本発明組成物に用
いることのできない滑剤である。 一つの好ましい滑剤群は、水素化植物油、例えば水素
化綿実油、およびタルクを包含する。Sterotex（商標
名）は、好ましい水素化綿実油である。混合物を用いる
こともできる。 一般的に、滑剤の存在量は、約0.5％〜約10％、好ま
しくは約１％〜約５％、となろう。 〔賦形剤〕 本発明組成物に使用できる任意成分としての賦形剤も
また、当該組成物におけるアスコルビン酸の機能を妨げ
ることのないよう、アスコルビン酸成分と相容性のある
物質でなければならない。一般的に、本発明に用いられ
る賦形剤は、糖類、例えばマンニトール、ラクトース、
および組成物中の他の成分の機能に悪影響を及ぼさない
その他の甘味剤および担体を包含する。マンニトール、
ラクトースおよびその他の糖が好ましい。混合物を用い
ることもできる。 本発明の組成物は、担体、希釈剤、色素、結合剤、着
色剤、および薬学的生産物の製造に慣用されるその他の
添加剤を含有していてもよい。 成分を組み合わせる方法、すなわち、本発明の生産物
の処理方法は臨界的ではない。被処理物質の物理的およ
び化学的性質に徴して適切なものであればどのような方
法を用いてもよい。 賦形剤の使用％は臨界的ではない。一般的に、それら
の量は、薬剤、安定化剤、および滑剤成分について前述
された量に見合つたものとなろう。すなわち、それらは
組成物の残部を補償する。 〔剤 型〕 本発明により製造される薬学的製剤の最終剤型は、極
めて様々なものとすることができる。すなわち、錠剤、
カプセル剤、カシエ、スプリンクラー、ポマード、経皮
組成物、バツカル製剤、キヤンデイ組成物、経鼻組成
物、経眼組成物などが挙げられる。経口投与可能な剤
型、すなわち錠剤、キヤプレツト（caplet）およびカプ
セル、が好ましい。 固体、半固体および液体組成物を製造することができ
る。しかしながら、固体が極めて好ましい。 薬剤製剤は、即時、放出、除放、または持続放出プロ
フイール、あるいは、これらの組合せに適合させること
ができる。即ち、30分以内に最初の負荷用量を与えた
後、残る薬剤の放出を４〜12時間にわたつて持続するよ
うに適合させた組成物とすることもできる。持続放出お
よび即時放出組成物が好ましい。 〔実施例〕 以下の実施例は、本発明を例示するものである。 実施例 １ 錠剤またはカプセルの製造に用いるのに適したキナプ
リル組成物は、典型的には、次の成分を含有することと
なろう。 重量％ キナプリルHCl 3−30 アスコルビン酸 40−50 水添植物油またはタルク 2−10 ラクトース 残部 かかる組成物は、45℃で１ケ月間安定であることが示
された。 実施例 ２ 以下の範囲の成分を含有する安定なキナプリル組成物
を製造することができる。 成 分 重量％ キナプリルHCl ３−30 アスコルビン酸 10 クエン酸、フマル酸および 30−40 マレイン酸のうち一種以上 水添植物油またはタルク ２−10 ラクトース 残部 これらの組成物は、45℃で１ケ月間安定である。 実施例 ３ 本発明に用いられる極めて好ましい組成物の一例は次
のものを含有する： 成 分 重量％ キナプリルHCl 3.6 アスコルビン酸 20 ラクトース 72.4 Sterotex 4.0 この組成物は、60℃で10日間、45℃で１ケ月間、また
80％相対湿度で１日間安定である。それは、5mg〜40mg
の用量水準で１日に２回投与することができる。 本発明の範囲を逸脱することなく、当業者の想倒する
ような合理的な改変を加えることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェラード・クリフオード・ホウカンソ ン アメリカ合衆国ニュージャージー州 （07853）ロングバリー．ハンタードラ イブ１ (72)発明者 ロバート・ジョージ・ライシュ・ジュニ ア アメリカ合衆国ニュージャージー州 （07405）バトラー．マートルアベニュ ー26 (72)発明者 マーデイ・ベイカー・フオージ アメリカ合衆国ニュージャージー州 （07836）フランダーズ．テインバーラ インドライブ11 (72)発明者 フランク・スタンレー・ウオールドマン アメリカ合衆国ニュージャージ州 （07470）ウエイン．カントンロード11 (56)参考文献 特開 昭59−21614（ＪＰ，Ａ) 井口定男編「新製剤開発システム総合 技術−基剤：添加物篇」（昭60−７− 12），Ｒ＆Ｄプランニング ｐ．507− 508 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/47 A61K 47/12 A61K 47/22

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．（ａ）キナプリルよりなり、総組成物中のキナプリ
    ル含量が１〜70％（重量％、以下同じ）である薬剤成
    分、 （ｂ）アスコルビン酸を含有する安定化剤成分であっ
    て、総組成物中の安定化剤成分含量が１〜90％であり、
    安定化剤成分中のアスコルビン酸含量が10〜50％である
    アスコルビン酸含有安定化剤成分、および所望により、 （ｃ）成分（ｂ）の機能を著しく妨げない一種またはそ
    れ以上の成分を含有する薬学的組成物。 ２．（ｂ）がアスコルビン酸およびクエン酸を含む請求
    項１記載の組成物。 ３．（ｂ）がアスコルビン酸およびフマル酸を含む請求
    項１記載の組成物。 ４．（ｂ）がアスコルビン酸およびマレイン酸を含む請
    求項１記載の組成物。 ５．（ｃ）が賦形剤および滑剤より成る群より選択され
    る少くとも一種の物質である請求項１記載の組成物。 ６．（ｃ）が滑剤および賦形剤を含む請求項５記載の組
    成物。 ７．滑剤が水素化植物油、タルクおよびそれらの混合物
    より成る群より選択される請求項６記載の組成物。 ８．賦形剤がマンニトールおよびラクトースより成る群
    より選択される請求項６記載の組成物。 ９．滑剤が水素化綿実油である請求項６記載の組成物。 １０．（ａ）キナプリルよりなり、総組成物中のキナプ
    リル含量が１〜70％である薬剤成分、 （ｂ）アスコルビン酸を含有する安定化剤成分であっ
    て、総組成物中の安定化剤成分含量が１〜90％であり、
    安定化剤成分中のアスコルビン酸含量が10〜50％である
    アスコルビン酸含有安定化剤成分、および所望により （ｃ）成分（ｂ）の機能を著しく妨げない一種またはそ
    れ以上の成分を含有する薬学的組成物を含む錠剤。 １１．（ａ）キナプリルよりなり、総組成物中のキナプ
    リル含量が１〜70％である薬剤成分、 （ｂ）アスコルビン酸を含有する安定化剤成分であっ
    て、総組成物中の安定化剤成分含量が１〜90％であり、
    安定化剤成分中のアスコルビン酸含量が10〜50％である
    アスコルビン酸含有安定化剤成分、および所望により （ｃ）成分（ｂ）の機能を著しく妨げない一種またはそ
    れ以上の成分を含有する薬学的組成物を含むキャンデ
    ィ。 １２．キナプリルを、 （ａ）アスコルビン酸を含有する適当量の安定化剤、お
    よび所望により （ｂ）（ａ）の機能を著しく妨げない一種またはそれ以
    上の化合物 と接触させることよりなるキナプリルを環化または加水
    分解に対して安定化させる方法。
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