CN1222910A - 1,2,4－苯并噻二嗪衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

由式Ⅰ表示的1,2,4－苯并噻二嗪衍生物,其中D、R1、R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14和R15如说明书定义、其组合物及其制备所述组合物的方法。该组合物用于治疗中枢神经系统、心血管系统、肺系统、胃肠系统和内分泌系统疾病。

Description

1,2,4-苯并噻二嗪衍生物、其制备方法及其应用
本发明涉及1,2,4-苯并噻二嗪衍生物、其制备方法、含该化合物的组合物、这些化合物作为药物的应用及其在治疗中，例如在治疗中枢神经系统、心血管系统、肺系统、胃肠系统和内分泌系统中的应用。
钾通道在膜电位中发挥重要作用。其中，不同类型的钾通道为通过改变细胞内三磷酸腺苷浓度来调节的ATP-敏感性(KATP -)通道。在各种组织细胞如心细胞、胰细胞、骨骼肌、平滑肌、中枢神经和腺垂体细胞中已发现KATP -通道。该通道与各种细胞功能例如激素分泌(胰腺β-细胞分泌胰岛素，腺垂体细胞分泌生长激素和催乳激素)、血管舒张(在平滑肌细胞中)、心活动电位持续时间、中枢神经系统神经递质的释放有关。
已发现，KATP -通道调节剂在治疗各种疾病中的重要性。用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的某些磺酰脲通过抑制胰腺β-细胞上KATP -通道、刺激胰岛素分泌发挥作用。
已发现，含杂原子(heterogeneous group)的化合物的钾通道开通剂能够松弛血管平滑肌并因此用于治疗高血压。
另外，在治疗哮喘和各种其它疾病中，钾通道开通剂可用作支气管扩张药。
而且，已表明，钾通道开通剂促进头发生长并已用于治疗秃发。
钾通道开通剂也能够松弛膀胱平滑肌并因此可用于治疗尿失禁。松弛子宫平滑肌的钾通道开通剂可用于治疗早产。
通过对中枢神经系统的钾通道发挥作用，这些化合物可用于治疗各种神经病学和精神病学疾病如早老性痴呆、癫痫和脑局部缺血。
此外发现，该化合物可用于治疗良性前列腺增生、勃起功能障碍和避孕。
通过激活钾通道β-细胞来抑制胰岛素分泌的本发明化合物可以与降低血糖水平的化合物联合使用。该化合物为胰岛素、胰岛素敏化物如噻唑烷二酮、促胰岛素分泌素如repaglinide、1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲、格列苯脲和高血糖素样肽(GLP1)、α-葡糖苷酶抑制剂和担负葡萄糖和胰高血糖素生物合成的肝酶。
近期显示，重氮氧化物(diazoxide)(7-氯-3-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物)和一些3-(烷基氨基)-4H-吡啶并[4,3-e]-1,2,4-噻二嗪1,1-二氧化物衍生物通过激活胰腺β-细胞上的KATP -通道来抑制胰岛素释放(Pirotte B.等.生化药理，47,1381-1386(1994)；Pirotte B等.,药物化学杂志，36,3211-3213,(1993))。此外显示，重氮氧化物延迟BB-鼠糖尿病的发作(Vlahos WD等.Metabolism 40,39-46(1991))。在过度肥胖的zucker鼠中显示，重氮氧化物减少胰岛素的分泌和增加胰岛素受体结合，因此改善糖耐受性并降低重量(Alemzadeh R.等.Endocrinol.133,705-712,1993)。激活KATP -通道的化合物有希望用于治疗以胰岛素生产过量为特征的疾病并用于治疗和预防糖尿病。
下列化合物是文献中已知的：
3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(2-乙基己基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
环丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
环己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1,2-二甲基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1-甲基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-环丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-环己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-环丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-环丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丁基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环戊基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环己基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(N-环己基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环己基氨基-4-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环己基氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
本发明涉及具有通式Ⅰ结构的1,2,4-苯并噻二嗪衍生物：
Figure A9719567700221
其中
R1和R5可独立地为氢；羟基；C1-6-烷氧基；未取代或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-环烷基；或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-链炔基并且R4为氢；或者
R4与R5一起代表式Ⅰ中原子2和3之间双键中的一个键并且R1如上定义；或者
R4与R1一起代表式Ⅰ中原子3和4之间双键中的一个键并且R5如上定义；
D代表-S(=O)2-或-S(=O)-；
R2为氢；羟基；C1-6-烷氧基；未取代或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-环烷基；或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-链炔基；
R3为R8；-OR8；-C(=X1)R8；未取代或由卤素、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6-单烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、酰基或C1-6-烷氧基羰基一取代或多取代的二环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基；
其中R8为氢；C3-6-环烷基或(C3-6-环烷基)C1-6-烷基，C3-6-环烷基可以是未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；含一个或多个氮-、氧-或硫原子且未取代或由卤素、氰基、三氟甲基、C1- 6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、芳基、芳烷基、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-6-单烷基或二烷基氨基一取代或多取代的3-6元饱和环系统；或者是未取代的或由卤素、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、硝基、氨基、C1-6-单烷基或二烷基氨基、氰基、氧代、甲酰基、酰基、羧基、C1-6-烷氧基羰基、氨基甲酰基、甲酰基氨基或C1-6-烷基羰基氨基一取代或多取代的直链或支链C1-18-烷基；X1为O或S；R3为
Figure A9719567700231
或
Figure A9719567700232
其中n,m,p可独立地为0,1,2,3并且R10为氢；羟基；C1-6-烷氧基；未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-环烷基；或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-链炔基；
R12、R13、R14、R15可独立地为氢；卤素；C1-18-烷基；C3-6-环烷基；羟基；C1-6-烷氧基-；C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；硝基；氨基；氰基；氰基甲基；全卤化甲基；C1-6-单烷基-或二烷基甲基；氨磺酰基；C1-6-烷硫基；C1-6-烷基磺酰基；C1-6-烷基亚磺酰基；C1-6-烷基羰基氨基；甲酰基；芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基为未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基；氨基甲酰基；氨基甲酰基甲基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基羰基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基硫代羰基；脲基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基羰基氨基，硫脲基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基硫代羰基氨基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基磺酰基；羧基；羧基-C1-6-烷基；酰基；芳基；芳烷基；芳氧基；芳基为未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；(1,2,4-噁二唑-5-基)-或(1,2,4-噁二唑-3-基)-C1-6-烷基，噁二唑基为未取代的或由C1-6-烷基或C3-6-环烷基取代的；未取代或由苯基或C1- 6-烷基取代的5-6元含氮环；
本发明包括式Ⅰ化合物的所有光学异构体，其中一些是具有光学活性的，并且也包括其混合物，包括其外消旋混合物。
本发明也包括式Ⅰ化合物的互变异构体形式。
盐包括可药用酸加成盐，可药用金属盐或烷基化或未烷基化的铵盐，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、马来酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、乙磺酸、苦味酸等，并且包括在药物科学杂志，66,2(1977)中列出的可药用盐有关的酸，或锂、钠、钾、镁盐等。
本文单独或联合使用的术语“C1-6-烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2,-二甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基和1,2,2-三甲基丙基。
本文单独或联合使用的术语“C1-6-烷氧基”是指包含通过醚氧连接并且在醚氧上具有游离价键的C1-6烷基，并且具有1-6个碳原子的直链或支链一价取代基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基。
本文单独或联合所使用的术语“C1-6-烷硫基”是指含有通过本身含有游离价键的二价硫原子连接的低级烷基并且具有1-6个碳原子的直链或支链一价取代基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基。丁硫基、戊硫基。
本文所使用的术语“C2-6-链烯基”是指具有2-6个碳原子和一个双键的不饱和烃链，例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、正丁烯基、正戊烯基和正己烯基。
本文所使用的术语“C3-6-环烷基”是指标明碳原子数目的饱和环烃基如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
本文所使用的术语“C2-6-链炔基”是指含有三键的不饱和烃基如-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-CH2CH2C≡CH、-CH(CH3)C≡CH等。
本文所使用的术语“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”是指由O间隔开的2-12个碳原子的基团如CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH3、CH2-O-CH(CH3)2等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“全卤化甲基”是指三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
本文所使用的术语“C1-18-烷基”是指具有标明碳原子数目的直链或支链饱和烃链如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基等。本文所使用的术语“C1-18-烷基”包括仲C3-6-烷基和叔C4-6-烷基。
本文所使用的术语“C1-6-单烷基氨基”是指其中氨基的一个氢原子被具有标明碳原子数目的直链或支链饱和烃链取代，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、2-甲基丁基氨基、正-己基氨基、4-甲基戊基氨基、新戊基氨基、正己基氨基、2,2-二甲基丙基氨基等。
本文所使用的术语“C1-6-二烷基氨基”是指其中两个氢原子彼此独立地被具有标明碳原子数目的直链或支链饱和烃链取代的氨基，如二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-(正丁基)-N-甲基氨基、二(正戊基)氨基等。
本文所使用的术语“酰基”是指含有通过羰基连接的C1-6-烷基的一价取代基；如乙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基等。
本文所使用的术语“C1-6-烷氧基羰基”是指含有通过羰基连接的C1-6-烷氧基的一价取代基，如甲氧基羰基、乙酯基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、正己氧基羰基等。
本文所使用的术语“3-6元饱和环系统”是指含有包含一个或多个选自氮、氧和硫杂原子的单环饱和系统，是具有3-6个原子和碳原子上具有游离键的一价取代基，例如2-吡咯烷基、4-哌啶基、3-吗啉基、1,4-二噁烷-2-基、5-噁唑烷基、4-异噁唑烷基或2-硫代吗啉基。
本文所使用的术语“二环烷基”是指含有由6-12个碳原子组成的二环结构的一价取代基，如2-降冰片基(norbornyl)、7-降冰片基(norbornyl)、2-二环[2.2.2]辛基和9-二环[3.3.1]壬基。
本文所使用的术语“芳基”是指苯基、1-萘基或2-萘基。
本文单独或联合使用的术语“杂芳基”是指含有包含一个或多个选自氮、氧和硫杂原子的5-6元单环芳族系统或7-9元二环芳族系统的一价取代基，例如吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、异噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、喋啶和嘌呤。
本文所使用的术语“芳烷基”是指由芳烃取代的含有1-6个碳的直链或支链饱和碳链；如苄基、苯乙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-(1-萘基)乙基等。
本文所使用的术语“芳氧基”是指苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基。
本文所使用的术语“芳烷氧基”是指由芳烃取代的C1-6烷氧基，如苄氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、1-萘基甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基等。
本文所使用的术语“杂芳烷基”是指由杂芳基取代的含有1-6个碳的直链或支链饱和碳链；如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文所使用的术语“C1-6烷基磺酰基”是指含有通过磺酰基连接的C1-6烷基的一价取代基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、正己基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、新戊基磺酰基、正己基磺酰基和2,2-二甲基丙基磺酰基。
本文所使用的术语“C1-6单烷基氨基磺酰基”是指含有通过磺酰基连接的C1-6单烷基氨基的一价取代基，如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺酰基、仲丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、正戊基氨基磺酰基、2-甲基丁基氨基磺酰基、3-甲基丁基氨基磺酰基、正己基氨基磺酰基、4-甲基戊基氨基磺酰基、新戊基氨基磺酰基、正己基氨基磺酰基和2,2-二甲基丙基氨基磺酰基。
本文所使用的术语“C1-6-二烷基氨基磺酰基”是指含有通过磺酰基连接的C1-6-二烷基氨基的一价取代基，如二甲基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、二丙基氨基磺酰基、N-(正丁基)-N-甲基氨基磺酰基、二(正戊基)氨基磺酰基等。
本文所使用的术语“烷基亚磺酰基”是指含有通过亚磺酰基(-S(=O)-)连接的直链或支链C1-6烷基的一价取代基；如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基等。
本文所使用的术语“C1-6烷基羰基氨基”是指其中一个氢原子被酰基取代的氨基，如乙酰氨基、丙酰氨基、异丙基羰基氨基等。
本文单独或联合所使用的术语“(C3-6环烷基)C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子并且由C3-6环烷基一取代的直链或支链饱和烃链，其中环烷基为未取代的或由C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基一取代或多取代的；如环丙基甲基、(1-甲基环丙基)甲基、1-(环丙基)乙基、环戊基甲基、环己基甲基等。
本文单独或联合使用的术语“芳硫基”是指通过本身具有游离价键的二价硫原子连接的芳基，该芳基为未取代的或由C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基一取代或多取代的；例如苯硫基、(4-甲基苯基)-硫基、(2-氯苯基)硫基等。
本文所使用的术语“芳基亚磺酰基”是指通过亚磺酰基(-S(=O)-)连接的芳基，该芳基为未取代的或由C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基一取代或多取代的；如苯基亚磺酰基、(4-氯苯基)亚磺酰基等。
本文所使用的术语“芳基磺酰基”是指通过磺酰基连接的芳基，该芳基为未取代的或由C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基一取代或多取代的；如苯基磺酰基、甲苯磺酰基等。
本文所使用的术语“C1-6单烷基氨基羰基”是指含有通过羰基连接的C1-6单烷基氨基的一价取代基，如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、2-甲基丁基氨基羰基、3-甲基丁基氨基羰基、正己基氨基羰基、4-甲基戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基、正己基氨基羰基和2,2-二甲基丙基氨基羰基。
本文所使用的术语“C1-6二烷基氨基羰基”是指含有通过羰基连接的C1-6二烷基氨基的一价取代基，如二甲基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、N-(正丁基)-N-甲基氨基羰基、二(正戊基)氨基羰基等。
本文所使用的术语“C1-6单烷基氨基羰基氨基”是指其中一个氢原子被C1-6单烷基氨基羰基取代的氨基，如甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、正丙基氨基羰基氨基、异丙基氨基羰基氨基、正丁基氨基羰基氨基、仲丁基氨基羰基氨基、异丁基氨基羰基氨基、叔丁基氨基羰基氨基和2-甲基丁基氨基羰基氨基。
本文所使用的术语“C1-6二烷基氨基羰基氨基”是指其中一个氢原子被C1-6二烷基氨基羰基取代的氨基，如二甲基氨基羰基氨基、N-乙基-N-甲基氨基羰基氨基、二乙基氨基羰基氨基、二丙基氨基羰基氨基、N-(正丁基)-N-甲基氨基羰基氨基、二(正戊基)氨基羰基氨基等。
本文所使用的术语“5-或6-元含氮环”是指含有单环不饱和或饱和系统的一价取代基，其中所述单环不饱和或饱和系统含一个或多个氮原子并且具有5或6个环成员，例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基1,3-二氧戊环基和1,4-二氧戊环基。
在本发明优选实例中，R1和R5中的一个为氢；羟基；C1-6烷氧基；未取代或由C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基一取代或多取代的C3-6环烷基；未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基；并且R1和R5中的另一个与R4一起为化学键。优选地，R1和R5中的一个为氢；并且R1和R5中的另一个与R4一起为化学键。
在本发明另一优选实例中，R2为氢或C1-6烷基。优选地，R2为氢。
在本发明另一优选实例中，R3为R8,-OR8,-C(=O)R8；其中R8为氢；C3-6-环烷基或(C3-6-环烷基)C1-6-烷基，C3-6-环烷基为未取代的或由C1- 6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代；含一个或多个氮-，氧-或硫原子的3-6元饱和环系统；或者是未取代的或由卤素、C3-6-环烷基、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的直链或支链C1-18-烷基；
在本发明另一优选实例中，R3选自未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的仲C3-6-烷基、叔C4-6-烷基、C3-6-环烷基或(C3-6-环烷基)甲基。优选地，R3选自异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-2,2-二甲基丙基、2,3,3-三甲基丁基、2-甲基丁基、环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、1-(环丙基)乙基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
在本发明另一优选实例中，R12、R13、R14、R15选自氢；卤素；C1-18-烷基；C3-6-环烷基；氰基；氰基甲基；全卤化甲基；氨磺酰基；C1-6-烷硫基；C1-6-烷基磺酰基；C1-6-烷基亚磺酰基；芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基为未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基；氨基甲酰基甲基；羧基-C1-6-烷基；芳氧基；(1,2,4-噁二唑-5-基)-或(1,2,4-噁二唑-3-基)-C1-6-烷基，噁唑二基为未取代的或由C1-6-烷基或C3-6-环烷基取代的；酰基；未取代或由苯基或C1-6-烷基取代的5-6元含氮环。
本发明优选的化合物为：
3-苄氧基氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-甲氧基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-甲氧基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5-氨基-7-氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1,3-二甲基戊基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1,5-二甲基己基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1,4-二甲基戊基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5,7-二氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-6-三氟甲基-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(3,3-二苯基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(4-苯基丁基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(3-二乙基氨基-1-甲基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-5-甲醛(carboxaldehyde)1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲醛(carboxaldehyde)1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-6-甲酸1,1-二氧化物
7-氰基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-7-碘-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-氰基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5,7-二氯-3-异丙基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(3-(1H-咪唑-4-基)丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-6,7-二甲氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-7-氨磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-苯胺基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(咪唑-2-基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(4-吡啶基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-异丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-环己基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氟-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环戊基氨基-6-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-异丙基氨基-5-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-叔丁基氨基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-碘-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-7-氟-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-环丙基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5,7-二溴-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-乙酰基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-烯丙基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(1-乙基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-(1-甲基丁基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1,2-二-甲基丙基)氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-异丙基氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-6-苯磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-6-甲磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5-氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-6-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-异丙基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-乙氧基羰基甲基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-羧甲基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
8-氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-异丙基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-叔丁基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-6-苯氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-己基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-环己基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
2-(3-异丙基氨基-1,1-二氧-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)-乙酰胺
6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氰基甲基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-碘-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-碘-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-环己基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(R)-7-氯-3-(1-环己基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(S)-7-氯-3-(1-环己基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(R)-7-氯-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(S)-7-氯-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环己基甲基氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(R)-3-(1-环己基乙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(S)-3-(1-环己基乙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-苄基氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(R)-7-碘-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(S)-7-碘-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-7-溴-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-环丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-烯丙基氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1-乙基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-(1-乙基丙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-(1,2-二甲基丙基)氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2-羟基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-(2-氨基乙基)氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2,2-二乙氧基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-乙基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丙基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丁基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环戊基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丙基甲基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-烯丙基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-(2,2-二乙氧基乙基)氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-环丙基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丙基甲基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-硝基-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丁基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氨基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-乙酰氨基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丁基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-7-甲氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-甲氧基-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2-甲酰基氨基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-(2-乙酰基氨基乙基)氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5-氯-3-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5-氯-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-辛基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(1,5-二甲基己基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-羧酸1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-羧酸1,1-二氧化物
3-丙基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丙基甲基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物
7-氯-3-(吡啶-2-基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-乙基氨基-6,7-二氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3,6-二(异丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氟-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氟-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7,8-三氟-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-异丙基氨基-6-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-异丙基氨基-6-甲氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氯-3-乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氯-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氯-3-环丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氯-3-环丙基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氯-3-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氯-3-环戊基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(4-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(4-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-(4-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氟-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氟-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氟-3-(4-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氟-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氟-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氟-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-(4-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氯-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氯-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氯-3-(4-吡定基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氯-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氯-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氯-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氟-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氟-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氟-3-(4-吡定基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氟-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氟-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氟-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氟-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氟-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氟-3-(4-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氟-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氟-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氟-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二(三氟甲基)-3-(1,4-二甲基戊基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二(三氟甲基)-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二(三氟甲基)-3-环戊基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二(三氟甲基)-3-环丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二(三氟甲基)-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二(三氟甲基)-3-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-(三氟甲基)-3-乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
本发明化合物与钾通道相互作用并因此发挥ATP-调节的钾通道开通剂或阻滞剂作用，这使得它们可用于治疗各种心血管系统疾病，例如脑局部缺血、高血压、局部缺血性心脏病、心绞痛和冠心病；肺系统疾病；胃肠道系统胶疾病；中枢神经系统疾病和内分泌系统疾病。
由于某些KATP -开通剂能够拮抗基底或脑动脉的血管痉挛，因此本发明化合物可由于治疗血管痉挛性疾病如血管痉挛、蛛网膜下出血和偏头痛。
本发明化合物也可以由于治疗与骨骼肌血流降低相关的疾病如雷诺病和间歇性跛行。
此外，本发明化合物可由于治疗慢性气道病包括哮喘和由于治疗逼肌不稳定继发的膀胱流出物阻塞并因此辅助尿结石通过尿道，可用于治疗尿结石。
本发明化合物也可能用于治疗与胃肠蠕动障碍相关的疾病如过敏性肠综合征。另外本发明化合物可用于治疗早产和痛经。
钾通道开通剂可使神经元超极化并抑制神经递质释放，该化合物有希望用于治疗各种脑神经系统疾病，例如癫痫、局部缺血和神经变性疾病，并用于治疗疼痛。
此外，钾通道开通剂促进头发生长，因此本发明化合物可用于治疗秃发。
钾通道开通剂也松弛膀胱平滑肌，因此本发明化合物可用于治疗尿失禁。
在疾病如胰岛素过度分泌引起严重低血糖的胰岛细胞增殖症和胰岛瘤中，本发明化合物也可以用于减少胰岛素分泌。在肥胖病中，经常遇到血胰岛素过多和胰岛素耐受。该症状可导致非胰岛素依赖性疾病(NIDDM)的发展。钾通道开通剂和本发明化合物有希望用于降低血胰岛素过多并因此预防糖尿病和减肥。在明显的NIDDM中，用钾通道开通剂和本发明化合物治疗血胰岛素过多可有利于恢复葡萄糖敏感性和正常的胰岛素分泌。
在胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的早期或在前期糖尿病情况下，钾通道开通剂和本发明化合物可用于诱导β-细胞静止，这可预防自身免疫性疾病的进展。
本发明钾通道开通剂可与免疫抑制剂或与如烟酰胺样试剂一起联合给予，这将降低β-细胞自身免疫变性。
本发明的另一目的是β-细胞静止与治疗剂结合，该治疗剂保护β-细胞以防细胞因子介导的β-细胞损伤/细胞毒性。胰岛素依赖型或1型糖尿病(IDDM)以及迟发型IDDM(也已知称为1.5型，例如，后来转变为胰岛素依赖型、具有抗β-细胞抗原决定部位自身反应性的非胰岛素依赖型或2型(NIDM)病人)具有寄宿在胰岛/β-细胞中的自身反应性单核细胞/淋巴细胞循环并释放其细胞因子。尤其，这些细胞因子中的一些(例如白细胞介素-1b(1L-1b)，肿瘤坏死因子(TNFa)和干扰素g(IFNg))是对β-细胞有毒的，例如通过诱导一氧化氮(NO)和其它游离基。例如，通过联合将烟酰胺(NA)、其衍生物或其它细胞因子保护化合物给予用PCO化合物治疗的前期糖尿病/糖尿病病人是本目的的实例。烟酰胺属于B-维生素族并且是通过将羧基酰胺化，由烟酸衍生的。它不具有烟碱的药理特性。NA转化为作为参与组织呼吸的蛋白质辅酶的NAD+。已提出，NA影响几种公认的细胞内分子活动并随后免疫进攻β-细胞。动物试验和早期人类非-盲试验表明该化合物对IDDM以及细胞因子/免疫介导的β-细胞变性具有保护作用。
本说明书的另一目的涉及在移植，例如在糖尿病病人胰岛移植中，单独或与细胞因子/免疫介导的β-细胞损伤抑制剂一起使用PCO化合物。利用一种或两种该治疗剂可减少移植胰岛/β-细胞/生物工程β-细胞/胰腺的排斥危险。
作为KATP -开通剂拮抗剂的本发明化合物可用于治疗NIDDM。
优选地，本发明化合物可用于治疗或预防内分泌系统疾病如血胰岛素过多和糖尿病。
因此，在另一方面，本发明涉及通式Ⅰ化合物或其可药用酸加成盐用作具有治疗作用的物质，优选在治疗血胰岛素过多和治疗或预防糖尿病中用作具有治疗作用的物质。
而且，本发明也涉及利用式Ⅰ化合物作为药物用于治疗血胰岛素过多和治疗或预防糖尿病。
在另一方面，本发明涉及制备上述化合物的方法。该方法包括：a)、利用文献如T.H.Cronon等，药物化学杂志.11,136(1968)；L.Raffa等，Farmaco Ed.Sci.29,411(1974)；B.Pirotte等，药物化学杂志.36,3211(1993)，H.J.Petersen,Acta Chem.Scand.27,2655(1973)中所描述的方法，将式Ⅱ化合物：
Figure A9719567700391
其中D、R1、R4、R5、R12、R13、R14和R15如上定义并且Z为离去基团如烷氧基，烷硫基，卤素，优选氯、溴、碘，氨基，三甲基氨基，咪唑-1-基，甲基亚磺酰基或甲基磺酰基与式Ⅲ化合物反应：
Figure A9719567700401
其中R2和R3如上定义，形成通式Ⅰ化合物。
另一方法包括b)、利用文献如Jensen K.G.和Pedersen E.B.,Chem.Scr.,20,248-250(1988)和Andersen L.,Nielsen F.E.和Pedersen E.B.,Chem.Scr..29,45-49(1989)中所描述的方法，在P2O5和高沸点叔胺或其适宜的盐存在下，将式Ⅳ化合物：
Figure A9719567700402
其中R1为氢并且D、R5、R12、R13、R14和R15如上定义，或者R5为H并且R1、R12、R13、R14、R15和D如上定义，
与式Ⅲ化合物，或其适宜的盐反应，形成通式Ⅰ化合物。c)、按照文献如R.I.Fryer,J.V.Earley,G.F.Field,W.Zally,和L.H.Sternbach,J.Org.Chem.34,1143-1145(1969)；J.B.Press等,J.Med.Chem.22,725-731(1979)或G.Roma等，Eur.J.Med.Chem.26,489-496(1991)中所描述的方法，在四氯化钛和可与之形成复合物的溶剂如四氢呋喃，或甲苯与苯甲醚的混合物存在下，将式Ⅳ化合物：
Figure A9719567700403
其中R1为氢并且D、R5、R12、R13、R14和R15如上定义，或者R5为H并且R1、R12、R13、R14、R15和D如上定义，
与式Ⅲ化合物，或其适宜的盐反应，形成通式Ⅰ化合物。d)、利用文献如Chern J.W.等,.J.Heterocycl.Chem.,27,1909-1915(1990)中所描述的方法，将式Ⅴ化合物：其中R1、R12、R13、R14和R15如上定义，与式Ⅵ化合物反应，
            R3NCO  (Ⅵ)其中R3如上定义，形成通式Ⅰ化合物，其中D为SO2,R2为H，并且R4和R5一起形成键。e)、利用文献如Chern J.W.等,.J.Heterocycl.Chem.,27,1909-1915(1990)中所描述的方法，将式Ⅴ化合物：其中R1、R12、R13、R14和R15如上定义，与式Ⅶ化合物反应，
            R3NHC(=O)Cl  (Ⅶ)其中R3如上定义，形成通式Ⅰ化合物，其中D为SO2,R2为H，并且R4和R5一起形成键。f)、利用文献如Kotovskaya S.K.等,Khim.-Farm.Zh.,13,54-57(russ.)(1979)和Topliss J.G.等,J.Org.Chem.,28,2313(1963)中所描述的方法，将式Ⅴ化合物：
Figure A9719567700421
其中R1、R12、R13、R14和R15如上定义，
与式Ⅷ化合物或其盐反应，
Figure A9719567700422
其中Y为NH或S，形成通式Ⅰ化合物，其中D为SO2,R2为H，并且R4和R5一起形成键，并且R2和R3为H。g)、利用文献如Topliss等,J.Org.Chem.,28,2313(1963)中所描述的方法，将式Ⅴ化合物：
Figure A9719567700423
其中R1、R12、R13、R14和R15如上定义，
与式Ⅸ化合物反应，
             R3-N=C=S    (Ⅸ)其中R3如上定义，形成通式Ⅰ化合物，其中D为SO2,R2为H，并且R4和R5一起形成键；h)、在碱存在下，将式Ⅹ化合物或其盐
Figure A9719567700431
其中R11为R1或EtOC(=O)，其中R1、R12、R13、R14和R15如上定义，与式Ⅸ化合物反应，
             R3N=C=S    (Ⅸ)其中R3如上定义，形成加合物，该加合物可具有两种结构Ⅺ或Ⅻ中的一种结构或者是该两种结构的混合物
Figure A9719567700432
Figure A9719567700433
其中如果R11为R1，那么任一结构通过环闭合，例如通过在适宜的溶剂中，用光气处理形成通式Ⅰ化合物，其中D为SO2,R2为H，并且R4和R5一起形成键，并且如果R11为EtOC(=O)，那么形成通式ⅩⅢ化合物ⅰ)、例如，通过在适宜的碱水溶液中将化合物加热并随后用酸中和，将通式ⅩⅢ化合物水解并随后脱羧，
Figure A9719567700442
形成通式Ⅰ化合物，其中D为SO2,R1和R2为H，并且R4和R5一起形成键，R3、R12、R13、R14和R15如上定义。j)、在适宜的溶剂如二噁烷中，将式ⅩⅣ化合物
Figure A9719567700443
其中R12、R13、R14和R15如上定义，与硫代羰基二咪唑反应，形成式ⅩⅤ化合物，
Figure A9719567700451
将其用式Ⅲ胺处理
Figure A9719567700452
形成通式Ⅰ化合物，其中D为SO2,R1为H,R4和R5一起形成键，并且R2、R3、R12、R13、R14和R15如上定义。该反应可在含或不含溶剂并且优选在升高的温度，例如100-150℃下进行。对于挥发性胺来说，该反应可在密封的容器中进行。
也可以用常规方法，在一步或多步中，将通式Ⅰ化合物进行化学转变，例如，通过转变(Ⅰ)的功能基或者，例如，通过在芳环上直接引入新的取代基，形成其它通式Ⅰ化合物，其中D、R1、R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14和R15如上定义。例如，该化学转变包括亲电子取代，亲核取代，硝化，烷基化，酰化，通过与亲电子试剂反应金属化，卤化，还原，氧化，重氮化和脱水。
起始物质是已知的化合物或可以在类似制备已知化合物中或在类似文献所描述已知方法中制备的化合物，所述文献如Y.Girard等，J.Chem.Soc.Perkin I.1043,1979,D.F.Hayman等,J.Pharm.Pharmacol.,522,1962(3-氧-2,3-二氢-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物)，DiBella等,ⅡFarmaco Ed.Sci.21,829,1966(3-硫代-2,3-二氢-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物)，DiBella等，Ⅱ Farmaco Ed.Sci.27,990,1972(3-甲硫烷基(methylsulfanyl)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物)，Szabo,Bull.Soc.Chim.Fr.,1953,771,Bierbaum,B.A.等,J.Med.Chem.,6,1963,272-275(4-氨基-3-氨磺酰基苯甲酸)，Patent,Farbwerke Hoechst,FR 1381634,1962(2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰胺和2-苄基氨基-5-三氟甲基-苯磺酰胺),Short,J.H.；Biermacher,U.,J.Amer.Chem.Soc.,82,1960,1135-1138(2-氨基-4,5-二氯苯磺酰胺),Patent,Aktieselskabet Ferrosan,Ger.1,135,483,1962,(2-氨基-4,6-二氯苯磺酰胺)，H.J.Petersen,Acta Chem.Scand.27,2655(1973)。药理学方法
可通过各种方法测定化合物与钾通道相互作用的能力。当使用斑-夹(patch-clamp)技术(Hamill O.P.,Marty A.,Neher E.,Sakmann B.hSigworth FJ.,Pliiger Arch.391,85-100(1981))时，可记录通过细胞单通道的离子电流。
也可以按照下列方法，当大鼠主动脉环松弛时测定化合物作为钾通道开通剂的活性：
将主动脉弓和隔膜之间的大鼠胸主动脉截面解剖下来并如Taylor P.D.等，Brit J.Pharmacol,111,42-48(1994)所述制成环标本。
在2g的张力下，经过45分钟的平衡期后，用所需浓度的苯肾上腺素让标本收缩，达到80％最大反应。当苯肾上腺素反应达到一个平台时，按2分钟间隔将半对数摩尔增量分次加入有效的血管扩张剂。用收缩张力的百分数来表示松弛。用引起50％组织松弛时所需要的浓度来表示化合物的效力。大鼠主动脉环的松弛实施例    EC50μM50        5.2101       14.188        32.794        4.8
在胰腺b-细胞中，可按照Arkhammar P等，J.Biol.Chem.,262,5448-5454(1987)中的方法，通过测定细胞质中游离Ca2+浓度的改变来测定KATP -通道的开通。β-细胞系的86Rb+流出物
将RIN 5F细胞系在含GlutamaxⅠ的RPMI 1604中生长，补充10％胎牛血清(从DibcoBRL,Scotland,UK获得)并在37℃下在5％CO2/95％气氛的环境中维持生长。将细胞用胰蛋白酶-EDTA溶液(从GibcoBRL,Scotland,UK得到)分开，悬浮在基质中，加入1mCi/ml 86Rb+并以100μl/孔、50000个细胞/孔的密度将其重新放到微量滴定板(96孔滴定板3596，灭菌，从Costar Corporation,MA,USA获得)中，在用于测定前生长24小时。
将滴定板用Ringer缓冲液(150mM NaCl,10mM Hepes,3.0mM Kcl,1.0mM CaCl2,20mM蔗糖，PH7.1)洗涤4次。加入80μl Ringer缓冲液和1μl溶解在DMSO中的对照-或试验化合物。在室温加盖下孵育1小时后，将50μl上清液转移到Pico滴定板(Packard Instrument Company,CT,USA)中并加入100μl MicroScint40(Packard Instrument Company,CT,USA)。将滴定板在Top计数器(Packard Instrument Company,CT,USA)，在32P程序下计数1分钟/孔。
通过SlideWrite(Advanced Graphics Software,Inc.,CA,USA)，利用4参数对数曲线，理论值：EC50和Emax:y=(a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中a=在浓度为0时所估计的活性，b=斜率系数，c=在曲线中部时的浓度并且，d=在无穷大浓度时所估计的活性。EC50=c并且当曲线趋向于无穷大浓度时Emax=d。在rin 5F细胞中增加的Rb-流出物实施例    EC50μM26        12.966        9.486        13.0
本发明化合物在广泛的剂量范围内是有效的。在一般情况下，每天大约0.05-1000mg，优选大约0.1-500mg的剂量是令人满意的结果。最优选的剂量是每天大约1mg-100mg。精确的剂量将依赖于给药方式，给予的剂型，治疗对象和治疗对象的体重，和主管医生和兽医的判断和经验。
给药途径可以是任何可有效地将活性化合物运送到适宜的或所需要作用部位的途径，如口服或非肠道途径，例如直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内或鼻内，口服途径是优选的。
有代表性的组合物包括与可以是载体或稀释剂的可药用赋形剂结合在一起的或用载体稀释的，或者包封在可以是胶囊、小药袋、纸或其它容器形式的载体中的式Ⅰ化合物或其可药用酸加成盐。在制备组合物中，可使用制备药物组合物的常规技术。例如通常，将活性化合物与载体混合，或用载体稀释，或包封在可以是胶囊、小药袋、纸或其它容器形式的载体中。当载体作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，所述液体物质可作为活性化合物的载体、赋形剂或介质。活性化合物可吸附在颗粒状固体载体上，例如在小药袋中。一些适宜的载体实例为水、盐溶液、乙醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化蓖麻油、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。制剂中也可以包括湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂和矫味剂。可通过本领域公知的方法配制本发明制剂以便在给予病人后提供快速、持续、或延迟释放活性组分。
药物制剂可灭菌并且如果需要，可与那些不与活性化合物产生有害反应的助剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质等混合。
就非肠道应用而言，特别适宜的是可注射溶液或悬浮液，优选溶解在多羟基化蓖麻油中的活性化合物水溶液。
含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊剂是特别适用于口服应用的。优选的片剂、糖衣丸或胶囊剂的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在使用甜味剂时，可制备成糖浆剂或酏剂。
通常，将化合物分散在单位剂形中，每单位剂量含大约1-100mg化合物和可药用载体。
可通过常规制片技术制备在该方法中适宜使用的有代表性的片剂并且该片剂中包含：活性化合物    5.0mg乳糖           67.8mg Ph.EurAvicel      31,4mgAmberlite   1.0mg硬脂酸镁       0.25mg Ph.Eur
实施例
下列实施例进一步说明制备式Ⅰ化合物的方法，但不意味限定本发明。制备3-烷基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物的一般方法方法A
将适宜的3-甲基硫烷基-取代的或3-(咪唑-1-基)-取代的苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.5g)和适宜的烷基胺(5ml)的混合物在密闭容器中，在120-150℃下加热4-8小时(直至反应完全，通过t.l.c.监测)。将过量的胺通过减压蒸馏除去并将油性残渣悬浮在水中。将该悬浮液中加入2.5N NaOH直至完全溶解。将得到的溶液用活性炭处理，过滤并用6N HCl将滤液调至PH5-6。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并从甲醇-水中重结晶(产率：60-90％)。方法B
将适宜的3-甲基硫烷基-取代的或3-(咪唑-1-基)-取代的苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.5g)和适宜的烷基胺(5ml)的混合物回流2-120小时(直至完全反应，通过t.l.c.监测)。然后，将最终化合物分离并如方法A所述纯化(产率：60-90％)。方法C
将适宜的3-甲基硫烷基-取代的或3-(咪唑-1-基)-取代的苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.5g)和适宜的烷基胺(1ml)在3-氯甲苯(5ml)中的混合物回流1-3小时(直至反应完全，通过t.l.c.监测)。通过减压蒸馏将大部分溶剂和过量的胺除去并将油性残渣悬浮在1∶1甲醇和水的混合物(50-100ml)中。滴加10％的NaOH水溶液直至大部分不溶性物质溶解。将碱性介质用活性炭处理，过滤并将滤液调至PH5-6。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并从甲醇-水中重结晶(产率：60-90％)。方法D
将适宜的3-甲基硫烷基-取代的或3-(咪唑-1-基)-取代的苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.6g)和适宜的烷基胺(1ml)在二噁烷(5ml)中的混合物在密闭容器中，在120-150℃下加热4-8小时(直至反应完全，通过t.l.c.监测)。将最终化合物分离并如方法A所述纯化(产率：60-90％)。
                            实施例17-氯-3-(2-苯乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
在60℃下，将异硫氰酸2-苯乙基酯(0.36g)加到搅拌下2-氨基-5-氯苯磺酰胺钠盐(0.50g)在5ml乙腈的淤浆中。2.5小时后，再加入一定量的2-苯异硫氰酸2-苯乙基酯(0.18g)，并将温度升高到90℃，费时1.5小时。将反应混合物用1ml 4M乙酸，5ml乙醇和0.1g活性炭处理并通过硅藻土过滤。将溶剂蒸发并将残渣用10ml乙酸乙酯提取。将溶剂蒸发并将油性残渣在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯洗脱。得到标题化合物的白色结晶；m.p.250-252℃。
                           实施例27-溴-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
向2-氨基-5-溴苯磺酰胺(0.8g；3.2mmol)和碳酸钾(0.54g；3.9mmol)在丙酮(20ml)的悬浮液中加入异硫氰酸异丙基酯(0.387g；3.84mmol)。将该混合物加热至60℃并在冷却16小时后，真空浓缩并将残渣溶解在四氢呋喃(50ml)中并冷却至0℃。向该冷却的混合物中加入三乙胺(0.648g；6.4mmol)，然后用2分钟的时间加入在甲苯中的光气1.9M(1.82ml)。在0℃下1小时后，将该混合物真空浓缩。将粗品溶解在水中并用碳酸氢钠将PH调至6。通过过滤收集沉淀的产品并在50℃下真空干燥16小时，得到390mg(38.3％)标题化合物；m.p.＞220℃。1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.49(brs,1H,NH),7.75(m,2H,H-6和H-8),7.21(s,1H,H-5),7.15(s,1H,NH),3.97(m,1H,CH)1.19(d,6H,2×CH3)
                            实施例36,8-二氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
将2-氨基-4,6-二氯苯磺酰胺(1.0g)、异硫氰酸异丙基酯(0.84g)、氯化铜(Ⅰ)(0.4g)、和DMF(1.5ml)的混合物在100℃下加热2小时。然后加入5ml甲醇并通过过滤收集沉淀的物质。将溶剂真空蒸发并随后用25ml乙酸乙酯处理残渣得到黄色沉淀，通过过滤收集该沉淀并在乙醇中重结晶，得到标题化合物的白色结晶；m.p.291-293℃。
                          实施例43-异丙基氨基-6-甲磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物a)、N-(2-氨基-4-(甲磺酰基)苯磺酰基)-N’-异丙基硫脲
将2-氨基-4-甲磺酰基苯磺酰胺(2.5g)、碳酸钾(1.66g)和异硫氰酸异丙基酯(1.22g)在20ml无水丙酮中混合物在50℃下加热18小时。然后将反应混合物真空蒸发并将残渣溶解在25ml水中。然后通过在0℃搅拌下滴加4MHCl将溶液调至PH2。搅拌2小时后，将产品滤出并干燥，得到标题化合物的白色结晶；m.p.151-153℃。b)、3-异丙基氨基-6-甲磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
在0℃下，用5分钟的时间，向搅拌下的N-(2-氨基-4-(甲磺酰基)苯磺酰基)-N’-异丙基硫脲(3.0g)和三乙胺(1.7g)在30ml无水THF的混合物中加入5.2ml 20％光气的甲苯溶液。将该混合物在0℃下搅拌1小时然后真空蒸发。将白色的固体残渣用50ml水研制45分钟，然后将产品通过过滤分离。将滤饼在滤器上用水冲洗并干燥，得到标题化合物的白色结晶；m.p.＞300℃。1H-NMR(d6-DMSO)),δ(ppm):10.7(br,1H,NH),7.98-7.72(m,3H,芳族),7.43(br,1H,NH),4.07-3.87(m,1H,CH),3.29(s,3H,CH3),1.20(d,6H,CH3)
                                实施例53-异丙基氨基-6-苯磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4-(苯磺酰基)苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，并且按照实施例4a中所描述的类似的方法，制备N-(2-氨基-4-(苯磺酰基)苯磺酰基)-N’-异丙基硫脲；m.p.178-180℃。随后类似于实施例46中所述步骤用光气进行闭环，得到标题化合物，m.p.308-310℃。
实施例65-氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4-甲基苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，并且按照实施例4a中所描述的类似的方法，制备N-(2-氨基-3-氯苯磺酰基)-N’-异丙基硫脲；m.p.124-125℃。
随后按照实施例4b中所描述的类似的方法用光气进行闭环，得到标题化合物；m.p.204-206℃。
实施例73-异丙基氨基-6-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4-甲基苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，并且按照实施例4a中所描述的类似的方法，制备N-(2-氨基-4-甲基苯磺酰基)-N’-异丙基硫脲；m.p.137-139℃。随后按照实施例4b中所描述的类似的方法，用光气进行闭环，得到标题化合物；m.p.309-311℃。
实施例86-氯-3-异丙基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
 从2-氨基-4-氯-5-甲基苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，并且按照实施例4a中所描述的类似的方法，制备N-(2-氨基-4-氯-5-甲基-苯磺酰基)-N’-异丙基硫脲；m.p.120-122℃。随后按照实施例4b中所描述的类似的方法，用光气进行闭环，得到标题化合物；1H-NMR(d6-DMSO),δ(ppm):10.3(br,
1H,NH),7.68(1H，芳族),7.29(1H,芳族),7.2(br,1H,NH),4.0-3.8(m,1H,CH),2,37(s,30 3H,CH3),1.20(d,6H,CH3).
                                实施例9(3-异丙基氨基-1,1-二氧-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙酸乙酯
从3-氨基-4-氨磺酰基苯基乙酸乙酯和异硫氰酸异丙基酯开始，并且按照实施例4a中所描述的类似的方法，制备N-(2-氨基-3-(乙氧基羰基甲基)苯磺酰基)-N’-异丙基硫脲；m.p.111-112℃。
随后按照实施例4b中所描述的类似的方法，用光气进行闭环，得到标题化合物；m.p.182-184℃；1H-NMR(d6-DMSO),δ(ppm):10.4
(s,1H,NH),7.65-7.57(1H,芳族),7.2-7.03(m,3H，芳族)，7.03-6.9(br,1H,NH),4.18-10 4.01(q,2H,CH2),4.01-3.8(m,1H,CH),3.77(s,2H,CH2),1.25-1.1(t+d,9H,CH3)
                             实施例108-氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-6-氯苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，并且按照实施例4a中所描述的类似的方法，制备N-(2-氨基-6-氯苯磺酰基)-N’-异丙基硫脲；m.p.144-146℃。
随后按照实施例4b中所描述的类似的方法，用光气进行闭环，得到标题化合物；m.p.273-275℃。
                               实施例116-异丙基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4-异丙基苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，并且按照实施例4a中所描述的类似的方法，制备N-(2-氨基-4-异丙基苯磺酰基)-N’-异丙基硫脲。含大约16％起始物质(通过1H-nmr)的粗品不必纯化即可用于下一步中。
随后按照实施例4b中所描述的类似的方法，用光气进行闭环，得到标题化合物；m.p.237-239℃。
                            实施例127-叔丁基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-5-叔丁基苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，并且按照实施例4a中所描述的类似的方法，制备N-(2-氨基-5-叔丁基苯磺酰基)-N’-异丙基硫脲；m.p.128-130℃。
随后按照实施例4b中所描述的类似的方法，用光气进行闭环，得到标题化合物；m.p.290-293℃。
                           实施例133-异丙基氨基-6-苯氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4-苯氧基苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，并且按照实施例4a中所描述的类似的方法，制备N-(2-氨基-4-苯氧基苯磺酰基)-N’-异丙基硫脲。不纯的粗品不必纯化即可使用。
随后按照实施例4b中所描述的类似的方法，用光气进行闭环，得到标题化合物；m.p.250-252℃。
                          实施例146-己基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4-己基苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，并且按照实施例4a中所描述的类似的方法，制备N-(2-氨基-4-己基苯磺酰基)-N’-异丙基硫脲。得到粗品的油状物并且该粗品不必纯化即可使用。
随后按照实施例4b中所描述的类似的方法，用光气进行闭环，得到标题化合物；m.p.319-321℃。
                         实施例156-环己基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4-环己基苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，并且按照实施例4a中所描述的类似的方法，制备N-(2-氨基-4-环己基苯磺酰基)-N’-异丙基硫脲；m.p.131-133℃。
随后按照实施例4b中所描述的类似的方法，用光气进行闭环，得到标题化合物；m.p.264-266℃。
实施例166-氯-3-(1-乙基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照实施例4中所描述的类似的方法，从2-氨基-4-氯苯磺酰胺和异硫氰酸3-戊基酯制备标题化合物；m.p.224-226℃(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.88(t,6H,2×CH3),1.33-1.66(m,4H,2×CH2),3.65(m,1H,CH),7.1(br.s,1H,NH),7.21-7.32(m,2H,ArH),7.68(d,1H,ArH),10.30(br.s,1H,NH)；MS:m/e 301-303(M+)；C12H16N3Cl1O2S1，理论值：C47.76 H5.34 N13.92
                    实测值：C47.74 H5.49 N13.93
                          实施例17(3-异丙基氨基-1,1-二氧-1,4-二-氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙酸
在室温下，将(3-异丙基氨基-1,1-二氧-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙酸乙酯在5ml 4M氢氧化钠水溶液中搅拌1小时。然后将反应混合物用4M盐酸酸化。通过过滤收集得到的沉淀，将滤饼用少量水冲洗并干燥得到0.17g标题化合物，m.p.262-264℃。
                            实施例186-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
在室温下，将(3-异丙基氨基-1,1-二氧-1,4-氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙酸乙酯(0.20g)，粉碎的A°分子筛(0.6g)，环丙烷甲酰胺肟(0.30g)和氰化钠(40mg 60％油分散液)在5ml无水二甲基甲酰胺中的混合物搅拌45分钟。加入2滴冰醋酸和20ml二氯甲烷并将该混合物搅拌10分钟，并通过硅藻土过滤。将溶剂从滤液中真空除去。将残留的油状物与5ml水一起搅拌15分钟并通过过滤收集得到的沉淀并干燥，得到标题化合物；m.p.255-259℃。
                          实施例192-(3-异丙基氨基-1,1-氧-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙酰胺
在室温下，将氨气通入(3-异丙基氨基-1,1-二氧-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙酸乙酯(0.20g)和氰化钠(20mg)在10ml甲醇的溶液中5分钟。将该溶液在密封的烧瓶中在55-60℃下加热过夜。将溶剂真空除去并将残渣用25ml水处理。当放置时，形成结晶沉淀。将该结晶过滤并干燥得到标题化合物；m.p.321-325℃。
                        实施例20(3-异丙基氨基-1,1-二氧-1,4-氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙腈
将1-(3-异丙基氨基-1,1-二氧-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙酰胺(50mg)在0.8ml乙腈，0.2ml甲酸和25mg仲甲醛混合物中的浆状物加热回流16小时，然后蒸发至干。将残渣在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷-甲醇(95∶5)洗脱，得到标题化合物；m,p.195-203℃。
实施例213-苄氧基氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
向邻-苄基羟胺盐酸盐(500mg)和三乙胺(200mg)的乙醇(10ml)溶液中加入3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(500mg)。将该混合物搅拌3小时并真空浓缩。将粗品溶解在热的乙酸乙酯(50ml)中并冷却至室温，通过过滤收集沉淀，得到标题化合物(200mg,59％)；m.p.＞220℃；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；11.2(br s,1H,NH),7.7-7.35(m,9H,芳族和NH),4.49(s,2H,CH2).分析：C14H12ClN3O3S，理论值：C49.78,H3.58,N12.44(实测值：C49.49,H3.80,N12.09)
                           实施例227-氯-3-甲氧基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(502mg；2mmol)和邻-甲基羟胺盐酸盐(300mg)开始并利用实施例21相同的方法，制备280mg(57％)标题化合物；m.p.＞220℃；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；11.35(s,1H,NH),11.28(s,1H,NH),7 78(d,1H,H-8),7.63(dd,2H,H-6和H-5),3.80(s,3H,CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)ppm；151.19,132.79,131.26,127.10,123.00,120.83,118.78,63.25.
                           实施例236-氯-3-丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4-氯苯磺酰胺和异硫氰酸丁基酯开始并按照实施例4中所描述的类似的方法，制备标题化合物；m.p.267℃-269℃(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90(t,3H,CH3),1.24-1.60(m,4H,CH2CH2),3.21(q,2H,NHCH2),7.2-7.4(m,3H,ArH+NH),7.68(d,1H,ArH),10.55(br.s,1H,NH)；MS:m/e 287-289(M+)；(C11H14N3ClO2S1)，理论值：C45.91 H4.91 N14.60，实测值：C45.92H5.12 N14.46。
                         实施例246-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4-氯苯磺酰胺和异硫氰酸己基酯开始并按照实施例4中所描述的类似的方法，制备标题化合物；m.p.244℃-247℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.88(变形t,3H,CH2),1.31(m,6H,3×CH2),1.53(m,2H,CH2),3.22(q,2H,NHCH2),7.2-7.4(m,3H,ArH+NH),7.68(d,1H,ArH),10.55(br.s,1H,NH)；MS:m/e 315/317(M+)；(C13H18N3Cl1O2S1)，理论值：C49.44 H5.74 N13.31，实测值：C49.59H6.01 N13.25。
                          实施例257-溴-3-异丙基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
向3-异丙基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(307mg,1mmol)的水(5ml)溶液中加入40％氢溴酸(0.44ml；3mmol)。30分钟后，将反应混合物滤器并用乙酸乙酯(20ml)提取，通过柱色谱层析纯化(乙酸乙酯∶乙醇9∶1)。将适宜的馏分浓缩，得到标题化合物(22mg)；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；7.60(s,1H),7.10(s,1H),6.65(s,1H),3.95(m,1H)1.11(d,6H)
                             实施例266,7-二氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4,5-二氯苯磺酰胺和异硫氰酸1,2-二甲基丙基酯开始并按照实施例4中所描述的类似的方法，制备标题化合物；m.p.242-250℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90(d,3H,CH3),0.91(d,3H,CH3),1.10(d,1H,CH3),1.77(m,1H,CH(CH3)2),3.71(m,1H,NHCH),7.29(br.,1H,NH),7.49(br s,1H,ArH),7.89(s,1H,ArH),10.41(br.s,1H,NH)；MS:m/e 335/337/339(M+)；(C12H15N3Cl2O2S1)，理论值：C42.87 H4.50 N12.50，实测值：C42.94H4.68 N12.45。
                                实施例276-氯-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从3,6-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(500mg；1.99mmol)和1,2,2-三甲基丙基胺(500mg；5.62mmol)开始并利用实施例21中相同的方法，制备250mg(38％)标题化合物；m.p.＞220℃；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.3(s,1H,NH),7.70(d,1H,H-8),7.31(dd,1H,H-7),7.25(br d,1H,H-5),7.15(br,1H,NH),3.75(q,1H,CH),1.10(d,3H,CH3),0.9(s,9H,3×CH3)元素分析：C13H18ClN3O2S，理论值：C49.44,H5.74,N13.3(实测值：C49.37,H6.04,N13.11)。
实施例287-溴-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从7-溴-3-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(300mg；1.01mmol)和1,2,2,-三甲基丙基胺(359mg；4.04mmol)开始并利用实施例21相同的方法，制备200mg(54.9％)标题化合物；m.p.＞220℃；
1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.35(s,1H,NH),7.78(d,1H,H-8),7.6(dd,1H,H-6),7.12(br d,1H,H-5),6.95(br,1H.NH),3.72(q,1H,CH),1.10(d,3H,CH3),0.92(s,9H,3×CH3)；MS:EI/70eV:361(M+1),304,277,236,170,116,90,44
                              实施例296,7-二氯-3-(1-甲基丁基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4,5-二氯苯磺酰胺和异硫氰酸2-戊基酯开始并按照实施例4中所描述的类似的方法，制备标题化合物；m.p.217-220℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90(t,3H,CH3),1.14(d,3H,CH3),1.20-1.55(m,4H,CH2CH2),3.83(m,1H,NHCH),7.33(br.,1H,NH),7.49(br.s,1H,ArH),7.89(s,1H,ArH),10.48(br.s,1H,NH)；MS:m/e 335/337/339(M+)
                         实施例305-氨基-7-氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
向搅拌下的7-氯-3-异丙基氨基-5-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(200mg；0.63mmol)和锌(200mg；3.06mmol)在乙酸的悬浮液中加入36％的盐酸(0.3ml)。将该混合物搅拌12小时。过滤并真空浓缩后，将粗品通过柱色谱层析纯化，用乙酸乙酯∶乙醇(9∶1)洗脱。将适宜的馏分浓缩，得到标题化合物；m.p.＞230℃。
                              实施例317-氯-3-(1,3-二甲基戊基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(500mg；1.99mmol)和1,3-二甲基戊胺(1g；8.68mmol)开始并利用实施例21相同的方法，制备230mg(35.1％)标题化合物；m.p.＞220℃；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.41(s,1H,NH),7.68(d,1H,H-8),7.60(dd,1H,H-5),7.2(d,1H,H-7),7.0(br,1H,NH),3.95(m,1H,CH),1.5(m,8H),0.9(m,6H,2×CH3)；MS:EI/70eV:329(M+),301,258,231,190,126,69,44.元素分析：C14H20ClN3O2S，理论值：C50.98,H6.11,N12.74(实测值：C51.23,H6.42,N12.53)。
                            实施例327-氯-3-(1,5-二甲基己基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(300mg；1.19mmol)和1,5-二甲基己胺(1g；7.73mmol)开始并利用实施例21相同的方法，制备260mg(63.5％)标题化合物；m.p.＞220℃；1H-NMR
(DMSO-d6)ppm,10.50(s,1H,NH),7.68(d,1H,H-8),7.63(dd,1H,H-5),7.25(d,1H,H-
7),7.1(br,1H,NH),3.85(q,1H,CH),1.5(m,4H),1.35(m,3H),1.15(d,3H,CH3),0.85
(d,6H,2×CH3).
MS:EI/70eV:343(M+),300,258,231,190,126,69,44
                            实施例337-氯-3-(1,4-二甲基戊基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(300mg；1.19mmol)和1,4-二甲基戊胺(1.0g；8.68mmol)开始并利用实施例21相同的方法，制备210mg(53.5％)标题化合物；m.p.＞220℃；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.4(s,1H,NH),7.7(d,1H,H-8),7.6(dd,1H,H-5),7.25(d,1H,H-7),7.1(br,1H,NH),3.88(q,1H.CH2),1.55(m,3H),1.21(m,2H),1.1(d,3H,CH3),0.9(d,6H,2×CH3):MS:EI/70eV:330(M+),258,231,190,126,69,55,44元素分析：C10H12ClN3O2S，理论值：C50.98,H6.11,N12.74(实测值：C51.14,H6.43,N12.64)。
                            实施例345,7-二氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-3,5-二氯苯磺酰胺(0.5g；2.07mmol)和异硫氰酸异丙基酯(251mg；2.48mmol)开始并利用实施例4中所描述的方法，分离得到100mg(17.4％)标题化合物；m.p.＞230℃；
                           实施例357-氯-3-(3,3-二苯基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(300mg；1.19mmol)和3,3-二苯基丙胺(1.5g；7.1mmol)开始并利用实施例21相同的方法，制备300mg(59％)标题化合物；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.7(s,1H,NH),7.68(d,1H,H-8),7.60(dd,1H,H-5),7.25(m,11H,),4.1(t,1H,CH),3.11(q,2H,CH2),2.35(q,2H,CH2)；MS:EI/70eV:425(M+),245,193,180,165,152,115.
                         实施例367-氯-3-(4-苯基丁基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(300mg；1.19mmol)和4-苯基丁胺(1.5g；4.12mmol)开始并利用实施例21相同的方法，制备120mg(27.7％)标题化合物；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.8(s,1H,NH),7.75(d,1H,H-8),7.60(dd,1H,H-5),7.2(m,7H),3.29(t,2H,CH2),2.66(t,2H,CH2),1.5(m,4H,2×CH2)；MS:EI/70eV:363(M+),272,259,231,180,91,44
                           实施例376-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
将五氧化二磷(7.55g,53.2mmol)、N,N-二甲基环己胺(17ml,113mmol)和1,2-二甲基丙胺盐酸盐(12.4g,100.4mmol)小心地混合并在机械搅拌下，在190-200℃的油浴上加热大约15分钟。向该均匀的混合物中加入6-氯-3,4-二氢-3-氧-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(5.84g；25.1mmol)并将该混合物在235℃下搅拌2小时。冷却至大约100℃后，加入水(200ml)并通过在室温下搅拌过夜将该暗色混合物水解。通过过滤分离沉淀并用活性炭脱色，在乙醇中重结晶，得到2.83g(37％)标题化合物纯品；m.p(DSC)264.7℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90(dd,6H,CH(CH3)2),1.09(d,3H,NCHCH3),1.76(m,1H,CH(CH3)2),3.70(m,1H,NHCH),7.15(br.,1H,NH),7.28(m,2H,ArH),7.68(d,1H,ArH),10.3(br.s,1H,NH)；(C12H16N3Cl1O2S1)，理论值：C47.76 H5.34 N13.92，实测值：C47.66H5.47 N13.91。
                             实施例386-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-7-氨磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从6-氯-2,3-二氢-3-氧-7-氨磺酰基-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(4.94g；15.84mmol)和1,2-二甲基丙胺盐酸盐(8.0g；65.0mmol)开始并按照实施例37所描述的类似的方法，除通过柱色谱层析纯化产物外，制备标题化合物，得到143mg(2.4％)纯品；m.p.(DSC)244℃(甲醇)；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90(dd,6H,CH(CH3)2),1.11(d,3H,NCHCH3),1.76(m,1H,CH(CH3)2),3.71(m,1H,NHCH),7.34(br,1H,NH),7.41(br.s,1H,ArH),7.80(br.s,2H,SO2NH2),8.18(s,1H,ArH),10.58(br.s,1H,NH)；MS(FAB):m/e 381/383(MH+)；(C12H17N4Cl1O4S2)，理论值：C37.84 H4.50 N14.71，实测值：C37.66H4.65 N14.52。
                           实施例393-苯胺基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从6-氯-2,3-二氢-3-氧-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(3.0g；12.9mmol)和苯胺(4.8g；52.0mmol)开始并按照实施例37所描述的类似的方法，除用三乙胺盐酸盐(7.1g,52.0mmol)代替N,N-甲基环己胺外，制备标题化合物，得到1.68g(44％)纯品；m.p.(DSC)＞350℃(乙醇)；1H-NMR(DMSO-d6):δ7.1-7.8(m,8H,ArH),9.5(br.s,1H,NH),11.05(br.s,1 H,NH)；MS:m/e307/309(M+)；(C13H10N3Cl1O2S1)，理论值：C50.74 H3.28 N13.65，实测值：C50.31
                       H3.24  N13.59。
                         实施例407-氯-3-(4-吡啶基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从6-氯-2,3-二氢-3-氧-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(3.0g；12.9mmol)和4-氨基吡啶(4.9g；52.0mmol)开始并按照实施例39所描述的类似的方法，除将水解混合物调至PH7并用乙酸乙酯(5×50ml)提取外，制备标题化合物。将有机相蒸发至干并将残渣通过柱色谱层析纯化，得到34mg(0.9％)产品；1H-NMR(DMSO-d6):δ7.32(d,1H,ArH),7.40-7.52(m,4H,ArH),7.68(dd,1H,ArH),7.76(dd,1H,ArH),9.6(br.s,1H,NH),11.05(br s,1H,NH).
实施例416-氯-3-异丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
将2-氨基-4-氯苯磺酰胺(5.0g；24.18mmol)和异硫氰酸异丁基酯(10ml,83.6mmol)的混合物在150℃下加热3小时。将该混合物冷却，然后与50ml乙酸乙酯一起搅拌30分钟。通过过滤分离沉淀并从乙醇中重结晶，得到2.9g(42％)纯品标题化合物；m.p.298-301℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.91(d,6H,CH(CH3)2),1.83(m,1H,CH(CH3)2),3.05(t,2H,CH2),7.2-7.4(m,3H,ArH+NH),7.67(d,1H,ArH),10.5(br.s,1H,NH)；MS:m/e 287/289(M+)；(C11H14N3Cl1O2S1)，理论值：C45.91 H4.90 N14.60，实测值：C45.90H5.04 N14.66。
                           实施例423-仲丁基氨基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
将2-氨基-4-氯苯磺酰胺(2.1g；10.16mmol)和异硫氰酸仲丁基酯(5.0ml,40.9mmol)的混合物在150℃下加热4小时。将该混合物冷却，然后与25ml乙酸乙酯一起搅拌1小时。通过过滤分离沉淀并从乙醇中重结晶，得到201mg(7％)标题化合物的白色结晶；m.p.242-245℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.89(t,3H,CH2CH3),1.15(d,3H,CHCH3),1.50(m,2H,CH2),3.76(m,1H,CH),7.19(br.s,1H,NH),7.29(m,2H,ArH),7.68(d,1H,ArH),10.35(br.s,1H,NH)；MS:m/e 287/289(M+)；(C11H14N3Cl1O2S1)，理论值：C45.91 H4.90 N14.60，实测值：C46.62H5.08 N14.65。
                         实施例436-氯-3-环己基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
将2-氨基-4-氯苯磺酰胺(2.1g；10.16mmol)和异硫氰酸环己基甲基酯(6.31g,40.6mmol)的混合物在150℃下加热4小时。将该混合物冷却，然后与25ml乙酸乙酯一起搅拌1小时。通过过滤分离沉淀并从乙醇中重结晶，得到867mg(26％)标题化合物；m.p.317-323℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.8-1.8(m,11H.环己基)，3.08(t,2H,CH2),7.78(m,3H,ArH+NH),7.68(d,1H,ArH),10.52(br.s,1H.NH)；MS:m/e327/329(M+)；(C14H18N3Cl1O2S1)，理论值：C51.29 H5.53 N12.82，实测值：C51.21H5.72 N12.81。
                           实施例446-氟-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
将2-氨基-4-氟苯磺酰胺(1.9g；10mmol)和异硫氰酸异丙基酯(6.4ml,60mmol)的混合物在140℃下加热2.5小时。将该混合物冷却至室温并与50ml乙酸乙酯一起搅拌20分钟。通过过滤分离沉淀并用乙酸乙酯洗涤，得到355mg(14％)标题化合物；m,p.266-269℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.18(d,6H,CH(CH3)2),3.91(m,1H,CH(CH3)2),7.00-7.13(m,2H,ArH),7.16(br.s,1H,NH),7.73(dd,1H,ArH),10.4(br.s,1H,NH)；MS:m/e 257(M+,25％)；(C10H12N3F1O2S1)，理论值：C46.68 H4.70 N16.33，实测值：C46.84H4.88 N16.13。
                           实施例453-环戊基氨基-6-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
将2-氨基-4-氟苯磺酰胺(1.71；9mmol)和异硫氰酸环戊基酯(4.6ml,36mmol)的混合物在140℃下加热4小时。将该混合物冷却至室温并与50ml乙酸乙酯一起搅拌。通过过滤分离沉淀并从乙醇中重结晶，得到591mg(23％)标题化合物；m.p.295-298℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.37-2.02(m,8H,环戊基)，4.05(sext,1H,CH),6.97-715(m,2H,ArH),7.32(br.s,1H,NH),7.72(dd,1H,ArH),10.35(br.s,1H,NH)；MS:m/e 283(M+,21％)；(C12H14N3F1O2S1)，理论值：C50.87 H4.98 N14.83，实测值：C50.75
                      H5.12  N14.93。
                         实施例467-氯-3-异丙基氨基-5-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-5-氯-3-硝基苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，按照实施例4所描述的类似的方法，制备标题化合物；m.p.266-267℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.20(d,6H,CH(CH3)2),3.92(m,1H,CH(CH3)2),8.19(d,1H,ArH),8.48(d,1H,ArH),8.72(br.s,1H,NH),10.57(br s,1H,NH)；MS:m/e318/320(M+)；(C10H11N4Cl1O4S1)，理论值：C37.68 H3.48 N17.58，实测值：C37.82H3.54 N17.58。
                        实施例473-叔丁基氨基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4-氯苯磺酰胺和异硫氰酸叔丁基酯开始，按照实施例4所描述的类似的方法，除了将混合物在60℃下加热6天外，制备标题化合物；将中间体N-(2-氨基-4-氯苯磺酰基)-N’-叔丁基硫脲和环闭合产物通过柱色谱层析纯化；m.p.291-294℃(石油醚/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.39(s,9H,C(CH3)3),6.92(br s,1H,NH),7.17(d,1H, ArH),7.28(dd,1H,ArH),7.68(d,1H,ArH),10.25(br.s,1H,NH)；MS:m/e 287/289(M+).
                            实施例487-碘-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-5-碘苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，按照实施例4所描述的类似的方法，制备标题化合物；m.p.305-307℃分解；
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.17(d,6H,CH(CH3)2),3.91(m,1H,CH(CH3)2),7.02(d,1H,ArH),7.15(br.,1H,NH),7.8-7.9(m,2H,ArH),10.43(br.s,1H,NH)；MS:m/e 365(M+,27％)；(C10H12N3I1O2S1)，理论值：C32.89 H3.31 N11.51，实测值：C32.79H3.41 N11.27。
                           实施例496-氯-7-氟-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4-氯-5-氟苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，按照实施例4所描述的类似的方法，制备标题化合物；m.p.282-285℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.17(d,6H,CH(CH3)2),3.92(m,1H,CH(CH3)2),7.34(br.,1H,NH),7.45(d,1H,ArH),7.76(d,1H,ArH),10.44(br.s,1H,NH)；MS:m/e 291/293(M+)；(C10H11N3Cl1F1O2S1)，理论值：C41.17 H3.80 N14.40，实测值：C41.3 H3.8 N14.4。
                      实施例503-异丙基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4-三氟甲基苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，按照实施例4所描述的类似的方法，制备标题化合物；m.p.294-297℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.20(d,6H,CH(CH3)2),3.95(m,1H,CH(CH3)2),7.42(br.,1H,NH),7.56(m,2H,ArH),7.99(d,1H,ArH),1 0.55(br.s,1H,NH)；MS:m/e 307(M+,33％)；(C11H12N3F3O2S1·H2O)，理论值：C40.6 H4.3 N12.9，实测值：C41.0 H4.1 N13.1。
                          实施例517-氯-3-环丙基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-5-氯苯磺酰胺和异硫氰酸环丙基甲基酯开始，按照实施例4所描述的类似的方法，制备标题化合物；m.p.288-290℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.20-0.54(m,4H,CH2CH2),1.05(m,1H,CH),3.10(变形t,1H,NHCH2),7.22(d,1H,ArH),7.31(br.,1H,NH),7.55-7.69(m,2H,ArH),10.7(br.s,1H,NH)；MS:m/e 285/287(M+)；(C11H12N3Cl1O2S1)，理论值：C46.24 H4.23 N14.71，实测值：C46.48H4.32 N14.72。
                         实施例523-异丙基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-5-甲基苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，按照实施例4所描述的类似的方法，制备标题化合物；m.p.266-268℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.16(d,6H,CH(CH3)2),3.91(m,1H,CH(CH3)2),6.92(br d,1H,NH),7.06(d,1H,ArH),7.35(dd,1H,ArH),7.45(d,1H,ArH),10.20(br.s,1H,NH)；MS:m/e 253(M+,44％)；(C11H15N3O2S1)，理论值：C52.16 H5.97 N16.59，实测值：C52.28H6.19 N16.49。
                          实施例535,7-二溴-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-3,5-二溴苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，按照实施例4所描述的类似的方法，制备标题化合物；m.p.306-311℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.19(d,6H,CH(CH3)2),3.90(m,1H,CH(CH3)2),7.82(d.1H,ArH),7.92(br.d,1H,NH),8.16(d,1H,ArH),9.65(br s,1H,NH)；MS:m/e 395/397/399(M+)；(C10H11N3Br2O2S1)，理论值：C30.25 H2.79 N10.58，实测值：C30.34H2.77 N10.48。
                            实施例546-乙酰基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从4-乙酰基-2-氨基苯磺酰胺和异硫氰酸异丙基酯开始，按照实施例4所描述的类似的方法，制备标题化合物；m.p.305-308℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.19(d,6H,CH(CH3)2),3.95(m,1H,CH(CH3)2),7.25(br.,1H,NH),7.70-7.85(m,3H,ArH),10.5(br s,1H,NH)；MS:m/e281(M+,39％)；(C12H15N3O3S1)，理论值：C51.23 H5.37 N14.94，实测值：C51.15H5.50 N14.69。
                         实施例553-烯丙基氨基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4-氯苯磺酰胺和异硫氰酸烯丙基酯开始，按照实施例4所描述的类似的方法，制备标题化合物；m.p.284-286℃(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ3.88(变形t,2H,NHCH2),5.1-5.3(m,2H,=CH2),5.78-6.0(m,1H,=CH),7.22-7.35(m,2H,ArH),7.50(br.t,1H,NH),7.69(d,1H,ArH),10.73(br s,1H,NH)；MS:m/e 271/273(M+)；(C10H10N3Cl1O2S1)，理论值：C44.20 H3.71 N15.46，实测值：C44.10H3.79 N15.32。
                            实施例563-异丙基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物a)、2-氯-5-硝基苯磺酰胺
 将冰醋酸(160ml)用气态二氧化硫饱和，然后添加氯化铜水溶液(7g/20ml)。将2-氯-5-硝基苯胺(10g)在冰醋酸(160ml)和12N HCl(40ml)中的溶液冷却至-5℃。然后在搅拌下，将亚硝酸钠(4g)的水(20ml)溶液滴加到冷却的2-氯-5-硝基苯胺溶液中。在搅拌下，将所形成的重氮盐加到冷却的先前制备的二氧化硫的乙酸溶液中。10分钟后，将该混合物倾入冰(200g)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤并悬浮在10％氨水溶液(200ml)中。在室温下搅拌30分钟后，通过减压蒸发将该混合物浓缩至原来体积的一半。将所得到的悬浮液用12N HCl调至PH1。通过过滤收集不溶解的物质，用水洗涤并从甲醇-水中重结晶，得到8.8g标题化合物；m.p.174-176℃。b)、2-氨基-5-硝基苯磺酰胺
在加入密封容器之前，将2-氯-5-硝基苯磺酰胺(8g)在浓氨水溶液(80ml)中形成的悬浮液用氨饱和。将其放在高压釜中并在120℃下加热5小时。然后通过减压蒸发将该反应混合物浓缩至原来体积的一半并通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(产量：6.1g)；m.p.202-204℃。c)、3-(咪唑-1-基)-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物咪唑鎓盐
向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(5g)在二噁烷(150ml)的热的溶液中加入硫代羰基二咪唑(14g)并将该反应混合物回流5小时。冷却后，通过过滤收集标题化合物的沉淀，用二噁烷洗涤并干燥，得到标题化合物(产量5.7g)；m.p.246-248℃。d)、3-异丙基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照通常所使用的方法A，将3-(咪唑-1-基)-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物咪唑鎓盐用异丙胺处理，得到标题化合物；m.p.311-313℃；IR(KBr):3363,3221,2980,1657,1646,1615,1601,1572,1532,1494,1339,1284,1267,1155,1106cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):1.10(d,6H,2×CH3),3.90(m,1H,NH-CH),7.35(m,2H,5-H+NH-CH),8.35(m,2H,6-H+8-H),10.90(bs,1H,NH).
                          实施例573-仲丁基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照通常所使用的方法A，将3-(咪唑-1-基)-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物咪唑鎓盐用仲丁胺处理，得到标题化合物；m.p.287-288℃。
                          实施例583-(1,2-二甲基丙基)氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照通常所使用的方法B，将3-(咪唑-1-基)-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物咪唑鎓盐用1,2-二甲基丙胺处理，得到标题化合物；m.p.308-311℃；IR(KBr):3294,3199,3101,2965,1636,1600,1566,1538,1497,1485,13491252.1166,1153,1107cm-1.
                          实施例593-(环丙基甲基)氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照通常所使用的方法D，将3-(咪唑-1-基)-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物咪唑鎓盐用环丙基甲胺处理，得到标题化合物；m.p.:276-278℃；IR(KBr):3290,3193,3104,2994,1635,1603,1564,1539,1499,1486,13471276,1251,1153,1111cm-1.
                          实施例607-硝基-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照通常所使用的方法A，将3-(咪唑-1-基)-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物咪唑鎓盐用丙胺处理，得到标题化合物；m.p.268-270℃。
                            实施例613-环丁基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照通常所使用的方法D，将3-(咪唑-1-基)-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物咪唑鎓盐用环丁胺处理，得到标题化合物；m.p.298-301℃。
                           实施例627-氨基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
将3-异丙基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.6g)的热甲醇(25ml)溶液加入到10％Pd/C(0.06g)并在40℃并在氢气中加压(4巴)1小时。通过过滤除去不溶性物质并通过减压蒸发将滤液浓缩至干。将粗品标题化合物残渣从甲醇-水中重结晶(产率0.45g)；m.p.:278-283℃；IR(KBr):3455,3363,3216,2972,1618,1575,1510,1298,1255,1174,1146.1113cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):1.10(d,6H,2×CH3),3,85(m,1H,NH-CH),5.15(bs,2H,NH2),6.50-6.95(bm,4H,5-H+6-H+8-H+NH-CH),9.75(bs,1H,NH).
                              实施例637-乙酰基氨基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
将7-氨基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.18g)和乙酸酐(0.6ml)在二噁烷(2ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。然后将该介质与水(5ml)混合并搅拌1小时。通过减压蒸发除去溶剂并将粗品标题化合物的残渣从甲醇-水中重结晶，得到标题化合物(产量0.16g)；m.p.260-262℃；IR(KBr):3353,3316,3240,3101,3069,2974,1672,1624,1608.1581,1546,1497,1467,1391,1279,1159,1142,1123,1104cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,HMDS；dppm):1.10(d,6H,2×CH3),2.00(s,3H,COCH3),3.90(m,1H,NH-CH).6.85(bd,1H,NH-CH),7.05(d,1H,5-H),7.60(bd,1H,6-H),8.00(bs,1H,8-H),10.00(bs,1H,CONH),10.10(bs,1H,NH).
                         实施例646,7-二氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物a)、6,7-二氯-3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物
将2-氨基-4,5-二氯苯磺酰胺(10g)和硫代羰基二咪唑(22g)在二噁烷(160ml)中的混合物回流2-3小时。将溶剂通过减压蒸发除去并将残渣分散在水(100ml)中。加入NaOH水溶液(16g/160ml)得到一溶液，该溶液冷却后充分沉淀得到标题化合物钠盐的结晶。通过过滤收集该盐并溶解在1∶2甲醇和水的混合物(300ml)中，用活性炭处理，过滤并将滤液用12N HCl调至PH2。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥(产量11.3g)；m.p.312-315℃。b)、6,7-二氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照通常所使用的方法B，将6,7-二氯-3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物用己胺处理，得到标题化合物；m.p.282-286℃；IR(KBr):3332,3173,3074,2956,2930,2854,1637,1580,1562,1464,1241,1168,1143,1132cm-1.
                             实施例653-环丁基氨基-6,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照通常所使用的方法D，将6,7-二氯-3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物用环丁胺处理，得到标题化合物；m.p.320-326℃；IR(KBr):3290,3163,3068,2979,2952,1631,1580,1556,1460,1331,1251,1166.1152,1137.1128cm-1.
在下列实施例66-122中，从适宜的3-甲基硫烷基-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物和适宜的烷基胺开始，按照以上所描述的一般方法制备3-烷基氨基-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物。就各化合物而言，提供该化合物的应用方法和数据。
                           实施例667-氯-3-(环己基甲基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法C；m.p.277-279℃。
                           实施例677-氯-3-(R)-(1-环己基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法C；m.p.177-182℃；IR(KBr):3300,3187,3085,2927,2853,1631,1581,1483,
1251,1162,1105cm-1.
                           实施例687-氯-3-(S)-(1-环己基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法C；m.p.177-182℃；IR(KBr):3300,3185,3084,2927,2853,1632,1578,1483,
1243,1162,1105cm-1.
                          实施例697-氯-3-(R)-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法C；m.p.178-181℃；IR(KBr):3299,3183 3085,2977,1631,1568,1482,1251,
1163,1105cm-1.
                          实施例707-氯-3-(S)-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法C；m.p.178-181℃；IR(KBr):3299,3186 3086,2977,1631,1568,1482,1251,
1163.1105cm-1.
                         实施例717-氯-3-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法D；m.p.:275-278℃；IR(KBr):3284,3180,3087,2983,1633,1575,1494,1479,
1238,1155,1125,1102cm-1；NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):1.20-2.30(m,6H,
(CH2)3),4.15(m,1H,NH-CH),7.15(d,1H,5-H),7.50(m,2H,6-H+NH-CH),7.60(s,1H,
8-H),10.25(bs,1H,NH).
                           实施例727-氯-3-(2,2,2-三氟甲基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A；m.p:302-304℃；IR(KBr):3283,3186,3120,3087 1627,1582,1483,1265,
1240,1181,1161,1136,1107cm-1.
                           实施例733-烯丙基氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A；m.p.:220-222℃；IR(KBr):3310,3185,3089,2988.1651,1630,1 584,1483,
1239,1164,1138,1105cm-1.
                          实施例747-氯-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法B；m.p.:150-153℃；IR(KBr):3294,3186,3118,3084 2983,2932,2880,1631,
1582.1480.1250 1162 1105cm-1.
                              实施例757-氯-3-(1-乙基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法B；m.p.:233-236℃；IR(KBr):3290,3191,3119,3087,2968,2934,2879,2859,1627,1582,1482,1242,1158,1146,1121,1102cm-1；NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):0.75(t,6H,2×CH3),1.40(五重峰，4H,2×CH2),3.55(m,1H,NH-CH),6.95(b,1H,NH-   CH),7.10(d,1H,5-H),7.50(d,1H,6-H),7.55(s,1H,8-H),10.30(bs,1H,NH).
实施例767-氯-3-(2-羟基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法B；m.p.:248-250℃；IR(KBr):3365,3174,3068,2968,1636,1587,1566,1481,
1274 1175,1149cm-1.
                          实施例777-氯-3-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法B；m.p.:216-217℃；IR(KBr):3428,3286,3102,1626,1582,1483,1272,1163,
1122, 1105cm-1；NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):1.05(d,3H,CH3),3.30(bd,2H,CH2),
3.80(m,1H,NH-CH),4.85(b,1H,OH),6.90(bd,1H,NH-CH),7.10(d,1H,5-H),7.50(d,
1H,6-H),7.55(s,1H,8-H),10.50(bs,1H,NH).
实施例787-氯-3-(2,2-二乙氧基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法B；m.p.:219-220℃；IR(KBr):3367,3194,3092,2978,1627,1611,1585,1570,
1486,1251.1169,1135,1105cm-1；NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):1.05(t,6H,2×CH3),3.25(bd,2H,NH-CH2-CH),3.55(q,4H,2×CH2),4.55(t,1H,NH-CH2-CH),7.00(b,1H,NH-CH2-CH),7.10(d,1H,5-H),7.55(d,1H,6-H),7.60(s,1H,8-H),10.65(b,1H,NH).
                           实施例797-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法B；m.p.218-220℃。
实施例803-(2-丁基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A；m.p.:253-254℃；IR(KBr):3318,2969,1618,1573,1476,1274,1247,1149,
1114cm-1.
                        实施例817-碘-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法B；m.p.:267-270℃；IR(KBr):3317,2961,1616,1573,1475,1276,1248,1156,
1115cm-1.
                            实施例827-碘-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法B；m.p.:309-310℃；IR(KBr):3336,2961,1620,1573,1559,1475,1277,1253.
1148,1114cm-1.
                        实施例833-(环己基甲基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法C；m.p.:285-287℃；IR(KBr):3312,2922,2850,1614,1574,1563,1474.1280,
1254,1148,1117cm-1.
                        实施例843-(R)-(1-环己基乙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法C；m.p.:281-284℃；IR(KBr):3361,3288,3200,2921,2849,1629,1600,1573,
1475,1279 1256,1162,1122cm-1.
                            实施例853-(S)-(1-环己基乙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法C；m.p.:288-290℃；IR(KBr):3361,3289,3201,2922,2848,1628,1600,1573,
1475,1279,1256,1161,1123cm-1.
                      实施例863-苄基氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法C；m.p.:254-257℃；IR(KBr):3289,3183,3087,1626,1575,1477,1268,1260,
1235,1152,1127cm-1.
                      实施例877-碘-3-(R)-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法C；m.p.:234-236℃；IR(KBr):3360,3281,3191,3077,1627,1600,1567,1473,
1281,1255,1162.1132cm-1.
                          实施例887-碘-3-(S)-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法C；m.p.:236-239℃；IR(KBr):3360,3281,3191,3076,1626,1600,1567,1473,
1280,1255,1162,1132cm.
实施例893-(3-戊基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法B；m.p.:210-220℃；IR(KBr):3314,2966,2938,2876,1617,1574,1475,1277,
1250,1151,1118cm-1；NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):0.80(t,6H,2×CH3),1.40
(五重峰，4H,2×CH2),3.60(m,1H,NH-CH),6.95(bm,2H,5-H+NH-CH),7.75(d,1H,6-
H),7.85(s,1H,8-H).10.25(bs,1H,NH).
                            实施例907-溴-3-仲丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A；m.p.:224-226℃；IR(KBr):3320,3105,2971,2933,2879,1622,1579,1480,
1277,1253,1158,1150,1115cm-1.
                         实施例917-溴-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法B；m.p.:254-256℃；IR(KBr):3319,2963,2876,1618,1578,1562, 1478, 1282,
1252,1160,1151,1116,1101cm-1.
                           实施例927-溴-3-环丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A；m.p.:248-253℃；IR(KBr):3274,3198,3140,1621,1588,1528,1483,1445,
1342,1251,1158,1147,1101cm-1.
实施例937-溴-3-甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物
方法A(使用40％W/V的甲胺水溶液)
m.p.305-307℃
                        实施例947-溴-3-乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A；(使用70％w/v的乙胺水溶液)
m.p.:267-268℃
IR(KBr):3305,3189,3123,2972,1630,1583,1478,1249,1159,1122cm-1
实施例957-溴-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法D
m.p:279-281℃
IR(KBr):3288,3175,3081,2984,1631,1580,1563,1480,1258,1242,1153,1123cm-1
                      实施例967-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A
m.p.298-301℃
                      实施例977-溴-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A
m.p.234-235℃
                      实施例987-氟-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A
m.p.:242-244℃
IR(KBr):3304,3177,3084,2986,1639,1619,1594,1 568,1509,1493,1267,1258,
1242,1178,1148,1119,1108cm-1
NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):1.10(d,6H,2×CH3),3.90(m,1H,NH-CH),7.00(bd,
1H,NH-CH),7.10-7.50(m,3H,5-H+6-H+8-H),10.25(bs,1H,NH)
                            实施例993-(2-丁基)氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物方法A
m.p.:203-205℃
IR(KBr):3545,3492,3348,3080,2974,1651,1636,1618,1595,1568,1498,1267,
1180,1159,1115cm-1
                        实施例1007-氟-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法B
m.p:193-198℃
IR(KBr):3298,3189,3089,2968,1636,1616,1593,1572,1504,1494,1258,1168,
1147,1110cm-1
                     实施例1013-乙基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A(使用70％乙胺水溶液)
m.p.:235-237℃
IR(KBr):3289,3194,3127,3086,2987,2891,1636,1620,1593,1579,1505,1491,
1260,1240,1159,1145,1112cm-1
                               实施例1027-氟-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A
m.p.:199-202℃
实施例1033-环丙基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A
m.p.:242-245℃
实施例1043-环丁基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法D
m.p.:252-253℃
IR(KBr):3303,3176,3085,2983,1640,1619,1595,1566,1508,1493,1260,1245,1169,1151,1138,1117cm-1
                         实施例1053-环戊基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法B
m.p.:237-239℃
IR(KBr):3299,3176,3084,3008,2982,2874,1640,1619,1593,1569,1509,1493,1266,1258,1241,1160,1137,1112cm-1
                      实施例1063-(环丙基甲基)氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法D
m.p.:221-222℃
IR(KBr):3295.3187,3086,3008,2884,1641,1620,1592,1508,1496,1270,1256
1240,1155,1137,1115cm-1
                         实施例1073-烯丙基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A
m.p.:209-210℃
IR(KBr):3353,3312,3187,3087,2989,(1636),1615,1595,1569,1493,1259,1164,
1141,1119cm-1
                          实施例1087-氟-3-(3-甲氧基-2-丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(或7-氟-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物)
方法B
 m.p.:148-149℃
IR(KBr):3309 3201,3137,3099,2986,2934,2900,1636,1618,1594,1580,1507
1494,1260,1149,1111cm-1
                          实施例1097-氟-3-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物
方法A(使用40％w/v甲胺水溶液)
m.p.:275-277℃
                          实施例1103-(2,2-二乙氧基乙基)氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法B
m.p.:202-203℃
                        实施例1117-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A
m.p.:269-271℃
                          实施例1123-环丁基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法D
m.p.:289-290℃
IR(KBr):3285,3179,3088,2986,2947,1631,1587,1568,1500,1269,1239,1149,1122
cm-1
                        实施例1133-异丙基氨基-7-甲氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A
m.p.:227-233℃
IR(KBr):3285,3128,2969,2925,1628,1609,1580,1505,1273,1254,1147,1121,1109
cm-1
NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):1.10(d,6H,2×CH3),3.70(s,3H,OCH3),3.90(m,1H,
NH-CH),6.85(bd,1H,NH-CH),7.10(s,3H,5-H+6-H+8-H),10.05(bs,1H,NH)
                         实施例1147-甲氧基-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物
方法A
m.p.:194-199℃
                          实施例1156-氯-3-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法D
m.p.306-307℃
IR(KBr):3333,3285,3181,3079,2993,2951,1631,1583,1549,1470,1245,1167,
1149,1124cm-1
                            实施例1166-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A
m.p.:320-323℃
IR(KBr):3298,3185,3122,3082,3023,2977,1636,1586,1574,1473,1257,1245,1188,1167,1152,1134cm-1
                         实施例1176-氯-3-环丙基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法D
m.p.278-280℃
IR(KBr):3304,3173,3071,3009,2979,1636,1584,1560,1473,1242,1164,1124cm-1
                        实施例1185-氯-3-环丁基氨基4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法D
m.p.:222-224℃
                            实施例1195-氯-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法A
m.p.:196-197℃
                            实施例1205-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法B
m.p.:164-165℃
                             实施例1216-氯-3-辛基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法C
m.p.:231-232℃
                           实施例1226-氯-3-(1,5-二甲基己基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
方法C
m.p.:207-208℃
                           实施例1237-氯-4-甲基-3-甲硫烷基(methylsulfanyl)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
将7-氯-3-甲硫烷基(methylsulfanyl)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.8g)在乙腈(24ml)和甲醇(0.5ml)的溶液中加入碳酸钾(0.96g)，然后加入碘甲烷(3ml)并在室温下搅拌10小时。将溶剂通过减压蒸馏除去。将残渣悬浮在水(40ml)中并用甲酸将PH调至PH2。通过过滤收集标题化合物的沉淀，用水洗涤并干燥。该化合物不必进一步纯化即可用于下一步中(产量：0.53g)。7-氯-3-异丙基氨基-4-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物半水合物
将7-氯-4-甲基-3-甲硫烷基(methylsulfanyl)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.4g)在异丙胺(4ml)中的混合物回流90分钟。将胺通过减压蒸馏除去，并将残渣悬浮在水(20ml)中。在室温下搅拌1小时后，通过过滤收集标题化合物粗品的沉淀，用水洗涤并从乙醇：水中重结晶(产量：0.27g)；m.p.:176-183℃。
实施例1243-(2-氨基乙基)-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物
将7-氯-3-甲硫烷基(methylsulfanyl)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(1g)在乙二胺(2.5ml)中的溶液回流45分钟。通过减压蒸馏除去大部分过量的胺并将得到的油性残渣溶解在甲醇(10ml)中。加入乙醚引起油状物的沉淀，在0℃下搅拌30分钟后，该油状物变成白色固体。通过过滤收集该沉淀，用乙醚洗涤并干燥。将该固体溶解在沸水(40ml)中并通过过滤除去痕量不溶性物质。通过减压蒸馏将滤液浓缩至原来体积的一半并在+4℃下放置2小时。通过过滤收集标题化合物结晶沉淀，用少量水洗涤并干燥，得到标题化合物(产量：0.62g)；
m.p.200-204℃；IR(KBr):3498,3372,2932,1637,1560.1481,1264,1163cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,HMDS；δppm):2.70(t,2H,NH-CH2-CH2-NH2),3.20(t,2H,NH-CH2-CH2-NH2),5.25(b,6H,2×NH+H2O+NH2),6 95(d,1H,5-H),7.30(d,1H,6-H),7 45(s,1H,8-H).
                         实施例1253-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物a) 3-氧-2,3-二氢-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物一水合物
将7-甲基-3-氧-2,3-二氢-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(20g)悬浮在热水(2000ml)中并滴加10％NaOH水溶液直至完全溶解。分次滴加高锰酸钾(60g)并将反应混合物在70℃下搅拌3小时。冷却后，通过过滤除去不溶性物质并用亚硫酸氢钠处理红紫色滤液直至过量的高锰酸盐完全脱色。将该溶液用活性炭处理，过滤并将滤液用12N HCl调至PH0。将得到的悬浮液在+4℃下放置2小时并通过过滤收集结晶沉淀，用水洗涤并干燥(产量：14.5g)；m.p.:305-308℃。b)、4-氨基-3-氨磺酰基苯甲酸
将3-氧-2,3-二氢-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物一水合物(10g)在浓硫酸(150ml)和水(150ml)混合物中的悬浮液回流直至起始物质完全溶解(1-2小时)。将得到的溶液在冰浴上放置并在搅拌下滴加20％NaOH水溶液并冷却直至PH1-2。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥(产量：6.6g)；m.p.:214-219℃。c) 3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物
将3-氨基-3-氨磺酰基苯甲酸(6g)和硫代羰基二咪唑(23.2g)在二噁烷(60ml)中回流2小时。将溶剂通过减压蒸馏除去。将残渣分散在水(200ml)中并加入10％NaOH水溶液(40ml)。在室温下搅拌30分钟后，将溶液用活性炭处理，过滤并将滤液用12N HCl调至PH2。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥得到标题化合物(产量：4.5g)；m.p.＞300℃。d)3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物
按照通常使用的方法A，将3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物用异丙胺处理，得到标题化合物；m.p.＞310℃。
                          实施例1263-仲丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物
按照通常使用的方法A，将3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物用仲丁胺处理，得到标题化合物；m.p.＞310℃。
                       实施例1273-丙氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-羧酸1,1-二氧化物
按照通常使用的方法A，将3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-羧酸1,1-二氧化物用丙胺处理，得到标题化合物；m.p.＞310℃。
                       实施例1283-异丙基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物a)、2-氨基-5-三氟甲基苯磺酰胺
将2-苄基氨基-5-三氟甲基苯磺酰胺(7.3g)的甲醇(80ml)溶液中加入10％Pd/C(0.73)并在室温下在加压(4巴)氢气中反应90分钟。通过过滤除去不溶性物质并将滤液浓缩至干。将残渣在甲醇-水中重结晶，得到标题化合物(产量：5g)；m.p.:142-143℃。b)、3-(咪唑-1-基)-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照制备3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物时所描述的方法，从2-氨基-5-三氟甲基苯磺酰胺(4.5g)开始并回流4小时制备标题化合物。将粗品化合物从甲醇-乙醚中重结晶(产量：1.9g)；m.p.211-214℃。c)、3-异丙基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照通常使用的方法A，将3-(咪唑-1-基)-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物用异丙胺处理，得到标题化合物；m.p.287-289℃。
                          实施例1293-仲丁基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照通常使用的方法A，将3-(咪唑-1-基)-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物用仲丁胺处理，得到标题化合物；m.p.234-236℃。
                      实施例1303-丙基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照通常使用的方法A，将3-(咪唑-1-基)-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物用丙胺处理，得到标题化合物；m.p.241-243℃。
                      实施例1313-环丙基甲基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照通常使用的方法D，将3-(咪唑-1-基)-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物用环丙基甲胺处理，得到标题化合物；m.p.266-268℃。
                      实施例1327-氟-3,6-二(异丙氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物a)、2-氨基-4,5-二氟苯磺酰胺
在140℃下，将3,4-二氟苯胺(20g)在氯磺酸(60ml)中加热1小时。在70℃下冷却后，将反应混合物中加入亚硫酰氯(30ml)并回流2小时。冷却后，将反应混合物倾入冰水(200g)中并用乙醚(3×100ml)提取3次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将油性残渣溶解在二噁烷(100ml)中并在搅拌下加到10％w/v氨水溶液(300ml)中。1小时后，将得到的固体用活性炭处理，过滤并浓缩至100ml，然后调至PH3。在+4℃下放置过夜后，通过过滤收集沉淀并用少量水洗涤(第一部分)。将滤液用乙酸乙酯(3×100ml)提取3次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并将滤液浓缩至干。将残渣悬浮在少量水中，并通过过滤除去不溶性物质，用少量水洗涤并干燥(第二部分)(粗品化合物的总产量：5.5g)；m.p.137-142℃(甲醇-乙醚)。b)、6,7-二氟-3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照制备3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物时所描述的方法，从2-氨基-4,5-二氟苯磺酰胺(5g)开始并回流4小时制备标题化合物。将粗品化合物从丙酮-乙醚中重结晶(产量：2.6g)；m.p.264-266℃。c)、7-氟-3,6-二(异丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
按照通常使用的方法A，将6,7-二氟-3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物用异丙胺处理，得到标题化合物；m.p.234-237℃。
                        实施例1333-乙基氨基-6,7-二氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从2-氨基-4,5-二氟苯磺酰胺和异硫氰酸乙酯开始，并按照实施例4a中所描述的类似的方法，制备N-(2-氨基-4,5-二氟苯磺酰基)-N’-乙基硫脲，该粗品化合物不必进一步纯化即可在类似于实施例4a所描述的环化步骤中使用，得到标题化合物；m.p.246-252℃。
                          实施例1347-氯-3-(吡啶-2-基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物a)、7-氯-3-甲基亚磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
将7-氯-3-甲硫烷基(methylsulfanyl)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.5g)在碳酸氢钠水溶液(0.22g/25ml)中形成的悬浮液中滴加2MNaOH直至完全溶解。在室温搅拌下加入液体溴(0.1ml)。10分钟后，将得到的悬浮液用6N HCl调至PH2-3并通过过滤收集不溶性物质，用水洗涤。将白色沉淀悬浮在甲醇(20ml)中，搅拌1小时，然后通过过滤收集，用甲醇洗涤并干燥(产量：0.45g)；m.p.260-261℃。
b)、7-氯-3-(吡啶-2-基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
在150℃下，将7-氯-3-甲基亚磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.25g)和2-氨基吡啶(0.25g)在3-氯甲苯(5ml)中加热1小时。冷却后，通过过滤收集白色沉淀并用乙醚洗涤。将不溶性物质溶解在1M NaOH(20ml)中，用活性炭处理，过滤并将滤液用6N HCl调至PH3。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，溶解在热DMF(15ml)中，与等体积的蒸馏水混合并冷却。通过过滤收集白色沉淀，用水洗涤并干燥(产量：0.12g)；m.p.＞310℃。
                          实施例1357-氯-3-(2-甲酰基氨基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
将甲酸(1ml)和乙酸酐(2ml)的混合物在50℃下加热20分钟。在室温下冷却后，加入3-(2-氨基乙基)氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1,-二氧化物一水合物(0.5g)，然后将反应混合物搅拌2小时，然后加入水(20ml)并搅拌20分钟。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥(产量：0.3g)；m.p.245-247℃。
                          实施例1363-(2-乙酰基氨基乙基)氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
利用上述实施例中所描述的相同方法并利用3-(2-氨基乙基)氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1，-二氧化物一水合物(0.5g)和乙酸酐(3ml)代替甲酸和乙酸酐的混合物来制备标题化合物(产量：0.25g)；m.p.295-297℃。
                        实施例1377-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
在氮气环境和搅拌下，向10ml无水四氢呋喃中相继加入四氯化钛(0.2ml)、苯甲醚(0.5ml)、1,2-二甲基丙胺(0.8ml)、和7-氯-2,3-二氢-2-甲基-3-氧-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1,-二氧化物(400mg)在1,2-二甲基丙胺(0.4ml)和5ml无水甲苯中的浆状物。将该混合物在120℃下加热。1.5小时后，将反应混合物冷却至室温。加入异丙醇(1ml)。浓氢氧化铵(1ml)和硅藻土(0.5g)并连续搅拌15分钟。通过过滤除去不溶性物质并将滤饼用两份25ml乙酸乙酯冲洗。将有机相合并并与25ml水一起振摇，然后与25ml氯化钠水溶液一起振摇，用硫酸钠干燥并将溶剂真空除去。将残渣溶解在50ml乙酸乙酯中并用2×50ml 4M盐酸提取。将水性提取液用浓氢氧化铵碱化，然后用2×50ml乙酸乙酯提取。将有机相用硫酸钠干燥并将溶剂真空除去。将残渣在硅胶柱上纯化，用7∶3正庚烷和乙酸乙酯的混合物作为溶剂，得到标题化合物的白色结晶；m.p.102-105℃。
实施例1387-氯-3-异丙基氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
在氮气环境和室温下，将在10ml无水二氯甲烷中的三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.95g)加到搅拌下的7-氯-2,3-二氢-2-甲基-3-氧-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1,-二氧化物(0.5g)在25ml二氯甲烷的悬浮液中，并搅拌过夜。将该混合物倾入50ml搅拌下的饱和碳酸氢钠溶液中。将有机相用硫酸钠干燥并将溶剂真空除去。含0.47g粗品7-氯-3-乙氧基-2-甲基-2H-1.2.4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物的残渣不必纯化即可进一步使用。
将粗品7-氯-3-乙氧基-2-甲基-2H-1.2.4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.45g)和异丙胺(4ml)在乙醇钠乙醇溶液(通过将0.4g Na溶解在10ml乙醇中制备)中的混合物回流3小时，然后用4M乙酸中和。将该混合物蒸发至干并分配在25ml水和25ml二氯甲烷中。将有机相用硫酸钠干燥并将溶剂真空蒸发。将残渣通过在硅胶柱上色谱层析纯化，用7∶3正庚烷和乙酸乙酯的混合物作为溶剂，得到标题化合物；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm)7.7(d,1H),7.47(dd,1H),7.25(d,1H),4.45(br,1H,NH),4.38-4.18(m,1H,CH),3.31(s,3H,CH3),1.29(d,6H,CH3)；m.p.139-141℃.
                            实施例1397-氯-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(753mg；3mmol)和N-乙基-N-甲胺(708mg；12mmol)开始并利用实施例21中所描述的相同的方法，制备650mg(79％)标题化合物；m.p.＞220；1H-NMR(DMSO-d6)ppm,10.4(s,1H,NH),7.69(d,1H,H-8),7.61(dd,1H.H-6),7.55(d,1H,H-5),3.5(q,2H,CH2),3.09(s,3H,CH3),1.10(t,3H,CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)ppm；150.21,134.69,131.81,127.27,123.98,121.42,119.54,44.2,34.69,11.91.元素分析：C10H12ClN3O2S，理论值：C43.88 H4.42 N15.35(实测值：
              C43.52 H4.55 N15.30)。
                             实施例1406-氯-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
从3,6-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(500mg；1.99mmol)和N-乙基-N-甲胺(500mg；8.47mmol)开始并利用实施例21中所描述的相同的方法，制备200mg(36.7％)标题化合物；m.p.＞220℃；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.35(s,1H,NH),7.65(d,1H,H-8),7.58(dd,1H,H-5),7.3(d,1 H,H-7).3.5(q,2H,CH2),3.11(s,3H,CH3),1.14(t,3H,CH3).元素分析：C10H12ClN3O2S，理论值：C43.88 H4.42 N15.35(实测值：C43.78 H4.51 N15.24)。
                              实施例1417-氯-3-(3-(1H-咪唑-4-基)丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
将3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(200mg；0.8mmol)和3-(三苯甲基-1H-咪唑-4(5)-基)-丙胺(339mg；1.2mmol)在乙醇(3ml)中的悬浮液在90℃下，在密封的烧瓶中搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。向该残渣中加入6N HCl并用二氯甲烷提取。将水相用10N NaOH调至PH10并用二氯甲烷提取。将水相浓缩。将残渣通过闪式色谱层析纯化，用乙醇/25％氢氧化铵水溶液10∶1作为洗脱剂，得到标题化合物(133mg,49％)。1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):7.6(m,3H),7.25(br,1H,NH),6.80(s,1H).3.4(br,NH+HDO),3.25(q,2H,CH2),2.48(m,2H+DMSO,CH2),1.78(m,2H,CH2),MS:EI/70eV:339,341(35Cl,37Cl)[M+].
                            实施例1423-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
将3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(100mg；0.4mmol)在1-苄基-3-氨基吡咯烷(0.35ml；2.0mmol)中的悬浮液在110℃下搅拌72小时。将反应混合物真空浓缩并将残渣通过闪式色谱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇10∶1作为洗脱剂，得到油性结晶(114mg)。从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物的白色结晶(83mg,53％)；m.p.208-209.5℃。1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):10.6(br,1H,NH),7.65(d,1H),7.50(dd,1H),7.4(br,1H,NH),7.3(m,5H,Ph),7.20(d,1H),4.25(m,1H),3.60(s,2H,CH2Ph),2.7(m,2H),2.5(m,1H+DMSO),2.32(m,1H),2.22(m,1H),1.68(m,1H)；MS:EI/70eV:389[M-1]元素分析：C18H19ClN4O2S×0.25H2O，理论值：C54.68 H4.97N14.17实测值：C54.79 H4.96 N13.95

Claims (25)

1、通式Ⅰ化合物或其与可药用酸或碱的盐，或其任何光学异构体或包括外消旋混合物的光学异构体的混合物，或任何互变异构体：
Figure A9719567700021
其中
R1和R5可独立地为氢；羟基；C1-6-烷氧基；未取代或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-环烷基；或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-链炔基并且R4为氢；或者
R4与R5一起代表式Ⅰ中原子2和3之间双键中的一个键并且R1如上定义；或者
R4与R1一起代表式Ⅰ中原子3和4之间双键中的一个键并且R5如上定义；
D代表-S(=O)2-或-S(=O)-；
R2为氢；羟基；C1-6-烷氧基；未取代或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-环烷基；或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-链炔基；
R3为R8；-OR8；-C(=X1)R8；未取代或由卤素、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6-单烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、酰基或C1-6-烷氧基羰基一取代或多取代的二环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基；
其中R8为氢；C3-6-环烷基或(C3-6-环烷基)C1-6-烷基，C3-6-环烷基可以是未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；含一个或多个氮-、氧-或硫原子且未取代或由卤素、氰基、三氟甲基、C1- 6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、芳基、芳烷基、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-6-单烷基或二烷基氨基一取代或多取代的3-6元饱和环系统；或者是未取代的或由卤素、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、硝基、氨基、C1-6-单烷基或二烷基氨基、氰基、氧代、甲酰基、酰基、羧基、C1-6-烷氧基羰基、氨基甲酰基、甲酰基氨基或C1-6-烷基羰基氨基一取代或多取代的直链或支链C1-18-烷基；
X1为O或S；
R3为
Figure A9719567700031
或 其中n,m,p可独立地为0,1,2,3并且R10为氢；羟基；C1-6-烷氧基；未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-环烷基；或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-链炔基；
R12、R13、R14、R15可独立地为氢；卤素；C1-18-烷基；C3-6-环烷基；羟基；C1-6-烷氧基-；C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；硝基；氨基；氰基；氰基甲基；全卤化甲基；C1-6-单烷基-或二烷基甲基；氨磺酰基；C1-6-烷硫基；C1-6-烷基磺酰基；C1-6-烷基亚磺酰基；C1-6-烷基羰基氨基；甲酰基；芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基为未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基；氨基甲酰基；氨基甲酰基甲基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基羰基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基硫代羰基；脲基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基羰基氨基，硫脲基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基硫代羰基氨基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基磺酰基；羧基；羧基-C1-6-烷基；酰基；芳基；芳烷基；芳氧基；芳基为未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；(1,2,4-噁二唑-5-基)-或(1,2,4-噁二唑-3-基)-C1-6-烷基，噁二唑基为未取代的或由C1-6-烷基或C3-6-环烷基取代的；或未取代或由苯基或C1-6-烷基取代的5-6元含氮环。
2、前述权利要求的化合物，其中R1和R5之一为氢；羟基；C1-6-烷氧基；未取代或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-环烷基；或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-链炔基并且R1和R5的另一个与R4一起为化学键。
3、上述权利要求的任一化合物，其中D表示S(=O)2-。
4、上述权利要求的任一化合物，其中R2为氢或C1-6-烷基。
5、上述权利要求的任一化合物，其中R2为氢。
6、上述权利要求的任一化合物，其中R3为R8；-OR8；-C(=O)R8；其中R8为氢；C3-6-环烷基或(C3-6-环烷基)C1-6-烷基，C3-6-环烷基可以是未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；含一个或多个氮-、氧-或硫原子的3-6元饱和环系；未取代或由卤素、C3-6-环烷基、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的直链或支链C1-18-烷基。
7、上述权利要求的任一化合物，其中R3为未取代或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基单取代或多取代的仲C3-6-烷基、叔C4-6-烷基、C3-6-环烷基或(C3-6-环烷基)甲基。
8、上述权利要求的任一化合物，其中R12、R13、R14、R15独立地为卤素。
9、上述权利要求的任一化合物，其中R13为卤素。
10、权利要求1的化合物，该化合物选自
7-氯-3-(2-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,8-二氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-6-甲磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-6-苯磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5-氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-6-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-异丙基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-乙氧基羰基甲基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
8-氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-异丙基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-叔丁基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-6-苯氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-己基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-环己基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(1-乙基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-羧甲基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
2-(3-异丙基氨基-1,1-二氧-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)-乙酰胺
6-氰基甲基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-苄氧基氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-甲氧基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-6-三氟甲基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-(1-甲基丁基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5-氨基-7-氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1,3-二甲基戊基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1,5-二甲基己基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1,4-二甲基戊基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5,7-二氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(3,3-二苯基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(4-苯基丁基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-7-氨磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-苯胺基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(4-吡啶基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-异丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-环己基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氟-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环戊基氨基-6-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-异丙基氨基-5-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-叔丁基氨基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-碘-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-7-氟-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-环丙基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5,7-二溴-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-乙酰基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-烯丙基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-(1,2-二甲基丙基)氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丙基甲基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-硝基-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丁基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氨基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-乙酰氨基-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-环己基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(R)-7-氯-3-(1-环己基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(S)-7-氯-3-(1-环己基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(R)-7-氯-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(S)-7-氯-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-烯丙基氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1-乙基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2-羟基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2,2-二乙氧基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-碘-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-碘-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环己基甲基氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(R)-3-(1-环己基乙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(S)-3-(1-环己基乙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-苄基氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(R)-7-碘-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
(S)-7-碘-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-(1-乙基丙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-7-溴-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-环丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-乙基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丙基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丁基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环戊基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丙基甲基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-烯丙基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-(2,2-二乙氧基乙基)氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丁基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-7-甲氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-甲氧基-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-环丙基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5-氯-3-环丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5-氯-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
5-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-辛基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(1,5-二甲基己基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-异丙基氨基-4-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-(2-氨基乙基)氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物
3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物
3-异丙基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-丙基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丙基甲基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氟-3,6-二(异丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-乙基氨基-6,7-二氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(吡啶-2-基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(2-甲酰基氨基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-(2-乙酰基氨基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-异丙基氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(3-(1H-咪唑-4-基)丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
或其与可药用酸或碱形成的盐，或任何光学异构体或包括外消旋混合物的光学异构体的混合物，或任何互变异构形式。
11、上述权利要求的任一化合物，所述化合物起KATP-调节钾通道开通剂作用。
12、一种药物组合物，它包含上述权利要求中的任一化合物或其与可药用酸或碱形成的盐，或任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式，和一种或多种可药用载体或稀释剂。
13、一种用于治疗内分泌系统疾病如血胰岛素过多和糖尿病的药物组合物，它包含上述权利要求中的任一化合物或其与可药用酸或碱形成的盐，或任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式，和一种或多种可药用载体或稀释剂。
14、口服剂量单位形式或非肠道剂量单位形式的权利要求12或13的任一药物组合物。
15、权利要求12或13的任一药物组合物，其中每天以大约0.05-1000，优选大约0.1-500，特别是50-200mg的剂量范围给予所述化合物。
16、用于治疗的上述权利要求的任一化合物或其与可药用酸或碱形成的盐，或其任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或其任何互变异构形式。
17、用于治疗内分泌系统疾病如血胰岛素过多和糖尿病的上述权利要求的任一化合物或其与可药用酸或碱形成的盐，或任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式。
18、利用上述权利要求的任一化合物或其与可药用酸或碱形成的盐，或任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式作为药物。
19、利用上述权利要求的任一化合物来制备药物。
20、利用上述权利要求的任一化合物或其可药用酸或碱盐，或其任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或其任何互变异构形式来制备用于治疗内分泌系统疾病如血胰岛素过多和糖尿病的药物。
21、治疗患者内分泌系统疾病如血胰岛素过多和糖尿病的方法，它包括给予所述有效量上述权利要求的任一化合物。
22、制备用于治疗患者内分泌系统疾病如血胰岛素过多和糖尿病药物的方法，它包括将上述权利要求的任一式Ⅰ化合物或其可药用盐制成盖仑剂量形式。
23、制备式Ⅰ化合物的方法，它包括：
a)、将式Ⅱ化合物：其中D、R1、R4、R5、R12、R13、R14和R15如上权利要求1定义并且Z为离去基团，
与式Ⅲ化合物反应：
Figure A9719567700111
其中R2和R3如权利要求1定义，形成通式Ⅰ化合物，或者
b)、在P2O5和高沸点叔胺或其适宜的盐存在下，将式Ⅳ化合物：
Figure A9719567700112
其中R1为氢并且D、R5、R12、R13、R14和R15如上定义，或者R5为H并且R1、R12、R13、R14、R15和D如上定义，
与式Ⅲ化合物，或其适宜的盐反应，形成通式Ⅰ化合物，或者c)、在四氯化钛和可与之形成复合物的溶剂如四氢呋喃，或甲苯与苯甲醚的混合物存在下，将式Ⅳ化合物：
Figure A9719567700113
其中R1为氢并且D、R5、R12、R13、R14和R15如上定义，或者R5为H并且R1、R12、R13、R14、R15和D如上定义，
与式Ⅲ化合物，或其适宜的盐反应，形成通式Ⅰ化合物，或者d)、将式Ⅴ化合物：
Figure A9719567700121
其中R1、R12、R13、R14和R15如上定义，
与式Ⅵ化合物反应，
                 R3NCO    (Ⅵ)其中R3如上定义，形成通式Ⅰ化合物，其中D为SO2,R2为H，并且R4和R5一起形成键，或者
e)、将式Ⅴ化合物：其中R1、R12、R13、R14和R15如上定义，
与式Ⅶ化合物反应，
            R3NHC(=O)Cl    (Ⅶ)其中R3如上定义，形成通式Ⅰ化合物，其中D为SO2,R2为H，并且R4和R5一起形成键，或者
f)、将式Ⅴ化合物：
Figure A9719567700131
其中R1、R12、R13、R14和R15如上定义，
与式Ⅷ化合物或其盐反应，
Figure A9719567700132
其中Y为NH或S，形成通式Ⅰ化合物，其中D为SO2,R2为H，并且R4和R5一起形成键，并且R2和R3为H，或者g)、将式Ⅴ化合物：
Figure A9719567700133
其中R1、R12、R13、R14和R15如上定义，
与式Ⅸ化合物反应，
                 R3-N=C=S    (Ⅸ)其中R3如上定义，形成通式Ⅰ化合物，其中D为SO2,R2为H，并且R4和R5一起形成键，或者h)、在碱存在下，将式Ⅹ化合物或其盐其中R11为R1或EtOC(=O)，其中R1、R12、R13、R14和R15如上定义，
与式Ⅸ化合物
            R3N=C=S    (Ⅸ)其中R3如上定义，形成加合物，该加合物可具有两种结构Ⅺ或Ⅻ中的一种结构或者是该两种结构的混合物
如果R11为R1，那么任一结构通过环闭合，例如通过在适宜的溶剂中，用光气处理形成通式Ⅰ化合物，其中D为SO2,R2为H，并且R4和R5一起形成键，并且如果R11为EtOC(=O)，那么形成通式ⅩⅢ化合物
Figure A9719567700151
ⅰ)、例如，通过在适宜的碱水溶液中化合物加热并随后用酸中和，将通式ⅩⅢ化合物水解并随后脱羧，
形成通式Ⅰ化合物，其中D为SO2,R1和R2为H，并且R4和R5一起形成键，或者，j)、在适宜的溶剂如二噁烷中，将式ⅩⅣ化合物
Figure A9719567700153
其中R12、R13、R14和R15如上定义，
与硫代羰基二咪唑反应，形成式ⅩⅤ化合物，
Figure A9719567700154
将其用式Ⅲ胺处理
形成通式Ⅰ化合物，其中D为SO2,R1为H，并且R4和R5一起形成键。
24、通式Ⅰ化合物或其与可药用酸或碱的盐，或其任何光学异构体或包括外消旋混合物的光学异构体的混合物，或其任何互变异构体形式：
Figure A9719567700162
其中
R1和R5可独立地为氢；羟基；C1-6-烷氧基；未取代或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-环烷基；或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-链炔基并且R4为氢；或者
R4与R5一起代表式Ⅰ中原子2和3之间双键中的一个键并且R1如上定义；或者
R4与R1一起代表式Ⅰ中原子3和4之间双键中的一个键并且R5如上定义；
D代表-S(=O)2-或-S(=O)-；
R2为氢；羟基；C1-6-烷氧基；未取代或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-环烷基；或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-链炔基；
R3为R8；-OR8；-C(=X1)R8；-NR8R9；或未取代或由卤素、羟基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6-单烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、酰基或C1-6-烷氧基羰基一取代或多取代的二环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基；或由C1-6烷基取代的芳基；
其中R8为氢；C3-6-环烷基或(C3-6-环烷基)C1-6-烷基，C3-6-环烷基可以是未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；3-6元饱和环，它包含一个或多个氮-、氧-或硫原子，未取代或由卤素、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、硝基、氨基、C1-6-单烷基或二烷基氨基、氰基、氧代、甲酰基、酰基、羧基、C1-6-烷氧基羰基、氨基甲酰基一取代或多取代的直链或支链C1-12-烷基；
X1为O或S；
R9为氢；C1-6-烷基；C2-6-链烯基；未取代或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的或C3-6-环烷基；或者
R8和R9与氮原子一起形成3-12元单-或二元环系统，其中一个或多个碳原子可与氮、氧或硫互换，这些环系统中的每个都可以是未取代的或由卤素、C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6-单烷基-或二烷基氨基，氧一取代或多取代的；或者
R3为
Figure A9719567700171
或
Figure A9719567700172
其中n,m,p可独立地为0,1,2,3并且R10为氢；羟基；C1-6-烷氧基；未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-环烷基；或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-链炔基；或者
R2和R3与氮原子一起形成3-12元单-或二元环系统，其中一个或多个碳原子可与氮、氧或硫互换，这些环系统中的每个都可以是未取代的或由卤素、C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6-单烷基-或二烷基氨基或氧一取代或多取代的；
R12、R13、R14、R15可独立地为氢；卤素；C1-6-烷基；羟基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；硝基；氨基；氰基；全卤化甲基；C1-6-单烷基-或二烷基甲基；氨磺酰基；C1-6-烷硫基；C1-6-烷基磺酰基；C1-6-烷基亚磺酰基；C1-6-烷基羰基氨基；芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基为未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；C1-6-烷氧基羰基；氨基甲酰基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基羰基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基硫代羰基；脲基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基羰基氨基，硫脲基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基硫代羰基氨基；C1-6-单烷基-或二烷基氨基磺酰基；羧基；酰基；芳基；芳烷基；芳基为未取代的或由C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；或未取代或由苯基或C1-6-烷基取代的5-6元含氮环。
条件是不包括下列化合物：
3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-(2-乙基己基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1,2-二甲基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(1-甲基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-环丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-环己基氨基-4-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-异丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-环丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-异丙基氨基-4-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氯-3-环丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-异丁基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环戊基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环己基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-(N-环己基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环己基氨基-4-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-环己基氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
25、本文所描述的任何新特征或特征的结合。
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