JPS63104930A - 安定化薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔背　景〕 ある種のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）１１害剤
は、環化加水分解または酸化攻撃による分解を極めて受
けやすく不安定である。一つまたはそれ以上のこれらの
タイプの分解が、これらの化合物を薬学的剤型に組成す
る際に生じる変色の原因になっていると考えられる。抗
高血剤化合物である例えばキナプリル（ｑｕｉｎａｐｒ
ｉｌ　）やエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ、　）な
どは自己環化を受けて望ましくないジケトピペラジンと
なる。更に、それらは加水分解を経てジ酸を゛形成した
り、あるいは酸化を受けて変色を招くこともある。

それはこのタイプの薬剤を含む組成物の薬剤有効度の低
下を招来することのある時として望ましくない物質への
転化である。

〔本発明〕

例えばキナプリルなどを含む剤型に通常伴う環化および
加水分解による劣化は、一定量のアスコルビン酸を単独
で、またはフマール酸、クエン酸およびマレイン酸のう
ちの一以上と組合わせて組成物中に用いるととくより克
服できることを見出した。

更に、アスコルビン酸の効果は、ある種の滑剤（１ｕｂ
ｒｉａａｎｔ　）例えば５ｔｅｒｏｔ＠ｘ　（商標名）
および／またはタルクなどをそれと併用すると最大とな
る。

更にまた、特定のタイプの賦形剤、例えばマンニトール
およびラクトースなどを含ませると最終薬学的組成物の
全体的安定性が高まる。

〔効　果〕

本発明の組成物は、ここで論じられる（一種または複数
種の）安定化用添加剤を含まない組成物に比べいくつか
の長所を有する。主なものとして、本発明組成物に含ま
れ不活性成分または薬剤は実質的に環化および加水分解
から保護される。更に、この類のＡＣＥ阻害剤を組成し
有意な時間にわたって放置した場合に時として起こる変
色は最小限に抑えられるかまたは完全になくなる。従っ
て、検出し得る程の酸化劣化を受けることのない安定な
キナプリル錠剤組成物を製造することができる。

貯蔵安定性が高いだけでなく、本発明組成物は薬剤組合
せに用いるのにより適したものとなっている。

本発明のこれらおよびその他の効果は、以下の本発明の
説明を考慮することにより明らかとなろう。

〔本発明の説明〕

本発明は、 １、（ａ）　　環化および加水分解を受けやすいＡＣＢ
阻害剤より成る薬剤成分、 （′ｂ）環化および／または加水分解を遅延させるのに
適当な量の一種または複数種の安定化側成分 を含んで成る薬学的組成物、および ｎ、　　ＡＣＥ阻害薬を （ｓｌ）環化および／または加水分解を遅延させるのに
適当な量の安定化剤 と接触させることより成るＡＣＥ阻害薬の安定化方法、 ■６組成物に適当量の （→　ＡＣＥ阻害剤、および （′ｂ）アスコルビン酸を単独で、またはアスコルビン
酸を有機酸例えばフマル酸、マレイン酸および／またば
クエン酸との組合せで、環化および加水分解阻害剤とし
て含む安定化剤 を配合することより成る薬学的剤型の製造方法に関する
。

好ましくは、本発明に従って製造、使用される組成物お
よび方法は、アスコルビン酸成分の機能を妨げない一種
またはそれ以上の物質をも含むことになろう。一般に、
滑剤、例えば水添植物油およびタルク、および／または
賦形剤例えばマンニトールおよびラクトース、などが適
している。

〔薬剤成分〕

本発明の組成物は、少くとも一種のＡＣＩ阻害剤、およ
び、所望により、一種またはそれ以上の他の医薬または
有益物質を含有する。

本発明に使用し得るＡＣＥ阻害剤は、抗高血圧作用を有
する周知化合物群のうちの任意のものである。

一つの好ましい化合物群は、一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は−Ｈまたは−ｏｃｎＨ２□＋
１であり、Ｒ３は−Ｈまたは−ＣｎＨ２ｒＬ＋、であり
、またｎ＝１〜５である） で示される化合物を包含する。好ましくはＲ１およびＲ
２は同じである。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はい
ずれもが−Ｈまたは一０ＣＲ３であり、またＲ３は−Ｈ
または一０２Ｈ５である。

このタイプの化合物は、米国特許第４，５４４，９４９
号明細書に開示されているところ、その開示を本明細書
の記載の一部として引用する。

すなわち、一つの好ましい化合物群は、キナプリル、お
よび式■〜■で示される成分を包含する。

それらの混合物を用いることもできる。

キナプリルが極めて好ましい。その構造は次のとおりで
ある。

点線による表示は、その化合物がジケトピぼラジンに環
化した際に形成される結合を表わしている。

キナプリルおよび類似の化合物を一種またはそれ以上の
安定化剤なしに貯蔵するとこの望ましくないピペラジン
体が生じるものと思われる。

もう一つの好ましい化合物群は、式■ （式中、ＲａおよびＲ５は、０１〜４アルキルであり、
またＲ６は−ＨまたはＣ１，４アルキルである。エナラ
プリルが好ましい。

最終組成物の薬剤総含量は、約１〜約７０％、好ましく
は約３％〜約２０％となろう。一般的に一種またはそれ
以上のＡＣＥ阻害剤のみが存在する薬剤となろう。

ここに記載される％はすべて、特に断らない限り、総組
酸物重量に基づく重量％である。

本発明の薬学的製剤の日用量は、薬剤組合わせにおける
相互作用（一種または複数種）のタイプおよび程度、薬
剤（一種または複数種）の性質および剤型の性質に依存
する。すなわち、個々の患者の治療上の必要性、および
処方指示図の要望によって使用すべき投与量水準が決ま
る。

しかしながら、一般に１任意の薬剤または薬剤組合せに
ついての製造元の明細が有用な投与指針となる。適切な
投与量水準を確かめるには、Ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｏｉａ
＆ｓ　Ｄｅｓｋ−Ｒ＠ｆｅｒｅｎａｓまたはその他の適
当な刊行物を参考にすることができる。

とはいえ、中ナプリルおよびエナラプリルの典型的投与
量水準は、約１η〜約８０ｑ／投与量である。

本発明組成物においてＡＣＥ阻害剤に加えて用いること
のできる適当な薬剤のカテゴリーは広範囲にわたり様々
なものであってよく、そして一般に、安定な薬剤組合せ
であれば任意のものであってよい。

カテゴリーの例示および特定例としては次のものが挙げ
られる： （ａｌ　　利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、（ｂ
）　　鎮咳剤、例えばデキストロメトルファン、臭化水
素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カ
ルペタはンタンおよび塩酸クロフエジア／−ル； （ｃ）　　抗ヒスタミン剤、例えばマレイン酸クロルフ
ェニラミン、ｆｆｉ石１１フエエンダミン、マレイン酸
ピリラミン、コハク酸ドキシルアミン、およびクエン酸
フェニルトロキサミン、（（１）抗うっ面側、例えば塩
酸７エエレフリン、塩酸フェニルプロパツールアミン、
フッイドエフェドリン、塩酸エフェドリン；および（ｅ
）　　各種アルカロイド、例えば燐酸コディン、硫酸コ
ディン、およびモルフイン （１）　　ミネラル補給剤、例えば塩化カリウムおよび
炭酸カルシウム類。

本発明に用いられる医薬および／またはその他の有益物
質は、広い範囲にわたる様々な物質およびそれらの薬学
的に許容し得る形態、例えばそれらの酸付加塩から選択
することができる。

当該薬剤がその医薬としての価値を維持する限り、有機
塩および無機塩のいずれをも使用することができる。酸
塩例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、オルト燐
酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、サリチル酸塩、硫酸塩、酢酸塩などが挙げられる。

それらの混合物を用いることもできる。

ＡＣＥ阻害剤と組合せて用いられる一つの好ましい薬剤
群は、次のものを包含する：β−ブロッカー１利尿剤、
カルシウム・ブロッカ−など。

〔安定化剤〕

一部の前述の薬剤の示す環化および加水分解による不安
定さは、適量のアスコルビン酸含有安定化剤の使用によ
り克服することができる。

アスコルビン酸を医薬の抗酸化剤として用いることは知
られているが、環化反応および加水分解の阻害剤として
のその機能は未だ知られていない。本発明は、いかなる
特定の理論によっても拘束されるものではないが、アス
コルビン酸は環化過程を妨げ、そしてそれによってジケ
トピペラジン類およびその他の望ましくない物質の生成
を抑えるものと考えられる。

安定化剤成分の使用量は、約１％〜９０％、好ましくは
約１０％〜約８０％、より好ましくは約２０％〜約５０
％であろう。一般にＡＣＥ阻害剤成分（一種または複数
種）の劣化を効果的に遅延ないし防止する量であればい
かなる量を用いてもよい。

留意すべき重要な点は、安定化剤成分中にアスコルビン
酸それ自体を用いることが本発明の実施にとって臨界的
であることである。加水分解安定性および対自己環化安
定性を得るには組成物中のアスコルビン酸含量を約１０
％〜約２０％とすることが一般的に必要であるが、安定
化剤成分のその余の部分は、クエン酸、フマル酸および
マレイン酸より選択される一種またはそれ以上の酸であ
ってもよい。

アスコルビン酸部分を含むその他の安定化剤は用いるべ
きでない。アスコルビン酸の塩およびエステルは有効で
ない。

本発明のアスコルビン酸含有安定化システムの安定化活
性の厳密なメカニズムははっきりとは分っていない。し
かしながら、アスコルビン酸含有安定化剤は、少くとも
２つの方法で機能するものと考えられる： １、　前記酸（一種または複数種）は、前記式Ｖの点線
で示された結合の形成を妨げることにより、キナプリル
などの化合物の自己環化を阻害する。

２、前記酸（一種または複数種）は、加水分解にとって
好ましくない条件となるように組成物のｐＨを下げるの
に役立つ。

〔滑　剤〕

本発明の薬学的生産物および方法に任意に用いられる滑
剤成分は、アスコルビン酸含有安定化剤と相容性のある
物質である。一般的に、それらは、アスコルビン酸含有
成分または薬剤成分の機能を著しく妨げ得る基を含まな
い物質である。

滑剤成分中に易イオン化性部分が存在するとアスコルビ
ン酸の作用が悪影響を受けるものと考えられる。従って
ステアリン酸およびその慣用の金属塩はアスコルビン酸
含有成分の環化防止能を妨げるので本発明組成物に用い
ることのできない滑剤である。

一つの好ましい滑剤群は、水素化植物油、例えば水素化
綿実油、およびタルクを包含する。

Ｓｔ＠ｒｏｔｅｘ　（商標名）は、好ましい水素化綿実
油である。混合物を用いることもできる。

一般的に、滑剤の存在量は、約０．５％〜約１０％、好
ましくは約１％〜約５％、となろう。

〔賦形剤〕

本発明組成物に使用できる任意成分としての賦形剤もま
た、当該組成物におけるアスコルビン酸の機能を妨げる
ことのないよう、ブスコルビン酸成分と相容性のある物
質でなければならない。一般的に、本発明に用いられる
賦形剤は、糖類、例えばマンニトール、ラクトース、お
よび組成物中の他の成分の機能に悪影響を及ぼさないそ
の他の甘味剤および担体を包含する。マンニトール、ラ
クトースおよびその他の糖が好ましい。混合物を用いる
こともできる。

本発明の組成物は、担体、希釈剤、色素、結合剤、着色
剤、および薬学的生産物の製造に慣用されるその他の添
加剤を含有していてもよい。

成分を組み合わせる方法、すなわち、本発明の生産物の
処理方法は臨界的ではない。被処理物質の物理的および
化学的性質に徴して適切なものであればどのような方法
を用いてもよい。

賦形剤の使用％は臨界的ではない。一般的に、それらの
量は、薬剤、安定化剤、および滑剤成分について前述さ
れた量に見合ったものとなろう。すなわち、それらは組
成物の残部を補填する。

〔剤　型〕

本発明により製造される薬学的製剤の最終剤型は、極め
て様々なものとすることができる。

すなわち、錠剤、カプセル剤、カシェ、スプリンクラ−
、ポマード、経皮組成物、バッカル製剤、キャンディ組
成物、経鼻組成物、経眼組成物などが挙げられる。経口
投与可能な剤型、すなわち錠剤、キャブレット（ｏａｐ
ｌｅｔ　）およびカプセル、が好ましい。

固体、半固体および液体組成物を製造することができる
。しかしながら、固体が極めて好ましい。

薬剤製剤は、即時、放出、徐放、または持続放出プロフ
ィール、あるいは、これらの組合せに適合させることが
できる。即ち、３０分以内に最初の負荷用量を与えた後
、残る薬剤の放出を４〜１２時間にわたって持続するよ
うに適合させた組成物とすることもできる。持続放出お
よび即時放出組成物が好ましい。

〔実施例〕

以下の実施例は、本発明を例示するものである。

実施例　１ 錠剤またはカプセルの製造に用いるのく適したキナプリ
ル組成物は、典型的には、次の成分を含有することとな
ろう。

重量％ キナプリルＨＣＬ３１０ アスコルビン酸　　　　　　　４０−５０水添植物油ま
たはタルク　　　　　　２−１０ラクトース　　　　　
　　　　　残部 かかる組成物は、４５℃で１ケ月間安定であることが示
された。

実施例　２ 以下の範囲の成分を含有する安定なキナプリル組成物を
製造することができる。

キナプリルＨＣｔ　　　　　　　　３−５０アスコルビ
ン酸　　　　　　　　　　１０水添植物油またはタルク
　　　　　　２−１０ラクトース　　　　　　　　　　
　残部これらの組成物は、４５℃で１ケ月間安定である
。

実施例　３ 本発明に用いられる極めて好ましい組成物の一例は次の
ものを含有する： 成　　分　　　　　　　　　　　重量％キナプリルＨＣ
Ｌ　　　　　　　　　五６アスコルビン酸　　　　　　
　　０．０ラクトース　　　　　　　　　　７２．４Ｓ
ｔｅｒｏｔ＠ｘ　　　　　　　　　　　　４．０この組
成物は、６０℃で１０日間、４５℃で１ケ月間、また８
０％相対湿度で１日間安定である。それは、５ｗｑ〜４
０ｗ９の用量水準で１日に２回投与することができる。

本発明の範囲を逸脱することなく、当業者の想倒するよ
うな合理的な改変を加えることができる。

特許出願人　　ワーナーーランパート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（ａ）環化および／または加水分解を受けやすいＡ
   ＣＥ阻害剤より成る薬剤成分、 （ｂ）環化および／または加水分解を阻害するのに適当
   な量のアスコルビン酸含有安定化 剤、および所望により、 （ｃ）成分（ｂ）の機能を著しくは妨げない一種または
   それ以上の成分 を含有する薬学的組成物。 ２）（ｂ）がアスコルビン酸を含む特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 ３）（ｂ）がアスコルビン酸およびクエン酸を含む特許
   請求の範囲第１項記載の組成物。 ４）（ｂ）がアスコルビン酸およびフマル酸を含む特許
   請求の範囲第１項記載の組成物。 ５）（ｂ）がアスコルビン酸およびマレイン酸を含む特
   許請求の範囲第１項記載の組成物。 ６）（ｃ）が賦形剤および滑剤より成る群より選択され
   る少くとも一種の物質である特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 ７）（ａ）がキナプリルであり、そして（ｃ）が滑剤お
   よび賦形剤を含む特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ８）滑剤が水素化植物油、タルクおよびそれらの混合物
   より成る群より選択される特許請求の範囲第７項記載の
   組成物。 ９）賦形剤がマンニトールおよびラクトースより成る群
   より選択される特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １０）滑剤が水素化綿実油である特許請求の範囲第９項
   記載の組成物。 １１）（ａ）が少くとも一種の付加的な薬剤を含有する
   特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １２）特許請求の範囲第１０項記載の組成物を含む錠剤
   。 １３）特許請求の範囲第１１項記載の組成物を含む錠剤
   。 １４）特許請求の範囲第１０項記載の組成物を含むキャ
   ンデイ組成物。 １５）特許請求の範囲第１１項記載の組成物を含むキャ
   ンデイ組成物。 １６）ＡＣＥ阻害薬を （ａ）アスコルビン酸を含む適当量の安定化剤、および
   所望により、 （ｂ）（ａ）の機能を著しく妨げない一種またはそれ以
   上の化合物 と接触させることより成るＡＣＥ阻害薬を環化に対して
   安定化させる方法。 １７）ＡＣＥ薬がキナプリル、エナラプリルおよびそれ
   らの混合物より成る群より選択される特許請求の範囲第
   １６項記載の方法。 １８）（ｂ）が滑剤、賦形剤、およびそれらの混合物よ
   り成る群より選択される特許請求の範囲第１７項記載の
   方法。 １９）（ｂ）が滑剤および賦形剤を含む特許請求の範囲
   第１８項記載の方法。 ２０）滑剤が、水素化植物油、タルク、およびそれらの
   混合物より成る群より選択される特許請求の範囲第１９
   項記載の方法。 ２１）賦形剤がマンニトールおよびラクトースより成る
   群より選択される特許請求の範囲第２０項記載の方法。 ２２）滑剤が水素化綿実油である特許請求の範囲第２１
   項記載の方法。 ２３）ＡＣＥ阻害薬を （ａ）アスコルビン酸を含む適当量の安定化剤、および
   、所望により、 （ｂ）（ａ）の機能を著しく妨げない一種またはそれ以
   上の化合物 と接触させることより成るＡＣＥ阻害薬を加水分解に対
   し安定化させる方法。 ２４）ＡＣＥ阻害薬がキナプリル、エナラプリル、およ
   びそれらの混合物より選択される特許請求の範囲第２３
   項記載の方法。 ２５）（ｂ）が滑剤、賦形剤およびそれらの混合物より
   成る群より選択される特許請求の範囲第２４項記載の方
   法。 ２６）（ｂ）が滑剤および賦形剤を含む特許請求の範囲
   第２５項記載の方法。 ２７）滑剤が水素化植物油、タルクおよびそれらの混合
   物より成る群より選択される特許請求の範囲第２６項記
   載の方法。 ２８）賦形剤がマンニトールおよびラクトースより成る
   群より選択される特許請求の範囲第２７項記載の方法。 ２９）滑剤が水素化綿実油である特許請求の範囲第２８
   項記載の方法。