JPH01224316A - 医薬製剤 - Google Patents

医薬製剤

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JPH01224316A
JPH01224316A JP64000827A JP82789A JPH01224316A JP H01224316 A JPH01224316 A JP H01224316A JP 64000827 A JP64000827 A JP 64000827A JP 82789 A JP82789 A JP 82789A JP H01224316 A JPH01224316 A JP H01224316A
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JP
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alkyl
hydrogen
formula
group
cyano
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JP64000827A
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English (en)
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John M Evans
ジョン・モーリス・エバンス
Robin E Buckingham
ロビン・エドウィン・バッキンガム
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Beecham Group PLC
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Beecham Group PLC
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上のズリ用分野〕 本発明は抗高血圧活性を有する医薬製側に関する。
〔従来の技術〕
ヨーロッパ特許公開第１７３８４８号明細書は、心血管
障害の治療に有用なカルシウムチャンネル活性体（ｐｏ
ｔａｓｓｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ
　）である０従来抗高血圧削として開示されてきた種々
のベンゾビラン化合物の用途を記載している。
ヨーロッパ特許公開第２０５２９２号明細書は、高血圧
、心血管障害及び平滑筋の収縮にともなう障害の治療に
有用な、カリウムチャンネル活性体でもある一群のピラ
ノピリジンを開示している。
ヨーロッパ特許公開筒２１４８１８及び２５００７７号
明ｉｔ−は、カリウムチャンネル活性体抗高血圧剤であ
る他の群のベンゾビラン誘導体を記載している。
英国特許第１４８９８７９号明細書は、化合物Ｎ”−シ
アノ−Ｎ−４−ビリジルーＮ’−１，２，２−）リメチ
ルプロビルグアニジンを開示し、そして実施例４７にお
いて、それを製造する方法を開示している。
本明細８ＶＣおいてその普通名により呼ばれる化合物で
あるピナシジルは、特許明細書中で降圧化合物として記
載されている。「ドラッグス・オブ・ザ０フヱーチ１ア
ー（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ　）　Ｊ
■（３）巻、１４９　、１９８１において、ピナシジル
は血管抗張剤として記載されている。ピナシジルが、カ
リウムチャンネル活性体であることは現在周知である。
ヨーロッパ特許公開第１１２７７６号明細書は、化合物
Ｎ−メチル−２−（３−ピリジニル）−テトラヒドロチ
オビラン−２−カルボチオアミド−１−オギシドを開示
し、それはＲＰ４９３５６として知られておりそしてカ
リウムチャンネル活性体抗高血圧剤である。
ヨーロッパ特許公開筒２７３２６２．２７７６１１　　
及び２７７６１２号明細書は、カリウムチャンネル活性
体抗高血圧剤である一群のベンゾビラン誘導体を記載し
ている。
アテノロール、ピンドロール及ヒプロバノロールは、式
（Ａ）　、　（Ｂ）及び（Ｃ）ＯＣＨ＊　ＣＨ（ＯＨ）
　ＣＨｚＮＨＣＨ（ＣＨｓ　）ｚＣＢ） ０ＣＨｔＣＨ（ＯＨ）ＣＨｓＮＨＣＨ（ＣＨｓ　）　鵞
（Ｃ） の抗高面圧活性を有するベータ抗アドレナリン薬（β−
ブロツカー）であり、それらはそれぞれ「ドラッグズ（
Ｄｒｕｇｓ　）　Ｊ　３１　（１９８６）　：　ｒドラ
ッグズ・オブ・ザ・フユーチュアー」１０Ｇ＋）　、　
９４８（１９８５）そして「ドラッグズ・オブ・ザ・フ
ユーチュアー」６α９．７３１　（１９８１）Ｋ開示さ
れている。
〔発明の概要〕
カリウムチャンネル活性体抗高血圧剤例えばピナシジル
、ＲＰ４９５３６又は前述のようなベンゾビラン又はピ
ラノピリジン及びβ−ブロツカー（β−ｂｌｏｃｋｅｒ
　）抗高血圧剤例えば式（Ａ）　、　ＣＢ）又は（Ｃ）
の化合物又は前述の任意の農薬上許容しうる塩の組合わ
せは、良好な抗高崩圧活性を有することが、見い出され
た。組合わせの有効性は、個々の成分の抗高血圧活性の
考察から予想されうるのよりも大きく、そして相乗作用
が生成されつつあるように思われる。
従って本発明はカリウムチャンネル活性体抗高血圧剤例
えばピナシジル、　ＲＰ４９３５６又は式（］）〔式中
ＹはＮであってＲ２は水素である力弓又はＹはＣ−Ｒ１ （式中Ｒ１及びＲ２の何れか一つは水素でありそして他
はニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、ホルミ　〕ｔ／
、　　ＮＯｚ　　−ＣＦｆ　＝　ＣＨ−、ＮＣ−ＣＨ＝
ＣＨ−：　　基ＲｘＡｌ　−（式中ＲｘはＣ１〜６アル
キルであるか又はアリ−・、ル又はヘテロアリールであ
ってそれらの何れも任意に１．２又は３個の０１〜４ア
ルキルｂ　Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、　
ＣＦｓ　及ヒシアノニヨり置換されていてもよく：そし
てＡ１　はＣ＝Ｏ。
００Ｃ＝Ｏ１Ｃ＝Ｏ，ａ％　ＣＨＯＨ％　Ｓｏ、Ｓαｈ
　０．８０゜０、ＳＯ２，Ｃ０ＮＥ１．０．Ｃ０ＮＨ，
Ｃ＝Ｓ、０．Ｃ＝Ｓ。
Ｃ＝Ｓ、０１ＣＨ，ＳＲ％　５ＯＮＨ，ＳＯ２ＮＨ％　
Ｏ，５ＯＮＨ，！＋　。
０　、５ＯｚＮＦ（、Ｃｏ−ＣＨ＝ＣＨ，Ｃ＝ＮＨＯＨ
，Ｃ＝ＮＮＥＺｚでＩｙる）；又はａ　Ｒ）’ＲｚＮＡ
”　Ｃ式中Ｒｙ及びＲｚは独立して水素又はＣ１〜６ア
ルキルでありＡ２　はｃ＝ｏ、　ｓｏ　又はＳＯ２であ
る）であるか：又は Ｒ１はＣ３〜Ｓシクロアルキル基又はＣ１〜６アルキル
基であって任意に基Ｒ，（ここでＲ９はヒドロキシルｓ
　Ｃ１〜６アルコギシ、１又は２個のＣ１〜６アルギル
基により任意に置換されていてもよいアミノｓ　　Ｃ１
〜７アルカノイルアミノＳ　　ＣＳ〜Ｓシクロアルキル
オキシ又は０３〜８シクロアルキルアミノである）によ
り置換されていてもよくそしてＲ２は水素であるか；又
は Ｒ１及びＲ２の一つはニトロ、シアノ又はＣ１〜３アル
キルカルボニルであって他はニトロ、シアノ、ハロゲン
、０１〜３アルキルカルボニル、メトキシよいアミノか
ら選択される異る基である）であり；Ｒ３及びＲ４の何
れか一つは水素又はＣ１〜４アル千ルであって他はＣ１
〜４アル千ルであるか；又はＲ１及びＲ４は一緒になっ
てＣ２〜１１ポリメチレンであり； Ｒ５）１に素、ヒドロキシｓ　Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ
１〜７アシルオキシ又はＯＮＯ＊　　であり：そしてＲ
６は水素であるか：又は ＲＩ＋　及びＲ６は一緒になって結合であり：Ｒ７は水
素、任意にとドロ千シルにより置換されていてもよい０
１〜６アルギル、Ｃ）〜６アルコキシ、Ｃ１〜６Ｉｙコ
午ジカルボニル又はカルボキシ、ハロゲンにより置換さ
れたＣ１〜６Ｉｙキル又はＣ！〜６アルケニル：アリー
ル又はヘテロアリールであってその何れも任意にＣ１〜
６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜１２Ｉｙボン酸アシル
であるか又は任意に１又は２個のＣ１〜６アルキル基に
より置換されていてもよいアミノ又はアミノカルボニル
の群から選択される１個以上の基又は原子により置換さ
れていてもよく；そしてＲｓ　は水素又はＣ１〜６アル
キルであるか：又は Ｒ７及びＲ８は一緒になって０３〜４ポリメチレンを形
成しそれは任意に１又は２個の０１〜６アルをル基又は
−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ　−（式中ｍ及
びｎは０〜２の整数であってｍ　＋　ｎは１又は２であ
りそして２は酸素、硫黄又はＮＲ１０　（ここでＲｏ。
は水素、Ｃ１〜、アルキル、Ｃ４〜７アルカノイルテす
るか又はフェニルＣ１〜４アルキル、ナフチルカルボニ
ル、フェニルカルボニル又はベンジルカルボニルであっ
て、フェニル又はナフチル環においては任意に１又は２
個の０１〜６アルキル、０１〜６アルコキシ又は〕・ロ
ゲンにより置換されていてもよ〈；単環式又は二環式ヘ
テロアリールカルボニルである）である）であるか；又
はＲ７およびＲ８は一緒になって−Ｂ’　＝Ｂ”　−Ｂ
３＝　Ｂ’−（式中Ｂ１〜Ｂ４の一つはＣＨ又はＮであ
って他の三つはＣＨである）であり； Ｘは酸素又は硫黄であり；そして ＲｓＮＣＸＲフ部分は、Ｒ５がヒドロキシル、Ｃ１〜６
アルコキシ又はＣ１〜７アシルオキシのときｓ　Ｒ５基
に対してトランスである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩 そしてβ−ブロツカー抗高血圧剤例えば式（Ａ）。
（Ｂ）又は（Ｃ） （Ａ） ０ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨｚＮＨＣＨ（ＣＨｓ　）２
（Ｂ） ＯＣＨｚＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨｓ　）２
（Ｃ） の化合物又はその製薬上許容しうる塩を含み、高血圧の
治療における同時の、別々の又は連続した使用のための
組合わせた層剤として用いられる裏薬生成物を提供する
。
好ましい面において、生成物の活性成分は同時に投与さ
れる。
本発明は、さらに製薬上許容しうる担体と組合わさつち
カリウムチャンネル活性体抗高血圧剤例えばピナシジル
、ＲＰ４９５３６又は式（１）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩及びβ−ブロツカー抗高血圧剤例えば式（
Ａ）　、　ＣＢ）又は（Ｃ）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩を含む製薬組成物を提供する。
本発明はさらに抗高血圧の治療における同時の、別々の
又は連続した使用のための製薬製剤の製造における、カ
リウムチャンネル活性体抗高血圧剤例えばピナシジル、
ＲＰ４９３５６又は式（１）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩及びβ−ブロツカー抗高血圧剤例えば式（Ａ
）　、　（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物又はその製薬上許容
しうる塩の用途を提供する。
式（１）における可変基又は原子に関する好適且好まし
いものは、ヨーロッパ特許公開用７６０７５　。
９１７４８．９３５３５．９５３１６．１０７４２３．
１２０４２６　。
１２０４２７．１２６３１１．１２６３５０．１２６３
６７゜１３８１３４　。
２０５２９２．２１４８１８　　及び２５００７７号明
細帯における対応する可変基について記載されている通
りである。対応する米国特許は、それぞれ米国特許第４
４４６１１３．４５４２１４９．４５１０１５２．４４
８１２１４　。
４４９６５６５．４５５５５０９．４６１０９９２．４
５７１４０６　。
４６２９７３４．４５７５５１１．４６７７１１６号明
細書及び米国特許出願第８７１７１１．９０２４２８及
び０４５６２６号明細書である。
式（１）における全０１〜６アルキル又はアルキル含有
基は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロ
ピル５ｎ−ｓイソ−１第二級−及び第三級−ブチルから
選択される。
Ｃｓ〜Ｓシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル。
シクロヘプチル及びシクロオクチルである。
了り−ルはフェニル及びナフチ〃を含む。
ヘテロアリールは、５−又は６−員の単環又は９−又は
１０−員の二環を含み、その中で５−又は６−員の単環
へテロアリールが好ましい。ざらに、５−又は６員の単
環又は９−又は１〇−員の二環のヘテロアリールは、好
ましくは酸素、窒素及び硫黄の群から選択されしかも１
個より多いヘテロ原子である場合間−又は異る１、２又
は３個のへテロ原子を含む。酸素、窒素及び硫黄の群か
ら選択される１、２又は３個のへテロ原子を含む５−又
は６−員の単環のへテロアリールの例は、フリル、チエ
ニル、ピリル、オキサシリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル及びチアジアゾリル及びピリジル、ピラゾリル、ピリ
ミジル、ピラゾリル及びトリアゾリルを含む。このよう
な基の好ましい例は、フラニル、チエニル、ピリル及び
ピリジル、特に２−及び３−フリル、２−及び３−ピリ
ル、２−及び３−チエニル及び２−０３−及び４−ピリ
ジルを含む。酸素、窒素及び硫黄の群から選択される１
゜２又は３個のへテロ原子を含む９二又は１〇−員の二
環のへテロアリールの例は、ベンゾフラニル、ベンゾチ
エニル、インドリル及びベンゾフリル、キノリル及びイ
ソ中ノリル及び中ナゾリルを含む。
このような基の好ましい例は、２−及び３−ベンゾフリ
ル、２−及び−３−ベンゾチエニル及ヒ２−及び３−イ
ンドリル及び２−及び３−：？ノリルを含む。
アリール及びヘテロアリールの任意の置換のための基又
は原子の好適々例は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アル
コキシ、ハロゲン（例えば弗素、ｍ素、臭り、ヒドロキ
シル、ニトロ及びシアノかう独立的に選択された１、２
又は３個の置換基を含む。
アシル基は好ましくはカルボン酸アシル通常アルカノイ
ルである。
式（１）の４′！ＫｔＥ″ましい化合物は、ヨーロッパ
特許公開第７６０７５号明細書及び米国特許第４４４６
１１３号明細書の実施例１の化合物である（±）−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラン
ス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル〕−２Ｈ−ベ
ンゾ（ｂ）ピラン−３−オール（そして又クロマカリム
として知られている）及びヨーロッパ特許公開第１２０
４２８号明細書に開示されたその（−）−装備異性体で
あるＢＲＬ　３８２２７である。
式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩の例は、前述の
ヨーロッパ特許明細書の引例に記載された通りであり、
その主題は本明細書に参考文献として引用される。式（
Ａ）　、　（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物の塩の特に好まし
ｖ″例は、塩酸塩である。
Ｒｓ　　がヒドロキシル、アルコキシ又はアシルオキシ
である式（１）の化合物が３−及び４−炭素原子におい
て不斉中心を有し、そして（３Ｒ，４Ｓ　）及び（３Ｒ
，４Ｒ）の形で存在しうることは理解されよう。本発明
はラセミ体を含むこれらの形のそれぞれを含む。（３Ｓ
、４Ｒ）の形が好ましい。
前述の生成物及び組生物は血圧低下活性゛を有し、そし
て高血圧の治療に有用である可能性がある。
式（１）の化合物及びその塩は、前述のヨーロッパ及び
米国特許明細書の引例に記載されたように製造できる。
ピナシジル及びＲＰ４９５３６及びその塩は、適切な前
述の特許明細書に記載されたように製造できる。
本発明の生成物はヒトに経口により投与できそして別々
の、連続した又は同時の投与の何れかのためにシロップ
、錠剤又はカプセルの形に成形できる。
しかし、それらは他の態様の投与例えば心疾患ｋかかっ
た患者に対する非経口投与に適合できる。
他の別の態様は舌下又は経皮投与を含む。
一般に１ピナシジル、ＲＰ４９５３６又は式（１）の化
合物又はその製薬上許容しうる塩１ｍｇ当り約０．５〜
２５４９の式（Ａ）　、　ＣＢ）又は（Ｃ）の化合物又
はその製薬上許容しうる塩を含む組成物が、カリウムチ
ャンネル活性体の活性に応じて有効である。
投与の一定性を得るために、本発明の組成物は単位投与
の形が好ましい。好適な単位投与の形は、錠剤、カプセ
ル及びパック中の粉末又はバイアルを含む。このような
単位投与の形は、合計で０．５〜１００■さらに普通に
は０．５〜５０■例えば０．５〜２５■例えば０，５　
、１．２．３．５．１０．１５又は２０ｒｎ９のカリウ
ムチャンネル活性体を含むことができる。単位投与の形
は、通常約５〜ｉｏｏ　ｒｎ９さらに普通には１０〜５
０Ｔｎ９例えば１０．１５．２０．２５．３０Ｔｖのβ
−ブロツカーを含むだろう。このような組成物は、１日
１〜６回さらに普通には１日２〜４回投与されて、１日
当りのカリウムチャンネル活性体の投与量は、７０　ｋ
ｇの成人に対して０．５〜２００１ｎ９そしてさらに特
に０．５〜２５１１９であり、１日当りのβ−ブロツカ
ーの投与量は７０　ｋｇの成人に対して１０〜５００〜
そしてさらに特Ｋ　１０〜１００〜である。
上述の投与量の範囲では、本発明の組成物につＡて有害
な′ａ註学上の作用は示されない。
本発明の組成物は、従来の添加物例えば充填剤、崩壊剤
、結合削、滑沢剤、香味料とともに処方できる。それら
は従来の方法例えば抗高血圧剤について用いられたのと
同様な方法で処方される。
カリウムチャンネル活性体抗高血圧剤例えばピナシジル
、ＲＰ４９５３６又は式（１）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩及びβ−ブロツカー抗高血圧剤例えば式（
Ａ）　、　（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩が、単位投与組成物例えば単位投与の経口又
は非経口組成物の形で投与されるのが非常に好ましい。
このような組成物は混合により製造されそして好適には
経口又は非経口投与用に適合されさらにそれ自体錠剤、
カプセル、経口液剤、粉末、顆粒。
トローチ、再溶解可能な粉末、注射及び注入可能な溶液
又は懸濁液又は産制の形である。経口投与可能な組成物
特に成型した経口組成物が、それらが−船釣な使用に好
都合なので、好ましい。
経口投与用の錠剤及びカプセルは、通常単位投与で提供
され、そして従来の添加物例えば結合削、充填剤、希釈
剤、打錠用削、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味料及び湿
潤剤を含む。錠剤は、当業者に周知の方法に従ってコー
ティングできる。
使用に好適な充填剤は、セルロース、マン／ニトール、
ラクトース及び他の同様な削を含む。好適な崩壊剤は、
でん粉、ポリビニルピロリドン及びでん粉誘導体例えば
ナトリウムでん粉グリコラートを含む。好適な滑沢剤は
、例えばステアジン酸マグネシウムを含む。好適な製薬
上許容しうる湿潤剤は、ナトリウムラシリルサルフエー
トを含む。
これらの固体の経口組成物は、混合、充填又は打錠の従
来の方法たより製造できる。混合操作の繰返しは、多量
の充填剤を用いるこれらの組成物全体に活性剤を分布す
るのに用いることができる。
このような操作は、もち論、当業者にとり普通のやり方
である。
経口液剤は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマ
ルション、シロップ又はエリキシルの形であるか、又は
使用前に水又は他の好適な媒体により再溶解する乾燥生
成物として提供できる。このような液剤は、従来の添加
物例えば懸濁剤例えばンルビトール、シロップ、メチル
セルロース、ゼラチン、ヒドロをジエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲル又は水素化食用脂肪、乳化削例えばレシチン、ソ
ルビタンモノオレエート又はアラビアゴム：非水性媒体
（食用油を含む）例えばアーモンド油、分留ココナツツ
油、油状エステル例えばグリセリンのエステル、フロピ
レンクリコール又ハエチルアルコール；保存料例えばメ
チル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソル
ビン酸そして所望ならば従来の香味料又は着色剤を含む
ことができる。
経口処方は又従来の徐放性処方例えば腸溶性コーティン
グを有する錠剤又は顆粒を含む。
非経口投与では、流体単位投与の形は、本発明の化合物
及び滅菌媒体を含んで製造される。媒体及び濃度に応じ
て、化合物は懸濁又は溶解される。
非経口溶液は、通常化合物を媒体に溶解し滅菌テ過し次
に好適なバイアル又はアンプルに充填しそしてシールす
ることにより製造される。有利には、補助剤例えば局所
麻酔剤、保存料及びバッファー削も又媒体に溶解される
。安定性を増すために、組成物はバイアルに充填した後
に凍結されそして水を真空下除く。
非経口懸濁液は、実質的に同一の方法で製造されるが、
ただし化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして
滅菌媒体中に懸濁される前にエチレンオ牟シドベさらす
ことにより滅菌される。有利には、界面活性剤又は湿潤
剤が組成物に含まれて本発明の化合物の均一な分布を助
ける。
さらにこのような組成物はさらに活性剤例えば他の群の
抗高血圧削及び利尿剤を含むことができる。
通常のグラ２チ人・二′として、組成物は普通関係のあ
る医学上の治療に用いるための手書き又は印刷された能
書を添付される。
本発明の生成物の各成分は異る経路により投与できるこ
とは理解されよう。
本発明は又ヒトを含む哺乳動物における高血圧を治療す
る方法を提供し、それは製薬上許容しうる担体と組合わ
さった、カリウムチャンネル活性体抗高血圧剤例えばピ
ナシジル、ＲＰ４９５３６又は式（１）の化合物又はそ
の製薬上許容しうる塩及びβ−ブロツカー抗高血圧削例
えば式（Ａ）　、　（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩を含む農薬組成物を抗高血圧的に有
効な量で病気にかかった哺乳動物に投与することよりな
る。
〔実施例〕
下記の薬理学上のデータは、本発明を説明する。
薬理学上のデータ カリウムチャンネル活性体に対する抗高血圧反応の能力
は、意識のあるオスの自然発生的に高血圧ラツ）　（Ｓ
ＨＲ）で観察され、その際カリウムチャンネル活性体化
合物はβ−ブロツカーであるアテノロールと組合わされ
た。
平均の動脈血圧は、パツキンガム（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａ
ｍ）１９７６、ｒ、１．ファーム、ファーマク（Ｐｈａ
ｒｍ、Ｐｈａｒ−ｍａｃ、）　Ｊ　２８巻、４５９〜４
６１ページにより記載されている留置カテーテルにより
測定した。
結果を第１表に示す。
旦 １、　コントロール群の血圧曲線下の面積（ＡＵＧ　）
の計算 群の平均動脈血圧値を、予備処置の基線からの変化チと
して計算した。各薬剤処置群について、コントロール群
の血圧曲線下の面積を台形法を用いて計算した。表中、
ＡＵＣ値は０〜２時間及び０〜４時間の時間間隔忙つい
て示される。予想されるＡＵＣ＠は、単独で与えられた
各処置についての値を合わせることにより達した。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）高血圧の治療に同時、分離又は連続使用するため
    の混合製剤としてカリウムチャンネル活性体抗高血圧剤
    及びβ−ブロツカー抗高血圧剤を含む医薬生成物。
  2. （２）カリウムチャンネル活性体抗高血圧剤が、ピナシ
    ジル、ＲＰ４９３５６又は式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＹはＮであつてＲ＿２は水素であるか；又はＹは
    Ｃ−Ｒ＿１ ｛式中Ｒ＿１及びＲ＿２の何れか一つは水素でありそし
    て他はニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ＿３、ホルミル
    、ＮＯ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−、ＮＣ−ＣＨ＝ＣＨ−；基Ｒ
    ｘＡ＾１−（式中ＲｘはＣ＿１〜＿６アルキルであるか
    又はアリール又はヘテロアリールであり、それらの何れ
    も任意に１、２又は３個のＣ＿１〜＿４アルキル、Ｃ＿
    １〜＿４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ＿３及び
    シアノにより置換されていてもよく；そしてＡ＾１はＣ
    ＝Ｏ、Ｏ，Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ，Ｏ、ＣＨＯＨ、ＳＯ，ＳＯ
    ＿２、Ｏ，ＳＯ、Ｏ，ＳＯ＿２、ＣＯＮＨ、Ｏ，ＣＯＮ
    Ｈ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ，Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｓ，Ｏ、ＣＨ，ＳＨ、Ｓ
    ＯＮＨ、ＳＯ＿２ＮＨ、Ｏ，ＳＯＮＨ、Ｏ，ＳＯ＿２Ｎ
    Ｈ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＝ＮＨＯＨ、Ｃ＝ＮＮＨ＿２
    である）；又は基ＲｙＲｚＮＡ＾２（式中Ｒｙ及びＲｚ
    は独立して水素又はＣ＿１〜＿６アルキルでありＡ＾２
    はＣ＝Ｏ、ＳＯ又はＳＯ＿２である）であるか；又は Ｒ＿１はＣ＿３〜＿８シクロアルキル基又はＣ＿１〜＿
    ６アルキル基であつて任意に基Ｒ＿９（ここでＲ＿９は
    ヒドロキシル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ、１又は２個の
    Ｃ＿１〜＿６アルキル基により任意に置換されていても
    よいアミノ、Ｃ＿１〜＿７アルカノイルアミノ、Ｃ＿３
    〜＿８シクロアルキルオキシ又はＣ＿３〜＿８シクロア
    ルキルアミノである）により置換されていてもよくそし
    てＲ＿２は水素であるか；又は Ｒ＿１及びＲ＿２の一つはニトロ、シアノ又はＣ＿１〜
    ＿３アルキルカルボニルであつて他はニトロ、シアノ、
    ハロゲン、Ｃ＿１〜＿３アルキルカルボニル、メトキシ
    であるか又は１又は２個のＣ＿１〜＿６アルキルにより
    又はＣ＿２〜＿７アルカノイルにより任意に置換されて
    いてもよいアミノから選択される異る基である｝であり
    ； Ｒ＿３及びＲ＿４の何れか一つは水素又はＣ＿１〜＿４
    アルキルであつて他はＣ＿１〜＿４アルキルであるか；
    又はＲ＿３及びＲ＿４は一緒になつてＣ＿２〜＿５ポリ
    メチレンであり； Ｒ＿５は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ、
    Ｃ＿１〜＿７アシルオキシ又はＯＮＯ＿２であり；そし
    てＲ＿６は水素であるか；又は Ｒ＿５及びＲ＿６は一緒になつて結合であり；Ｒ＿７は
    水素、任意にヒドロキシルにより置換されていてもよい
    Ｃ＿１〜＿６アルキル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ、Ｃ＿
    １〜＿６アルコキシカルボニル又はカルボキシ、ハロゲ
    ンにより置換されたＣ＿１〜＿６アルキル又はＣ＿２〜
    ＿６アルケニル；アリール又はヘテロアリールであつて
    その何れも任意にＣ＿１〜＿６アルコキシ、ヒドロキシ
    ル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、
    Ｃ＿１〜＿１＿２カルボン酸アシルであるか又は任意に
    １又は２個のＣ＿１〜＿６アルキル基により置換されて
    いてもよいアミノ又はアミノカルボニルである群から選
    択される１個以上の基又は原子により置換されていても
    よく；そしてＲ＿８は水素又はＣ＿１〜＿６アルキルで
    あるか；又は Ｒ＿７及びＲ＿８は一緒になつてＣ＿３〜＿４ポリメチ
    レンを形成しそれは任意に１又は２個のＣ＿１〜＿６ア
    ルキル基又は−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｚ−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｍ−｛式中ｍ及びｎは０〜２の整数であつて
    ｍ＋ｎは１又は２でありそしてＺは酸素、硫黄又はＮＲ
    ＿１＿０（ここでＲ＿１＿０は水素、Ｃ＿１〜＿９アル
    キル、Ｃ＿２〜＿７アルカノイルであるか又はフェニル
    Ｃ＿１〜＿４アルキル、ナフチルカルボニル、フェニル
    カルボニル又はベンジルカルボニルであつて、フェニル
    又はナフチル環においては任意に１又は２個のＣ＿１〜
    ＿６アルキル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ又はハロゲンに
    より置換されていてもよく；単環式又は二環式ヘテロア
    リールカルボニルである）である｝であるか；又はＲ＿
    ７及びＲ＿８は一緒になつて−Ｂ＾１＝Ｂ＾２−Ｂ＾３
    ＝Ｂ＾４−（式中Ｂ＾１〜Ｂ＾４の一つはＣＨ又はＮで
    あつて他の三つはＣＨである）であり； Ｘは酸素又は硫黄であり；そして Ｒ＿８ＮＣＸＲ＿７部分は、Ｒ＿５がヒドロキシル、Ｃ
    ＿１〜＿６アルコキシ又はＣ＿１〜＿７アシルオキシの
    とき、Ｒ＿５基に対してトランスである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩であり、そしてβ
    −ブロツカー抗高血圧剤が、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ
    ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） の化合物又はその製薬上許容しうる塩である請求項１記
    載の生成物。
  3. （３）カリウムチャンネル活性体抗高血圧剤が、式（
    I ）〔式中ＹはＮ又はＣ−Ｒ＿１（式中Ｒ＿１はＣ＿１
    〜＿６アルキル、ＣＦ＿３、ニトロ、シアノ又はＣ＿１
    〜＿３アルキルカルボニルである）でありそしてＲ＿２
    は水素である〕のものである請求項２記載の生成物。
  4. （４）Ｒ＿３及びＲ＿４はともにメチルである請求項２
    又は３記載の生成物。
  5. （５）Ｒ＿７及びＲ＿８は一緒に結合してＣ＿３〜＿４
    ポリメチレン、−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｚ−（
    ＣＨ＿２）＿ｍ−又はＢ＾１＝Ｂ＾２−Ｂ＾３＝Ｂ＾４
    （式中Ｂ＾１〜Ｂ＾４、ｍ、ｎ及びＺは請求項２で規定
    した通りである）を形成するか；又はＲ＿８は水素又は
    メチルであつて、そしてＲ＿７はエチル、メチル、水素
    であるか又は任意にメチル、メトキシ、ヒドロキシル、
    弗素及び塩素から選択される１、２、３又は４個の基又
    は原子により置換されていてもよいフェニルである請求
    項２、３又は４の何れか一つの項記載の生成物。
  6. （６）式（ I ）の化合物が（±）−６−シアノ−３，
    ４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２
    −オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビ
    ラン−３−オール又はその（−）鏡像異性体である請求
    項５記載の生成物。
  7. （７）製薬上許容しうる担体と組合わさつた請求項１〜
    ６の何れか一つの項記載のカリウムチャンネル活性体抗
    高血圧剤及びβ−ブロツカー抗高血圧剤を含む医薬組成
    物。
  8. （８）カリウムチャンネル活性体抗高血圧剤が、ピナシ
    ジル、ＲＰ４９３５６又は請求項１記載の式（ I ）の
    化合物又はその製薬上許容しうる塩でありそしてβ−ブ
    ロツカー抗高血圧剤が請求項２記載の式（Ａ）、（Ｂ）
    又は（Ｃ）の化合物である請求項７記載の組成物。
  9. （９）ピナシジル、ＲＰ４９３５６又は式（ I ）の化
    合物又はその製薬上許容しうる塩の１ｍｇ当り０．５〜
    ２．５ｍｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物を含
    む請求項８記載の組成物。
  10. （１０）高血圧の治療に同時、分離又は連続使用するた
    めの混合製剤の製造における請求項１〜９の何れか一つ
    の項記載の生成物又は医薬組成物の用途。
  11. （１１）高血圧の治療に用いられる請求項１〜１０の何
    れか一つの項記載の生成物又は医薬組成物。
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