DE69727806T2 - 1,2,4-benzothiadiazin-derivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

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Claus Holger HANSEN
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1,2,4-Benzothiadiazin-Derivate, auf Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, auf die Verbindungen zur Verwendung als Medikamente und auf ihre therapeutische Verwendung, z.B. in der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, des kardiovaskulären Systems, des pulmonalen Systems, des gastrointestinalen Systems und des endokrinen Systems.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Kaliumkanäle spielen eine wichtige Rolle in Bezug auf das Membranpotenzial. Zu den verschiedenen Typen von Kaliumkanälen gehören die ATP-sensitiven Kanäle (KATP-Kanäle), die durch Veränderungen in der intrazellulären Konzentration von Adenosintriphosphat geregelt werden. Die KATP-Kanäle wurden in Zellen aus verschiedenen Gewebearten gefunden, wie in Herzzellen, Pankreaszellen, Skelettmuskeln, glatten Muskeln, Neuronen des zentralen Nervensystems und Adenohypophyse-Zellen. Die Kanäle wurden mit verschiedenen Zellfunktionen in Verbindung gebracht, z.B. mit der Hormonsekretion (Insulin aus Pankreas-Betazellen, Wachstumshormone und Prolactin aus Adenohypophyse-Zellen), mit der Vasodilatation (in glatten Muskelzellen), mit der Herztätigkeits-Potenzialdauer und mit der Freisetzung von Neurotransmittern im Zentralnervensystem.
  • Es wurde festgestellt, dass die Modulatoren der KATP-Kanäle bei der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen. Bestimmte Sulphonyl-Harnstoffe, die zur Behandlung der insulinunabhängigen Diabetes mellitus verwendet worden sind, wirken durch Stimulation der Insulinfreisetzung mittels einer Hemmung der KATP-Kanäle auf Pankreas-Betazellen.
  • Es wurde festgestellt, dass die Kaliumkanal-Öffner, die eine heterogene Gruppe von Verbindungen einhalten, vaskuläre glatte Muskeln relaxieren können, weshalb diese Öffner zur Hypertonie-Behandlung verwendet wurden.
  • Außerdem können Kaliumkanal-Öffner als Bronchodilatatoren zur Behandlung von Asthma und verschiedener anderer Erkrankungen eingesetzt werden.
  • Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Kaliumkanal-Öffner zur Förderung des Haarwachstums beitragen und zur Behandlung von Kahlköpfigkeit eingesetzt wurden.
  • Kaliumkanal-Öffner können außerdem den glatten Harnblasenmuskel relaxieren und können deshalb zur Behandlung von Harninkontinenz verwendet werden. Kaliumkanal-Öffner, die eine Relaxierung des glatten Uterusmuskels bewirken, können zur Behandlung von verzeitigen Wehen eingesetzt werden.
  • Aufgrund ihrer Wirkung auf die Kaliumkanäle des Zentralnervensystems können diese Verbindungen zur Behandlung verschiedener neurologischer und psychische Erkrankungen wie Alzheimer, Epilepsie und Zerebral-Ischämie verwendet werden.
  • Des Weiteren haben sich diese Verbindungen als hilfreich in der Behandlung von benigner Prostata-Hyperplasie, von Erektionsstörungen und in der Kontrazeption erwiesen.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die durch Aktivierung der Kaliumkanäle der Betazellen eine Hemmung der Insulinsekretion bewirken, können in Kombination mit Verbindungen, die die Senkung der Blutzuckerwerte bewirken, verwendet werden. Beispiele für derartige Verbindungen sind Insulin, Insulin-Sensibilisatoren wie Thiazolidinedione, Insulin-Sekretagoga wie Repaglinid, Tolbutamid, Glibenclamid und Glucagon-ähnliche Peptide (GLP1), Hemmer von α-Glukosidasen und Leberenzyme, die für die Glukose-Biosynthese verantwortlich sind, sowie Glukagon.
  • Kürzlich wurde gezeigt, dass Diazoxid (7-Chlor-3-Methyl-2H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid) und bestimmte 3-(Alkylamino)-4H-Pyrido(4,3-e]-1,2,4-Thiadiazin-1,1-Dioxid-Derivate eine Hemmung der Insulinfreisetzung bewirken, indem sie die KATP-Kanäle von Pankreas-Betazellen aktivieren (Pirotte B. et al. Biochem. Pharmacol, 47, 1381-1386 (1994); Pirotte B. et al., J. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993). Außerdem wurde nachgewiesen, dass Diazoxid das Einsetzen von Diabetes bei BB-Ratten verzögert (Vlahos WD et al. Metabolism 40, 39-46 (1991). Bei fettleibigen Ratten wurde gezeigt, dass durch Diazoxid die Insulinsekretion gesenkt und die Insulin-Rezeptor-Bindung gesteigert wird, wodurch sich die Glukosetoleranz verbessert und die Gewichtszunahme vermindert (Alemzadeh R. et al. Endocrinol. 133, 705-712, 1993). Es wird erwartet, dass Verbindungen, die eine Aktivierung der KATP-Kanäle bewirken, zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden können, die durch eine Überproduktion von Insulin gekennzeichnet sind, sowie zur Behandlung und Prävention von Diabetes.
  • Aus der Literatur sind die folgenden Verbindungen bekannt:
  • 3-Isopropylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 3-Isobutylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid (2-Ethylhexylamino)-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid Cyclopropylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid Cyclohexylamino-4N-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 7-Chlor-3-(1,2,2-Trimethylpropylamino)-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 7-Chlor-3-(1,2-Dimethylpropylamino)-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 7-Chlor-3-(1-Methylpropylamino)-4N-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 7-Chlor-3-Isopropylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 7-Chlor-3-Cyclopropylamino-4N-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 7-Chlor-3-Cyclohexylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 6-Chlor-3-Isopropylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 6-Chlor-3-Cyclopropylamino-4N-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 6,7-Dichlor-3-Isopropylamino-4N-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 6,7-Dichlor-3-Cyclopropylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 3-Isobutylamino-7-Methyl-4N-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 3-Cyclopentylamino-7-Methyl-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 3-Cyclohexylamino-6-Trifluormethyl-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid (N-Cyclohexyl-N-Methylamino)-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 3-Cyclohexylamino-4-Methyl-4N-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 3-Cyclohexylamino-2-Methyl-2H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1,2,4-Benzothiadiazin-Derivate der allgemeinen Formel I:
    Figure 00040001
    wobei
    R1 und R5 können unabhängig voneinander Wasserstoff; Hydroxy; C1–6-Alkoxy; C3– 6-Cycloalkyl – optional mono- oder polysubstituiert mit C1–6-Alkyl, Halogen; Hydroxy oder C1–6-Alkoxy – oder C1–6-Alkyl, C2–6-Alkenyl oder C2_6-Alkinyl – optional mono- oder polysubstituiert mit Halogen – sein, und R4 ist Wasserstoff; oder
    R4 repräsentiert zusammen mit R5 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 2 und 3 von Formel I, und R1 ist wie oben geschrieben definiert; oder
    R4 repräsentiert zusammen mit R1 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 3 und 4 von Formel I, und R5 ist wie oben geschrieben definiert;
    D repräsentiert -S(=O)2- ;
    R2 ist Wasserstoff;
    R3 ist Cyclobutyl;
    R12, R13, R14, R15 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen;
  • Der Umfang der Erfindung schließt alle optischen Isomere von Verbindungen der Formel I ein, von denen einige optisch aktiv sind, sowie auch deren Mischungen, einschließlich racemischer Mischungen.
  • Der Umfang der Erfindung schließt auch alle tautomeren Formen der Verbindungen von Formel I ein.
  • Die Salze schließen pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze, pharmazeutisch annehmbare Metallsalze oder optional alkylierte Ammoniumsalze ein, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoft-, Phosphor-, Schwefel-, Trifluoressig-, Trichloressig-, Oxal-, Malein-, Pyruvin-, Malon-, Sukzin-, Zitronen-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Benzoe-, Zimt-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Pikrin- und ähnliche Salze, und schließt Säuren ein, die auf die im „Journal of Pharmaceutical Science", 66, 2 (1977) aufgelisteten pharmazeutisch annehmbaren Salzen bezogen sind und hier als Referenz eingeschlossen sind, oder Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und ähnliche Salze.
  • Der hier allein oder in Kombination verwendete Begriff „C1–6-Alkyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Sec-Butyl, Isobutyl, Tert-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 4-Methylpentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl und 1,2,2-Trimethylpropyl.
  • Der hier allein oder in Kombination verwendete Begriff „C1–6-Alkoxy" bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigten monovalenten Substituenten umfassend eine C1–6-Alkylgruppe, die über einen Ether-Sauerstoff verbunden ist, deren freie Valenzbindung vom Ether-Sauerstoff stammt und die aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht, z.B. eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Pentoxy-Gruppe.
  • Der hier verwendete Begriff „C2–6-Alkenyl" bezieht sich auf eine ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, z.B. Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, n-Butenyl, n-Pentenyl und n-Hexenyl.
  • Der hier verwendete Begriff „C3–6-Cycloalkyl" bezieht sich auf ein Radikal eines gesättigten zyklischen Kohlenwasserstoffs mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der hier verwendete Begriff „C2–6-Alkinyl" bezieht sich auf ungesättigte Kohlenwasserstoffe, die Dreifachbindungen enthalten, z.B. -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, -CH2CH2C≡CH, -CH(CH3)C≡CH und dergleichen.
  • Der Begriff „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind: 7-Chlor-3-Cyclobutylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 3-Cyclobutylamino-7-Fluor-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 6-Chlor-3-Cyclobutylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid 6,7-Dichlor-3-Cyclobutylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung treten in Wechselwirkung mit den Kaliumkanälen, wirken deshalb als Öffner oder Blocker der ATP-geregelten Kaliumkanäle, wodurch sie nützlich werden für die Behandlung verschiedener Erkrankungen des kardiovaskulären Systems z.B. Zerebral-Ischämie, Hypertonie, ischämische Herzerkrankungen, Angina Pectoris und koronare Herzerkrankungen, des pulmonalen Systems, des gastrointestinalen Systems, des Zentralnervensystems und des endokrinen Systems.
  • Da einige KATP-Öffner in der Lage sind, Vasospasmen in Basil- oder Zerebralarterien zu antagonisieren, können die Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von vasospastischen Erkrankungen wie vasospastischen Störungen, Subarachnoidalblutungen und Migräne verwendet werden.
  • Die Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung können auch zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die im Zusammenhang mit der Minderdurchblutung von Skelettmuskeln stehen, z.B. Raynaud-Krankheit und Charcotsches Syndrom (Claudicatio intermittens).
  • Des Weiteren eignen sich die Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von chronischen Atemwegserkrankungen wie Asthma und zur Behandlung von Entleerungsmuskel-Instabilität infolge einer Harnblasenausfluss-Obstruktion und damit zur Behandlung von Nierensteinen, indem deren Abgang durch die Harnröhre erleichtert wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten auch zur Behandlung von Leiden im Zusammenhang mit Störungen der gastrointestinalen Mobilität verwendet werden, z.B. bei irritablem Kolon. Außerdem können diese Verbindungen zur Behandlung von vorzeitigen Wehen und bei Dysmenorrhoe eingesetzt werden.
  • Die Kaliumkanal-Öffner hyperpolarisieren Neuronen und inhibieren die Freisetzung von Neurotransmittern, weshalb erwartet wird, dass derartige Verbindungen zur Behandlung verschiedener Erkrankungen des Zentralnervensystems (z.B. Epilepsie, Ischämie und neurodegenerative Erkrankungen) sowie zur Schmerzbehandlung geeignet sind.
  • Außerdem fördern Kaliumkanal-Öffner das Haarwachstum, weshalb die Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Kahlköpfigkeit verwendet werden können.
  • Kaliumkanal-Öffner relaxieren außerdem den glatten Harnblasenmuskel, weshalb die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Harninkontinenz verwendet werden können.
  • Bei Erkrankungen wie Nesidioblastose und Insulinom, bei denen eine Hypersekretion von Insulin zu einer schweren Hypoglykämie führt, können die Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung zur Verringerung der Insulinsekretion verwendet werden. Bei Adipositas / Fettleibigkeit kommt es sehr häufig zu Hyperinsulinämie und Insulinresistenz. Dieser Zustand könnte zur Entwicklung einer insulinunabhängigen Diabetes (NIDDM) führen. Es wird erwartet, dass die Kaliumkanal-Öffner und damit die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Senkung der Hyperinsulinämie verwendet werden können, was zur Prävention von Diabetes und zur Adipositas/ Fettleibigkeit -Verminderung beiträgt. Bei ausgebrochener NIDDM kann sich die Behandlung der Hyperinsulinämie durch Kaliumkanal-Öffner – und damit durch die erfindungsgemäßen Verbindungen – positiv auf die Wiederherstellung der Glukose-Sensibilität und der normalen Insulinsekretion auswirken.
  • In frühen Stadien von insulinabhängiger Diabetes (IDDM) oder im prädiabetischen Stadium können Kaliumkanal-Öffner – und damit die erfindungsgemäßen Verbindungen – zur Induzierung der Betazell-Ruhe verwendet werden, was das Fortschreiten der Autoimmunerkrankung vorbeugen kann.
  • Die Kaliumkanal-Öffner der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem Immunosuppressivum oder mit einem Wirkstoff wie Nicotinamid verabreicht werden, die eine Verringerung der Autoimmundegeneration der Betazellen bewirken.
  • Die Kombination einer Betazell-Ruhe mit einer Behandlung zum Schutz der Betazellen vor Zytokin-vermittelter Betazellen-Störung/Zytotoxizität ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Bei Patienten mit insulinabhängiger Diabetes (IDDM) oder Typ-1-Diabetes sowie spät ausbrechender IDDM (auch als Typ 1,5 bezeichnet, z. B. insulinunabhängige Typ-2-Patienten (NIIDM) mit Autoreaktivität gegen Betazell-Epitope, die sich später zu einer insulinabhängigen Diabetes entwickelt) gibt es zirkulierende autoreaktive Monozyten/Lymphozyten, welche die Inseln/Betazellen ansteuern und ihre Zytokine freisetzen. Ein Teil dieser Zytokine (z.B. Interleukin-1b (IL-1b), Tumour-Nekrose-Faktor a (TNFa) und Interferon g (IFNg)) sind besonders toxisch für die Betazellen, z.B. durch die Induktion von Stickstoffmonoxid (NO) und anderer freier Radikale. Die Hemmung dieser Zytotoxizität – z.B. durch gleichzeitiges Verabreichen von Nicotinamid (NA), einem seiner Derivate oder anderer Zytokin-Schutzverbindungen – bei prädiabetischen/diabetischen Patienten, die durch den PCO-Wirkstoff behandelt werden, ist ein Beispiel für diesen Aspekt. Nicotinamid gehört zur Familie der B-Vitamine und entsteht aus Nicotinsäure durch Amidierung der Carboxylgruppe. Es besitzt keine der pharmakologischen Eigenschaften von Nicotin. NA wird zu NAD+ umgewandelt, das als Koenzym für Proteine wirkt, die an der Gewebeatmung beteiligt sind. NA wurde zur Beeinflussung mehrerer der putativen intrazellulären Molekularereignisse im Anschluss an einen Immunangriff auf die Betazellen vorgeschlagen. Tierexperimente und erste Nicht-Blindversuche bei Menschen deuten eine schützende Rolle dieser Verbindung vor IDDM sowie vor der Zytokin/Immun-vermittelten Betazell-Zerstörung an.
  • Ein noch weiterer Aspekt dieser Anwendung betrifft den Einsatz einer PCO-Verbindung – allein oder in Verbindung mit dem Inhibitor der Zytokin/Immunvermittelten Betazell-Störung – bei Transplantationen, z.B. bei Transplantationen zu Diabetespatienten. Der Einsatz von einer oder beiden dieser Behandlungen kann zu einer Verringerung des Abstoßungsrisikos nach der Transplantation von Inseln/Betazellen/veränderten Betazellen/Pankreas führen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Blocker der KATP-Kanäle agieren, können zur Behandlung von NIDDM eingesetzt werden.
  • Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen des endokrinen Systems (z.B. Hyperinsulinämie und Diabetes) verwendet werden.
  • Dementsprechend bezieht sich ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz davon zur Verwendung als therapeutisch annehmbare Substanz, vorzugsweise zur Verwendung als therapeutisch annehmbare Substanz zur Behandlung von Hyperinsulinämie und zur Behandlung oder Prävention von Diabetes.
  • Darüber hinaus bezieht sich die Erfindung auch auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend Formel I zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Hyperinsulinämie und zur Behandlung oder Prävention von Diabetes.
  • In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen. Diese Verfahren umfassen:
  • a) Reaktion einer Verbindung entsprechend der Formel II:
    Figure 00100001
    wobei D, R1, R4, R5, R12, R13, R14 und R15 der obigen Definition entsprechen und Z eine Austrittsgruppe wie eine Alkoxy-, Alkylthio-, Halogen-Gruppe, bevorzugt eine Chlor-, Brom-, Iod-, Amino, Trimethylamino-, Imidazol-1-yl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonyl-Gruppe mit einer Verbindung entsprechend der Formel III:
    Figure 00110001
    wobei R2 und R3 laut obiger Definition eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I bilden, wozu z.B. die Verfahren verwendet werden, die von T. H. Cronon et al., J. Med. Chem. 11, 136 (1968); L. Raffa et al., Farmaco Ed. Sci. 29, 411 (1974); B. Pirotte et al., J. Med. Chem. 36, 3211 (1993), H. J. Petersen, Acta Chem. Scand. 27, 2655(1973) beschrieben wurden.
  • Ein anderes Verfahren umfasst:
  • b) Reaktion einer Verbindung entsprechend der Formel IV:
    Figure 00110002
    wobei R1 Wasserstoff ist und D, R5, R12, R13, R14 und R15 der obigen Definition entsprechen, oder R5 Wasserstoff ist und R1, R12, R13, R14 und R15 und D der obigen Definition entsprechen, mit der Verbindung laut Formel III oder einem geeigneten Salz davon bei Vorhandensein von P2O5 und einem hochsiedenden tertiären Amin oder einem geeigneten Salz davon, unter Anwendung eines Verfahrens laut Jensen K. G. und Pedersen E. B., Chem. Scr., 20, 248-250 (1988) und Andersen L., Nielsen F. E. und Pedersen E. B., Chem. Scr., 29, 45-49 (1989) zur Bildung einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I.
  • c) Reaktion einer Verbindung entsprechend der Formel IV:
    Figure 00120001
    wobei R1 Wasserstoff ist und D, R5, R12, R13, R14 und R15 der obigen Definition entsprechen, oder R5 Wasserstoff ist und R1, R12, R13, R14 und R15 und D der obigen Definition entsprechen, mit einer Verbindung laut Formel III oder einem geeigneten Salz davon bei Vorhandensein von Titantetrachlorid und einem Lösungsmittel, mit dem es einen Komplex eingehen kann, z.B. Tetrahydrofuran oder eine Mischung aus Toluol und Anisol, entsprechend dem Verfahren laut R. I. Fryer, J. V. Earley, G. F. Field, W. Zally, und L. H. Sternbach, J.Org.Chem. 34, 1143-1145 (1969); J. B. Press et al., J.Med.Chem. 22. 725-731 (1979); oder G. Roma et al. Eur.J.Med.Chem. 26, 489-496 (1991) zur Bildung einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I.
  • d) Reaktion einer Verbindung entsprechend der Formel V
    Figure 00120002
    wobei R1, R12, R13, R14 und R15 der obigen Definition entsprechen, mit einer Verbindung entsprechend der Formel VI R3NCO (VI) wobei R3 der obigen Definition entspricht, mit einem Verfahren laut Chern J. W. et al., J. Heterocycl. Chem., 27, 1909-1915 (1990) zur Bildung einer Verbindung ent sprechend der allgemeinen Formel I, wobei D SO2 ist, R2 Wasserstoff ist und R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden.
  • e) Reaktion einer Verbindung entsprechend der Formel V
    Figure 00130001
    wobei R1, R12, R13, R14 und R15 der obigen Definition entsprechen, mit einer Verbindung entsprechend der Formel VII R3NHC(=O)Cl (VII) wobei R3 der obigen Definition entspricht, mit einem Verfahren laut Chern J. W. et al., J. Heterocycl. Chem., 27, 1909-1915 (1990), zur Bildung einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I, wobei D SO2 ist, R2 Wasserstoff ist und R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden.
  • f) Reaktion einer Verbindung entsprechend der Formel V
    Figure 00130002
    wobei R1, R12, R13, R14 und R15 der obigen Definition entsprechen, mit einer Verbindung entsprechend der Formel VIII
    Figure 00140001
    wobei Y NH oder S oder ein geeignetes Salz davon ist, mit den Verfahren laut Kotovskaya S. K. et al., Khim.-Farm. Zh., 13, 54-57 (russ.) (1979) und Topliss J. G. et al., J. Org. Chem., 28, 2313 (1963), zur Bildung einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I, wobei D SO2 ist und R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden, und R2 und R3 Wasserstoff sind.
  • g) Reaktion einer Verbindung entsprechend der Formel V
    Figure 00140002
    wobei R1, R12, R13, R14 und R15 der obigen Definition entsprechen, mit einer Verbindung entsprechend der Formel IX R3-N=C=S (IX) wobei R3 der obigen Definition entspricht, mit z.B. den Verfahren laut Topliss et al., J. Org. Chem., 28, 2313 (1963), zur Bildung einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I, wobei D SO2 ist, R2 Wasserstoff ist und R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden;
  • h) Reaktion einer Verbindung entsprechend der Formel X in der Anwesenheit einer Base
    Figure 00150001
    oder einem geeigneten Salz davon, wobei R11 gleich R1 oder EtOC(=O) ist und R1, R12, R13, R14 und R15 der obigen Definition entsprechen, mit einer Verbindung entsprechend der Formel IX R3N=C=S (IX)wobei R3 der obigen Definition entspricht, zur Bildung eines Addukts, das eine der beiden Strukturen XI oder XII aufweisen kann oder eine Mischung der beiden ist
    Figure 00150002
    von denen jede durch Ringschluss, z.B. durch Behandlung mit Phosgen in einem geeigneten Lösungsmittel, eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I bildet, wenn R11 gleich R1 ist, wobei D SO2 ist, R2 Wasserstoff ist und R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden, und eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel XIII, wenn R11 EtOC(=O) ist;
    Figure 00160001
  • i) Hydrolyse und nachfolgende Decarboxylierung einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel XIII
    Figure 00160002
    z.B. durch Erhitzung der Verbindung in wässriger Base und anschließende Neutralisierung mit einer Säure, zur Bildung einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I, wobei D SO2 ist, R1 und R2 Wasserstoff sind und R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden und R3, R12, R13, R14 und R15 der obigen Definition entsprechen.
  • j) Reaktion einer Verbindung entsprechend der Formel
    Figure 00170001
    wobei R12, R13, R14 und R15 der obigen Definition entsprechen, mit Thiocarbonyldiimidazol in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Dioxan, zur Bildung einer Verbindung entsprechend der Formel
    Figure 00170002
    die durch Behandlung mit einem Amin entsprechend der Formel III
    Figure 00170003
    eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I bildet, wobei D SO ist, R1 Wasserstoff ist, R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden und R2, R3, R12, R13, R14 und R15 der obigen Definition entsprechen. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel erfolgen und vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. im Bereich 100 – 150 °C. Bei volatilen Aminen kann die Reaktion in einem verschlossenen Gefäß erfolgen.
  • Die Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I können auch in einem oder mehreren Schritten durch herkömmliche Verfahren chemisch umgewandelt werden, um andere Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I zu bilden, wobei D, R1, R2, R3, R4, R5, R12, R13, R14 und R15 der obigen Definition entsprechen, z.B. durch Umwandlung von funktionellen Gruppen von (I) oder durch direktes Einführen neuer Substituenten, z.B. an einem aromatischen Ring. Derartige chemische Umwandlungen können z.B. folgende Verfahren umfassen: elektrophile Substitution, nucleophile Substitution, Nitrierung, Alkylierung, Acylierung, Metallierung gefolgt von einer Reaktion mit Elektrophilen, Halogenierung, Reduktion, Oxidation, Diazotierung und Dehydratisierung.
  • Bei den Ausgangsstoffen handelt es sich entweder um bekannte Verbindungen oder um Verbindungen, die analog zur Herstellung bekannter Verbindungen bzw. analog zu bekannten Verfahren laut z. B. Y. Girard et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1043; 1979, D. F. Hayman et al., J. Pharm. Pharmacol., 522, 1962 (3-Oxo-2,3-Dihydro-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxide), DiBella et al., 11 Farmaco Ed. Sci. 21, 829, 1966 (3-Thioxo-2,3-Dihydro-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxide), Di-Bella et al., 11 Farmaco Ed. Sci. 27, 990, 1972 (3-Methylsulfanyl-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxide), Szabo, Bull. Soc. Chim. Fr., 1953, 771, Bierbaum, B. A. et al., J.Med.Chem, 6, 1963, 272-275 (4-Amino-3-Sulfamoylbenzoesäure), Patent, Farbwerke Hoechst, FR 1381634, 1962 (2-Chlor-5-Trifluormethyl-Benzensulfonamid und 2-Benzylamino-5-Trifluormethyl-Benzensulfonamid), Short, J. H.; Biermacher, U., J.Amer.Chem.Soc., 82, 1960, 1135-1138 (2-Amino-4,5-Dichlorbenzensulfonamid), Patent, Aktieselskabet Ferrosan, Ger. 1,135,483, 1962, (2-Amino-4,6-Dichlorbenzensulfonamid), H. J. Petersen, Acta Chem. Scand. 27, 2655(1973) hergestellt werden können.
  • PHARMAKOLOGISCHE VERFAHREN
  • Die Fähigkeit der Verbindungen zur Wechselwirkung mit Kaliumkanälen kann durch verschiedene Verfahren ermittelt werden. Bei Verwendung von Patch-Clamp-Methoden (Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B. und Sigworth F. J., Plügers Arch., 391, 85-100 (1981)), kann der Ionenstrom durch einen einzelnen Kanal einer Zelle aufgezeichnet werden.
  • Die Aktivität der Verbindungen als Kaliumkanal-Öffner kann auch anhand der Relaxation von Aorta-Ringen der Ratte entsprechend dem folgenden Verfahren gemessen werden:
  • Es wurde ein Abschnitt einer Ratten-Brustaorta zwischen dem Aortenbogen und dem Diaphragma seziert und laut Taylor P. D. et al , Brit J. Pharmacol, 111, 42-48 (1994) als Ringpräparate befestigt.
  • Nach einer 45minütigen Äquilibrierungsphase unter einer Spannung von 2 g wurden die Präparate kontrahiert, um 80% der Maximalwirkung zu erreichen, wozu die erforderliche Phenylephrin-Konzentration verwendet wird. Sobald die Phenylephrin-Wirkung ein Plateau erreicht hatte, wurden dem Bad potentiell vasodilatorische Mittel kumulativ in kleinen Volumina hinzugefügt, d.h. in halblogarithmischen molaren Schritten bei 2minütigen Intervallen. Die Relaxation wurde durch den Prozentwert der Kontraktionsspannung ausgedrückt. Die Wirksamkeit einer Verbindung wurde als Konzentration ausgedrückt, die zur Erzielung einer 50prozentigen Relaxation des Gewebes erforderlich war.
  • Relaxation von Ratten-Aorta-Ringen
    Figure 00190001
  • In der B-Zelle des Pankreas kann die Öffnung der KATP-Kanäle ermittelt werden, indem die nachfolgende Änderung in der zytoplasmischen freien Ca2+-Konzentration nach dem Verfahren von Arkhammar P. et al., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987) gemessen wird.
  • 86Rb+-Ausstrom von einer Betazell-Linie
  • Die RIN 5F-Zell-Linie wurde in RPMI 1640 mit Glutamax I herangezogen, ergänzt mit 10% fötalem Kälberserum (von GibcoBRL, Schottland, Großbritannien) und in einer Atmosphäre von 5% CO2 / 95% Luft bei 37 °C gehalten. Die Zellen wurden mit einer Trypsin-EDTA-Lösung (von GibcoBRL, Schottland, Großbritannien) abgelöst, erneut in das Medium suspendiert, mit 1 mCi/ml 86Rb+ ergänzt und mit einer Dichte von 50.000 Zellen pro Well in 100 μl pro Well auf Mikrotiterplatten (96 Well Cluster 3596, steril, von Costar Corporation, Massachusetts, USA) aufgetragen und für 24 Stunden gezüchtet, bevor sie analysiert wurden.
  • Die Platten wurden viermal mit Ringer-Puffer (150 mM NaCl, 10 mM Hepes, 3,0 mM KCl, 1,0 mM CaCl2, 20 mM Saccharose, pH 7.1) gespült. 80 μl Ringer-Puffer und 1 μl Kontroll- oder Testverbindung in DMSO gelöst wurden hinzugefügt. Nach einstündiger Inkubation bei Zimmertemperatur und mit aufgelegtem Deckel wurden 50 μl des Überstands auf PicoPlates (Packard Instrument Company, Connecticut, USA) übertragen und 100 μl MicroScint40 (Packard Instrument Company, Connecticut, USA) hinzugefügt. Die Platten wurden in TopCount (Packard Instrument Company, Connecticut, USA) für 1 Minute pro Well im 32P-Programm ausgezählt.
  • Die Berechnung von EC50 und Emax erfolgte durch SlideWrite (Advanced Graphics Software, Inc., Kalifornien, USA) unter Verwendung einer Vierparameter-Logistikkurve: y = (a–d)/(1+(x/c)b)+d, wobei a = die geschätzte Aktivität bei Konzentration Null, b = ein Steigungsfaktor, c = die Konzentration in der Mitte der Kurve und d = die geschätzte Aktivität bei unendlicher Konzentration ist. EC50 = c und Emax= d, wenn die Kurve bei unendlichen Konzentrationen abbiegt.
  • Erhöhter Rb-Ausstrom bei RIN-5F-Zellen
    Figure 00210001
  • Die Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung sind in einem breiten Dosierungsbereich wirksam. Im Allgemeinen werden zufrieden stellende Ergebnisse mit täglichen Dosen von 0,05 bis 1.000 mg, vorzugsweise von 0,1 bis 500 mg, erzielt. Eine am meisten bevorzugte tägliche Dosis ist 1 mg bis 100 mg. Die exakte Dosierung richtet sich nach der Verabreichungsweise, nach der Verabreichungsform, nach dem zu behandelnden Patienten und nach dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten sowie nach der Präferenz und der Erfahrung des zuständigen Mediziners oder Veterinärmediziners.
  • Als Verabreichungsweg kommen alle Wege infrage, die einen effektiven Transport des aktiven Wirkstoffs zur geeigneten oder gewünschten Wirkungsstelle ermöglichen, wie oral oder parenteral z.B. rektal, transkutan, subkutan, intravenös, intramuskulär oder intranasal, wobei der orale Weg bevorzugt wird.
  • Zu typischen Zusammensetzungen gehören eine Verbindung entsprechend Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säurezusatzsalz davon, assoziiert mit einem pharmazeutisch annehmbaren Bindemittel, das ein Träger oder ein Streckmittel sein kann oder durch einen Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen sein kann, wobei dieser Einschluss in Form von Kapseln, Beuteln, Papier oder durch andere Behälter erfolgen kann. Bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen können herkömmliche Verfahren zur Zubereitung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet werden. Beispielsweise wird der aktive Wirkstoff üblicherweise mit einem Träger gemischt, durch einen Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form von Ampullen, Kapseln, Beuteln, Papier oder anderen Behältern vorliegen kann. Wenn der Träger als Streckmittel dient, kann er aus festem, halbfestem oder flüssigem Material bestehen, das als Trägersubstanz, Bindemittel oder Medium für den aktiven Wirkstoff agiert. Der ak tive Wirkstoff kann durch einen körnigen festen Behälter adsorbiert werden, z.B. in einem Beutel. Einige Beispiele für geeignete Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäure-Monoglyceride und -Diglyceride, Pentaerythritol-Fettsäure-Ester, Hydroxymethylzellulose und Polyvinylpyrrolidon. Die Zusammensetzungen können auch Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Konservierungsmittel, Süßungsmittel oder Geschmacksstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch Verfahren, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, so aufgebaut werden, dass sie nach der Verabreichung an den Patienten eine schnelle, ununterbrochene oder verzögerte Freigabe des aktiven Wirkstoffs ermöglichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und bei Bedarf mit Hilfsstoffen, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern und/oder Farbstoffen und dergleichen gemischt werden, die keine nachteilige Reaktion mit den aktiven Wirkstoffen eingehen.
  • Für die parenterale Anwendung sind insbesondere injizierbare Lösungen oder Suspensionen geeignet, insbesondere wässrige Lösungen, bei denen der aktive Wirkstoff in polyhydroxyliertem Rizinusöl aufgelöst ist.
  • Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talk und/oder einem Kohlenhydratträger oder -bindemittel oder dergleichen geeignet. Bevorzugte Träger für Tabletten, Dragees oder Kapseln sind Lactose, Maisstärke und/oder Kartoffelstärke. In Fällen, wo eine gesüßte Trägersubstanz eingesetzt werden kann, ist die Verwendung eines Sirups oder eines Elixiers möglich.
  • Im Allgemeinen werden die Verbindungen in Form von Einheiten dispensiert, wobei jede Dosierungseinheit zwischen 1 bis 100 mg in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Eine typische Tablette, die für die Verwendung in diesem Verfahren geeignet ist, kann mit herkömmlichen Tablettierungsverfahren hergestellt werden und enthält:
    Aktiver Wirkstoff 5,0 mg
    Lactosum 67,8 mg Ph. Eur.
    Avicel® 31,4 mg
    Amberlite® 1,0 mg
    Magnesii stearas 0,25 mg Ph. Eur.
  • BEISPIELE
  • Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen entsprechend der Formel 1 werden durch die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht, die jedoch nicht einschränkend zu verstehen sind.
  • Allgemeine Verfahren zur Herstelllung von 3-Alkylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxiden
  • Verfahren A
  • Eine Mischung des geeigneten 3-Methylsulfanyl-substituierten oder 3-(Imidazol-1-yl)-substituierten Benzothiadiazin-1,1-Dioxids (0,5 g) und des geeigneten Alkylamins (5 ml) wurde bei 120-150 °C für 4-8 Stunden in einem verschlossenen Gefäß erhitzt (bis zum Abschluss der TLC-überwachten Reaktion). Der Amin-Überschuss wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und der ölige Rückstand wurde in Wasser dispergiert. Die Suspension wurde mit 2,5 N NaOH bis zur vollständigen Auflösung ergänzt. Die resultierende Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und gefiltert, und das Filtrat wurde mit 6 N HCL auf pH 5-6 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrierung aufgefangen, mit Wasser gespült und aus Methanol/Wasser umkristallisiert (Ausbeute: 60-90%).
  • Verfahren B
  • Eine Mischung des geeigneten 3-Methylsulfanyl-substituierten oder 3-(Imidazol-1-yl)-substituierten Benzothiadiazin-1,1-Dioxids (0,5 g) und des geeigneten Alkylamins (5 ml) wurde für 2-120 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt (bis zum Abschluss der TLC-überwachten Reaktion). Die entstehende Verbindung wurde anschließend entsprechend Verfahren A isoliert und gereinigt (Ausbeute: 60-90%).
  • Verfahren C
  • Eine Mischung des geeigneten 3-Methylsulfanyl-substituierten oder 3-(Imidazol-1-yl)-substituierten Benzothiadiazin-1,1-Dioxids (0,5 g) und des geeigneten Alkylamins (1 ml) in 3-Chlortoluen (5 ml) wurde für 1-3 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt (bis zum Abschluss der TLC-überwachten Reaktion). Der Großteil des Lösungsmittels und der Amin-Überschuss wurden durch Destillation entfernt, und der ölige Rückstand wurde in einer 1:1-Mischung aus Methanol und Wasser (50-100 ml) dispergiert. Eine 10%ige wässrige NaOH-Lösung wurde tropfenweise hinzugefügt, bis der Großteil des unlöslichen Materials aufgelöst war. Das alkalische Medium wurde mit Aktivkohle behandelt und gefiltert, und das Filtrat wurde auf pH 5-6 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filterung aufgefangen, mit Wasser gespült und aus Methanol/Wasser umkristallisiert (Ausbeute: 60-90%).
  • Verfahren D
  • Eine Mischung des geeigneten 3-Methylsulfanyl-substituierten oder 3-(Imidazol-1-yl)-substituierten Benzothiadiazin-1,1-Dioxids (0,6 g) und des geeigneten Alkylamins (1 ml) in Dioxan (5 ml) wurde in einem geschlossenen Gefäß bei 120-150 °C für 4-8 Stunden erhitzt (bis zum Abschluss der TLC-überwachten Reaktion). Die entstehende Verbindung wurde anschließend entsprechend Verfahren A isoliert und gereinigt (Ausbeute: 60-90%).
  • BEISPIEL 1
  • 6,7-Dichlor-3-Hexylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid
  • a) 6,7-Dichlor-3-(Imidazol-1-yl)-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid-Monohydrat
  • Eine Mischung aus 2-Amino-4,5-Dichlorbenzensulfonamid (10 g) und Thiocarbonyldiimidazol (22 g) in Dioxan (160 ml) wurde für 2-3 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) dispergiert. Die Hinzufügung einer wässrigen NaON-Lösung (16 g/160 ml) ergab eine Lösung, in der nach Abkühlung reichlich des kristallinen Natriumsalzes der Verbindung entsprechend dem Erfindungstitel ausgefällt wurde. Das Salz wurde durch Filterung aufgefangen und in einer 1:2-Mischung aus Methanol und Wasser (300 ml) aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und gefiltert, und das Filtrat wurde mit 12 N HCL auf pH 2 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrirerung aufgefangen, mit Wasser gespült und getrocknet (Ausbeute: 11,3 g); Schmelzpunkt: 312-315 °C.
  • b) 6,7-Dichlor-3-Hexylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid
  • 6,7-Dichlor-3-(Imidazol-1-yl)-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid-Monohydrat wurde entsprechend dem allgemeinen Verfahren B mit Hexylamin behandelt, um die Verbindung entsprechend dem Erfindungstitel herzustellen; Schmelzpunkt 282-286 °C; IR (KBr): 3332, 3173, 3074, 2956, 2930, 2854, 1637, 1580, 1562, 1464, 1241, 1168, 1143, 1132 cm–1.
  • BEISPIEL 2
  • 3-Cyclobutylamino-6,7-Dichlor-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid
  • 6,7-Dichlor-3-(Imidazol-1-yl)-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid-Monohydrat wurde entsprechend dem allgemeinen Verfahren D mit Cyclobutylamin behandelt, um die Verbindung entsprechend dem Erfindungstitel herzustellen; Schmelzpunkt 320-326 °C; IR (KBr): 3290, 3163, 3068, 2979, 2952, 1631, 1580, 1556, 1460, 1331, 1251, 1166, 1152, 1137, 1128 cm–1.
  • Im Folgenden, d.h. in BEISPIEL 3 bis 5, wurden die 3-Alkylamino-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxide entsprechend dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren aus den geeigneten 3-Methylsulfanyl-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxiden und den geeigneten Alkylaminen hergestellt. Für jede der Verbindungen sind das verwendete Verfahren und die Daten der Verbindung angegeben.
  • BEISPIEL 3
  • 7-Chlor-3-Cyclobutylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid
  • Verfahren D; Schmelzpunkt: 275-278 °C; IR (KBr): 3284, 3180, 3087, 2983, 1633, 1575, 1494, 1479, 1238, 1155, 1125, 1102 cm–1; NMR (DMSO-d6, HMDS; d ppm): 1,20-2,30 (m, 6H, (CH2)3), 4,15 (m, 1H, NH-CH), 7,15 (d, 1H, 5-H), 7,50 (m, 2H, 6-H + NH-CH), 7,60 (s, 1H, 8-H), 10,25 (bs, 1 H, NH).
  • BEISPIEL 4
  • 3-Cyclobutylamino-7-Fluor-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid
  • Verfahren D; Schmelzpunkt: 252-253 °C; IR (KBr): 3303, 3176, 3085, 2983, 1640, 1619, 1595, 1566, 1508, 1493, 1260, 1245, 1169, 1151, 1138, 1117 cm–1
  • BEISPIEL 5
  • 6-Chlor-3-Cyclobutylamino-4H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-Dioxid
  • Verfahren D; Schmelzpunkt: 306-307 °C; IR (KBr): 3333, 3285, 3181, 3079, 2993, 2951, 1631, 1583, 1549, 1470, 1245, 1167, 1149, 1124 cm–1.

Claims (12)

  1. Eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00270001
    wobei R1 und R5 unabhängig voneinander sein können: Wasserstoff; Hydroxy; C1–6Alkoxy; C3–6-Cycloalkyl, wahlweise mono- oder polysubstituiert mit C1–6-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C1–6-Alkoxy; oder C1–6-Alkyl; C2–6-Alkenyl oder C2–6-Alkinyl, wahlweise mono- oder polysubstituiert mit Halogen und wobei R4 Wasserstoff ist; oder R4 zusammen mit R5 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 2 und 3 der Formel (I) darstellt und R1 wie oben beschrieben definiert ist; oder R4 zusammen mit R1 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 3 und 4 der Formel (I) darstellt und R5 wie oben beschrieben definiert ist; D -S(=O)2 – darstellt; R2 Wasserstoff ist; R3 Cyclobutyl ist; R12, R13, R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind; oder deren Salze einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, oder irgendein optisches Isomer davon oder eine Mischung von optischen Isomeren davon, einschließlich einer racemischen Mischung oder irgendeiner tautomeren Form.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, die definiert ist als 3-Cyclobutylamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid; 7-Chlor-3-cyclobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid; 6-Chlor-3-cyclobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid; oder 6,7-Dichlor-3-cyclobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid; oder deren Salze einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, oder irgendein optisches Isomer davon oder eine Mischung von optischen Isomeren davon, einschließlich einer racemischen Mischung oder irgendeiner tautomeren Form.
  3. Die Verbindungen nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, die die Öffnung der KATP-abhängigen Kalium Kanäle bewirken.
  4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, oder irgend ein optisches Isomer davon oder eine Mischung von optischen Isomeren davon, einschließlich einer racemischen Mischung oder irgendeiner tautomeren Form, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln.
  5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheiten des endokrinen Systems, wie Hyperinsulinämie und Diabetes, die eine Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche enthält, oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, oder irgend ein optisches Isomer davon oder eine Mischung von optischen Isomeren davon, einschließlich einer racemischen Mischung oder irgendeiner tautomeren Form zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln.
  6. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5 als oral verabreichbare Dosierungseinheit oder parenteral verabreichbare Dosierungseinheit.
  7. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 4–6, wobei die Verbindung als Dosierung im Bereich von 0,05 bis 1.000 mg, vorzugsweise von 0,1 bis 500 mg und besonders bevorzugt im Bereich von 50 bis 200 mg pro Tag verabreicht wird.
  8. Die Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, oder irgend ein optisches Isomer davon oder eine Mischung von optischen Isomeren davon, einschließlich einer racemischen Mischung oder irgendeiner tautomeren Form zur therapeutischen Behandlung.
  9. Die Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, oder irgend ein optisches Isomer davon oder eine Mischung von optischen Isomeren davon, einschließlich einer racemischen Mischung oder irgendeiner tautomeren Form zur therapeutischen Behandlung von Krankheiten des endokrinen Systems, wie Hyperinsulinämie und Diabetes.
  10. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.
  11. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, oder irgend ein optisches Isomer davon oder eine Mischung von optischen Isomeren davon, einschließlich einer racemischen Mischung oder irgendeiner tautomeren Form zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung von Krankheiten des endokrinen Systems, wie Hyperinsulinämie und Diabetes.
  12. Ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das insbesondere zur Behandlung von Krankheiten des endokrinen Systems, wie Hyperinsulinämie und Diabetes verwendet wird, wobei dieses Verfahren das Einbringen einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze in eine galenische Dosierungsform umfasst.
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