JPH01268636A - 飲酒癖の処置のための薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アルコール中毒の処置のための薬物の調製の
ための１，４−ジヒドロピリジン誘導体の使用および対
応する薬物に関する。

カルシウム拮抗作用をもつジヒドロピリジン類は知られ
ている（英国特許第１，１７３，８６２号、英国特許第
１．．３５８．９５１号、米国特許第４゜２５６．７４
９号および米国特許第４，２６４，６１１号）。多くの
薬理学的作用、例えば、冠状脈作用、血圧への作用、利
尿作用または大脳領域における抗虚血作用は、これらの
ジヒドロピリジン類について既に記載されている。

１．４−ジヒドロピリジン類であるニトレンジピンおよ
びニモジピンで処置したアルコール依存症のラットにお
いて、離脱症状（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ　ｓｙｍｐｔｏ
ｍｓ）の発生を大きく予防することができることは、ラ
イフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ）　３９
．２０５９−２０６５　（Ｉ９８６）から知られている
。離脱症状は、アルコール中毒患者において、悪心、嘔
吐、下痢、痙牽の発作、不眠症およびうわごと（ｄｅｌ
ｉｒｉａ）として現れる［ロシエ・レフシコン、メディ
ジン（Ｒｏｃｈｅ　Ｌａｘｃｏｎ、Ｍａｄｉｚｉｎ）　
、８（７９８４）Ｊ。

一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ１はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは○
ＣＨＦ、よりなる群からの１つまたは２つの同一もしく
は相異なる置換基を意味し、Ｒ１およびＲ３は、同一で
あるかまたは相異なり、そして各々１−１２個の炭素原
子を有するアルキルを意味し、該アルキルは１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン
またはＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノによって置換さ
れていてもよく、そしてＲ１はシアノまたは１〜４個の
炭素原子を有するアルキルを意味し、該アルキルはヒド
ロキシルまたはハロゲンによって置換されていてもよい
、 のジヒドロピリジン類を、アルコール中毒の処理のため
の薬物において使用することが発見された。

アルコール中１１　（ａｌｃｏｈｏｌ　ａｄｄｉｃｔｉ
ｏｎ）　［強い欲求（ｃｒａｖｉｎｇ）　］は、アルコ
ール消費に対するやむにやまれぬ依存として理解される
。アルコール中毒患者は、彼の行為の結果を認識するか
、あるいは見識にもかかわらずアルコールの消費を続け
る［自制の不＃＠］　（ｉｎａｄｉｌｉｔｙ　ｔｏ　ａ
ｂｓｔａｉｎ）。

驚くべきことには、本発明による１、４−ジヒドロピリ
ジンを使用する処置は、中毒症状の排除の持続に導く。

式（Ｉ）１こ関連して、ｌＩ！換基は一般に次の意味を
有する： ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およυヨウ素、とくにフ
ッ素および塩素を意味する。

アルギル（Ｒ１およびＲ３）は１〜１２、好ましくは１
〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
化水素基であることができる。メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルが好ましい。

アルキルまたはアルコキシ基における炭化水素基は、直
鎖状もしくは分校鎖状であることができ、そして１〜４
個の炭素原子を有する。述べることのできる好ましいア
ルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチルおよびイソブチルであり、そして述べることの
できる好ましいアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、インプロポキシ、ブトキシおよびイソブトキ
シである。

ニフェジピン、ニルジビン、ニソルジピン、ニトレンジ
ビン、ニモジピン、フエロジヒンおよびニカルジピンよ
りなる群からの１．４〜ジヒドロピリジン類が特に重要
である。

本発明による対応する薬物は、式（Ｉ）の１゜４−ジヒ
ドロピリジン誘導体を含有することを特徴とする。

１．４−ジヒドロピリジン誘導体の調製は、それ自体既
知であり、そして、例えば、対応するイリデン誘導体を
エナミン類と反応させることによって実施できる［ドイ
ツ国特許出願（ＤＥ−Ａ）３゜３１２．２８３号ｊ。

本発明による薬物は、配合物に基づいて１〜１５重量％
、好ましくは５〜ｌＯ重量％の１．４−ジヒドロピリジ
ン誘導体を含有する。

もちろん、本発明よる薬物はそれ自体既知の他の活性化
合物をさらに含有することができる。

本発明による薬物は、既知の方法で、普通の配合物、例
えば、錠剤、被覆した錠剤、火剤、顆粒剤、エアゾール
、シロップ剤、乳濁液、懸濁液および溶液に、不活性の
無毒の製薬学的に適当な賦形剤または溶媒を使用して転
化することができる。

配合物は、例えば、活性化合物を溶媒および／または賦
形剤を使用して、適当ならば、乳化剤および／または分
散剤を使用して増量することによって調製し、ここで、
例えば、希釈剤として水を使用する場合において、適当
ならば、有機溶媒を補助溶媒として使用できる。

例として述べることのできる補助溶媒は次のとおりであ
る二本、無毒の有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば
、鉱油留分）、植物性油（例えば、落花生油／ゴマ油）
、アルコール（例えば、エチルアルコール、グリセロー
ル）、賦形剤、例えば、天然鉱物の粉砕物（例えば、カ
オリン、粘土質の土、タルク、白亜）、合成鉱物の粉砕
物（例えば、高度に分散したシリカ、ケイ酸塩）、糖類
（例えば、スクロース、ラクトースおよびデキストロー
ス）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、
アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート）、
分散剤（例えば、亜硫酸リグニン廃液、メチルセルロー
ス、澱粉およびポリビニルピロリドン）および滑剤（例
えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン
酸およびラウリル硫酸ナトリウム）。

投与は慣用の方法において、好ましくは、経口的に、非
経口的に、経舌的にまたは静脈内に実施する。経口的使
用の場合において、錠剤は、もちろんまた、添加剤、例
えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン
酸二カルシウムならびに種々の添加剤、例えば、澱粉、
好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチンなどを、前述の賦
形剤に加えて含有する。さらに、滑剤、例えば、ステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタ
ルクを錠剤製造のためにさらに使用できる。

水性懸濁液の場合において、種々の香味改良剤または着
色剤を前述の賦形剤に加えて活性化合物に添加すること
ができる。

非経口的使用の場合において、活性化合物の溶液は適当
な液状賦形剤を使用して用いることがでる。

一般に、静脈内投与において、有効な結果を達成するた
めには、約０．０１−０．５　ｍｇ／ｋｇ体重の量を投
与すること、そして経口的投与において、投与量は約０
．Ｏ１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくはＯ、ｌ　−１
０ｍｇ／ｋｇ体重であることが有利であることが分かっ
た。

これに拘らず、体重または適用道筋のタイプ、薬物に向
かう個体の挙動、その配合の方法および投与を実施する
時点または間隔に依存して、前述の量から逸脱すること
が必要であることがある。

こうして、ある場合において、前述の最小量より少ない
量を使用して管理することで十分であることがあり、こ
れに対して他の場合において、前述の上限を越えなくて
はならないことがある。より多い量を役芋する場合にお
いて、これらは１日にかけて幾つかの個々の投与量に分
割することがよいであろう。

アルコール中毒の薬物処置のために満足すべき薬物は知
られていない。酵素阻害剤ジスルフィラムおよびニドレ
フアゾールは、アルコール中毒患者をこれらのドリンク
のアルコールで処置したとき、不快な反応を起こすので
、アルコール中毒患者は存在する欲望に拘らずアルコー
ルを中断する。

これらの物質と対照的に、本発明による１、４−ジヒド
ロピリジン類は、アルコール依存性患者によるアルコー
ルの自発的消費を阻止する。とくに、１．４−ジヒドロ
ピリジン誘導体の使用は再発を防止する。

実施例 活性の決定 エタノールを好む（ｅｔｈａｎｏｌ−ｐｒｅｆｅｒｅｎ
ｔ）ラットを標準化条件下に大きいかごに個々に収容す
る（Ｉ２時間の光−暗のリズム、２３±ｌ’ｃり。飼育
の食物、飲料水およびＩＯ容量％のエタノールを動物は
無制限の量であるが、２０．００〜０８゜００時間の暗
い期間にのみ摂取できるようにする。

研究する物質または溶媒［２＋１１１２のクレモホル（
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｌ”）　Ｅ　Ｉ１、０．３ｍ１２の１
．２−プロパンジオール、蒸留水でｌｏｍＱにする）を
経口的に（２ｍ１２／ｋｇ、胃管）を、とくに暗い期間
の開始前３０〜２０分に、１回投与する。食物の容器お
よび飲料びんを毎朝秤量し、そして消費量を決定する。

飲んだアルコールの量（Ｉ０容量％）（合計の液体の接
種の％）は好みの測度である。試験物質の投与径測定し
た消費は、先行する３日（期間）の平均の消費と比較す
る。合計の液体の摂取の特定の変化および無水アルコー
ルのｇ／ｋｇ体重の変化（適当な３日の前期間の間に決
定した平均値の百分率）を表１に示す。統計の計算は対
の値についてのスチューデント式テストによって実施す
る。

表１ ８匹の雄のエタノールを好むラットの摂取の行動ニモジ
ピンの投与量合計の液体の摂取　無水アルコールの消（
ｍｇ／ｋｇ経口）　　の変化（％）　　　費の変化（％
）０（溶媒）　　　　　＋６．９ｎｓ　　　　＋　　８
．４ｎｓ５　　　　　　　　　　−１．７ｎｓ　　　　
　−２６，２本１０　　　　　　　　　　　　　　　　
　１、　８ｎｓ　　　　　　　−４４，０本本本　　　
　　ｐ＜０．０　５ 木本　　　ｐ＜０．０　０　１ ｎ５　意味なしくｎｏｔ　５１ｇｎ１ｆｉｃａｎｔ）デ
ータは、ニモジピンについて無水アルコール消費の顕著
な高度に有意の減少を示す。したがって、ラットのアル
コールの好みは、ニモジピン投与後大きく減少する。合
計の液体の摂取は有意に変化しない。

本発明の主な特徴および態様は次のとおりである。

１、一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ１はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは０
ＣＨＦ、よりなる群からの１つまたは２つの同一もしく
は相異なる置換基を意味し、Ｒ２およびＲ３は、同一で
あるかまたは相異なり、そして各々！−１２個の炭素原
子を有するアルキルを意味し、該アルキルは１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン
またはＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノによって置換さ
れていてもよく、そしてＲ４はシアノまたは１〜４個の
炭素原子を有するアルキルを意味し、該アルキルはヒド
ロキシルまたはハロゲンによって置換されていてもよい
、 のカルシウム拮抗作用をもつジヒドロピリジン類のアル
コール中毒の処理のための薬物における使用。

２、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）　、−’−ル
ジビン（ｎｉｌｕｄｉｐｉｎｅ）　、ニソルジピン（ｎ
ｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅ
ｎｄｉｉｐｉｎｅ）　、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉ
ｎｅ）　、フェロジビン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）また
はニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）を１．４−
ジヒドロピリジン誘導体として使用する上記第１項記載
の使用。

３、一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ１はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは０
ＣＨＦ、よりなる群からの１つまたは２つの同一もしく
は異なる置換基を意味し、Ｒ２およびＲ１は、同一であ
るかまたは相異なり、そして各々１−１２個の炭素原子
を有するアルキルを意味し、該アルキルは１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンま
たはＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノによって置換され
ていてもよく、そしてＲ４はシアノまたは１〜４個の炭
素原子を有するアルキルを意味し、該アルキルはヒドロ
キシルまたはハロゲンによって置換されていてもよい、 のジヒドロピリジン誘導体を含有するアルコール中毒の
処置のための薬物。

４、配合物に基づいてｌ−１，５重量％の１．４−ジヒ
ドロピリジン誘導体を含有する上記第３項記載の薬物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは
   ＯＣＨＦ＿２よりなる群からの１つまたは２つの同一も
   しくは相異なる置換基を意味し、Ｒ＾２およびＲ＾３は
   、同一であるかまたは相異なり、そして各々１〜１２個
   の炭素原子を有するアルキルを意味し、該アルキルは１
   〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、
   ハロゲンまたはＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノによっ
   て置換されていてもよく、そして Ｒ＾４はシアノまたは１〜４個の炭素原子を有するアル
   キルを意味し、該アルキルはヒドロキシルまたはハロゲ
   ンによって置換されていてもよい、 のカルシウム拮抗作用をもつジヒドロピリジン類のアル
   コール中毒の処置のための薬物における使用。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは
   ＯＣＨＦ＿２よりなる群からの１つまたは２つの同一も
   しくは相異なる置換基を意味し、Ｒ＾２およびＲ＾３は
   、同一であるかまたは相異なり、そして各々１〜１２個
   の炭素原子を有するアルキルを意味し、該アルキルは１
   〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、
   ハロゲンまたはＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノによっ
   て置換されていてもよく、そして Ｒ＾４はシアノまたは１〜４個の炭素原子を有するアル
   キルを意味し、該アルキルはヒドロキシルまたはハロゲ
   ンによって置換されていてもよい、 のジヒドロピリジン誘導体を含有するアルコール中毒の
   処置のための薬物。