JPS62132826A - 抗高血圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高血圧症の処置に適し、且つ成る種のジヒドロ
ピリジン類及びピリダゾジアゼピン類を含有する製薬学
的配合生成物に関する。

上記のジヒドロピリジン類は公知のカルシウム拮抗剤（
ｃａｌｃｉｕｍ　ａｎｔａ（７０ｎｉＳｔＳ　）である
。これらのものはなかでも顕著な抗高血圧作用を示し、
全ての重さの程度の高血圧症の処置に用いることかでき
る［ＤＥ−Ｏ８（ドイツ国特許出願公開明細書）第２．
１１７．５７１号参照］。

これらのピリダゾジアゼピン類は既知のＡＣＥ阻害剤で
あり、従って、高血圧症の処置に対して適している：こ
れらのものは心持数を増加させることなく、降圧作用（
ｈｙｐｏｔｅｎｓ＋ｖｅ　ａｃｔｔｏｎ＞を示す［ＤＥ
−Ｏ８（ドイツ国特許出願公開明細書）第３．３１７．
２９０号参照］。

降圧性ジヒドロピリジン、２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−メチル５−エチルエステル［以下
にニトレンジピン（ｎｉｔｒ−ｅｎｄ　ｉ　ｐ　＋　ｎ
ｅ　）と称する］及びＡＣＥ阻害剤カプトプリル（ｃａ
ｐｔｏｐｒｉｌ　）の同時投与による高血圧症の防除は
またすでに述べられている［ジャーナル・オブ・カーデ
ィオバスクユラル・ファーマコロジイ−（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏ−＋ｏｏｙ）、７．８８〜９１　（１９８５）］
。これに記載された実験は、ニトレンジピン及びカプト
プリルで処置した患者はニトレンジピンまたはカプトプ
リルの単独投与によるよりも、双方の活性化合物の同時
投与にわずかではあっても良好に反応することを示して
おり、この実験においては２種の個々の成分が特定の単
独治療に必要な投薬量で用いられた。

心持数を同時に増加させずに血圧降下をもたらし、個々
の成分の投薬量を顕著に減少させ且つ単独治療に必要な
投薬量で各々の場合に起こり得る望ましくない副作用を
抑制することができる製薬学的配合投薬物を提供する必
要がある。

本発明において、ジヒドロピリジンとピリダゾジアゼピ
ンとの本発明による配合物を投与した際、２種の個々の
成分の降圧特性が加えられるのみならず、驚くべきこと
に、また相乗作用があることが見出され、このことは２
種の個々の成分の有効投薬量を顕著に減少させ得ること
を意味する。更に、作用持続期間が同時に増加すること
は予期されなかったことである。

本発明による抗高血圧性配合物は次の利点を有する： ａ）投与する活性化合物の量を顕著に減することができ
る； ｂ）望ましくない副作用が除去されるか、または大いに
減少する： Ｃ）心搏数に影響を及ぼさぬか、またはやや減少させる
影響を及ぼす； ｄ）作用の持続期間が増する、そして ｅ）作用の均一な経過が達成される。

従って本発明は一般式（Ｉ＞ 式中、 Ｘはニトロ、塩素及びトリフルオロメチルよりなる群か
らの１個または２個の同一もしくは相異なる置換基を表
わすか、或いはフェニル環と一緒になって基 Ｒ１は随時炭素原子１〜４個を有するアルコキシで置換
されていてもよい炭素原子１〜４個を有するアルキルを
表わし、 Ｒ２は随時炭素原子１〜３個を有するアルコキシ、フッ
素またはＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノで置換されて
いてもよい炭素原子１〜１２個を有するアルキルを表わ
し、そしてＲ３は炭素原子１〜４個を有するアルキル、
シアノまたはヒドロキシメチルを表わす、のジヒドロピ
リジン及び一般式（ＩＩ）式中、 Ｒ４はアラルキルを表わし、 Ｒ５は水素または炭素原子１〜８個を有するアルキルを
表わし、 Ｒ６は水素または炭素原子１〜８個を有するアルキルを
表わし、そして Ｒ７及びＲｅは水素を表わすか、または−緒になってオ
キソ基を表わす、 のピリダゾジアゼピンを、その遊離塩基もしくは、その
水和物の形態またはその製薬学的に使用し得る塩の形態
で含有する高血圧症の処置のための新規な製薬学的配合
生成物に関する。

アラルキルにおけるアリール基はフェニル基であり、該
基はハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
）、炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子１〜
８個を有するアルコキシ、トリフルオロメチル、フェニ
ル等で一置換または多置換されていてもよい。アラルキ
ルにおけるアルキル基は炭素原子１〜８個を有する。ア
ラルキキシフェニル）プロピル、４−フェニルブチル等
である。

ジヒドロピリジン対ピリダゾジアゼピンの重量比は、遊
離塩基を基準にして、有利には約１０：１乃至１：１ｏ
、好ましくは８：１乃至１：８である。

ジヒドロピリジン１〜６重量部及びピリダゾジアゼピン
１〜４重婚部の重量比が殊に好ましい。

配合によって投与する１日当りの投薬量は有利にはジヒ
ドロピリジン５〜２０ＩＩ１ｇ及びピリダゾジアゼピン
１〜５ｎｏである。一般に一日当り投与するジヒドロピ
リジン及びピリダゾジアゼピンの合計量は２５１９より
小である。水和物または製薬学的に使用し得る塩を用い
る場合、従って上記の値は変えられる。

かくして、本発明は、 −　ジヒドロピリジン及びピリダゾジアゼピンの配合物
、 −　ジヒドロピリジン及びピリダゾジアゼピンを含有す
る製薬学的調製物、 −ジヒドロピリジン及びピリダゾジアゼピンの混合物を
ガラメス法投与形態（ｇａｌｅｎｉｃａｌｐｒｅｓｅｎ
ｔａｔｉｏｎ　ｔｏｒｎ　＞にすることを特徴とする製
薬学的調製物製造方法、並びに −病気、殊に循環器系疾患の防除または予防、特に心持
数を増加させることなく高血圧症及びその二次的疾患の
防除または予防においてジヒドロピリジン及びピリダゾ
ジアゼピンの配合物またはジヒドロピリジン及びピリダ
ゾジアゼピンを含有する製薬学的ｉ１４製物の用途に関
する。

殊に適するジヒドロピリジンは、 Ｘがニトロもしくはトリフルオロメチル基または２個塩
素を表わすか、或いはフェニル環と一緒になって基 を表わし、 Ｒ１が随時メトキシで置換されていてもよい炭素原子１
〜４個を有するアルキルを表わし、Ｒ２が随時メトキシ
または１〜５個のフッ素で置換されていてもよい炭素原
子１２個までを有するアルキルを表わし、そして Ｒ３がメチル、エチル、シアノまたはヒドロキシメチル
を表わす、 式（Ｉ）の化合物である。

特に適するジヒドロピリジンは、 Ｘがニトロ基を表わし、 Ｒ１及びＲ２が同一もしくは相異なるものであり、各々
随時メトキシで置換されていてもよいアルキルを表わし
、そして Ｒ３がメチルを表す−す、 式（Ｉ＞の化合物である。

る代表的なものはニトレンジピンである。

殊に適するピリダゾジアゼピンは、 Ｒ４がアラルキルを表わし、 ＲＳが炭素原子１〜８個を有するアルキルを表わし、 Ｒ６が水素を表わし、そして Ｒ７及びＲａが水素を表わすか、または−緒になってオ
キソ基を表わす、 式（ＩＩ）の化合物である。

特に適するピリダゾジアゼピンは、 Ｒ４がフェニルアルキルを表わし、 Ｒ５が炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わし、そ
して Ｒ６、Ｒ？及びＲ１１が水素を表わす、式（ｎ）の化合
物である。

式（ＩＩ＞のピリダゾジアゼピンの群の最も適する代表
的なものは９　（Ｓ）　−［１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピルアミノ］−オクタヒドロ−
１０−オキソ−６日−ピリダゾ［１，２−ａ　］　　［
］１．２］ジアゼピンー１Ｓ）−カルボン酸［以下、シ
ラザブリル（ｃｉ　１ａｚａｐｒｉ　ｌ　）と称する］
である。

有利には、ニトレンジピンは遊離塩基として存在し、一
方、シラザブリルは製薬学的に使用し得る塩または水和
物として存在する。一般に配合物は対応する水和物また
は臭化水素酸塩の形態でシラザブリルを含有する。

心搏数を増加させずに血圧の正常且つ長期間持続する降
下が、同時に良好な許容性及び低毒性と共に、本発明に
おける組合せによって活性化合物の少投薬量で達成する
ことができる。

２種の個々の成分による降圧作用と比較して、本発明に
よる配合物の有利な添加性降圧作用を下記の模擬実験に
よって立証することができる。

最初の実験計画において、体重２８０〜３２０９の雄の
圧気の自発高血圧性ラットについて降圧作用を測定した
。収縮面圧及び心搏数を物質の投与前に２回測定した。

物質をくり返し、毎日、個々の投薬量で４日間投与した
。２つのパラメータを投与俊１．３．６及び２４時間間
口測定した。

収縮血圧を、ゲロルド（Ｇｅｒｏｌｄ　）等［アルツナ
イミッテルフォルシユング（Ａ　ｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅ
ｌｆｏｒ　−ｓｃｈｕｎｇ　）上止、１２８５−１２８
７　（１９６９）］の方法に従って、ラットの尾動脈に
おいて間接的に測定した。５回の実験から平均値を計算
して得られる結果を次の第１表に集約する。

また添付の第１図、第２図及び第３図は本発明による配
合物の付加作用を証明するものである。

個々の物資ニトレンジピン及びシラザプリルの経口投与
による高血圧症ラットにおける降圧効果を各々の場合に
第１図及び第２図から知ることができる。シラザプリル
３　ｍＱ／　）ｔｇの投薬量は実際に効果がなく、ニト
レンジピン３１１ｇ／ｋｇの投薬量は血圧において極め
てわずかなそして比較的短期間の降下を示した。これと
対比して、各々の場合に３　ｍｇ／　ｋｇのニトレンジ
ピン及びシラザブリルの配合物の作用は、シラザプリル
のみの１０倍高い投薬量を経口投与した場合よりもすで
により有効であり、ニトレンジピンのみの３倍高い投薬
量よりも長い作用持続期間を有する（第３図参照）。

さらに、本発明の組合わせの相乗的作用及び増大した作
用の接続性を添付の第４図、第５図及び第６図に示す。

第４図及び第５図はそれぞれ、個々の物質シラザプリル
及びニトレンジピン並びにそれらの組合わせを麻酔をか
けたイヌに静脈内投与した後の、平均動脈圧及び全末梢
抵抗についての作用を示すものである。シラザプリルの
０．０２５ｍａ／ｋａの投与量は実際上末梢抵抗に作用
をもたず、ごく僅かな降圧作用を示すのみであり、また
、ニトレンジピンの０．１１１１１ｊ／ｋ（＋の投与量
は血圧をごく短時間低下させるのみである。これに対し
て、シラザブリル０．０２５ｎｏ／ｋｇ及びニトレンジ
ピン０８１ｍｇ／ｋｏの組合わせによる作用は、２種の
個々の物質の和よりもさらに一層効力があり、ニトレン
ジピン単独と比較して本質的に増大した作用の接続性を
示す。同様の結果はまた第６図に示すとおり、意識のあ
るイヌを用いた場合にもみられる。

第６図はシラザプリル２．５１１９／ｋｏ、ニトレンジ
ピン１０１０１ｌ１！Ｉｆをそれぞれ経口投与した後、
及びシラザプリルとニトレンジピンの１：４の組合わせ
物１２　、５１１１０／ｋ（ＩＩを経口投与した後の降
圧作用を示すものである。

これらの結果は本発明による配合物の予想外の有利な特
性を示している。当該分野の技術的水準から、ジヒドロ
ピリジン類、殊にニトレンジピンとピリダゾジアゼピン
類、殊にシラザブリルとの配合物がかかる最適な降圧作
用を明確に示すことは予期されなかった。ジヒドロピリ
ジンと他のへ〇Ｅ阻害剤とのすでに公知の配合物は、い
くつかの特性、例えば心持度数変化、作用の持続性また
は必要な投薬量に関して、本発明による配合物と比較し
て独特の欠点を示す。

一般に本発明による配合物は例えば錠剤、ラッカー塗布
した錠剤、糖衣丸、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、
溶液、乳液または懸濁液の形態で経口的に投与される。

しかしながら、またこれらのものを例えば坐薬の形態で
肛門部に、或いは注射溶液の形態で非経腸的に投与する
こともできる。

錠剤、ラッカー塗布した錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチン
カプセル剤を製造するために、本発明による配合物を製
薬学的に不活性な無機または有機賦形剤で処理すること
ができる。使用し得るこのタイプの賦形剤は、例えば錠
剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカプセル剤に対しては、ラ
クトース、トウモロコシ殿粉またはその誘導体、タルク
、ステアリン酸またはその塩等である。

軟質ゼラチンカプセル剤に対する適当な賦形剤は植物油
、ロウ、半固体及び液体ポリオール等である；しかしな
がら、活性化合物の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセ
ル剤には全く賦形剤を必要としない。

溶液及びスプレーを製造する際の適当な賦形剤は例えば
水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等で
ある。

注射溶液に対する適当な賦形剤は例えば水、アルコール
、ポリオール、グリセリン、植物油等である。

坐薬に対する適当な賦形剤は例えば天然または硬化油、
ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。

製薬学的調製物には追加的に保存剤、溶解剤、安定剤、
湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味剤、浸透圧を変
えるための塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含ま
せることができる。また該調製物には他の治療的に有用
な物質を含ませることもできる。

以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。

実施例　１ 次の組成の硬質ゼラチンカプセル剤の製造：シラザブリ
ル　　　　　　　　　　　　　２．５ｍｇ細かく粉砕し
たニトレンジピン　　　　２０．０ｍｇ粉末にしたラク
トース　　　　　　　　１ｙ、ｓｍｇ結晶性ラクトース
　　　　　　　　　　７０．　Ｏｍｇ白色トウモロコシ
殿粉　　　　　　　　２０．Ｏｎ＋ｇタルク　　　　　
　　　　　　　　　　　　９．０ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　１．０ｍｇ合　　　　計　　　
　　　１４０，０ｍｇ製　　造　　方　　法 活性化合物を粉末にしたラクトースと十分に混合した。

この混合物を結晶性ラクトース、白色トウモロコシ殿粉
、タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合した。大
きさＮ００４のカプセルにこの粉末を充填した。

実施例　２ 次の組成の錠剤の製造： シラザブリル　　　　　　　　　　　　１０．Ｏｍｇ細
かく粉砕したニトレンジピン　　　　２．５ｍｇ粉末に
したラクトース　　　　　　　１００．Ｏｍｇ白色トウ
モロコシ殿粉　　　　　　　　６３，５ｍｇポリビニル
ピロリドン　　　　　　　　　４．Ｏｍｇ白色トウモロ
コシ殿粉　　　　　　　　１５．０ｍｇタルク　　　　
　　　　　　　　　　　　３，０ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　−ユユ吐合　　　　計　　　　　　
２００．０ｍｇａ　　＋−ｘ　　ｉ 活性化合物を粉末にしたラクトース及び白色ｉ〜ルウモ
ロコシ粉と混合した。この混合物をポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）の水溶液で湿らせ、そしてこねまぜた；生
じた塊を造粒し、顆粒を乾燥し、そしてふるいにかけた
。この顆粒を白色トウモロコシ殿粉（第二の部分）、タ
ルク及びステアリン酸マグネシウムと混合し、適当な大
きさの錠剤に圧縮した。

【図面の簡単な説明】

第１図はニトレンジピンの血圧降下作用を示すグラフで
ある。 第２図はシラザプリルの血圧降下作用を示すグラフであ
る。 第３図はニトレンジピン（３１１１（Ｊ／　ｋＱ経口）
、シラザブリル（３ｍｇ／　ｋｇ経口）及びシラザブリ
ル十ニトレンジピン（各場合３　ｍｇ／　ｋｑ経口）の
血圧降下作用を示すグラフである。 第４図はニトレンジピン（０，１ｍ９／ｋｇ　ｉ、ｖ、
　）シラザブリル（０，０２５ｍＯ／ｋ（］　ｉ、ｖ、
　）及びそれらの組合わせの、薬剤投与後の時間の関数
としての、麻酔をかけ開胸したイヌにおける平均動脈圧
の作用を示すグラフである。 第５図はニトレンジピン（０，１ｍｑ／ｋｑ）ＸＫＩＫ
ｌ−Ｖ、）　、シラザプリル（０，Ｏ２５ｍｑ／ｋｇｉ
、ｖ、　）及びそれらの組合わせの、薬剤投与後の時間
の関数としての、麻酔をかけ開胸したイヌにおける全抹
消抵抗の作用を示すグラフである。 第６図はニトレンジピン（１０ｍｇ／ｋｇｐ、ｏ、　）
、シラザブリル（２，５ｍｇ／ｋａ　ｐ、ｏ、　）及び
シラザブリルとニトレンジピンの１：４組合わせ物の、
薬剤投与後の時間の関数としてこの、意識のあるイヌに
おける収縮期動脈圧の作用を示すグラフである。 特許出願人　バイエル・アクチェンゲゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、 Ｘはニトロ、塩素及びトリフルオロメチルよりなる群か
   らの１個または２個の同一もしくは相異なる置換基を表
   わすか、或いはフェニル環と一緒になつて基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、 Ｒ＾１は随時炭素原子１〜４個を有するアルコキシで置
   換されていてもよい炭素原子１〜４個を有するアルキル
   を表わし、 Ｒ＾２は随時炭素原子１〜３個を有するアルコキシ、フ
   ッ素またはＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノで置換され
   ていてもよい炭素原子１〜１２個を有するアルキルを表
   わし、そしてＲ＾３は炭素原子１〜４個を有するアルキ
   ル、シアノまたはヒドロキシメチルを表わす、 のジヒドロピリジン及び一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、 Ｒ＾４はアルキル基に炭素原子１〜８個及びアリール基
   にフェニルを有するアラルキルを表わし、該フェニル基
   は随時ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニルまたは
   各々の場合に炭素原子１〜８個を有するアルキルもしく
   はアルコキシで置換さていてもよく、 Ｒ＾５は水素または炭素原子１〜８個を有するアルキル
   を表わし、 Ｒ＾６は水素または炭素原子１〜８個を有するアルキル
   を表わし、そして Ｒ＾７及びＲ＾８は水素を表わすか、または一緒になつ
   てオキソ基を表わす、 のピリダゾジアゼピンをその遊離塩基、その水和物また
   はその製薬学的に使用し得る塩の形態で含有することを
   特徴とする製薬学的調製物。 ２、ジヒドロピリジン対ピリダゾジアゼピンの重量比が
   遊離塩基を基準にして１０：１乃至１：１０である特許
   請求の範囲第１項記載の調製物。 ３、重量比が８：１乃至１：８である特許請求の範囲第
   ２項記載の調製物。 ４、重量比が６：１乃至１：４である特許請求の範囲第
   ３項記載の調製物。 ５、ジヒドロピリジン５〜２０ｍｇ及びピリダゾジアゼ
   ピン１〜５ｍｇ或いは水和物または製薬学的に使用し得
   る塩の当量を含有する特許請求の範囲第１〜４項のいず
   れかに記載の調製物。 ６、ジヒドロピリジン及びピリダゾジアゼピンの合計重
   量が、遊離塩基を基準にして２５ｍｇより小である特許
   請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の調製物。 ７、Ｘがニトロもしくはトリフルオロメチル基または２
   個塩素を表わすか、或いはフェニル環と一緒になつて基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、 Ｒ＾１が随時メトキシで置換されていてもよい炭素原子
   １〜４個を有するアルキルを表わし、Ｒ＾２が随時メト
   キシまたは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい炭
   素原子１２個までを有するアルキルを表わし、そして Ｒ＾３がメチル、エチル、シアノまたはヒドロキシメチ
   ルを表わす、 式（ I ）のジヒドロピリジンを含有する特許請求の範
   囲第１〜６項のいずれかに記載の調製物。 ８、Ｘがニトロ基を表わし、 Ｒ＾１及びＲ＾２が同一もしくは相異なるものであり、
   各々随時メトキシで置換されていてもよい炭素原子１〜
   ４個を有するアルキルを表わし、そして Ｒ＾３がメチルを表わす、 式（ I ）のジヒドロピリジンを含有する特許請求の範
   囲第７項記載の調製物。 ９、式（ I ）のジヒドロピリジンとして、２，６−ジ
   メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
   ロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチル５−エチ
   ルエステルを含有する特許請求の範囲第８項記載の調製
   物。 １０、Ｒ＾４が炭素原子１〜１０個を有するアラルキル
   を表わし、 Ｒ＾５が炭素原子１〜８個を有するアルキルを表わし、 Ｒ＾６が水素を表わし、そして Ｒ＾７及びＲ＾８が水素を表わすか、または一緒になつ
   てオキソ基を表わす、 式（II）のピリダゾジアゼピンを含有する特許請求の範
   囲第１〜９項のいずれかに記載の調製物。 １１、Ｒ＾４がフェニルアルキルを表わし、Ｒ＾５が炭
   素原子１〜４個を有するアルキルを表わし、そして Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８が水素を表わす、式（II）の
   ピリダゾジアゼピンを含有する特許請求の範囲第１０項
   記載の調製物。 １２、式（II）のピリダゾジアゼピンとして、９（Ｓ）
   −［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
   ピルアミノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピ
   リダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）
   −カルボン酸を含有する特許請求の範囲第１０項記載の
   調製物。 １３、９（Ｓ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
   −フェニルプロピルアミノ］−オクタヒドロ−１０−オ
   キソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼ
   ピン−１（Ｓ）−カルボン酸が塩または水和物として存
   在する特許請求の範囲第１２項記載の調製物。 １４、９（Ｓ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
   −フェニルプロピルアミノ］−オクタヒドロ−１０−オ
   キソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼ
   ピン−１（Ｓ）−カルボン酸が臭化水素酸塩または水和
   物として存在する特許請求の範囲第１３項記載の調製物
   。 １５、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
   −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
   −メチル５−エチルエステルが遊離塩基として存在する
   特許請求の範囲第１〜１４項のいずれかに記載の調製物
   。 １６、心搏数を増加させることなく、高血圧症及びその
   二次的疾患の防除または予防を意図した特許請求の範囲
   第１〜５項のいずれかに記載の調製物。 １７、２種の活性化合物の混合物をガレヌス法形態にす
   る特許請求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の調製
   物の製造方法。 １８、病気の防除または予防における特許請求の範囲第
   １〜１５項のいずれかに記載の調製物の使用。 １９、循環器系の病気の防除または予防における特許請
   求の範囲第１〜１５項のいずれかに記載の調製物の使用
   。 ２０、心搏数を増加させることなく、高血圧症及びその
   二次的疾患も防除または予防することにおける特許請求
   の範囲第１〜１５項のいずれかに記載の調製物の使用。 ２１、抗高血圧剤を製造するための、９（Ｓ）−［１（
   Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミ
   ノ］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［
   １，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボ
   ン酸との組合せにおける２，６−ジメチル−４−（３−
   ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
   −ジカルボン酸３−メチル５−エチルエステルの使用。