DE3852555T2 - Substituierte 2-Aminobenzothiazole und Derivate verwendbar als cerebrovasculare Mittel. - Google Patents
Substituierte 2-Aminobenzothiazole und Derivate verwendbar als cerebrovasculare Mittel.Info
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Description
- Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich um eine Reihe von 2-Aminobenzothiazolen, die sich zur Behandlung von zerebrovaskulären Störungen eignen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verwendung bestimmter 2-Aminobenzothiazole und pharmazeutisch akzeptabler Salze hiervon als Mittel bei der Behandlung zerebrovaskulärer Störungen.
- Aus der US-PS-4 370 338 ist ein 2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol mit Eignung als krampflösendes Mittel, Anxiolytikum und Hypnotikum bekannt. Die Verbindung ist in Chemical Abstracts 60, 692a, 1964 beschrieben.
- Von Domino et al. wird in J. Pharm. Exp. Ther., 1952, 105, 486-497 und in 1953, 107, 356-367 beschrieben, daß die pharmakologische Wirkung von substituierten Benzazolen darin besteht, eine Lähmung zu induzieren.
- Aus Chimie Therapeutique, 1973, 6, 655-658 von Paris et al. sind bestimmte 2-Aminobenzothiazolderivate als Analgetika und entzündungshemmende bzw. entzündungswidrige Mittel bekannt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die im folgenden beschriebenen zerebrovaskulären Störungen.
- Schlaganfall ist eine zerebrovaskuläre Störung, die insbesondere durch die vorliegenden Verbindungen behandelt werden kann. Durch die vorliegenden Verbindungen können Störungen, einschließlich, ohne darauf begrenzt zu sein, zerebraler Ischämie oder zerebralem Infarkt infolge der verschiedensten Zustände, wie eines thromboembolischen oder hämorrhagischen Schlaganfalls, behandelt werden.
- Die Verbindungen der Formel I können auch als Anästhetica insbesondere bei chirurgischen Operationen, bei denen ein Risiko eines zerebrovaskulären Schadens besteht, verwendet werden.
- Arzneimittelzubereitungen werden auch umfaßt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für eine zerebrale Ischämie oder einen zerebralen Infarkt infolge der verschiedensten Zustände, beispielsweise eines thromboembolischen oder hämorrhagischen Schlaganfalls, eines Gefäßspasmus, einer Hypoglykämie, eines Herzstillstandes, eines Status epilepticus oder eines zerebralen Traumas. Des weiteren können Schizophrenie, neuromuskuläre Störungen, Alzheimer Krankheit oder Huntington Krankheit behandelt werden.
- Aus Neuropharmacology, Band 24, Nr. 11 (1985) Seiten 1085-1092 ist bekannt, daß die Verbindung 2-Amino-6- trifluormethoxybenzothiazol erregenden Aminosäuren, beispielsweise Glutamat, antagonistisch entgegenwirkt. Diese Literaturstelle sagt jedoch nichts über die unerwartete Aktivität dieser Verbindung bei zerebralem Infarkt oder zerebraler Ischämie, Schlaganfall, Schizophrenie, Epilepsie, neuromuskulären Störungen, Alzheimer Krankheit oder Huntington Krankheit aus. In Band 24, Nr. 8, Seite 771 desselben Dokuments werden anästhetische Eigenschaften von 2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol, die scheinbar von den Wirksamkeiten der vorliegenden Erfindung unabhängig sind, erwähnt.
- Bei der Formel I handelt es sich um die folgende:
- worin bedeuten:
- R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,
- gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatom(en),
- C&sub1;&submin;C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-aryl,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkenyl,
- Phenyl,
- CF&sub3;,
- Hydroxy,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl,
- CF&sub3;O in der Position 6,
- Halogen,
- Nitro,
- Carboxy,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl,
- NR&sup5;R&sup6;CO,
- NR&sup5;R&sup6;,
- R&sup5;CONR&sup5;,
- CN,
- NR&sup5;R&sup6;SO&sub2;,
- wobei R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sein können
- und für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, oder C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl stehen, oder
- R¹ und R² zusammen einen carbocyclischen oder Methylendioxyring,
- R³ Wasserstoff,
- R&sup4; Wasserstoff,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
- durch eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
- Methyl- bis zu C&sub6;-cycloalkyl,
- Benzyl,
- Phenetyl,
- Phenyl,
- durch Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino, substituiertes Amino, Carboxy, Cyano und Nitro substituiertes Phenyl,
- Allyl und
- Propargyl,
- wobei gilt, daß R¹, R² und R³ für Wasserstoff stehen müssen, wenn R&sup4; von Wasserstoff verschieden ist.
- Der Ausdruck C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet sofern nicht anders angegeben, Alkyl per se, Alkoxy, Alkylaryl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatom(en) in der gerad- oder verzweigtkettigen Alkyleinheit.
- C&sub1;-C&sub6;-Alkenyl bedeutet eine ungesättigte gerade- oder verzweigte Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatom(en).
- C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl in Alkylaryl kann sechs bis zehn Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele hierfür sind Gruppen wie Phenyl und Naphthyl.
- C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy bedeutet Gruppen mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy oder Propyloxy.
- Alkoxycarbonyl bedeutet eine Estergruppe, beispielsweise einen Methylester, Ethylester, Benzylester.
- Der Ausdruck Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
- Der Ausdruck Carbocyclus mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen bedeutet Gruppen mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen, beispielsweise Benzol oder Cyclohexyl.
- Der Ausdruck heterocyclischer Ring umfaßt 5- und 6- gliedrige gesättigte Verbindungen, wie Pyrrolidin, Piperidin, und heteroaromatische Gruppen, wie Pyridin und Thiophen.
- Der Ausdruck substituierte heterocyclische Gruppe umfaßt durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und -Alkenyl substituierte heterocyclische Gruppen, wie N-Methylpyrrolidin und N-Allylpyrrolidin.
- Bezüglich R&sup4; kann Phenyl durch Halogen, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatom(en), C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino, substituiertes Amino&sub9; Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein.
- Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen der Formel I, bei denen R¹ und R² für Wasserstoff,
- gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatom(en),
- C&sub1;-C&sub6;-Alkylaryl,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkenyl,
- Phenyl,
- CF&sub3;
- C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl,
- CF&sub3;O in der Position 6,
- Halogen,
- Nitro,
- NR³R&sup6;,
- R&sup5;CONR&sup5; oder
- N stehen,
- R³ Wasserstoff bedeutet und
- R&sup4; Wasserstoff,
- C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
- Methyl- bis zu C&sub6;-cycloalkyl oder
- Benzyl und
- 2-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl darstellt,
- wobei gilt, daß R¹, R² und R³ für Wasserstoff stehen müssen, wenn R&sup4; von Wasserstoff verschieden ist.
- Die bevorzugten Verbindungen sind:
- 2-Aminobenzothiazol,
- 2-Amino-6-methylbenzothiazol,
- 2-Amino-4-methylbenzothiazol,
- 2-Amino-6-trifluormethylbenzothiazol,
- 2-Amino-4-trifluormethylbenzothiazol,
- 2-Amino-5-trifluormethylbenzothiazol,
- 2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol,
- 2-Amino-6-ethoxybenzothiazol,
- 2-Amino-6-nitrobenzothiazol,
- 2-Amino-4-methoxybenzothiazol,
- 2-Amino-5-methoxybenzothiazol,
- 2-Amino-4,6-dimethylbenzothiazol,
- 2-Amino-6-brombenzothiazol,
- 2-Amino-6-chlorbenzothiazol,
- 2-Amino-4-chlorbenzothiazol,
- 2-Amino-6-fluormethylbenzothiazol,
- 2-Amino-naphtho[1,2-d]ethiazol,
- 2-Ethylaminobenzothiazol,
- 2-[[2-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-benzothiazol,
- 2-Amino-6-methylsulfonylbenzothiazol,
- 2-Amino-4,6-difluorbenzothiazol,
- 2-Amino-6-methylthiobenzothiazol und
- 2-Benzylaminobenzothiazol.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Solvate, Hydrate und Salze der Verbindungen der obigen Formel I.
- Eine Verbindung der obigen Formel I eignet sich sowohl in Form einer freien Base als auch in Form von Säureadditionssalzen, wobei beide Formen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz" soll relativ nicht-toxische Säureadditionssalze entweder anorganischer oder organischer Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Essig-, Malein-, Salicyl-, Ethansulfon-, Äpfel-, Glucon-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Methansulfon-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, wie sich dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet eröffnet, bedeuten.
- Pharmazeutisch akzeptable anorganische und organische basische Salze, beispielsweise Natrium-, Calcium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Ammonium- oder quaternäre Ammoniumsalze, Diethylamin und Diethanolamin fallen auch unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
- Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen lassen sich entweder durch Auflösen der freien Base in einer wäßrigen oder wäßrigalkoholischen Lösung oder in weiteren geeigneten Lösungsmitteln mit der geeigneten Säure und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Umsetzen der freien Base mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz direkt abtrennt oder durch Aufkonzentrieren der Lösung erhalten werden kann, herstellen. Die basischen Additionssalze werden in ähnlicher Weise hergestellt.
- Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Diese Erfindung umfaßt die Verwendung einzelner Enantiomere oder Diastereomere, die nach auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt oder isoliert werden können.
- Die Wirksamkeit der oben genannten Verbindungen wird durch ein im folgenden beschriebenes und veranschaulichtes pharmakologisches Testvorgehen bestimmt.
- Das Vorgehen trägt den Titel Kombinierter Verschluß der mittleren zerebralen Arterie (Arteria cerebri media) und der ipsilateralen Arteria carotis communis bei der Ratte als Sichtung für Verbindungen mit einer Aktivität bei der Behandlung eines Schlaganfalls (MCAO).
- Ein Verschluß des proximalen Teils der mittleren zerebralen Arterie (MCA) ist eine übliche Schlaganfallursache beim Menschen und kann operativ bei Versuchstieren herbeigeführt werden. Diese Technik ist, obwohl sie bei der Ratte technisch möglich ist, sehr schwierig und zeitraubend (A. Tamura, D.I. Graham, J. McCulloch, G.M. Teasdale, Focal Cerebral Ischemia in the Rat: 1. Description of Technique and Early Neuropathological Consequences Following Middle Cerebral Artery Occlusion, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1 : 53-60, 1981). Es wurde berichtet, daß ein distaler Verschluß der MCA 5 mm entfernt von ihrem Ursprung am Willis Ring nicht durchweg zu einem Infarkt führt (P. Coyle, Niddle Cerebral Artery Occlusion in the Young Rat. Stroke, 13 : 6, 1982). Bei einem Versuch zur Herstellung von reproduzierbaren, herdförmigen zerebralen ischämischen Infarkten haben wir einen distalen MCA-Verschluß mit einem ipsilateralen Abbinden der Arteria carotis communis kombiniert.
- In einer Halothan enthaltenden Box wurden erwachsene männliche Fischer (F-344)-Ratten (250-300 g) anästhesiert. Anschließend wurden sie zu einer kleinen Tieranästhesiemaske gebracht, der 1,5% Halothan in Raumluft für ein spontanes Einatmen zugeführt wurde (D.E. Levy, A. Zwies, T.E. Duffy, A Mask for Delivery of Inhalation Gases to Small Laboratory Animals, Laboratory Animal Science, Band 30, 5 : 868-870, 1980). Die Haut auf der Bauchseite des Nackens und die linke Schläfenbeinregion wurden rasiert. Nach einem Schnitt in den Nacken wurde die linke Arteria carotis communis doppelt abgebunden und zwischen den Nähten zerschnitten. Der Schnitt wurde mit einem 4-0 Seidenfaden verschlossen. Anschließend wurde ein weiterer Schnitt hinter dem linken Auge durchgeführt und die Haut mit Retraktoren zurückgehalten. Der freigelegte Temporalis Muskel wurde cauterisiert (Jarit Bipolar Coagulator) und teilweise entfernt. Der obere Teil des unteren Kieferknochens wurde auch entfernt. Die Tiefoperation wurde mit Hilfe eines chirurgischen Mikroskops Zeiss OPMI 99 durchgeführt. Eine Schädelöffnung mit einem Durchmesser von 1 bis 2 mm erfolgte etwa 1 mm vorderhalb der Steile, an der das rostrale Ende des Jochbeins mit der Schläfenbeinschuppe verschmilzt. Um zu verhindern, daß der Bohrer durch die harte Hirnhaut hindurchtritt, wurde das Bohrloch nicht vollständig durch den Schädel gebohrt. Der nach einem Bohren verbliebene Knochen wurde mit einer Pinzette entfernt. Die harte Hirnhaut wurde durchbohrt und mit einer feinen Sonde umgeschlagen.
- Zu diesem Zeitpunkt wurden der Ratte 0,3 ml 2% Evans Blau-Farbstoff in Kochsalzlösung über die Schwanzvene injiziert. Evans Blau bindet an Serumalbumin und passiert die Bluthirnschranke nicht, sofern nicht ein Schaden aufgetreten ist, beispielsweise ein durch Ischämie induzierter Schaden. Anschließend wurde ein kleiner Haken unter der MCA angebracht und die MCA aus dem Cortex herausgehoben. Eine juwelierartige bipolare Pinzette wurde eingeführt und die MCA cauteriziert und abgetrennt. Ein Gelschaum wurde über der Schädelöffnung aufgebracht und die Wunde mit 4-0 Seidenfaden verschlossen. Die Ratten wurden anschließend aus dem Halothan herausgenommen und aufwachen gelassen. Die Gesamtanästhesiezeit betrug typischer Weise 30 min. Die diesem Vorgehen unterzogenen Tiere (MCAO Ratten) erwachten aus der Anästhesie innerhalb von 10 min, während sie abermals lediglich Raumluft atmeten, und waren im großen und ganzen von nicht operierten Ratten nicht zu unterscheiden.
- Am Tag 2 nach einem MCA-Verschluß wurden die Ratten mit Ketamin (150 mg/kg, IP) anästhesiert und getötet. Durch 5minütiges Perfundierenlassen eines 10%igen neutralisierten, gepufferten Formalins wurde eine Fixierung von zerebralem Gewebe iniziiert. Das Gehirn wurde entfernt und in dem Fixiermittel bis zur Analyse gelagert.
- Zur Bewertung des Ausmaßes einer zerebralen ischämischen Verletzung wurde das Gehirn koronar an drei unterschiedlichen Stellen eingeschnitten. Der erste Bereich lag an dem Niveau, an dem die MCA abgebunden war. Die beiden weiteren Bereiche lagen 2 mm vor bzw. 2 mm hinter dem ersten Bereich. Unter Verwendung eines Mikroskops Citoval aus Jena mit einem Auszieh- bzw. Zeichentubus und eines Apple II plus Computers mit einer Digitalisiereinrichtung von Houston Instrument wurde eine Software Routineuntersuchung zur Bestimmung der Fläche des ischämischen Schadens in Form des Ausmaßes eines Evans Blau-Gewebeextravasats durchgeführt. Das Software Paket wurde von R&M Biometrics (Nashville, TN) bezogen und trägt den Titel Bioquant II. Aus den mit dem Bioquant 11 Programm erhaltenen Läsionsflächen (mm²) bestimmten wir das hemisphärische Ausmaß (mm³) eines ischämischen Schadens zwischen dem vorderen und hinteren Bereich durch Computerberechnen und Addieren des Volumens von zwei Kegelstümpfen.
- In vorläufigen Untersuchungen wurde das Ausmaß einer zerebralen ischämischen Verletzung bei MCAO Ratten und scheinoperierten Ratten verglichen. Scheinoperierte Ratten wurden einem identischen operativen Vorgehen unterzogen, mit Ausnahme, daß die bipolare Cauterisier-Pinzette entfernt von der Arterie, jedoch in dem subarachnoidalen Raum aktiviert wurde.
- Die Fläche eines ischämischen Schadens war bei den MCAO Ratten, verglichen mit den scheinoperierten Ratten, im vorderen und mittleren koronaren Bereich, dargestellt sowohl als Verletzungsfläche als auch als Verletzungsfläche in Form des prozentualen Anteils des gesamten koronaren Bereichs, deutlich größer. Der hintere koronare Bereich zeigte eine Tendenz in Richtung auf eine größere Verletzungsfläche bei MCAO Tieren im Vergleich zu scheinoperierten Vergleichstieren.
- Die Kombination aus einem Abbinden der mittleren zerebralen Arterie und der ipsilateralen Arteria carotis communis führte zu einer ischämischen zerebralen Gewebeschädigung, die vom Ausmaß her durchweg größer war als die Verletzung, die als Folge einer Scheinoperation alleine auftrat. Die Verletzungsfläche war im vorderen und mittleren koronaren Bereich am größten. Dies steht im Einklang mit der Fläche einer mittleren zerebralen Arterienverteilung bei der Ratte.
- Zur quantitativen Bestimmung einer ischämischen Verletzung in Form einer Identifizierung durch ein Evans Blau Extravasat wurde das Bioquant II Bildanalysiersystem eingesetzt. Die Schwankungsbreite des Ausmaßes einer ischämischen zerebralen Gewebeverletzung bei diesem Modell ist klein genug, daß begründet angenommen werden kann, daß durch Verringerung der Läsionsgröße eine erfolgreiche Behandlung nachgewiesen werden kann.
- Durch intraperitoneale Injektion (1,0 ml/kg Körpergewicht) 30 min und abermals 24 h nach einem Arterienverschluß wurden Verbindungen in Lösung (der Träger war Kochsalzlösung eines auf einen Wert zwischen 3 und 5 eingestellten pH-Werts, der bei der MCAO Untersuchung keine Effekte lieferte) verabreicht.
- Die Anästhesiedauer ist die Zeit, die zwischen Verabreichung der Testsubstanz und dem Zeitpunkt, zu dem-das Testtier wieder Bewußtsein erlangt, verstreicht.
- Die folgenden Tabellen I-IV zeigen eine MCAO- und Anästhesieaktivität für die offenbarten Verbindungen. Tabelle I Aminobenzothiazole: ¹MCAO Aktivität 6-Substituierte 2-Aminobenzothiazole Verbindung Nummer r (6-Stellung) Dosis ²Anästhesie Ja oder Nein Dauer ³Collateralzonen-Infarkt % des Vergleichs &sup4;hemisphärischer Infarkt Tabelle I Aminobenzothiazole: ¹MCAO Aktivität 6-Substituierte 2-Aminobenzothiazole Verbindung Nummer r (6-Stellung) Dosis ²Anästhesie Ja oder Nein Dauer ³Collateralzonen-Infarkt % des Vergleichs &sup4;hemisphärischer Infarkt Tabelle II Aminobenzothiazole: ¹MCAO Aktivität 4-Substituierte 2-Aminobenzothiazole Verbindung Nummer r (6-Stellung) Dosis ²Anästhesie Ja oder Nein Dauer ³Collateralzonen-Infarkt % des Vergleichs &sup4;hemisphärischer Infarkt Tabelle III Aminobenzothiazole: ¹MCAO Aktivität 5-Substituierte 2-Aminobenzothiazole Verbindung Nummer r (5-Stellung) Dosis ²Anästhesie Ja oder Nein Dauer ³Collateralzonen-Infarkt % des Vergleichs &sup4;hemisphärischer Infarkt Tabelle IV Aminobenzothiazole: ¹MCAO Aktivität 2-Substituierte Benzothiazole Verbindung Nummer R Dosis ²Anästhesie Ja oder Nein Dauer ³Collateralzonen-Infarkt % des Vergleichs &sup4;hemisphärischer Infarkt
- ¹ MCAO Aktivität: Die Verbindungen wurden intraperitoneal in Lösung 30 m in nach Auftreten eines Schlaganfalls und abermals 24 h später verabreicht.
- ² Anästhesie: Ja - Die Ratten zeigten ein beeinträchtigtes Bewußtsein und ein Fehlen eines Aufrichtungsreflexes nach einem Verabreichen
- Nein - Die Ratten konnten einen ataktischen Gang aufweisen, konnten sich jedoch aufrichten und antworteten auf schädliche Stimuli nach einem Verabreichen.
- ³ Collateralzonen-Infarkt: Der hintere Bereich eines Infarkts der ipsilateralen zerebralen Hemisphäre wurde in mm² bestimmt und als Prozentsatz der jeweiligen anamnetischen Vergleichsbereiche angegeben.
- &sup4; Hemisphärischer Infarkt: Der geschätzte hemisphärische Gesamtvolumen wurde in mm³ bestimmt und als Prozentsatz anamnetischer Vergleiche angegeben.
- Die Volumina eines Collateralzonen-Infarkts (C) und eines hemisphärischen Infarkts (H) sind als Prozentsatz anamnetischer Vergleichsratten (N = 30) ausgedrückt und wurden quantitativ nach einem kombinierten Verschluß der mittleren zerebralen Arterie und der ipsilateralen Arteria carotis (MCAO) gemäß dem oben beschriebenen Protokoll bestimmt. Die Collateralzone (hinterer zerebraler Gewebebereich) wurde als spezifischer Indikator einer Verletzung im Bezug auf eine Fläche des Gehirns entfernt von der arteriellen Verschlußstelle bestimmt. Das hemisphärische Volumen beruhte auf einer aus multiplen zerebralen Gewebebereichen zur Bestimmung eines Gesamteindrucks einer Infarktgröße berechneten Bestimmung.
- Bei den oben beschriebenen therapeutischen Verwendungen beträgt der übliche. Säugetierdosisbereich für einen 70 kg schweren Menschen 1 bis 2100 mg pro Tag oder 0,01 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, gegebenenfalls in unterteilten Dosen. Eine Bestimmung der geeigneten Dosis für eine bestimmte Situation liegt im Bereich des Wissens eines Fachmanns auf dem einschlägigen Fachgebiet.
- Pharmazeutische Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindung oder ihrer Salze werden durch Formulieren der aktiven Verbindung in einer Dosiseinheitsform mit einem pharmazeutischen Träger hergestellt. Einige Beispiele für Dosiseinheitsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, wäßrige und nicht wäßrige orale Lösungen und Suspensionen sowie parenterale Lösungen, die in entweder eine oder eine etwas größere Zahl an Dosiseinheiten enthaltenden Behältern zur Unterteilung in einzelne Dosen abgepackt sind. Einige Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger, einschließlich pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, sind Gelatinekapseln, Zucker, wie Lactose und Saccharose, Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose und Celluloseacetatphthalat, Gelatine, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Baumwollsaatöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Kakaobutter, Propylenglycol, Glycerin, Sorbit, Polyethylenglycol, Wasser, Agar, Alginsäure, isotonische Kochsalzlösung und Phosphatpufferlösungen sowie weitere normalerweise in pharmazeutischen Zubereitungen verwendete kompatible Substanzen. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können ferner weitere Bestandteile, wie Färbemittel, Aromastoffe und/oder Konservierungsmittel, enthalten. Diese Materialien werden, wenn sie vorhanden sind, üblicherweise in relativ kleinen Mengen verwendet. Die Zubereitungen können gewünschtenfalls auch weitere therapeutische Mittel enthalten.
- Der Prozentsatz an dem aktiven Bestandteil in den obigen Zubereitungen kann innerhalb breiter Bereiche schwanken, für praktische Zwecke liegt der aktive Bestandteil jedoch vorzugsweise in einer Konzentration von mindestens 10% in einer festen Zusammensetzung und mindestens 2% in einer hauptsächlich flüssigen Zusammensetzung vor. Bei den in höchstem Maße zufriedenstellenden Zubereitungen handelt es sich um solche, bei denen ein viel höherer Anteil an dem aktiven Bestandteil, vorhanden ist.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre Salze können oral, parenteral, transdermal oder intranasal verabreicht werden. Beispielsweise liegt eine geeignete intravenöse Dosis zwischen 0,01 und 10,0 mg/kg. Eine zweckmäßige intravenöse Dosis liegt zwischen 0,1 und 5,0 mg/kg, eine bevorzugte Dosis zwischen 0,1 und 1,0 mg/kg. Eine geeignete orale Dosis liegt zwischen 0,01 und 30 mg/kg, eine bevorzugte orale Dosis zwischen 0,1 und 10 mg/kg, insbesondere zwischen 1,0 und 5,0 mg/kg. Alle obigen Ausführungen sind für einen Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet selbstverständlich.
- Die folgenden Beispiele dienen dazu, einem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet die Durchführung der vorliegenden Erfindung zu ermöglichen. Beispiel 1
- In ein gerührtes Gemisch von 4-Isopropylanilin (10,0 g, 0,074 Mol) und Kaliumthiocyanat (14,38 g, 0,148 Mol) in 100 ml Eisessig wurde Brom (11,83 g, 0,074 Mol) in 25 ml Eisessig im Verlauf von 0,5 h eingetropft. Nach 24stündigem kräftigen Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und die Lösung mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 10 basisch gemacht. Dabei bildete sich ein gelber Niederschlag. Das 2-Amino-6-isopropylbenzothiazol wurde durch Filtration gesammelt und aus Toluol umkristallisiert (50% Ausbeute, Fp. 123-124ºC).
- Berechnet: C: 64,46 H: 6,29 N: 14,57 S: 16,68
- Gefunden: C: 62,44 H: 6,32 N: 14,60 S: 16,65 Beispiel 2
- In ein gerührtes Gemisch von 9,3 g (0,074 Mol) 3- Fluor-4-methylanilin und 14,4 g (0,148 Mol) Kaliumthiocyanat in 50 ml Eisessig wurden 11,8 g (0,074 Mol) Brom eingetropft. Nach 18stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung auf Eis gegossen und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf einen PH-Wert von 10 basisch gemacht. Dabei wurde ein Niederschlag erhalten. Das feste 2-Amino-5-fluor-6-methylbenzothiazol wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol oder Toluol umkristallisiert. Beispiel 3
- In ein gerührtes Gemisch von 1-(4-Nitrophenyl)-2- thioharnstoff (15,0 g, 0,076 Mol) in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde Brom (0,61 g, 0,004 Mol) in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure im Verlauf von 0,5 h eingetropft. Nach einem Erwärmen des Reaktionsgemisches auf 90ºC wurde 24 h lang kräftig verrührt. Nach langsamen Kühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde dieses durch Gießen auf Eis abgeschreckt. Die Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf einen pH- Wert von 10 basisch gemacht. Dabei wurde ein gelber Feststoff gebildet. Das 2-Amino-6-nitrobenzothiazol wurde filtriert und aus Ethanol umkristalliert (85% Ausbeute, Fp. 246-247ºC).
- Berechnet: C: 43,07 H: 2,58 N: 21,53 S: 16,43
- Gefunden: C: 42,71 H: 2,46 N: 21,58 S: 16,79 Beispiel 4
- (im Handel erhältlich)
- In eine Lösung von 2-Amino-6-nitrobenzothiazol (10 g, 0,051 Mol) in 100 ml Tetrahydrofuran wurden 3 g Raney- Nickel als aktiver-Katalysator eingebracht. Nach einem Hydrieren des Reaktionsgemisches bis zu einem Aufhören eines Wasserstoffverbrauchs wurde das Reaktionsgemisch durch einen Celite-Bausch filtriert und anschließend die Lösung unter verringertem Druck aufkonzentriert. Dabei wurde ein brauner Feststoff erhalten. Der Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert. Dabei wurde 2,6-Diaminobenzothiazol (50% Ausbeute, Fp. 202-203ºC) erhalten.
- Berechnet: C: 50,88 H: 4,27 N: 25,43 S: 19,41
- Gefunden: C: 50,71 H: 4,42 N: 25,43 S: 19,80 Beispiel 5
- In ein gerührtes Gemisch von 2-Chlorbenzothiazol (13,3 g, 0,077 Mol), Natriumcarbonat (9,77 g, 0,092 Mol) und Natriumjodid (0,22 g, 0,0015 Mol) in 15 ml N,N-Dimethylacetamid wurde Phenetylamin (10,24 g, 0,084 Mol) in einem Teil eingetragen. Nach einem Erwärmen des Reaktionsgemisches auf 140ºC wurde dieses 4 h lang kräftig verrührt und anschließend langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser unter Bildung eines braunen Feststoffs abgeschreckt. Das N-(2-Phenethyl)-2-benzothiazolamin wurde durch Filtration gesammelt und aus Diisopropylether umkristallisiert (8% Ausbeute, Fp. 143ºC).
- Berechnet: C: 70,80 H: 5,55 N: 11,02 S: 12,61
- Gefunden: C: 70,80 H: 5,76 N: 11,05 S: 12,82 Beispiel 6
- (Als Beispiel für Literaturvorgehensweisen ist hier bin weiteres allgemeines Verfahren zur Herstellung der offenbarten Verbindungen angegeben.)
- In eine gerührte Lösung von 74,6 g (0,5 Mol) Benzylisothiocyanat in 500 ml Toluol wurden 46,6 g (0,5 Mol) Anilin eingetropft. Die Lösung wurde 18 h lang unter Rückfluß erwärmt. Nach einem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rest wurde aus einem geeigneten Lösungsmittel unter Bildung von N-Phenyl-N'-benzylthioharnstoff umkristallisiert. Die nicht im Handel erhältlichen Isothiocyanate können aus aliphatischen primären Aminen oder primären Arylaminen nach den folgenden Verfahren hergestellt werden: Kurita und Iwakura, Org. Synth. 59, 195, Jochims, Chem. Ber. 101, 1746 (1968) oder Castro, Pena, Santos und Vega, J. Org. Chem. 49, 863 (1984).
- In eine gerührte Lösung von 12,1 g (0,05 Mol) N-Phenyl-N'-benzylthioharnstoff in 150 ml Eisessig wurden 8,0 g (0,05 Mol) Brom in 60 ml Eisessig eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde in 10 Volumina Wasser eingegossen und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Aus der wäßrigen Lösung fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert wurde. Der Feststoff konnte aus einem geeigneten Lösungsmittel unter Bildung von N-Benzyl-2-benzothiazolamin umkristallisiert werden. Beispiel 7
- In eine gerührte Lösung von 20,6 g (0,10 Mol) 4- Amino-3-nitrobenzotrifluorid in 30 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; und 30 ml H&sub2;O bei 0ºC wurden 37,5 ml eines 20%igen Natriumnitrits eingetropft. Das Gemisch wurde 90 min lang bei 0 bis 5ºC verrührt. Nach Eintropfen von Kaliumthiocyanat (10 g in 20 ml H&sub2;O) wurde 15 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine kräftig gerührte Aufschlämmung von 18 g (0,148 Mol) Kupferthiocyanat in 60 ml H&sub2;O eingegossen. Es trat eine Gasbildung auf und das Gemisch schäumte. Nach einem 2stündigen Verrühren des Reaktionsgemisches bei 3ºC wurde dieses 20 min lang auf 70ºC erwärmt. Nach einem Kühlen des Reaktionsgemisches auf 25ºC wurde es weitere 18 h lang verrührt. Nach einem Filtrieren der Lösung wurde das Wasser mit Toluol (3 · 100 ml) extrahiert. Die Toluolschicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung eines purpurnen Öls aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt. Die Säule wurde anfänglich mit Hexan und anschließend mit Hexan/CH&sub2;Cl&sub2; (7/3) unter Bildung eines Öls eluiert. Letzteres kristallisierte aus Heptan unter Bildung eines gelben Feststoffs eines Fp. von 72-73ºC.
- Berechnet: C: 38,71 H: 1,22 N: 11,29
- Gefunden: C: 38,62 H: 1,17 N: 11,10
- In eine kräftig gerührte Lösung von 4,0 g (0,16 Mol) 3-Nitro-4-thiocyanatbenzotrifluorid in 50 ml konzentrierter HCl wurden im Verlauf von einer Stunde 16,0 g (0,135 Mol) granuliertes Zinn eingetragen. Die Farbe des Reaktionsgemisches änderte sich von orange über schwach gelb nach weiß. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h lang bei 25ºC verrührt. Nach einem Verdünnen der Reaktionslösung mit H&sub2;O (250 ml) wurde konz. NH&sub4;OH zugetropft. Das Produkt fiel zusammen mit den Zinnsalzen aus. Der Feststoff wurde filtriert und in CHCl&sub3; (3 · 200 ml) gekocht. Die wäßrige Schicht wurde mit CHCl&sub3; extrahiert. Alle CHCl&sub3; Waschlösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert- und unter verringertem Druck unter Bildung eines dunkelbraunen Feststoffes aufkonzentriert. Das Rohbenzothiazol wurde in heißem Et&sub2;O gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer Lösung von frisch zubereitetem Et&sub2;O/HCl versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde filtriert und mit Et&sub2;O gewaschen. Dabei wurde ein weißer Feststoff eines Fp. von 255-257ºC erhalten.
- Berechnet: C: 37,73 H: 1,98 N: 11,0
- Gefunden: C: 37,50 H: 2,33 N: 10,76
Claims (3)
1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes
hiervon,
worin bedeuten:
R¹ und R², die gleich oder verschieden sind,
Wasserstoff,
gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatom(en),
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl,
-C&sub1;-C&sub6;-Alkenyl,
Phenyl,
CF&sub3;,
Hydroxy,
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl,
CF&sub3;O in 6-Stellung,
Halogen,
Nitro,
Carboxy,
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl,
NR&sup5;R&sup6;CO,
NR&sup5;R&sup6;,
R&sup5;CONR&sup5;,
CN,
NR&sup5;R&sup6;SO&sub2;
mit R&sup5; und R&sup6;, die gleich oder verschieden sein
können, gleich Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl oder
R¹ und R² zusammen einen carbocyclischen oder
Methylendioxyring,
R³ Wasserstoff,
R&sup4; Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
durch eine gegebenenfalls substituierte
heterocyclische Gruppe substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
Methylcycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in
der Cycloalkyleinheit,
Benzyl,
Phenethyl,
Phenyl,
substituiertes Phenyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
Propargyl,
wobei gilt, daß R¹, R² und R³ Wasserstoff sein
müssen, wenn R&sup4; von Wasserstoff verschieden ist,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von zerebraler Ischämie oder zerebralem Infarkt,
Schlaganfall, Schizophrenie, neuromuskulären Störungen,
Alzheimer'scher Krankheit oder Huntington'scher
Krankheit.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung I
aus einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
2-Amino-6-methylbenzothiazol,
2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol,
2-Amino-6-trifluormethylbenzothiazol,
2-Aminobenzothiazol,
2-Amino-4-methylbenzothiazol,
2-Amino-6-ethoxybenzothiazol,
2-Amino-6-nitrobenzothiazol,
2-Amino-5-methoxybenzothiazol,
2-Amino-6-methylsulfonylbenzothiazol,
2-Amino-4,6-dimethylbenzothiazol,
2-Ethylaminobenzothiazol,
2-Benzylaminobenzothiazol,
2-Amino-4-trifluormethylbenzothiazol,
2-Amino-5-trifluormethylbenzothiazol,
2-Amino-6-brombenzothiazol,
2-Amino-6-chlorbenzothiazol,
2-Amino-4-chlorbenzothiazol,
2-Amino-6-fluorbenzothiazol,
2-Amino-5-methoxybenzothiazol,
2-Amino-4,6-difluorbenzothiazol,
2-Amino-6-methylthiobenzothiazol,
2-Amino-naptho[1,2-d]thiazol und
2-[[2-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-benzo
thiazol,
besteht.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur
Herstellung eines anästhetischen Arzneimittels bei
chirurgischen Operationen, bei denen ein Risiko eines
zerebrovaskulären Schadens besteht.
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Publications (2)
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Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2619712B1 (fr) * | 1987-08-25 | 1990-08-31 | Rhone Poulenc Sante | Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement de la schizophrenie |
| US4980356A (en) * | 1988-12-15 | 1990-12-25 | Rhone-Poulenc Sante | 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharamaceutical compositions containing them and their treatment of medical conditions associated with the effects of glutamate |
| FR2649705B2 (fr) * | 1989-07-13 | 1994-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation |
| FR2649701B2 (fr) * | 1988-12-15 | 1991-11-22 | Rhone Poulenc Sante | Derives d'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| US5236940A (en) * | 1988-12-15 | 1993-08-17 | Rhone-Poulenc Sante | Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their preparation |
| FR2640624B1 (fr) * | 1988-12-15 | 1994-08-12 | Rhone Poulenc Sante | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation |
| DE68901859T2 (de) * | 1988-12-15 | 1993-01-14 | Rhone Poulenc Sante | 2-benzothiazolamin-derivate enthaltende arzneimittel, verbindungen und ihre herstellung. |
| DE3937271A1 (de) * | 1989-11-09 | 1991-05-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Transdermale applikation von 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol |
| FR2662160B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1992-07-24 | Rhone Poulenc Sante | Derives d'alkylthio-3 propyl-3 benzothiazoline leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR2663030A1 (fr) * | 1990-06-05 | 1991-12-13 | Rhone Poulenc Sante | Derives selenies de benzothiazoline leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR2662694A1 (fr) * | 1990-06-05 | 1991-12-06 | Rhone Poulenc Sante | Derives du benzoselenazole, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR2662695A1 (fr) * | 1990-06-05 | 1991-12-06 | Rhone Poulenc Sante | Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR2688138B1 (fr) * | 1992-03-06 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement de la sclerose laterale amyotrophique. |
| DE69320406T2 (de) * | 1992-06-02 | 1999-04-22 | Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo | Metallchelat sowie optisches Aufzeichnungsmedium, das diese Verbindung verwendet |
| FR2699077B1 (fr) * | 1992-12-16 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes. |
| FR2700116B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants comme radioprotecteurs. |
| FR2702148B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida. |
| FR2714828B1 (fr) * | 1994-01-12 | 1996-02-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application du riluzole dans le traitement des maladies mitochondriales. |
| FR2741803A1 (fr) * | 1995-12-01 | 1997-06-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de 2-aminobenzothiazoles dans le traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens |
| SE9802360D0 (sv) * | 1998-07-01 | 1998-07-01 | Wikstroem Hakan Vilhelm | New 2-aminothiazol-fused 2-aminoindans and 2-aminotetralins ((basic)-N-substituted and (basic)-N,N-disubstituted derivatives of 2,6-diamino-thiazolo(4,5-f)indan and 2,7-di-amino-thiazolo(4,5-g)tetralin |
| FR2787028B1 (fr) | 1998-12-15 | 2002-10-18 | Aventis Pharma Sa | Utilisation du riluzole dans le traitement des traumatismes acoustiques |
| EP1178977B1 (de) * | 1999-05-12 | 2005-06-01 | Neurosearch A/S | Ionenkanal modulierende mittel |
| DE60041365D1 (de) * | 1999-06-04 | 2009-02-26 | Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs | Verwendung von Riluzol zur Behandlung Multipler Sklerose |
| US6716413B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-04-06 | Mallinckrodt, Inc. | Indole compounds as tissue-specific exogenous optical agents |
| US20040180809A1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-09-16 | Mallinckrodt Inc. | Tissue-specific exogenous optical agents |
| US20070092450A1 (en) * | 2000-10-16 | 2007-04-26 | Mallinckrodt Inc. | Tissue-specific exogenous optical agents |
| ATE364382T1 (de) * | 2001-08-13 | 2007-07-15 | Max Planck Gesellschaft | Hemmer der aggregation von polyq |
| EP2316469A1 (de) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Abgabesystem und Verfahren zum Schutz und zur Verabreichung von Dextroamphetamin |
| AU2003257300B2 (en) * | 2002-08-07 | 2010-01-21 | Neuraxon Inc. | Amino benzothiazole compounds with NOS inhibitory activity |
| US20040176430A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-09-09 | Jeffrey Sterling | Propargyl-trifluoromethoxy-amino-benzothiazole derivatives |
| US7087761B2 (en) | 2003-01-07 | 2006-08-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives |
| WO2005037276A1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-28 | Aventis Pharma S.A. | Use of riluzole for the treatment of essential tremor |
| US8710088B2 (en) * | 2004-02-11 | 2014-04-29 | Max-Delbruck-Centrum Fur Molekulare Medizin | Pharmaceutical and diagnostic compositions for use in the treatment and diagnosis of neurodegenerative diseases or amyloid diseases |
| US20050197365A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-08 | Jeffrey Sterling | Diamino thiazoloindan derivatives and their use |
| CA2661448A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Steven Michael Weiss | Reducing myocardial damage and the incidence of arrhythmia arising from loss, reduction or interruption in coronary blood flow |
| US7902248B2 (en) | 2006-12-14 | 2011-03-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxime glucokinase activators |
| CA2783699C (en) | 2009-12-08 | 2019-01-15 | Case Western Reserve University | Primary amine compounds for treating ocular disorders |
| WO2015057884A1 (en) * | 2013-10-16 | 2015-04-23 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating seizure disorders and pain |
| CN110330450B (zh) * | 2019-06-12 | 2021-01-15 | 温州医科大学 | 一种不对称硫脲类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2019529A (en) * | 1935-11-05 | Aminobenzothiazole compound | ||
| US1345552A (en) | 1917-12-03 | 1920-07-06 | Waldo A Rigal | Combination-lock |
| GB1153648A (en) * | 1967-03-22 | 1969-05-29 | Twyford Lab Ltd | Substituted 2-Anilino Benzothiazole Basic Ethers |
| LU63457A1 (de) * | 1970-07-06 | 1971-11-12 | ||
| JPS5018463A (de) * | 1973-06-19 | 1975-02-26 | ||
| DE2656468A1 (de) * | 1976-12-14 | 1978-06-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DD149070A1 (de) * | 1980-02-14 | 1981-06-24 | Gerhard Kempter | Verfahren zur herstellung von basisch substituierten acylaminoheterocyclen |
| DE3017976A1 (de) * | 1980-05-10 | 1981-11-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte 2-amino-5-halogen-benzothiazole, verfahen zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| DE3328438A1 (de) * | 1982-08-10 | 1984-02-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue oxamidsaeure-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| ATE45735T1 (de) * | 1984-12-22 | 1989-09-15 | Thomae Gmbh Dr K | Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arnzneimittel. |
-
1988
- 1988-01-25 US US07/143,107 patent/US4826860A/en not_active Expired - Lifetime
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