PT89388B

PT89388B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo uma piranopiridina ou um benzopirano

Info

Publication number: PT89388B
Application number: PT89388A
Authority: PT
Inventors: John Morris Evans; Robin Edwin Buckingham
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1988-01-06
Filing date: 1989-01-04
Publication date: 1993-09-30
Also published as: GB8800199D0; DK2689D0; ZA8944B; JPH01224316A; US5032591A; GR3006857T3; CA1317228C; NZ227518A; EP0323745A2; AU2769689A; AU614008B2; ES2042776T3; PT89388A; ATE83375T1; KR890011591A; EP0323745A3; DK2689A; DE3876773T2; DE3876773D1; EP0323745B1

Description

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de um produto farmacêutico, compreendendo um agente anti-hipertensivo, activador de canal de potássio, e um agente anti-hipertensiνο-β-b1oqueador,sob a forma de uma preparação combinada, para emprego simultâneo, separado ou sequencial, na terapia da hipertensão.

processo consiste em se misturar os referidos ingredientes activos e um veiculo farmaceuticamente

BEECHAM GROUP p.1.c. ,

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS CONTENDO UMA PIRANOPIRIDINA OU UM BENZOPIRANO

-2aceitável, a uma temperatura de 0 a 100°C e a uma pressão de

0,1 a 10 atmosferas, de preferencia à temperatura ambiente e à pressão atmosférica. 0 activador de canal de potássio é, por exemplo, um composto de fórmula (I):

(I) em que Y é N ou CR.; um de R _D é hidrogénio e o outro é, ί 1 ^{e K}2 por exemplo, nitro ou ciano; Rg e R₄ são, por exemplo, alquilo C|_₄; Rg, Rg, Ry e Rg são, por exemplo, hidrogénio; e X é oxigénio ou enxofre. 0 β-bloqueador apresenta, por exemplo, a fórmula (A):

BjNCOCMj

(A)

invento em consideração diz respeito a composições farmacêuticas, que têm actividade anti-h i pertens i va .

EP-A-173848 (Beecham Group p.l.c.) descreve o emprego de diversos compostos de benzopirano, divulgados no precedente como anti-hipertensivos , que sao activadores de canal de potássio, proveitosos no tratamento de doenças cardiovasculares.

EP-A-205292 (Beecham Group p.l.c.) divulga um grupo de piranopiridinas , que são, também activadores de canal de potássio, proveitosos no tratamento da hipertensão, das doenças cardiovas cu 1 ares e das doenças associadas à contracção muscular suave.

EP-A-214818 e 250077 (Beecham Group p.l.c.) descreve outros grupos de derivados de benzopirano, que são agentes anti-hipertensivos activadores de canal de potássio.

A Patente No. 1489879, do Reino

Unido da Grã-Bretanha, divulga o composto N''-ciano-N-4-piridi 1-N¹ - 1 ,2,2-trimeti1propi1guanidina, e, no Exemplo 47, um processo pelo qual ele pode ser preparado. 0 composto, que é designado, nesta Memória Descritiva, pelo seu nome vulgar, o pinacidilo, é descrito, na Patente, como um composto hipotensivo. Em Medicamentos do Futuro, Volume VI(3), 149, 1981, o pinacidilo é descrito como um vasodi 1 atador. Sabe-se, agora, que o pinacidilo é activador de canal de potássio.

EP-A-112776 (Rhône-Pou1enc Santé) divulga o composto N-meti1-2-(3-piridiηi1)-tetrahidrotiopiran-2-carbotioamida-l-óxido, que é conhecido por RP 49356, e é um agente anti-hipertensivo activador de canal de potássio.

As Patentes EP-A-273252 (Merck

Patent GmbH), EP-A-2776 1 1 e EP-A-2776 I2 (Hoechst Aktiengesellschaft) descrevem as classes de derivados de benzopirano, que são agentes anti-hipertensivos, activadores de canal de potássio.

Atenolol, Pindolol e Propanolol são

B-bloqueadores adrenérgicos (β-bloqueadores) , que têm actividade anti-hipertensiva, de fórmulas (A), (B) e (C):

(A)

OCH^CH(OH)CH^NHCH(CH

(B)

och₂ch(oh)ch₂nhch(ch₃)₂ (C) e que são divulgados em Drugs of the Future, 31 (1986);Drugs of the Future 10(11), 948 (1985); e Drugs of the Future 6(11), 731 (1981), respectivamente.

Verificou-se, agora, que uma combi nação de agentes anti-hipertensivos, activadores de canal de potássio, tais como o pinacidilo, RP 49536 ou um benzopirano ou uma piranopiridina , como os referidos no precedente, nesta Memória Descritiva, e o agente β-bloqueador anti-hipertensivo, tal como um composto de fórmula (A), (B) ou (C), ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precede tes, tem uma boa actividade anti-hipertensiva. A eficiência da combinação é maior do que a que poderia ter sido vaticinada, a partir de um exame das actividades anti-hipertensivas dos componentes individuais, e afigura-se que um efeito sinergístico se estava a produzir.

Em conformidade, o invento em consideração proporciona um produto farmacêutico, compreendendo um agente anti-hipertensivo, activador de canal de potássio, tal como o pinacidilo, RP 49356 ou um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

(I) em que ou Y é N e R £ é hidrogénio; ou

Y é C-R₁ em que ou um de e R? é hidrogénio e o outro é nitro, ciano,halo,

CF3, formilo, N02CH=CH-, NC-CH=CH-; um grupo β_χΑ^ em que

R_x é um alquilo Cj_g, um arilo C|_g ou um heteroarilo Cj_g qualquer um dos quais pode ser substituído, facultativa-6-

mente, por um, dois ou três alquilo C^__4> alcoxi Cj_₄, nitro, halo, CF^ e ciano; e A^é C=0, O.C=O, C=0.0, CHOH, SO, S0₂, 0.S0, O.SO₂, CONH, C=S, O.C=S, C=S.O, CH.SH, SONH, SO₂NH, O.SONH, O.SO₂NH, CO-CH-CH, C=NHOH, C=NNH₉; ou um grupo R RNA² em que R e R são, indepenz y z y z £ dentemente, hidrogénio ou alquilo C^_g e A é C=0, SO ou S0₂; ou

Rj é um grupo cicloalquilo Cg θ ou um grupo alquilo C^_g, substituído, facultativamente, por um grupo Rg que é hidroxi, alcoxi Cj θ, amino substituído, facultativamente, por um ou dois grupos alquilo Cj θ, alcanoilo amino, cicloalcoxi Cg θ ou cicloalquilo Cg_g amino e R₂ é hidrogénio; ou um de Rj e R₂ é nitro, ciano ou alquilo Cj^ carbonilo e o outro é um grupo diferente seleccionado de nitro, ciano, halo, alquilo g carbonilo, metoxi ou amino substituído, facultativamente, por um ou dois alquilos C^_g ou por alcanoilo C₂_?;

ou um de Rg e R₄ é hidrogénio ou alquilo C^_₄ e o outro é alquilo C j _₄ ; ou

Rg e R₄, em conjunto, são polimetileno C₂-5^; ou R₅ é hidrogénio, hidroxi, alcoxi Cj_g, aciloxi Cj_y ou 0N0₂; e

Rg é h i drogén i o ; ou

Rg e Rg, em conjunto, são uma ligação;

ou Ry é hidrogénio, alquilo g substituído, facultativamente, por hidroxi, alcoxi C^_g, alcoxi C^_g carbonilo ou carboxi, alquilo g substituído por halogénio, ou alquenilo C₂ θ; arilo ou heteroarilo, sendo qualquer deles substituído, facultativamente, por um, ou mais, grupos, ou átomos, seleccionados da classe alcoxi θ, hidroxi Cj_g, halogénio, trifluorometi lo, nitro, ciano, acilo carboxílico Cj ou amino ou aminocarboni1 o substituído, facultativamente, por um, ou dois, grupos alquilo

βθ é hidrogénio ou alquilo ou

R₇ e Rg são reunidos, para formar um polimetileno Cg_₄, substituído, facultativamente, por um, ou dois, grupos alquilo 0}_5> ^ou -CH₂-(CH?)_n-Z-(CH₂ )_m- em que m e n são números inteiros de 0 a 2, de tal modo que m+n é 1 ou 2, e Z é oxigénio, enxofre ou NR^q em que R^q é hidrogénio, alquilo alcanoilo C₂ ?, feni1-a 1qui10 Cj_4> naftilcarbonilo, feni lcarbonilo ou benzi1carboni10, substituídos, facultativamente, no anel fenilo ou naftilo, por um, ou dois, alquilo Cj θ, alcoxi Cj θ ou halogénio; heteroarilcarbonilo mono- ou bi-ciclico; ou R? e Rg são reunidos para formar -B=B^-B³=B⁴- em que um de B a B⁴ é CH ou N, e os outros três são CH;

X é oxigénio ou enxofre; e a metade de RgNCXR? é trans para 0 grupo de Rg, quando Rg, é hidroxi, alcoxi C^ & ou aciloxi e 0 agente β-blocpeador ant i-h i pertens i vo , tal como um composto de fórmula (A), (B) ou (C), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

(A)

(B)

OCH CH(OH)CH NHCHtCH ) Z 4b j z

OCH₂CH(OH)ch₂nhch(ch₃)₂

como una preparação combinada, para emprego simultâneo, separado ou subsequente, na terapia da hipertensão.

Sob um aspecto preferido, os componentes activos do produto são administrados simultâneamente.

invento em consideração proporciona, além disso, uma composição farmacêutica, compreendendo um agente anti-hipertensivo, activador de canal de potássio, tal como o pinacidilo, RP 49536 ou um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente p-bloqueador anti-hipertensivo, tal como um composto de fórmula (A), (B) ou (C), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável .

invento proporciona, ainda além disso, o emprego de um agente anti-hipertensivo , activador de canal de potássio, tal como o pinacidilo, RP 49356 ou um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente β-bloqueador anti-hipertensivo , tal como um composto de fórmula (A), (B) ou (C), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de uma composição farmacêutica, para emprego simultâneo, separado ou subsequejn te, na terapia anti-hipertensiva.

-9As designações adequadas e preferidas, para os diversos grupos ou átomos, na fórmula (I), são as indicadas, para as variáveis correspondentes em EP-A-76075, 91748, 93535, 95316, 107423, 120426, 120427, 126311, 126350, 126367, 138134, 205292, 214818 e 250077. As designações correspondentes das Patentes dos Estados UNidos da América encontram-se nas Patentes dos Estados Unidos da América N⁹s 4446113, 4542149, 4510152, 4481214, 4496565, 4555509, 4610992, 4571406, 4629734, 4575511, 4677116 e Série N⁹871711, 902428 e 045626, dos Estados Unidos da América, respect i vamente.

Todos os grupos, que contêm alquilo Cj θ ou alquilo, na fórmula (I), são se leccionados, de preferencia, metilo, etilo, n- e i so-prop i1 o, e £-, de i so-, sec-, e tert-buti1 o.

Os grupos de cicloalquilo são ciclopropilo, ciclobutilo, cic1openti1 o, ciclohexilo, ciclohept i 1 o e c i c 1 ooct i 1 o.

Arilo irclui o fenilo e o naftilo.

Heteroarilo inclui um heteroarilo monociclico, de 5 ou de 6 elementos, ou um heteroarilo biciclico de 9 ou 10 elementos, dos quais se prefere o heteroarilo monociclico de 5 ou 6 elementos. Em complemento, o heteroarilo monociclico, de 5 ou de 6 elementos, ou o heteroarilo, biciclico de 9 ou de 10 elementos, contêm, de preferencia, um, ou dois ou três heteroátomos, que são seleccionados da classe de oxigénio, de azoto e de enxofre,e os quais, no caso de existirem mais do que um heteroátomo, são idênticos ou diferentes. Exemplos de heteroarilo monociclico, de 5 ou de 6 elementos, contendo um, dois ou três heteroátomos, que são seleccionados da classe de oxigénio,de azoto e de enxofre, incluem o furilo, o tienilo, o pirrilo, o

oxazolilo, o tiazolilo, o imidazolilo, e o tiadiazo 1 i1 o , e o piridilo, o piridazilo, o pirimidilo, o pirazolilo e o triazolilo. Os exemplos preferidos de tais grupos incluem o furanilo, o tienilo, o pirrilo e o piridilo, em particular o 2- e o 3-furilo, o 2- e o 3-pirrilo, o 2- e o3-tienilo, e o 2-, o 3-, e o 4-piridilo. Os exemplos de heteroarilo biciclico de 9 ou 10 elementos, contendo um, dois ou três heteroátomos, que são seleccionados da classe de oxigénio, de azoto e de enxofre, incluem o benzofurani1 o, o benzotieni1 o , o indolilo e o indazolilo, o quinolilo e o isoquino 1i1 o, e o quinazolilo. Os exemplos preferidos de tais grupos incluem o 2- e o 3-benzofurilo, o 2- e o 3-benzotieni1 o, e o 2-, e o 3-indolilo, e o 2- e o 3-quinolilo.

Os exemplos adequados de grupos, ou de átomos, para a substitui ção facultativa de arilo e de heteroarilo, incluem um, dois ou três substituintes, seleccionados, independentemente, de alquilo Cj_₄, alcoxi Cj ₄, halo (tal como o fluor, o cloro, o bromo), hidroxi, nitro e c i a no.

Os grupos de acilo são, de preferencia, o acilo carboxilico, habitualmente o alcanoilo.

Um composto, particularmente preferido, de fórmula (I), é o composto do Exemplo 1, de EP-A-76075 e da Patente No. 4446113, dos Estados Unidos da América, o ( + )- 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-trans-4-(2-oo-l-pirrol idini 1 )-2H-benzo/b7piran-3-ol , conhecido, também, por cromacalima; e o seu (-)enantiómero, BRL 38227, divulgado em EP-A-120428.

Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula (I), são os descritos nas designações das Patentes Europeias, mencionadas no precedente, cujo assunto em estudo é incorporado, nesta

Memória Descritiva, a titulo de referencia. Um exemplo, particularmente preferido, de um sal dos compostos de fórmulas (A), (B) ou (C), é o sal de hidroc1 o reto.

Deve ter-se em consideração que os compostos de fórmula (I), em que R^ é hidroxi, alcoxi ou aciloxi, têm um centro assimétrico, nos átomos de carbono 3 e 4, e que são susceptiveis de existirem nas formas (3R,4S) e (3S, 4R). 0 invento estende-se a cada uma destas formas, incluindo os racematos. A forma (3S, 4R) é a preferida.

Os produtos e as composições, descritos no precedente, têm uma actividade de reduzir a tensão arterial, e são proveitosos, vigorosamente, no tratamento da hi pertensão.

Os compostos de fórmula (I), e os seus sais podem ser preparados como se encontra descrito, nas designações das Patentes Europeias e dos Estados Unidos da América, mencionadas no precedente.

pinacidilo e RP 49536, e os seus sais, podem ser preparados, como se encontra descrito nas publicações adequadas das Patentes mencionadas no precedente.

produto do invento pode ser administrado, pela via oral, a entes humanos, e podem ser compostos na forma de xaropes, comprimidos ou cápsulas, para a administração quer separada, quer subsequente, quer simultânea.

Não obstante, eles podem ser adaptados a outros modos de administração, por exemplo, a administração parenteral a doentes a sofrerem de colapso cardíaco. Outros modos alternativos de administração incluem a administração sublingual e transdermal.

-12De um modo geral, as composições, que contém cerca de 0,5 a 25 mg de um composto de fórmula (A), (B) ou (C), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, por mg de pinacidilo, de RP 49536 ou de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, são eficientes, dependendo da actividade do activador por via do potáss i o.

Com a finalidade de se obter a consi£ tência da administração, é preferível que uma composição do invento se encontre na forma de uma dose unitária. Formas de dose unitária adequadas incluem os comprimidos, as cápsulas e os pôs, em saquinhos ou em frascos pequenos. Tais formas de dose unitária podem conter um total de cerca de 0,5 a 100 mg do activador de canal de potássio, e, mais habitualmente, de 0,5 a 50 mg, por exerplo 0,5 a 25 mg, tal como 0,5, 1, 2, 3, 5, 10, 15 ou 20 mg. A forma da dose unitária contém, normalmente, cerca de 5 a 100 mg do B-b1oqueador, e, mais habitualmente, de 10 a 50 mg, por exemplo 10, 15, 20, 25, 30 mg. Tais composições podem ser administradas de 1 a 6 vezes por dia, e, mais habitualmente, de 2 a 4 vezes por dia, de um modo tal que a dose diária do activador de canal de potássio seja de 0,5 a 200 mg, para um adulto humano de 70 kg, e, mais particularmente, de 0,5 a 25 mg, e a dose diária do β-bloqueador seja de 10 a 500 mg, para um adulto humano de 70 kg, e, mais particularmente, de 10 a 100 mg.

Com o grau de dosagem indicado no precedente, não se mencionam quaisquer efeitos toxico1ôgicos prejudiciais, com a composição do invento.

As composições do invento podem ser formuladas com os excipientes convencionais, tais como um agente de recheio, um agente de desintegração, um agente de ligação, um lubrificante, um agente de aromatização. Eles

-13são formulados pela maneira convencional, por exemplo por uma maneira semelhante à da usada para os agentes anti-hipertens i vos.

E grandemente preferível que o agente anti-hipertensivo, activador de canal de potássio, tal como o pinacidilo, RP49536 ou o composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o agente β-bloqueador anti-hipertensivo, tal como os compostos de fórmula (A), (B) ou (C), ou um seu sal farmaceuticamente aceitáve 1 , sejam administrados na forma de uma composição de dose unitária, tal como uma dose oral unitária ou uma composição parenteral.

Tais composições são preparadas por mistura, e são adaptadas adequadamente para a administração oral ou parenteral, e, como tal, podem apresentar-se na forma de comprimidos, cápsulas, composições liquidas orais, pós, grânulos, rebuçados, pós reconstituíveis, soluções ou suspensões, injectáveis e infusíveis, ou supositórios. As composições administráveis por via oral são as preferidas, em particular as composições orais com forma, visto que elas são mais convenientes, para emprego geral.

Os comprimidos e as cápsulas, para a administração por via oral, são apresentados, habitualmente, numa dose unitária, e contêm excipientes convencionais, tais como os agentes de ligação, os agentes de recheio, os diluentes, os agentes de compressão, os lubrificantes, os desintegrantes, os corantes, os aromatizantes e os agentes de humedecimento. Os comprimidos podem ser revestidos, de acordo com os processos bem conhecidos na especialidade.

Os agentes de recheio adequados, para emprego, incluem a celulose, o manitol, a lactose e outros agentes semelhantes. Os desintegrantes adequados in-14cluem o amido, a po 1 ivini1pirro 1 idona e os derivados de amido, tais como o glicolato de amido. Os lubrificantes adequados incluem, por exemplo, o estearato de magnésio. Os agentes de humedecimento adequados, farmaceuticamente aceitáveis, incluem o sulfato de laurilo de sódio.

Estas composições sólidas orais podem ser preparadas pelos processos convencionais de misturação, de enchimento ou de compressão. As operações de misturação repetidas podem ser empregadas para se distribuir o agente activo através de todas estas composições, empregando-se grandes quantidades de agentes de recheio. Tais operações são, como é evidente, convencionais na especialidade.

As preparações liquidas orais podem apresentar-se na forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, aquosas ou oleosas, xaropes, ou elixires, ou podem apresentar-se amo um produto seco, para reconstituição com água ou com outro veiculo adequado, antes do seu emprego. Tais composições liquidas podem conter os aditivos convencionais, tais como os agentes de suspensão, por exemplo o sorb i to 1 ,o xarope, a metil celulose, a gelatina, a hidro xieti1ce1u1ose , a carboximetilcelulose, o gel de estearato de alumínio ou as gorduras hidrogenadas comestíveis, os agentes de emu1sionação, por exemplo a 1icitina, o monooleato de sorbitano, ou a acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tais como os ésteres de glicerina, propileno glicol, ou o álcool de etilo; preservativos, por exemplo o p-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo ou o ácido sórbico, e, se forem desejados, os agentes de aromatização ou de coração.

As composições orais incluem, também, as composições de desprendimento persistente conven

-15cionais, tais como os comprimidos ou os grânulos, que tenham um revestimento entérico.

Para a administração parenteral, as formas de dose única fluidas são preparadas, contendo um composto do invento em consideração e um veiculo esterilizado. 0 composto, dependente do veiculo e da concentração, pode ser suspenso ou dissolvido. As soluções parenterais são preparadas, normalmente, disso 1 vendo-se o composto num veiculo e esteri1izando-se através de um filtro, antes de se introduzir num frasco pequeno ou numa ampola, adequados, e de se selar. Com vantagem, os adjuvantes, tais como anestésicos locais, preservativos e agentes tampões, são, também, dissolvidos no veiculo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada, depois de se introduzir no frasco pequeno, e a água é removida no vácuo.

As suspensões parenterais são preparadas de uma maneira essencialmente a mesma, excepto que o composto é suspenso no veiculo, em vez de ser dissolvido, e é esterilizado por exposição ao óxido de etileno, antes de ser suspenso no veiculo esterilizado. Com vantagem, um surfactante ou um agente de humedecimento é incluído na composição, para se facilitar a distribuição uniforme do composto do invento.

Em complemento, tais composições podem conter, além disso, agentes activos, tais como outras classes e agentes anti-hipertensivos e diuréticos.

Como é prática vulgar, as composições são acompanhadas, normalmente, por directivas escritas ou impressas, para emprego no tratamento médico, que lhes diz respeito.

-16Deve ter-se em consideração que cada componente do produto do invento pode ser administrado por uma via d i ferente.

invento em consideração proporciona, ainda além disso, um processo para o tratamento da hipertensão nos mamíferos, incluindo o homem, o qual compreende a administração, ao mamífero sofredor, de uma quantidade eficiente anti-hipertensiva de uma composição farmaceutica , que compreende um agente anti-hipertensivo activador por via do potássio, tal como o pinacidilo, RP 49536 ou um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente β-bloqueador anti-hipertensivo, tal como um composto de fórmula (A), (B) ou (C), ou um seu sal farmaceuticarente aceitável, em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Os dados farmacológicos, que se reguem, esclarecem o invento.

Dados Farmacológicos

A potencialidade da reacção anti-hipertensiva aos activadores de canal de potássio foram observados em ratazanas espontâneamente hipertensivas, machos, cônscios (SHR), em que os compostos activadores de canal de potássio foram combinados com o atenolol β-b1oqueador.

As tensões arteriais médias foram medidas, a partir de um cateter interior, como o descrito por Buckingham 1976 J. Pharm.Pharmac. Volume 28, páginas 459 e 461 .

Os resultados são como os apresentados na Tabela I.

-17Observações

1. Cálculo da área sob a curva da tensão arterial do grupo de controlo (AUC).

Os valores da tensão arterial média do grupo foram calculados como uma percentagem da alteração, a partir da linha da referência do pré-tratamento. Para cada grupo de tratamento do medicamento, a área, sob a curva da tensão arterial do grupo de controlo, foi calculada empregando-se o método trapezoidal. Na tabela, os valores de AUC são apresentados para os intervalos de tempo de 0 a 2 horas e de 0 a 4 horas. Os valores vaticinados de AUC foram obtidos combinando-se os valores, para cada tratamento,atribuídos isoladamente.

TABELA

ω Ό ω c H υ •H -P > O ro <	O CD < X! n· 1 o	2356	2981	ΓΊ o r* cn	6029	7169 (5337)	στ »-4 i-4 kD CO LO f-4 CO	LO CO cn 00 σ στ ο στ
ω
Ό
ω
c
•H
(j								—	*—»
• rH							f-4	CO	CO
	U						O	Γ*	ιη
Π5	CD						kO	f-4
>	<						<N	cn



o	<N	O	«—4	co	00		r—<	LO	στ
	1	kD		f-4	σι		f-4	f-4	m
<	o	kO	στ	in	r*		kO	<N	co
				es	cn		cn		M*
		O	O	f-4	O		στ	O	O
α		r—(	r~4	r4	f-4			f-4	f-4

	o
	Λ		LT)				in
			r-		in		r*		LT)
ω	cn		o	t-4	f-4		o	f-4	f-4
co			·—	*“·			*»	·-*
o		O	o	O	O	o	o	O	O
Q	cn	r-4				»—1
	E

O			Φ				03
+->			ε				E
c			Ή				•H
dJ		f—1	«-Η			ι—1	«~4
E		o	03			O	05
03		t-H	U			<—1	U
		O	(ϋ			o	03
03		c	Ε			c	+ E
U		Φ	0			03	O
H		-P	u			-P	14
		<	(J			<	O

η = número de animais por tratamento.

AUC — área sob a curva da tensão arterial do grupo de controlo.

REIVINDICAÇOES

1^?. - Processo, para a preparação de uma composição farmacêutica, compreendendo um agente anti-hipertensivo activador de canal de potássio, e um agente anti-hipertensivo p-bloqueador, e um veiculo farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a mistura dos ingredientes activos e do veiculo, a uma temperatura não extrema, de 0 a 100°C, e a uma pressão não extrema de 0,1 a 10 atmosferas, de preferencia à temperatura ambiente e à pressão atmosférica.

2-. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente anti-hipertensivo activador de canal de potássio ser o pinacidilo, RP 49355 ou um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

(I) em que ou Y é N, e R£ é hidrogénio; ou

Y é C-Rj em que ou um de R, e R₂ é hidrogénio e o outro é nitro, ciano,halo, CF3, formilo, N02-CH=CH-, NC-CH=CH-; um grupo ^R _XA^- em

-20que R_x é alquilo g, arilo C^_g ou heteroarilo Cj_g, qualquer um dos quais pode ser substituído, facultativamente, por um, dois ou três de entre alquilo Cj_₄, alcóxi Cj_₄, nitro, halo, CFg e ciano; e A^ é C=0, 0.C=0, C=0.0, SO, S0₂, 0.S0, O.SO₂, CONH, O.CONH, C=S, O.C=S, C=S.O, CH.SH, SONH, SOgNH, O.SONH, O.SO₂NH, C0-CH=CH, C=NH0H, C=NNH₂; ou um grupo R_yR_zNA², em que Ry e Rz são, independentemente, hidrogénio ou alquilo Cj_6 e A² é C=0, SO ou S02; ou

R| é um grupo cicloalquilo Cg_g ou um grupo alquilo Cj_g, substituído facultativamente por um grupo Rg, que é hidroxi, alcóxi Cj_g, amino substituído facultativamente por um ou dois grupos alquilo Cj_g, a 1 canoi 1 amino cic1oa1qui 1 oxi Cg_g ou cic1oa1qui1amino Cg_g e

R₂ é hidrogénio; ou um de Rj e R₂ é nitro, ciano ou a 1qui1 carboni1 o Cj_g e o outro é um grupo diferente, seleccionado de entre nitro, ciano, halo, a 1qui1carboni1 o C|_g, metoxi ou amino substituído facultativamente por um ou dois alquilos Cj_g ou por alcanoilo C ₂ _ ₇ ;

ou um de Rg e R^ é hidrogénio ou alquilo Cj ₄ e o outro é alquilo C j ₄; ou

Rg e R₄, em conjunto, são polimetileno C₂_₃;

ou Rg é hidrogénio, hidroxi, alcóxi C^g, aciloxi Cj_₇ ou 0N0₂; e

Rg é h i drogén i o ; ou

Rg e Rg, em conjunto, são uma ligação;

ou Ry é hidrogénio, alquilo Cj_g substituído facultativamente por hidroxi, alcóxi Cj_g, alcoxicarbonilo Cj_g, ou carboxi, alquilo C^_g substituído por halogénio, ou alquenilo C₂_g; arilo ou heteroarilo, sendo qualquer um deles substituído, facultativamente, por um, ou mais,

-21grupos ou átomos, seleccionados a partir da classe formada por alcoxi θ, hidroxi, halogénio, trifluorometilo, nitro, ciano, acilo, carboxilico amino ou aminocarboni1 o substituído facultativamente por um ou dois grupos alquiloθ βθ é hidrogénio ou alquilo 0|_θ; ou

R^ e R_o são lrgados, em conjunto, para forrarem polimetileno /o

Cg_₄, substituído facultativamente por um ou dois grupos alquilo θ ou -CH₂-(CH₂)_n~Z-(CH₂)_m~ em que m e n são números inteiros de 0 a 2, de tal modo que m + n é ou 2, e Z é oxigénio, enxofre ou NR^_Q em que ^R10 ^ehidrogénio, alquilo Cj_g, alcanoilo C₂_y, feni1 - a 1 qui 1 o Cj ₄, nafti1carbonilo, feni1carboni1 o ou benzilcarbonilo, substituído, facultativamente, no anel fenilo ou naftilo, por um ou dois alquilo C^_g, alcoxi Cj_g ou halogénio; heteroarilcarbonilo mono- ou bi-cíc1ico;ou 12 3 4

R₇ e Rn são ligados, para formarem -B =B -B =B -, em ' ⁰ i 4 que um de B a B é CH ou N, e os outros três são CH;

X é oxigénio ou enxofre; e a porção RgNCXR? é trans relativamente ao grupo Rg, quando

Rg é hidroxi, alcoxi Cj θ ou aciloxi Cj_y·, e o agente anti-hipertensivo β-bloqueador é um composto de fórmula (A), (B) ou (C), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

(A)

OCH CHIOHJCH NHCH(CH)

2 3 2 (B)

(C)

OCH₂CH(OH)CH₂NHCH(CH₃)₂

3^a. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o agente anti-hipertensivo ,

activador de	canal	de	potássio ser de fórmula	(I),	em que Y
é N ou C-Ri	em	que	^R1	é	alquilo	^Cl-6’ ^CF3	, nitro, c i ano , ou
alquilcarbonilo	^C 1 -	3’	e	R₂ é hidrogénio.
					4^a. -	Processo,	de	acordo	com a re i-
vindicaçao 2	ou	3,	caracterizado	por Rg e	^R4	serem	ambos gru-
pos meti1 o.
					5^a. -	Processo,	de	acordo	com qual-

quer uma das reivindicações 2, 3 ou 4, caracterizado por R? e Rg serem ligados, em conjunto, para formarem polimetileno C₃_₄, - C H₂ - ( C H₂ ) _n - Z-( CH₂ )_m- ou Β¹=βΖ-Β³=Β⁴ em que B¹ a B⁴, m, n e Z são o que ficou estabelecido na reivindicação 2; ou Rg ser hidrogénio ou metilo e R? ser etilo, metilo, hidrogénio, ou fenilo substituído, facu 1tativammente por um, dois, três ou quatro grupos ou átomos, seleccionados de entre metilo, metoxi, hidroxi, fluoro e cloro.

Claims

quer uma das reivindicações 2, 3 ou 4, caracterizado por R? e Rg serem ligados, em conjunto, para formarem polimetileno C₃_₄, - C H₂ - ( C H₂ ) _n - Z-( CH₂ )_m- ou Β¹=βΖ-Β³=Β⁴ em que B¹ a B⁴, m, n e Z são o que ficou estabelecido na reivindicação 2; ou Rg ser hidrogénio ou metilo e R? ser etilo, metilo, hidrogénio, ou fenilo substituído, facu 1tativammente por um, dois, três ou quatro grupos ou átomos, seleccionados de entre metilo, metoxi, hidroxi, fluoro e cloro.

'6^a. - Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto de fórmula (I) ser

-23(+)-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-trans-4-(2-oxo-l-pirro1idini1)-2H-benzo/b/píran-3-ο1, ou o seu (-)-enantiómero.

7^ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a composição conter de 0,5 a 25 mg de um composto de fórmula (A), (B) ou (C), por mg de pinacidilo, RP 49356 ou um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

8⁹. - Praesso, para a produção de uma preparação combinada, para o emprego simultâneo, separado ou sequencial, na terapia da hipertensão, caracterizado por se incluir na referida preparação um produto ou composição farmacêutica como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, juntamente com excipientes convencionais.

9³. - Processo para o tratamento da hipertensão, em mamíferos, caracterizado por se administrar ao mamífero uma quantidade não tóxica eficaz de uma combinação de um agente anti-hipertensivo activador de canal do potássio com um agente anti-hipertensivo β-bloqueador, sendo a gama de dosagem diária dos compostos activos de 0,5 a 200 mg, de preferencia de 0,5 a 25 mg, relativamente ao activador de canal de potássio e de 10 a 500 mg, de preferencia de 10 a 100 mg, re1ativamente ao β-b1oqueador, em que as dosagens atrás mencionadas são referentes a um humano adulto de 70 kg.

Lisboa, 4 de Janeiro de 1989