JP2965576B2 - 飲酒癖の処置のための薬剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アルコール中毒の処置のための薬物の調製
のための1,4−ジヒドロピリジン誘導体の使用および対
応する薬物に関する。

カルシウム拮抗作用をもつジヒドロピリジン類は知ら
れている（英国特許第1,173,862号、英国特許第1,358,9
51号、米国特許第4,256,749号および米国特許第4,264,6
11号）。多くの薬理学的作用、例えば、冠状脈作用、血
圧への作用、利尿作用または大脳領域における抗虚血作
用は、これらのジヒドロピリジン類について既に記載さ
れている。

1,4−ジヒドロピリジン類であるニトレンジピンにお
よびニモジピンで処置したアルコール依存症のラットに
おいて、離脱症状（withdrawal symptoms）の発生を大
きく予防することができることは、ライフ・サイエンス
（Life Science）39、2059−2065（1986）から知られて
いる。離脱症状は、アルコール中毒患者において、悪
心、嘔吐、下痢、痙攣の発作、不眠症およびうわごと
（deliria）として現れる［ロシェ・レクシコン、メデ
ィジン（Roche Lexcon,Medizin）、８（1984）］。

一般式（Ｉ） 式中、 R¹はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはOC
HF₂よりなる群からの１つまたは２つの同一もしくは相
異なる置換基を意味し、 R₂およびR³は、同一であるかまたは相異なり、そして
各々１〜12個の炭素原子を有するアルキルを意味し、該
アルキルは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒ
ドロキシル、ハロゲンまたはＮ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミノによって置換されていてもよく、そして R⁴はシアノまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルを意味し、該アルキルはヒドロキシルまたはハロゲン
によって置換されていてもよい、 のジヒドロピリジン類を、飲酒癖の処理のための薬物に
おいて使用することが発見された。

飲酒癖（alcohol addiction）［強い欲求（cravin
g）］は、アルコール消費に対するやむにやまれぬ依存
として理解される。飲酒癖患者は、彼の行為の結果を認
識するか、あるいは見識にもかかわらずアルコールの消
費を続ける［自制の不能］（inadility to abstain）。

驚くべきことには、本発明による1,4−ジヒドロピリ
ジンを使用する処置は、飲酒癖症状の排除の持続に導
く。

式（Ｉ）に関連して、置換基は一般に次の意味を有す
る： ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、とくに
フッ素および塩素を意味する。

アルキル（R²およびR³）は１〜12、好ましくは１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水
素基であることができる。メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルが好ましい。

アルキルまたはアルコキシ基における炭化水素基は、
直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、そして１〜
４個の炭素原子を有する。述べることのできる好ましい
アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルおよびイソブチルであり、そして述べること
のできる好ましいアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびイソブト
キシである。

ニフェジピン、ニルジピン、ニソルジピン、ニトレジ
ピン、ニモジピン、フェロジピンおよびニカルジピンよ
りなる群からの1,4−ジヒドロピリジン類が特に重要で
ある。

本発明による対応する薬物は、式（Ｉ）の1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体を含有することを特徴とする。

1,4−ジヒドロピリジン誘導体の調製は、それ自体既
知であり、そして、例えば、対応するイリデン誘導体を
エナミン類と反応させることによって実施できる［ドイ
ツ国特許出願（DE−Ａ）3,312,283号）。

本発明による薬物は、配合物に基づいて１〜15重量
％、好ましくは５〜10重量％の1,4−ジヒドロピリジン
誘導体を含有する。

もちろん、本発明よる薬物はそれ自体既知の他の活性
化合物をさらに含有することができる。

本発明による薬物は、既知の方法で、普通の配合物、
例えば、錠剤、被覆した錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾー
ル、シロップ剤、乳濁剤、懸濁液および溶液に、不活性
の無毒の製薬学的に適当な賦形剤または溶媒を使用して
転化することができる。

配合物は、例えば、活性化合物を溶媒および／または
賦形剤を使用して、適当ならば、乳化剤および／または
分散剤を使用して増量することによって調製し、ここ
で、例えば、希釈剤として水を使用する場合において、
適当ならば、有機溶媒を補助溶媒として使用できる。

例として述べることのできる補助溶媒は次のとおりで
ある：水、無毒の有機溶媒、例えば、パラフィン（例え
ば、鉱油留分）、植物性油（例えば、落花生油／ゴマ
油）、アルコール（例えば、エチルアルコール、グリセ
ロール）、賦形剤、例えば、天然鉱物の粉砕物（例え
ば、カオリン、粘土質の土、タルク、白亜）、合成鉱物
の粉砕物（例えば、高度に分散したシリカ、ケイ酸
塩）、糖類（例えば、スクロース、ラクトースおよびデ
キストロース）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコール
エーテル、アルキルスルホネートおよびアリールスルホ
ネート）、分散剤（例えば、亜硫酸リグニン廃液、メチ
ルセルロース、澱粉およびポリビニルピロリドン）およ
び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）。

投与は慣用の方法において、好ましくは、経口的に、
非経口的に、経舌的にまたは静脈内に実施する。経口的
使用の場合において、錠剤は、もちろんまた、添加剤、
例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリ
ン酸二カルシウムならびに種々の添加剤、例えば、澱
粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチンなどを、前述
の賦形剤に加えて含有する。さらに、滑剤、例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びタルクを錠剤製造のためにさらに使用できる。水性懸
濁液の場合において、種々の香味改良剤または着色剤を
前述の賦形剤に加えて活性化合物に添加することができ
る。

非経口的使用の場合において、活性化合物の溶液は適
当な液状賦形剤を使用して用いることがでる。

一般に、静脈内投与において、有効な結果を達成する
ためには、約0.01〜0.5mg/kg体重の量を投与すること、
そして経口的投与において、投与量は約0.01〜20mg/kg
体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重であることが有利で
あることが分かった。

これに拘らず、体重または投与経路のタイプ、薬に対
する患者の挙動、その配合の方法および投与を実施する
時点または間隔に依存して、前述の量から逸脱すること
が必要であることがある。こうして、ある場合におい
て、前述の最小量より少ない量を使用して管理すること
で十分であることがあり、これに対して他の場合におい
て、前述の上限を越えなくてはならないことがある。よ
り多い量を投与する場合において、これらは１日にかけ
て幾つかの個々の投与量に分割することがよいであろ
う。

飲酒癖の薬物処置のために満足すべき薬物は知られて
いない。酵素阻害剤ジスルフィラムおよびニトレファゾ
ールは、アルコール中毒患者をこれらのドリンクのアル
コールで処置したとき、不快な反応を起こすので、アル
コール中毒患者は存在する欲望に拘らずアルコールを中
断する。

これらの物質と対照的に、本発明による1,4−ジヒド
ロピリジン類は、アルコール依存生患者によるアルコー
ルの自発的消費を阻止する。とくに、1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体の使用は再発を防止する。

実施例 活性の決定 エタノールを好み（ethanol−preferent）ラットを標
準化条件下に大きいかごに個々に収容する（12時間の光
−暗のリズム、23±１℃）。飼育の食物、飲料水および
10容量％のエタノールを動物は無制限の量であるが、2
0.00〜08.00時間の暗い期間にのみ摂取できるようにす
る。研究する物質または溶媒（2mlのクレモホル（Cremo
phol^R）EL、0.3mlの1,2−プロパンジオール、蒸留水で1
0mlにする）を経口的に（2ml/kg、胃管）を、とくに暗
い期間の開始前30〜20分に、１回投与する。食物の容器
および飲料びんを毎朝秤量し、そして消費量を決定す
る。飲んだアルコールの量（10容量％）（合計の液体の
接種の％）は好みの測度である。試験物質の投与後測定
した消費は、先行する３日（期間）の平均の消費と比較
する。合計の液体の摂取の特定の変化および無水アルコ
ールのg/kg体重の変化（適当な３日の前期間の間に決定
した平均値の百分率）を表１に示す。統計の計算は対の
値についてのスチューデント式テストによって実施す
る。

データは、ニモジピンについて無水アルコール消費の
顕著な高度に有意の減少を示す。したがって、ラットの
アルコールの好みは、ニモジピン投与後大きく減少す
る。合計の液体の摂取は有意に変化しない。

本発明の主な特徴および態様は次のとおりである。

１、一般式（Ｉ） 式中、 R¹はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはOC
HF₂よりなる群からの１つまたは２つの同一もしくは相
異なる置換基を意味し、 R₂およびR³は、同一であるかまたは相異なり、そして
各々１〜12個の炭素原子を有するアルキルを意味し、該
アルキルは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒ
ドロキシル、ハロゲンまたはＮ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミノによって置換されていてもよく、そして R⁴はシアノまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルを意味し、該アルキルはヒドロキシルまたはハロゲン
によって置換されていてもよい、 のカルシウム拮抗作用をもつジヒドロピリジン類の飲酒
癖の処理のための薬物における使用。

２、ニモジピン（nimodipine）、ニルジピン（niludipi
ne）、ニソルジピン（nisoldipine）、ニトレンジピン
（nitrendiipine）、ニモジピン（nimodipine）、フェ
ロジピン（felodipine）またはニカルジピン（nicardip
ine）を1,4−ジヒドロピリジン誘導体として使用する上
記第１項記載の使用。

３、一般式（Ｉ） 式中、 R¹はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはOC
HF₂よりなる群からの１つまたは２つの同一もしくは異
なる置換基を意味し、 R₂およびR³は、同一であるかまたは相異なり、そして
各々１〜12個の炭素原子を有するアルキルを意味し、該
アルキルは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒ
ドロキシル、ハロゲンまたはＮ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミノによって置換されていてもよく、そして R⁴はシアノまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルを意味し、該アルキルはヒドロキシルまたはハロゲン
によって置換されていてもよい、 のジヒドロピリジン誘導体を含有する飲酒癖の処置のた
めの薬物。

４、配合物に基づいて１〜15重量％の1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体を含有する上記第３項記載の薬物。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−65867（ＪＰ，Ａ) Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，1986，Ｖ ｏｌ．39，Ｎｏ．22，ｐｐ．2059−2065 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/445 C07D 211/90 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、 R¹はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはOCHF
   ₂よりなる群からの１つまたは２つの同一もしくは相異
   なる置換基を意味し、 R₂およびR³は、同一であるかまたは相異なり、そして各
   々１〜12個の炭素原子を有するアルキルを意味し、該ア
   ルキルは場合により１〜４個の炭素原子を有するアルコ
   キシ、ヒドロキシル、ハロゲンまたはＮ−メチル−Ｎ−
   ベンジルアミノによって置換されていてもよく、そして R⁴はシアノまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   を意味し、該アルキルは場合によりヒドロキシルまたは
   ハロゲンによって置換されていてもよい、 のジヒドロピリジン誘導体を含有する飲酒癖の処置のた
   めの薬物。