JPS63313729A - 置換２―アミノベンゾチアゾール類を含有する脳血管疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の化合物は、脳血管疾患の治療に有用な一連の２
−アミノベンゾチアゾールである。

本発明は、脳血管疾患を治療する剤としである２−アミ
ノベンゾチアゾールおよびその薬学的に許容し得る塩を
使用する方法に関するものである。

米国特許第４．３７へ３３８号には、抗けいれん剤。

不安解消剤および催眠剤として有用な２−アミノ−６−
）　Ｉ７　フルオロメトキシはンゾチアゾールが記載さ
れている。この化合物は、　ａｈθｍ１ｃａｌＡｂｓｔ
ｒａｃｔｓ　６０巻６９２ａ頁（１９６４年）に記載さ
れている。本発明の他の化合物は新規である。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｆ！ＸＰ、　Ｔｈｅｒ、、　１０
５巻４８６〜４９７頁（１９５２年）および１０７巻３
５６〜３６７頁（１９５３年）には、ドミノ等によって
麻ひを誘起するものとして置換ベンザゾールの薬理学的
作用が記載されている。

Ｃｈｉｍｉｅ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ　６巻６５
５〜６５８頁（１９７３年）には、ノリス等によって鎮
痛剤および抗炎症剤としである２−アミノベンゾチアゾ
ール誘導体が記載されている。

本発明は、脳血管疾患を治療する新規な方法に関するも
のである。このような疾患は以下に記載するようなもの
である。治療方法は、以下に記載する式（Ｉ）の化合物
の治療的に有効表量を投与することがらたる。

発作は、４Ｉに本発明の方法によって治療することので
きる一つの脳血管疾患である。限定するものではないが
、広範囲の病気例えば血栓塞栓性または出血性発作から
生ずる大脳虚血または大脳梗塞を包含する疾患は、本発
明の方法によって治療することができる。

　９　一 式（１）の化合物は、また、特に脳血管損傷の危険が存
在する外科手術における麻酔剤として使用することもで
きる。

薬学的組成物もまた包含される。

本発明は興奮性アミノ酸例えばグルタミン酸およびアス
パラギン酸が関係する疾患のような脳血管疾患を治療す
る新規な方法に関するものである。このような疾患は、
血栓塞栓性または出血性発作、大脳けいれん、低血糖症
、心臓停止、てんかん重積持続状態または大脳外傷のよ
うカム範囲な病気から生ずる大脳虚血または大脳梗塞を
包含する。他の治療は、精神分裂病、てんかん、神経筋
疾患、アルツハイマー病またはハンチングトン病に対す
るものである。更に他の使用方法は、鎮痛剤および麻酔
剤特に脳血管損傷の危険が存在する外科手術例えば頚　
脈内膜切除における麻酔剤としての使用である。

この治療方法は、単位使用形態の式（Ｉ）の化合物また
はその薬学的に許容し得る塩の治療的に有効な童を投与
することからなる。式（１）の化合物は、 〔式中％Ｒ１およびＲ２は、同一または異なシて、そし
て水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状ア
ルキル、低級アルキルアリール、低級アルケニル、フェ
ニル、　０７３％ヒドロキシ。

低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
ホニル、６−位におけるＣＦ３０．ハロゲン、ニトロ、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ＮＲ５Ｒ６０
０、ＮＲ５Ｒ”　、　Ｒ５０ＯＮＲ５、ＯＮ。

ＮＲ５Ｒ６８０２（式中Ｒ５およびＲ６は、同一または
異な初テして水素、低級アルキルまたはアリールである
）でありまたはＲ１およびＲ２は一緒に表って炭素環状
またはメチレンジオキシ環を形成し　Ｒ３は水素でｓｂ
そしてＲ４は水素、低級アルキル、複素環式基または置
換された複素環式基によって置換された低級アルキル、
メチルシクロアルキル、ベンジル、フェネチル、フェニ
ル、ハロゲン、１〜６個の原子のアルキル、アルコキシ
、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、シアノおよびニト
ロによって置換されたフェニル、アリル、プロ／ぞルギ
ルである。但しＲ４が水素以外のものである場合はＲ１
，Ｒ２およびＲ３は水素で危ければ外らない〕の化合物
である。特に説明しない限シは、アルキルそれ自体、ア
ルコキシ、アルキルアリール、アルキチオ、アルキルス
ルホニル、アルコキシカルボニルにおけるアルキルなる
語は、好適には１〜６個の炭素原子の低級アルキルであ
シそして直鎖状または有枝鎖状であり得る。

アルケニルは、１〜６個の炭素原子の不飽和の直鎖状ま
たは有枝鎖状の鎖を意味する。

アルキルアリール中のアリールは、６〜１０個の原子を
含有しそしてフェニルおよびナフチルのよう力差を包含
する。

アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシな
どのよう力差を意味しそしてアルコキシカルボニルはエ
ステル基例えばメチルエステル、エチルエステル、ベン
ジルエステルヲ意味する。

ハロゲン麦る語は、弗素、塩素、臭素および沃素を意味
する。

炭素環状なる語は、例えば、ベンゼンまたはシクロヘキ
シルのように基を意味する。

複素環式環なる語は、ピロリジン、ピはリジンおよびピ
リジンおよびチオフェンのような複素芳香族基のような
５−および６−員飽和化合物を包含する。

置換された複素環式基表る語は％Ｎ−メチルピロリジン
およびＮ−アリルピロリジンのよう表低級アルキルおよ
びアルケニルによる置換を包含する。

Ｒ４について、フェニルはハロゲン、１〜６個の炭素原
子のアルキル、アルコキシ、アミノ。

置換アミノ、カルボキシ、シアノおよびニトロによって
置換されていてもよい。

好適な化合物は　Ｒ１およびＲ２が水素、１〜６個の炭
素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、低級アルキ
ルアリール、アルケニル、フェニル、ｃｐｓ、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、
６−位におけるＯＮ３０、ハロゲン、ニトロ、　　ＮＲ
５Ｒ”　、Ｒ５Ｃ０ＮＲ５またはＣＭであり　Ｒ５が水
素であシそしてＲ４が水素、アルキル、メチルシクロア
ルキルまたはベンジル、２−（１−メチル−２−ピロリ
ジニル）エチルでおる式（１）の化合物である。但し。

Ｒ４が水素以外のものである場合は、Ｒ１、Ｒ２および
Ｒ５は水素でなければならない。

よシ好適な化合物は、次の通りである。

２−アミノベンゾチアゾール ２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾール２−アミノ−
４−メチルベンゾチアゾール２−アミノ−６−トリフル
オロメチルベンゾチアゾール ２−アミノ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾール ２−アミノ−５−トリフルオロメチル（ンゾチアゾール ２−アミノ−６−ドリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ル ２−アミノ−６−ニトキシベンゾチアゾール２−アミノ
−６−ニトロベンゾチアゾール２−アミノ−４−メトキ
シベンゾチアゾール２−アミノ−５−メトキシベンゾチ
アゾール２−アミノ−４，６−シメチルベンゾチアゾー
ル１ ２−アミノ−６−プロモベンゾチアゾール２−アミノ−
６−クロロベンゾチアゾール２−アミノ−４−クロロベ
ンゾチアゾール２−アミノ−６−フルオロメチルベンゾ
チアゾール ２−アミノ−ナフト［１，２−４］チアゾール、２−エ
チルアミノインジチアゾール ２−　ＣＣ２−（１・−メチル−２−ピロリジニル）エ
チル〕アミノ〕ベンゾチアゾール、２−アミノ−６−メ
チルスルホニルベンゾチアゾール、 ２−アミノ−４，６−ジフルオロはンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−メチルチオベンゾチアゾールおよび ２−ベンジルアミノ（ンゾチアゾール。

本発明の化合物は、前述した式（Ｉ）の化合物の溶媒和
物、水和物および塩を包含する。

前述した式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態および酸付
加塩の形態の両形態で有用でありそしてこれらの両形態
は本発明の範囲内にある。薬学的に許容し得る酸付加塩
なる語は、例えば、塩酸、臭化水紫酸、硫酸、燐酸、ク
エン酸、蓚酸、マロン酸、酢酸、マレイン酸、サリチル
酸、エタンスルホン酸、リンゴｍ、　グルコン酸、フマ
ール酸、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸
、ヘンゼンスルホンｖ％ｐ−トルエンスルホン酸および
画業者に知られている他の酸のような無機または有機酸
からの比較的非毒性の酸付加塩を意味するよう企図する
ものである。

ナトリウム、カルシウム、リチウム、カリウム、マグネ
シウム、アンモニウムまたは第４級アンモニウム塩、：
）エチルアミンおよびジェタノールアミンのよう表薬学
的に許容し得る無機および有機塩基塩もまた、本発明の
範囲内にある。

塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当表陵を含有
する水溶液、アルコール水溶液または他の適当な溶剤に
溶解しそして溶液の蒸発によって塩を単離することによ
って、または有機溶剤中で遊離塩基および酸を反応させ
ることによって製造するととができる。後者の場合にお
いては、塩を直接単離するかまたは溶液の濃縮によって
得ることができる。塩基付加塩は、同様にして製造され
る。

本発明に使用される化合物は、不斉炭素原子を含有する
ことができる。本発明は、個々の対掌体またはジアステ
レオマーの使用を包含する。

これらの異性体は尚該技術分野において公知の方法によ
って製造または単離することができる。

前述した化合物の有効性は、以下に記載説明するような
薬理学的試験操作によって測定す石ことができる。

この操作は、発作の治療における活性表化合物のスクリ
ーニングとしてのラットにおける中大脳および同側総頚
動脈の複合閉塞（Ｃｏｍｂｉｎ＠ｄＭｉｄｄ１ｅ　　０
ｅｒｅ’ｂｒａ１．ａｔｕｌ　　工ｐｓｉｌａｔｅｒａ
ｌ　　ＣｏｍｍｏｎＯａｒｏｔｉｄ　０ｃｃｌｕｓｉｏ
ｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ）　（ＭＣ！ＡＯ）と称され
る。

中太脳動脈（ＭＯＡ）の近位の部分の閉塞は、ヒトにお
ける発作の通常の原因でありそして外科手術的に実験動
物で達成することができ石。この技術は、ラットにおい
て技術的に実行可能であるけれども、非常に困難であシ
そして時間がかかる［　Ｊ、　０ｅｒｅｂ、　Ｂｌｏｏ
ｄ　ＦＩＯＷ　Ｍｅｔａｂ、　１巻５３〜６０頁（１９
８１年）。１．中太脳動脈閉塞の技術およびその後の初
期神経病理学的結果の記載：タム９Ａ、、クラハムＤ、
工、、マツククロヒＪ０、テースダレＧ、　Ｍ、　：ラ
ットにおける病巣の大脳虚血〕。ライリス大脳動脈輪に
おける起点から５霧のＭＯＡの末梢閉塞は首尾−買して
梗塞を生じ力いということが報告されている（　５ｔｒ
ｏｋｅ１３巻６頁（１９８２年）。コイルア。二若いラ
ットにおける中太脳動脈閉塞〕。本発明者等は、再現可
能な病巣の大脳虚血性梗塞を生ぜしめる試みにおいて末
梢ＭＯＡ閉塞を同側総頚動脈結紮と組み合せた。

成熟した雄のフィッシャー（ＩＦ−３４４）ラット（２
５０〜３００Ｆ）をハロタンを含有する軸中で麻酔しそ
して次に自然な吸入のために室空気中に１．５％のハロ
タンを提供する小動物麻酔マスクで処置を行う。（Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａｎｉｍａ’ｌ　Ｅｔｃｉｅｎｃｅ
３０巻５：８６８−８７０頁（１９８０年）。レビーＤ
、Ｆｉ、、ツワイスＡ、、ダフイーＴ、　Ｆｌ、　：　
　小実験動物に吸入ガスを与えるためのマスク〕。頚の
腹部側上の皮膚および左側頭体壁領域を刷毛する。頚に
おいて切開を行いそして左総頚動脈を二重に結紮しそし
て縫合せ間を切断する。切開を絹４−〇で密閉する。次
に左眼の後方において他の切開を行いそして皮膚を開創
器で引っ込める。

露出した側頭筋を電気焼灼しくジャリトニ極凝血器）そ
して部分的に除去する。下顎骨の上部部分もまた除去す
る。深部外科手術は、ツアイスＯＰＭ工９９外科手術用
顕微鏡を使用することによって達成される。頬骨の吻側
端が側頭骨に融合しているところの腹側的１ｍにおいて
１〜２雪の直径の閉頭を行う。ドリルが硬膜を突き抜け
るのを防止するために、パー穴は、頭蓋を通して完全に
ドリルし女い。ドリル後に残った骨を鉗子で除去する。

硬膜を貫通しそして細い探針で反転させる。

との点において、ラッ）Ｋ尾静脈を経て食塩水中の２％
エバンスブルー染料０．３−を注射する。虚血によって
誘起される損傷のような損傷が起ら外ければ、エフシン
スプルーは血清アルブミンと結合しそして血液−脳関門
を通過しない。

次に小さたかぎをＭＯＡ下に位置させそしてＭＯＡ　　
　−を皮質から持ち上げ分離する。シュエラー型１．・
（ｊｅｗθ１ｅｒ−ｔｙｐｅ）の二極に分れた鉗子を導
入しそしてＭＯＡを電気焼灼しそして分離する。ジェル
フオームを閉頭上におきそして絹４−０で傷を密閉する
。次に、ラットからハロタンを取シ除きそしてラットを
目ざめさせる。全体の麻酔時間は典型的には３０分であ
る。この処置をうけた動物（ＭＯＡＯラット）は自刃で
室空気を吸入することによって１０分以内に麻酔から目
ざめてそして総体的に未処置ラットと区別がっが々い。

ＭＣＡ閉塞後２日目に、ラットをケタミン（１５゜岬／
　Ｋｓ＋　Ｏ工Ｆ　’）で麻酔しそして犠悸にする。大
脳組織固定を５分間１０％中和緩衝化ホルマリンを潅流
することによって開始する。脳を除去しそして分析する
前までその固定液中に貯蔵する。

大脳虚血性損傷の程度を評価するために、脳を冠状的に
３つの異ガる位置で切断する。はじめの部分は、　ＭＯ
Ａが結紮された位置で行われる。

他の２つの部分は、はじめの部分の腹側２■および臀部
側２ｗ＋である。拡大鏡（ｄｒａｗｉｎｇ　ｔｕ’ｂｅ
）シよびヒユーストン・インストルメント社製のデジタ
イザー（Ｌｉｇｉｔｉｚｉｎｇｐａｄ）付きのアップル
■プジス（Ａｐｐｌｅ　ｎ　ｐｌｕｓ）ｒ　ｙピユータ
−を備えたアウスジエナ。シトパル（ａｕｓｊｅｎａ　
０１ｔｏｖａｌ）顕微鏡を使用して、エバンスブルー組
織血管外遊出の程度によって示される虚血性損傷の面積
を測定するソフトウェア−ルーチンを使用する。

ソフトウェアーノξツヶージはＲ＆Ｍビオメトリックス
（テネシー州のナツシュビル）から購入しそしてビオフ
ァントＵ　（Ｂｉｏｑｕａｎｔ　ｌ［）と称スる。

ビオファントＩ［プログラムから得られた損傷面積（ｆ
ｒｒＩｎ２）から、本発明者等は２つの円錐台の容量を
計算して加えることによって腹側および臀部側部分の間
の虚血性損傷の半球程度（咽３）を評価した。

予備実験において、大脳虚血性損傷の程度をＭＯＡＯお
よび模擬−手術（Ｓｈａｍ−ｏｐｅｒａｔｅｄ　ｒａｔ
ｓ）ラットにおいて比較した。模擬−手術ラットは、二
極性の電気焼灼鉗子がクモ膜腔内にあるけれども動脈か
ら離れてはたらくという点を除いては、同一の外科手術
処置をうける。

虚血性損傷の面積は、全体の冠状部分の％としての損傷
の面積および損傷の面積として示されるが、それは腹側
および中央冠状部分においては、模擬−手術ラットに比
べてＭＯＡＯの方が有意に大である。後方冠状部分は、
模擬−手術比較対照に比較してＭ（３ＡＯ動物において
大なる損傷面積の傾向を示す。

中大脳および同側総頚動脈の複合動脈結紮は、模擬手術
単独の結果として起る損傷よシも程度において首尾一貫
して大である虚血性大脳組織損傷を起す。損傷の面積は
、腹側および中央冠状部分においてもつとも大であシ、
これはラットにおける中太脳動脈分布の面積と一致する
。

ビオクアント■イメージ分析系を使用してエバンスブル
ー血管外遊出によって同定するようにして虚血性損傷の
量をはかる。このモデルにおける虚血性大脳組織損傷の
程度の変化は、有利な治療が損傷サイズの減少によって
検出できるということを合理的に予期することができる
はど十分に小さい。

化合物は、動脈閉塞後３０分および再び２４時における
腹腔内注射（体重１〜当Ｄ　ｉ、　Ｏｍ　’）によって
溶液（ベヒクルは食塩水であり、−は３〜５に調節され
そしてＭＣｊＡＯ試験に影替のないものである）として
投与した。

麻酔は、試験物質の投与が行われてから試験動物が意識
を取り戻す壕での間、継続して施される。

以下に掲げる第■〜■表は開示した化合物についてのＭ
Ｃ！ＡＯおよび麻酔活性度を示す。

−ｃＱ １０　　なし　　　　　　　５８　　　　８６１０　　
　ガし　　　　　　　　２３　　　　　Ａ３１１　　　
　　　−Ｆ ３０　　　あシ（〉５時間）　　　　　３１　　　　　
　６６１０　　なし　　　　　　　９４　　　　１１５
３０　　　なし　　　　　　　　１６　　　　５９１０
　　　なし　　　　　　　　６９　　　　　８８３０　
　　あり（〉５時間）　　　　　５９　　　　　　　６
８１０　　　なし　　　　　　　　９２　　　　９３５
０　　　あシ（４時間）　　　　　２４　　　　　　６
２３　　　なし　　　　　　　１１７　　　　　９９１
０　　なし　　　　　　　４３　　　　６６１５　　な
し　　　　　　　　４２　　　　８２５０　（Ｎ＝２）
あり（１〜２時間）　　　　　０　　　　　　　　４４
３　　　なし　　　　　　　１５６　　　　　１３１１
０　　　なし　　　　　　　５１　　　　　５３１０　
　　なし　　　　　　　　４２　　　　　７６３０　　
　あシ（〈４時間）　　　　９６　　　　　　９６−２
１６＝ あり　　　　　　　　　１０５　　　　　　　　１１５
１、　　ＭＯム０活性度：発作開始後３０分および再び
２４時間後に化合物を溶液として腹腔的投与した。

２　麻酔：あり−ラットは、投与後横われた意識および
右反射の欠乏を示す。

なし−ラットは、投与後向刃で回復 することができそして有害外刺激に対して感応するけれ
ども運動失調する。

五　側副帯域梗塞：同側大脳半球梗塞の臀部側部分は、
爛２で測定しそしてそれぞれの病歴的比較対照部分の％
として与えた。

４、半球梗塞：評価した全半球容量は■３で測定しそし
て病歴的比較対照の％として与えた。

側副帯域（０）および半球（…梗塞容量は、病歴的比較
対照ラツ）　（Ｎ＝３０）の％として示されそして前述
したプロトコルによる中大脳および同側頚動脈の複合動
脈閉塞（Ｍｅム０）後定量的に測定される。側副帯域（
後大脳組織部分）は動脈閉塞部位から離れた脳の面積に
対する損傷の特異的指標として評価する。半球容量は、
梗塞サイズの全圧迫を与える多大脳組織部分から計算さ
れた評価である。

前述した治療的使用において、７０にのヒト患者に対す
る通常の哺乳動物の使用量範囲は、−日当り１〜２１０
０岬または一日につき体重１を当シＱ、０１〜３０岬で
あシ、場合によっては分割した量で与えられる。特定の
状況に対する適尚カ使用量の決定は、当業者に委ねられ
る。

本発明の化合物またはその塩の薬学的組成物は、活性化
合物を薬学的担体を使用して使用単位形態に処方するこ
とによって製造される。使用単位形態の若干の例は、１
ｔたは若干大力る数の使用単位を含有しそして個々の投
与量に細分できる容器に包装された錠剤、カプセル、ピ
ル、粉剤、水性および非水性経口溶液および懸濁液およ
び非経口的溶液である。薬学的稀釈剤を包含する適当な
薬学的担体の若干の例は、ゼラチンカプセル、ラクトー
スおよびスクロースのような糖、玉蜀黍殿粉および馬鈴
薯殿分のようた殿粉、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、エチルセルロース、メチルセルロースおよびセ
ルロースアセテートフタレートのよつｆｉミセルロース
導体、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブ油
、玉蜀黍油およびカカオ脂のような植物油、プロピレン
グリコール、グリセリン、ンルビトール、ポリエチレン
グリコール、水、寒天、アルギン酸、等侵食塩水および
燐酸緩衝溶液および通常、製薬処方において使用されて
いる他の融和性の物質である。

本発明の組成物は、また、着色剤、風味剤および（また
は）防腐剤のような他の成分を含有することができる。

もし存在する場合、これらの物質は、通常比較的少量で
使用される。所望する表らば、組成物は、また他の治療
剤を含有することができる。

前記組成物中の活性成分の％は、広範囲に変化すること
ができるが、実際の目的に対しては好適には固体組成物
においては少なくとも１０％の濃度そして液状組成物に
おいては少なくとも２％の濃度で存在せしめられる。も
つとも満足な組成物は、多量の活性成分が存在するもの
である。

前記化合物またはその塩の投与方法は、経口的、非経口
的、経皮的または鼻内的投与である。

例えば、有用な静脈内投与量は０．０１〜１０．０■／
ｌの間にある。好適た静脈内投与量は０．１〜５．０岬
／９である。更に好適力投与量は、（１１〜１．０ＷＩ
ｇ／Ｋｆである。有用な経口的投与量は［１０１〜５０
岬／　Ｋｙである。好適な経口的投与量は０．１〜１０
岬／Ｋｇである。更に好適な投与量は１．０〜５．０＋
＋ｖ／に４である。前述したことは、すべて、当業者が
思いつくようなことである。

以下に示す実施例に従って、当業者は本発明を実施する
ことができる。これらの実施例は、説明のためのもので
あって、如何外る点においても本発明の範囲を限定する
ことを企図するものでは力い。本発明の化合物の多くは
、既知でｓｂそして若干の場合において商業的に入手で
きる。

実施例　１ 氷酢酸１０〇−中の４−インプロピルアニリン（ＩＱ、
Ｏｆ、０１０７４モル）およびカリウムチオシアネー）
　（１４，３８ｆ、０．１４８モル）の攪拌混合物に、
氷酢酸２５ｗｌ１中の臭素（１１，８３ｆ、　（１１Ｊ
Ｘ７Ｊモル）をα５時間にわたって滴加する。反応混合
物を室温で２４時間はげしく攪拌する。反応混合物を氷
上に注加しそして次に溶液を濃水酸化アンモニウムで塩
基性となして−１０として黄色沈殿を得る。２−アミノ
−６−インプロビルベンゾチアゾールを一過によって集
めそしてトルエンから再結晶させる。収率５０％。融点
１２３〜１２４℃。

計算値：　０６４．４６　　Ｅｌ　６．２９　　Ｎ　１
４．５７　８１６．６８実験値：　０６２−４４　　Ｅ
Ｉ　＆３２　　Ｍ　１４．６０　８１６．６５実施例　
２ 氷酢酸５０１１ｇ中の３−フルオロ−４−メチルアニリ
ン９．３　ｆ　（０，０７４モル）およびカリウムチオ
シアネート１４．４ｆ（１１１４８モル）の攪拌混合物
に臭素１１．８ｆ（０，０７４モル）を滴加する。溶液
を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を氷上に注加し
そして濃水酸化アンモニウムで塩基性にして…１０とな
して沈殿を得る。固体の２−アミノ−５−フルオロ−６
−メチルはンゾチアゾールな濾過によって集めそしてエ
タノールまたはトルエンから再結晶する。

実施例　３ ＋１ Ｏ２ 濃硫酸２ｏ−中の１−（４−ニトロフェニル）−２−チ
オ尿素（１５，０ｆ％α０７６モル）の攪拌混合物に、
濃硫酸１〇−中の臭素（０，６１Ｆ、　０．００４モル
）をα５時間にわたって滴加する。反応混金物を９０℃
に加熱しそして２４時間はげしく攪拌する。反応混合物
を徐々に室温（て冷却しそして氷上に注加することによ
って急冷する。溶液を濃水酸化アンモニウムで塩基性に
してｐＨ１０とたし、黄色の固体を得る。２−アミノ−
６−二トロー〈ンゾチアゾールを一過しそしてエタノー
ルから再結晶する（収率８５％、融点２４６〜２４７℃
）。

計算値：　Ｃ！　４３．０７　　Ｆ（２，５８Ｎ　２１
．５３　　Ｓ　１６．４３実験値：　０４２．７１　　
Ｈ２，４６Ｎ　２１．５８　　Ｓ　１６．７９実施例　
４ 商業的に入手できる。

テトラヒドロフラン１ｏ〇−中の２−アミノ−６−ニト
ロベンゾチアゾール（１０り、０．０５１モル）の溶液
に、ラネーニッケル活性触媒３．　Ｑりを加：＝３８− える。反応混合物を水素消費が止むまで水素添加する。

反応混合物をセライト床を通して濾過しそして次に溶液
を減圧下で濃縮して褐色の固体を得る。この固体をトル
エンから再結晶して２．６−ジアミツーはンゾチアゾー
ルを得る（収率５０％、融点２０２〜２０３℃）。

計算値：　Ｃ５０，８８ＦＩ　４．２７　　Ｎ　２５．
４３　　Ｓｊ９．４１実験値：　Ｃ５０，７１Ｈ４，４
２Ｎ　２５．４３　　Ｓ　１９．８０実施例　５ Ｎ　、ｋＴ−ジメチルアセトアミド１５＋＋＋／中の２
−クロロ（ンゾチアゾール（ＩＫ３り、０．０７７モル
λ炭酸ナトリウム（９，７７Ｆ、０．０９２モル）およ
び沃化ナトリウム（［Ｌ２２ｆ１［］、０００１５モル
の攪拌混合物に、７ｘネチルアミｙ　（１０，２４ｆ、
　０．０８４モル）を一度に加える。反応混合物を１４
０’Ｃに加熱し、４時間はげしく攪拌しそして徐々に室
温に冷却せしめる。この時間において、反応混合物を水
で急冷して褐色の固体を得る。Ｎ−（２−フェネチル）
−２−ベンゾチアゾールアミンを濾過によって集めそし
てジインプロピルエーテルから再結晶する（収率８％、
融点１４３℃）。

計算値：　Ｃ７０，８Ｄ　　Ｈ５，５５Ｎ　１１．０２
　　Ｂ　１２．６１実験値：　ｌ：！　７［１８０Ｈ５
，７６Ｎ　１１．０５　　Ｓ　１２．８２実施例　６ （文献方法の例証として、ここに掲げる開示化合物のさ
らに一般的力製法を示す）。

トルエン５０〇−中のペンジルイソチオシアネ−ドア４
．６９（０，５モル）の攪拌溶液に、アニリン４６．６
ｆ（０，５モル）を滴加する。溶液を１８時間還流する
。冷却後１反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物を適
ｆｉ−＆溶剤から再結晶してＮ−フェニル−Ｎ′−ベン
ジルチオ尿素を得る。商業的に入手できないインチオシ
アネートは、次の方法によって脂肪族またはアリール第
１級アミンから製造することができる。クリタおよびイ
ワクラ：　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　５９巻１９５頁、
ジョチムス：　Ｏｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１０１巻１７４
６頁（１９６８年）またはカスドロ、ｋす、サントスお
よびベガ：Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、　４９巻８６３頁（１９８４年）
。

氷酢酸１５０ｍ／中のＮ−フェニル−Ｎ′−ベンジルチ
オ尿素１２．１Ｆ（０，０５モル）の攪拌溶液に、氷酢
酸６〇−中の臭素ａｏｆ（０，０５モル）を滴加する。

反応混合物を１０倍の容量の水に注加しそして濃水酸化
アンモニウムで塩基性にする。水溶液から沈殿した固体
を濾過する。この固体を適当表溶剤から再結晶してＮ−
ベンジル−２−ベンゾチアゾールアミンを得る。

実施例　７ （２）ヨＣべＣｕ５ＣＮ ３−ニトロ−４−チオシアネートベンシトリフルオライ
ド 濃Ｈ２８０４３０ＷＬｌおよびＨ２Ｏ５（１−中の４−
アミノ−６−ニトロベンゾトリフルオライド２ｏ、６ｙ
（０，１０モル）の攪拌溶液に、２０％亜硝酸ナトリウ
ム３７５−を滴加する。混合物を０〜５℃で９０分攪拌
すゐ。カリウムチオシアネート（Ｈ２０２〇−中の１０
ｆ）を滴加しそして１５分攪拌する。反応混合物を、　
’［（２０６０−中の銅チオシアネーＭ８ｆ（Ｏｊ４８
モル）のはげしく攪拌したスラリーに社訓する。ガス発
生がはじまりそして混合物は起泡する。反応混合物を３
℃で２時間攪拌し次（て７０℃で２０分加熱する。反応
混合物を２５℃に冷却しそして更に１８時間攪拌する。

溶液を濾過しそしてろ液をトルエン（３Ｘ１［］Ｄｄ）
で抽出する。トルエン層を乾燥（Ｎａ２８０４）し、濾
過しそして減圧下で濃縮して紫色の油を得る。生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー処理によって精製する。

カラムをはじめにヘキ　。

サン次いでヘキサン／　０Ｈ２０４２（７：　５　）で
溶離して油を得る。これをヘプタンから結晶化せしめて
黄色の固体を得る。融点７２〜７３℃。

計算値：Ｃ３ａ７１　　Ｅｌ　　１．２２　　Ｎ　　１
１．２９実験値：ｃ　　３８．６２　　Ｈ１，１７Ｎ　
　１１．［２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾ
チアゾール塩酸塩 濃ＨＣＱ５〇−中の３−ニトロ−４−チオシアネートベ
ンシトリフルオライド４．Ｃ１（０１６モル）のはげし
く攪拌した溶液に、顆粒状の錫１６．０１（（ｌＬ１３
５モル）を１時間にわたって加える。反応混合物は、オ
レンジ色から非常に淡い黄色乃至白色に変化する。反応
混合物を２５℃で２０時間攪拌する。反応溶液をａ２ｏ
（２５ｍ）でうすめそして濃ＮＨ４ＯＨを滴加する。生
成物は、錫塩と一緒に沈殿する。固体を濾過しそしてｃ
ｕｃＱ３（３Ｘ２００ｗ／）中で煮沸する。水性層をＣ
ＨＣＱ３で抽出する。すべてのｃｕｃＱ３洗液を合し、
乾燥（ＭｇＳＯａ）し、炉遇しそして減圧下で濃縮して
暗褐色の固体を得る。粗製のベンゾチアゾールを熱’ｇ
ｔ２ｏに溶解しそして濾過する。ｐ液に新らしく製造し
たｘｔ２ｏ／ＨｃＱの溶液を加える。沈殿した生成物を
濾過しそしてＥｔ２０で洗浄して白色の固体を得る。

融点２５５〜２５７℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）単位使用形態の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異なりて、
   水素１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアル
   キル、低級アルキルアリール、低級アルケニル、フエニ
   ル、ＣＦ＿３、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
   キルチオ、低級アルキルスルホニル、６−位におけるＣ
   Ｆ＿３Ｏ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、低級アルコ
   キシカルボニル、ＮＲ＾５Ｒ＾６ＣＯ、ＮＲ＾５Ｒ＾６
   、Ｒ＾５ＣＯＮＲ＾５、ＣＮ、ＮＲ＾５Ｒ＾６ＳＯ＿２
   （式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は同一または異なりて水素
   、低級アルキルまたはアリールである）でありまたはＲ
   ＾１およびＲ＾２は一緒になつて炭素環状またはメチレ
   ンジオキシ環を形成し、Ｒ＾３は水素であり、Ｒ＾４は
   水素、低級アルキル、置換されたまたは未置換の複素環
   式基によつて置換された低級アルキル、メチルシクロア
   ルキル、ベンジル、フエネチル、フエニル、置換フエニ
   ル、アリル、プロパルギルである。但し、Ｒ＾４が水素
   でない場合はＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素でなけ
   ればならない〕の化合物またはその薬学的に許容し得る
   塩の治療的に有効な量を患者に投与することからなる脳
   血管疾患の治療方法。 ２）脳血管疾患が大脳梗塞である請求項１記載の方法。 ３）脳血管疾患が発作である請求項２記載の方法。 ４）化合物が２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾール
   である請求項１記載の方法。 ５）化合物が２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベ
   ンゾチアゾールである請求項１記載の方法。 ６）化合物が２−アミノ−６−トリフルオロメチルベン
   ゾチアゾールである請求項１記載の方法。 ７）化合物が２−アミノベンゾチアゾールである請求項
   １記載の方法。 ８）化合物が２−アミノ−４−メチルベンゾチアゾール
   である請求項１記載の方法。 ９）化合物が２−アミノ−６−エトキシベンゾチアゾー
   ルである請求項１記載の方法。 １０）化合物が２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾー
   ルである請求項１記載の方法。 １１）化合物が２−アミノ−５−メトキシベンゾチアゾ
   ールである請求項１記載の方法。 １２）化合物が２−アミノ−６−メチルスルホニルベン
   ゾチアゾールである請求項１記載の方法。 １３）化合物が２−アミノ−４，６−ジメチルベンゾチ
   アゾールである請求項１記載の方法。 １４）化合物がエチルアミノベンゾチアゾールである請
   求項１記載の方法。 １５）化合物が２−ベンジルアミノベンゾチアゾールで
   ある請求項１記載の方法。 １６）化合物が２−アミノ−４−トリフルオロメチルベ
   ンゾチアゾールである請求項１記載の方法。 １７）化合物が２−アミノ−５−トリフルオロメチルベ
   ンゾチアゾールである請求項１記載の方法。 １８）化合物が２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾー
   ルである請求項１記載の方法。 １９）化合物が２−アミノ−６−クロロベンゾチアゾー
   ルである請求項１記載の方法。 ２０）化合物が２−アミノ−４−クロロベンゾチアゾー
   ルである請求項１記載の方法。 ２１）化合物が２−アミノ−６−フルオロベンゾチアゾ
   ールである請求項１記載の方法。 ２２）化合物が２−アミノ−５−メトキシベンゾチアゾ
   ールである請求項１記載の方法。 ２３）化合物またはその薬学的に許容し得る塩を１日に
   つき体重１Ｋｇ当り０．０１〜３０ｍｇを投与する請求
   項１記載の方法。 ２４）化合物が２−アミノ−４，６−ジフルオロベンゾ
   チアゾールである請求項１記載の方法。 ２５）化合物が２−アミノ−６−メチルチオベンゾチア
   ゾールである請求項１記載の方法。 ２６）化合物が２−アミノ−ナフト〔１，２−ａ〕チア
   ゾールである請求項１記載の方法。 ２７）化合物が２−〔〔２−（１−メチル−２−ピロリ
   ジニル）エチル〕アミノ〕−ベンゾチアゾールである請
   求項１記載の方法。 ２８）麻酔剤として式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異なつて、
   水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のア
   ルキル、低級アルキルアリール、低級アルケニル、フエ
   ニル、ＣＦ＿３、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
   ルキルチオ、低級アルキルスルホニル、６−位における ＣＦ＿３Ｏ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、低級アル
   コキシカルボニル、ＮＲ＾５Ｒ＾６ＣＯ、ＮＲ＾５Ｒ＾
   ６、Ｒ＾５ＣＯＮＲ＾５、ＣＮ、ＮＲ＾５Ｒ＾６ＳＯ＿
   ２、（式中Ｒ＾５およびＲ＾６は同一または異なりてそ
   して水素、低級アルキルまたはアリールである）であり
   またはＲ＾１およびＲ＾２は一緒になつて炭素環状また
   はメチレンジオキシ環を形成し、Ｒ＾３は水素でありそ
   してＲ＾４は水素、低級アルキル、複素環式基または置
   換された複素環式基によつて置換された低級アルキル、
   メチルシクロアルキル、ベンジル、フエネチル、フエニ
   ル、置換フエニル、アリル、プロパルギルである。但し
   Ｒ＾４が水素でない場合はＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３
   は水素でなければならない〕の化合物またはその薬学的
   に許容し得る塩を使用する方法。 ２９）麻酔剤を脳血管損傷の危険が存在する外科手術に
   使用する請求項２８記載の方法。 ３０）薬学的に許容し得る担体と組み合せた請求項１記
   載の化合物の脳血管的に有効な量からなる薬学的組成物
   。