CN1890241A - A2b腺苷受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了新颖的化合物，这些化合物是具有以下结构(I)的A2B腺苷受体拮抗剂，其中R1和R2独立地选自氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基，而R4是可选取代的杂芳基部分。本发明的化合物可用于治疗各种疾病状态，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺部炎症、肺气肿、糖尿病、炎性胃肠道病症、免疫/炎性病症、心血管疾病、神经性病症、以及与血管生成有关的疾病。

Description

A2B腺苷受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及A2B腺苷受体拮抗剂，并涉及将它们用于治疗哺乳动物的各种疾病状态，如肺部病症、炎性病症、胃肠病症、免疫/炎性病症、神经性病症、以及起因于细胞高增生和凋亡的心血管疾病等等。本发明还涉及制备这样的化合物的方法，以及涉及含有它们的药物组合物。
背景技术
腺苷是一种天然存在的核苷，其通过与称作A1、A2A、A2B、以及A3的腺苷受体家族的相互作用来施加其生物效应，所有这些腺苷受体都调节重要的生理过程。例如，A2A腺苷受体调节冠状血管舒张，A2B受体与肥大细胞激活(活化)、炎症、哮喘、血管舒张、细胞生长的调节、肠功能、以及神经分泌的调节有关(参见AdenosineA2B Receptors as Therapeutic Targets，Drug Dev Res 45：198；Feoktistov et al.，Trends Pharmacol Sci 19：148-153)，而A3腺苷受体调节细胞增生过程。
腺苷A2B受体是普遍存在的，并调节多种生物活性。例如，腺苷结合于在内皮细胞上的A2B受体，从而刺激血管生成(血管发生)。腺苷还调节血管中平滑肌细胞种群的生长。腺苷刺激在肥大细胞上的A2B受体，因而调节I型超敏反应。通过在肠中与A2B的连接作用腺苷还刺激胃分泌活性。
虽然腺苷的这些生物效应中的很多种对于维持正常组织稳态是必要的，但在某些生理变化条件下，则希望调节其效应。例如，A2B受体的结合通过促进内皮细胞的生长而刺激血管生成。在伤口愈合时这样的活性是必要的，但内皮细胞的高增生会促进糖尿病性视网膜病。此外，在瘤形成中会在血管中发生不希望的增加。因此，在内皮中抑制腺苷与A2B受体结合会缓和或预防血管过多，因而预防视网膜病并抑制肿瘤形成。
在结肠中在肠上皮细胞的基底外侧区域发现有A2B受体，并且当受到适宜配体作用时会起作用以增加氯化物分泌，因此引起腹泻，其是传染病如霍乱和斑疹伤寒的常见和潜在的致死性并发症。因此，A2B拮抗剂可以用来阻滞肠氯化物分泌，因而可用于治疗炎性胃肠道病症，包括腹泻。
对胰岛素不敏感会加剧糖尿病和肥胖症。通过腺苷与A2B受体的相互作用可降低胰岛素敏感性。因而，对患有糖尿病或肥胖症的个体的腺苷A2B受体进行阻滞将使患有这些病症的患者受益。而且已经证实，A2B拮抗剂会引起血糖水平的降低，因而可特别用于治疗II型糖尿病。
作用于A2B受体的腺苷的另一种有害生物效应是过度刺激大脑IL-6，其是一种与痴呆和阿尔茨海默病有关的细胞因子(细胞活素)。因此，抑制腺苷与A2B受体结合会减轻那些由IL-6产生的神经性病症。
通过与A2B受体结合的肥大细胞可刺激I型超敏反应病症，如哮喘、枯草热、以及特应性湿疹。因此，阻滞这些腺苷受体会对这样的病症提供治疗益处。
目前有数种化合物用于治疗哮喘。例如，茶碱是一种有效的平喘药，即使它是较差的腺苷受体拮抗剂。然而，为了使其有效则需要相当高的血浆浓度。另外，茶碱具有显著的副作用，其大多数是起因于它对哮喘并不提供有益效应的CNS作用，以及起因于它非特异性地阻滞所有的腺苷受体亚型的事实。
另外，腺苷治疗，如吸入腺苷(或腺苷一磷酸)，会在哮喘病患者中诱发支气管收缩，但在正常种群中则不会诱发支气管收缩。已知此过程涉及肥大细胞激活(活化)，因为它释放肥大细胞介体，包括组胺、PGD2-β-己糖胺酶以及类胰蛋白酶，而且因为它可以被特异性组胺H1阻滞剂和色甘酸钠(chromolyn sodium)阻滞。因此，在腺苷与来自哮喘病患者的肥大细胞相互作用的方式中存在内在差异，因而A2B拮抗剂可特别用于调节肥大细胞功能或用于激活人肺细胞。
因此，希望提供一些化合物，这些化合物是有效的A2B拮抗剂(即，抑制A2B腺苷受体的化合物)，对于A2B受体是完全或部分选择性的，可用于治疗涉及调节A2B受体的各种疾病状态，例如癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、以及视网膜病。
发明内容
本发明的目的是提供A2B受体拮抗剂。因此，在第一个方面，本发明涉及化学式I的化合物：
Figure A20048003196900101
                    化学式I
其中：
R1和R2独立地选自氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基；
R3选自氢、羟基、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基；以及
R4是可选取代的杂芳基部分，
条件是R4不能是含有单个S或O杂原子的未取代的五元单环杂芳基环。
本发明的第二个方面涉及利用化学式I的化合物来治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，该哺乳动物适合于用A2B受体拮抗剂进行治疗(即，抑制称为A2B的腺苷受体)，该方法包括给予对其有需要的哺乳动物有效治疗剂量的化学式I的化合物。这样的疾病包括但不限于：哮喘，慢性阻塞性肺疾病，肺纤维化，肺气肿，糖尿病(包括但不限于II型糖尿病)，炎性胃肠道病症(包括腹泻)，炎性肺部病症，心血管疾病(如动脉粥样硬化)，免疫/炎性病症(如类风湿性关节炎)，神经性病症(如老年痴呆、阿尔茨海默病、以及帕金森病)，以及与血管生成(血管发生)有关的疾病(例如糖尿病性视网膜病和癌症)。
本发明的第三个方面涉及药物制剂(剂型)，包括有效治疗量的化学式I的化合物以及至少一种药学可接受的赋形剂。
一组优选的化学式I的化合物是那些化合物，其中R1和R2独立地是氢或可选取代的低级烷基，R3是氢或羟化物(氢氧化物)，以及R4是可选取代的五或六元单环杂芳基部分。
在本组内，第一类优选的化合物包括那些化合物，其中R1和R2独立地是由环烷基可选取代的低级烷基，优选为正丙基、乙基、或甲基，以及R4是可选取代的五元杂芳基部分。
在本类中，优选的亚类化合物包括那些化合物，其中R4含有至少两个选自由氮、氧、以及硫组成的组种的杂原子。在本亚类中，进一步优选的组包含那些化合物，其中R4含有两个氮杂原子，如咪唑或吡唑部分。
另一个优选亚类的化合物是那些化合物，其中R4含有单个O或S杂原子并被1至3个独立地选自由可选取代的烷基、可选取代的杂芳基、以及可选取代的芳基部分组成的组中的取代基取代。在又一个优选亚类的化合物中，R4含有单个N杂原子并被1至3个独立地选自由可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂芳基、以及可选取代的芳基部分组成的组中的取代基可选取代。
第二类优选的化合物包括那些化合物，其中R1和R2独立地是由环烷基可选取代的低级烷基，优选为正丙基、乙基、或甲基，以及R4是可选取代的六元杂芳基部分。在本类中，优选亚类的化合物是那些化合物，其中R4是被1至3个独立地选自由可选取代的烷基、可选取代的杂芳基、可选取代的环烷基、以及可选取代的芳基部分组成的组中的取代基可选取代的吡啶部分。
当然，应当明了上述取代基组合仅是说明性的，因此取代基组的任何和所有其它亚组合都在本发明的范围内并清楚地包括在本文中。
目前，优选的化合物是：
8-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-3-丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7-羟基-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(吡啶-4-基)-7-羟基-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(吡啶-2-基)-7-羟基-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(5-(苯硫-2-基)异噁唑-3-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-7-羟基-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(N-羟吡啶-4-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
6-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮；
6-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-1-环丙基甲基-3-丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮；以及
6-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-1-异丁基-3-丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮。
定义和一般参数
如在本说明书中所使用的，除非它们在其中被使用的上下文中另有说明，以下单词和词组一般具有如下所述的含义。
术语“烷基”是指单价的支链或无支链饱和烃链，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。本术语通过基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等加以说明。
术语“取代的烷基”是指：
1)如上述所定义的烷基基团，其具有1、2、3、4或5个取代基，优选1至3个取代基，这些取代基选自由链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义而另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2；或
2)如上述所定义的烷基基团，其被独立选自氧、硫以及NRa-的1至10个原子所中断，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基以及杂环基。所有取代基可以可选地进一步被下述基团取代：烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2；或
3)如上述所定义的烷基基团，其具有如上述所定义的1、2、3、4或5个取代基并且被如上述所定义的1至10个原子所中断。
术语“低级烷基”是指单价的支链或无支链饱和烃链，其具有1、2、3、4、5、或6个碳原子。本术语通过基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等加以说明。
术语“取代的低级烷基”是指：如上述所定义的低级烷基，其具有如针对取代的烷基所定义的1至5取代基，优选1、2、或3个取代基；或如上述所定义的低级烷基基团，其被如针对取代的烷基所定义的1、2、3、4、或5个原子所中断；或如上述所定义的低级烷基基团，其具有如上述所定义的1、2、3、4或5个取代基并且被如上述所定义的1、2、3、4、或5个原子所中断。
术语“亚烷基”是指支链或无支链饱和烃链的双基，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1至10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。本术语通过基团如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等加以说明。
术语“低级亚烷基”是指支链或无支链饱和烃链的双基，优选具有1、2、3、4、5、或6个碳原子。
术语“低级亚烷基”是指支链或无支链饱和烃链的双基，优选具有1、2、3、4、5、或6个碳原子。
术语“取代的亚烷基”是指：
(1)如上述所定义的亚烷基基团，其具有1、2、3、4、或5个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义而另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2；或
(2)如上述所定义的亚烷基基团，其被独立选自氧、硫以及NRa-的1至20个原子所中断，其中Ra选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基，或是选自羰基、羧基酯、羧基酰胺以及磺酰基的基团；或
(3)如上述所定义的亚烷基基团，其具有如上述所定义的1、2、3、4或5个取代基并且被如上述所定义的1至20个原子所中断。取代的亚烷基的实例有氯亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亚乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲基氨乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2O-)等等。
术语“芳烷基”是指共价连接于亚烷基基团的芳基基团，其中芳基和亚芳基在本文中加以定义。“可选取代的芳烷基”是指共价连接于可选取代的亚烷基基团的可选取代的芳基基团。这样的芳烷基基团通过苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等加以说明。
术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或R是基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是可选取代的链烯基、可选取代的炔基；或可选取代的环烯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基以及环烯基如在本文中所定义。优选的烷氧基基团是可选取代的烷基-O-，并且包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等等。
术语“烷硫基”是指基团R-S-，其中R如针对烷氧基所定义。
术语“链烯基”是指支链或无支链不饱和烃基团的单价基团，优选具有2至20个碳原子，更优选2至10个碳原子，甚至更优选2至6个碳原子，并且具有1至6个，优选1个双键(乙烯基)。优选的链烯基基团包括乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]庚烯等等。在链烯基与氮相连的情况下，双键不能在氮的α位。
术语“低级链烯基”是指如上述所定义的链烯基，其具有2至6个碳原子。
术语“取代的链烯基”是指如上述所定义的链烯基基团，其具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2、或3个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义而另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“炔基”是指不饱和烃的单价基团，优选具有2至20个碳原子，更优选2至10个碳原子，甚至更优选2至6个碳原子，并且具有至少1个并优选在乙炔(三键)不饱和部分的1至6位。优选的炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)等等。在炔基与氮相连的情况下，三键不能在氮的α位。
术语“取代的炔基”是指如上述所定义的炔基基团，其具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2、或3个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义而另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R基团相连以形成杂环基团(例如，吗啉基)。除非通过定义而另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“酰氨基”是指基团-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环基。除非通过定义而另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“酰氧基”是指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、以及-O(O)C-杂环基。除非通过定义而另有限定，所有取代基可以可选地进一步被下述基团取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“芳基”是指6至20个碳原子的芳香碳环基团，其具有单环(例如，苯基)或多环(例如，联苯基)，或多个稠环(例如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等等。
术语“亚芳基”是指如上述所定义的芳基基团的双基。本术语通过基团如1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，2-亚苯基、1，4′-亚联苯基等加以说明。
除非通过对于芳基或亚芳基取代基定义而另有限定，这样的芳基或亚芳基基团可以可选地被1至5个取代基、优选1至3个取代基所取代，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义而另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基基团如上述所定义，并且包括同样如上述所定义的可选取代的芳基基团。术语“芳硫基”是指基团R-S-，其中R如针对芳基所定义。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自由氢、烷基、环烷基、羧基烷基(例如，苄氧基羰基)、芳基、杂芳基以及杂环基组成的组，条件是两个R基团不都是氢，或是基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是链烯基、环烯基、或炔基。除非通过定义而另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“羧基烷基”是指基团-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如在本文中所定义，并且可以可选地进一步被下述基团取代：烷基、链烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“环烷基”是指3至20个碳原子的碳环基团，其具有单环或多个稠环。这样的环烷基基团包括，例如，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷、1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基、(2，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)，或稠合有芳基基团的碳环基团，例如1，2-二氢化茚，以及类似基团。
术语“取代的环烷基”是指环烷基基团，其具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2、或3个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义而另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1、2、或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“卤素”或“卤基”是指氟基、溴基、氯基、以及碘基。
术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基。
术语“杂芳基”是指衍生自芳环基团(即，完全不饱和)的基团，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15个碳原子以及在至少一个环内的1、2、3或4个选自氧、氮以及硫的杂原子。这样的杂芳基基团可以具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如，吲嗪基(中氮茚基)、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。杂芳基的实例包括但不限于：[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪(中氮茚)、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪(2，3-二氮杂萘)、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷(四氢咪唑)、咪唑啉、类似基团以及含氮杂芳基化合物的N-氧化物和N-烷氧基衍生物，例如吡啶-N-氧化物衍生物。
术语“杂亚芳基”是指如上述所定义的杂芳基基团的双基。本术语通过基团如2，5-亚咪唑基、3，5-[1，2，4]亚噁二唑基、2，4-亚噁唑基、1，4-亚吡唑基、以及类似基团加以说明。例如，1，4-亚吡唑基是：
Figure A20048003196900221
其中A表示连接点。
除非通过对于杂芳基或杂亚芳基取代基定义而另有限定，这样的杂芳基或杂亚芳基基团可以可选地被1至5个取代基、优选1至3个取代基所取代，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义而另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、芳基、取代的芳基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“杂芳烷基”是指共价连接于亚烷基基团的杂芳基基团，其中杂芳基和亚烷基在本文中加以定义。“可选取代的杂芳烷基”是指共价连接于可选取代的亚烷基基团的可选取代的杂芳基基团。这样的杂芳烷基基团通过3-吡啶甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基、以及类似基团加以说明。
术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-。
术语“杂环基”是指单价的饱和或部分不饱和基团，其具有单环或多稠环，具有1至40个碳原子并在环内具有1至10个杂原子，优选1、2、3或4个杂原子，这些杂原子选自氮、硫、磷、和/或氧。杂环基团可以具有单环或多稠环，包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪并、二氢吡啶并、以及类似基团。
除非通过对于杂环取代基定义而另有限定，这样的杂环基团可以可选地被1、2、3、4或5个取代基、优选1、2或3个取代基所取代，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-杂芳基组成的组。除非通过定义而另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1至3个取代基取代，这些取代基选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基而n是0、1或2。
术语“硫羟基”是指基团-SH。
术语“取代的烷硫基”是指基团-S-取代的烷基。
术语“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基基团如上述所定义，其包括同样如上述所定义的可选取代的杂芳基基团。
术语“亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。“取代的亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是如在本文中所定义的取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基。
术语“砜”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。“取代的砜”是指基团-S(O)2R，其中R是如在本文中所定义的取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基。
术语“酮基”是指基团-C(O)-。术语“硫代羰基”是指基团-C(S)-、术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。
“可选的”或“可选地”是指其后描述的事件或情况可以发生或者可以不发生，以及该描述包括所述事件或情况发生的事例以及所述事件或情况不发生的事例。
术语“化学式I的化合物”包括如所披露的本发明的化合物，以及这类化合物的药学可接受的盐、药学可接受的酯、前药、水合物以及多晶型物。另外，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且可以制备成外消旋混合物或制备成单独对映体或非对映异构体。在任何给定化学式I的化合物中存在的立体异构体的数目取决于存在的不对称中心的数目(存在2n个可能的立体异构体，其中n是不对称中心的数目)。各种单独的立体异构体可以通过在合成的某个适当阶段解析中间物的外消旋或非外消旋混合物、或通过常规手段解析化学式I的化合物而获得。各种单独的立体异构体(包括各种单独对映体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物都包括在本发明的范围内，所有这些都通过本说明书的结构而加以描述，除非另有明确说明。
“异构体”是具有相同分子式的不同的化合物。
“立体异构体”是这样的异构体，其差别仅在于原子在空间的排列方式不同。
“对映体”是一对立体异构体，其彼此是不能重叠的镜像。一对对映体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，用术语“(±)”来表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是这样的立体异构体，其具有至少两个不对称原子，但其彼此不是镜像。
绝对立体化学性能是按照Cahn-Ingold-Prelog R-S系统而表示的。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳原子处的立体化学特性可以通过R或S来表示。绝对构型未知的已解析的化合物可以表示为(+)或(-)，其取决于它们在钠D线的波长下的旋转偏振光平面内的方向(右旋或左旋)。
术语“有效治疗量”是指当给予需要这样的治疗的哺乳动物时，化学式I的化合物的量足以实现如下文所定义的治疗。有效治疗量将随以下因素而变化：要治疗的受治疗者和病情、受治疗者的体重和年龄、病情的严重程度、给药方式等，这些可以由本领域技术人员容易地确定。
术语“治疗”是指对哺乳动物疾病的任何治疗，包括：
(i)预防疾病，即，使疾病的临床症状不发展；
(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或
(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。
在许多情况下，本发明的化合物借助氨基和/或羧基基团或与其类似基团的存在能够形成酸式盐和/或碱式盐。术语“药学可接受的盐”是指这样的盐，其保留化学式I的化合物的生物有效性和性能，并且在生物上或在其它方面不是不理想的。药学可接受的碱加成盐可以制备自无机碱和有机碱。仅以举例的方式，衍生自无机碱的盐包括：钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐以及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于：伯胺、仲胺以及叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取代的链烯基)胺、三(取代的链烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二(取代的环烷基)胺、三(取代的环烷基)胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二(取代的环烯基)胺、三(取代的环烯基)胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少两个取代基是不同的并且选自由烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环、以及类似基团组成的组。还包括这样的胺，其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基基团。
仅以举例的方式，适宜的胺的特定实例包括：异丙胺、三甲胺、二乙胺、三异丙胺、三正丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶、以及类似的胺。
药学可接受的酸加成盐可以制备自无机和有机酸。由其可以衍生盐的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。由其可以衍生盐的有机酸包括：乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等。
如在本文中所使用的，“药学可接受的载体”包括所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等等。这样的介质和药剂用于药物活性物质在本技术领域是众所周知的。除非任何常规的介质或药剂与活性组分不相容，则可以设想将其用于治疗组合物。辅助的活性组分也可以加入到组合物中。
命名
本发明的化合物的命名和编号是用化学式I的典型化合物图示说明的，其中R1是正丙基，R2是正丙基，R3是氢，以及R4是1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基，
Figure A20048003196900281
其被命名为：
8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮。
合成反应参数
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其一起描述的反应条件下为惰性的溶剂，包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶以及类似溶剂。除非有相反的说明，在本发明的反应中使用的溶剂都是惰性有机溶剂，并且反应是在惰性气体、优选氮气下进行的。
术语“足量”表示加入足以达到所述功能的量，例如，使溶液达到所希望的体积(即，100％)。
化学式I的化合物的合成
化学式I的化合物，其中R3是氢，可以如图解I所示加以制备。
                      图解1
如图解I所示，适宜的硝基-尿嘧啶前体(1)在适宜的溶剂如乙醇中与适当的醛(2)及哌啶进行混合。使溶液加热至回流持续约10至20个小时。回流以后，将混合物浓缩并利用常规方法如薄层层析法加以纯化，以产生乙烯基-硝基-尿嘧啶(3)。
一旦将含有乙烯基基团的R4添加入尿嘧啶骨架以后，将得到的化合物(3)置于极性溶剂如N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)中。在溶液中加入催化量的SnCl2，并加热混合物至大约150℃持续1至2小时。冷却以后，加入酸性溶液如2N HCl，从而引起最终产物(4)的沉淀。利用本领域普通技术人员熟知的常规技术可以完成最终产物(4)的移出和纯化。
硝基-尿嘧啶前体的制备
硝基-尿嘧啶前体可以如以下的图解2所示加以制备。
Figure A20048003196900292
                       图解2
如图解2所示，在吡啶和4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)的溶液中，二取代的脲衍生物(1a)与乙酸酐进行反应。温和加热混合物，即，大约100℃持续1至2小时，从而产生尿嘧啶化合物(1b)。然后冷却反应混合物，并在真空下除去溶剂。然后可以将残余物溶解在适当的溶剂，即二氯甲烷中，并利用常规方法进行洗涤、浓缩、以及纯化。
接着将小部分的尿嘧啶化合物(1b)加入到浓硫酸和硝酸的冷却溶液中。在零度下搅拌反应大约2小时。然后将反应混合物倒在冰上，导致形成绿色非晶固体，过滤移出该固体，并用水充分洗涤。最后，将得到的硝基-尿嘧啶前体(1)溶解在适宜的溶剂，即二氯甲烷中，然后利用常规方法进行洗涤、浓缩、以及纯化。
上述方法适用于制备其中R1和R2相同的硝基-尿嘧啶前体。用于制备具有不同的R1和R2部分的硝基-尿嘧啶前体的方法在以下的图解3中示出。
                       图解3
首先将商业上可获得的化合物6-甲基尿嘧啶进行甲硅烷基化，例如在存在催化剂如硫酸铵的情况下通过与六甲基二硅氮烷进行反应。在约回流温度下持续反应约1至10小时。当反应基本完成时，用常规方法分离如此产生的甲硅烷基化化合物，并在约回流温度下与化学式R1Hal的化合物持续反应约12至16小时，其中R1是如上述所定义的而不是氢。优选地，在没有溶剂存在的情况下进行该反应。当反应基本完成时，用常规方法分离化学式(1c)的产物。
如果还需要对环中的第二个氮原子进行改性，那么化学式(1c)的化合物可以进一步与化学式R2Hal的化合物进行反应，其中R2是如上述所定义的而不是氢。然后，可以用常规方法分离得到的二取代的化合物(1d)。
然后将化学式(1c)或化学式(1d)的化合物溶解于浓硫酸和硝酸的冷却溶液中。在零度下搅拌反应大约2小时。当反应基本完成时，用以上相对于图解2所述的常规方法分离得到的硝基-尿嘧啶前体(1)。
可替换地，二取代的尿嘧啶衍生物可以按照在图解4中示出的方法加以制备。
                      图解4
在本方法中，首先将商业上可获得的化合物6-甲基尿嘧啶甲硅烷基化，然后与化学式R1Hal的化合物进行反应，如相对于图解3所述。然而，在图解4中，硝基基团是在添加入R2取代基之前加入到(1c)化合物中的。
醛前体的制备
醛前体可以是任何商业上可获得的具有化学式(2)的结构的醛，其中R4如上述所定义。优选的R4基团具有结构XY，其中X是杂亚芳基基团而Y是可选取代的芳基或烷芳基基团。含有这些类型的R4部分的醛前体可以如以下图解5所示加以制备。
Figure A20048003196900321
                      图解5
如图解5所示，在碱存在的情况下，所希望的Y部分的卤化物衍生物与所希望的X部分的乙基酯进行反应。加热溶液至大约60℃并搅拌10至20小时。在冷却并过滤除去任何不希望的固体以后，利用常规技术对滤液进行浓缩与纯化。
为了将得到的乙基酯转化成类似的醇，将产物(2a)溶解于适宜的溶剂，如THF中，然后在惰性气氛下冷却至0℃。然后滴加催化量的氢化铝锂并使溶液加温至室温，然后搅拌1至2小时。然后缓慢加入饱和的氯化铵溶液直到气体发生停止。然后在真空下除去所有溶剂。然后利用常规技术纯化得到的醇，化合物(2b)。
然后利用Dess-Martin过碘烷(periodinane)、1，1，1-三乙酸基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮在二氯甲烷中的溶液形成醛。使溶液冷却，并滴加在二氯甲烷中的化合物(2b)。在室温下搅拌反应大约1小时，然后浓缩。乙醚可以用来沉淀出得到的醛，化合物(2c)，然后将其过滤移出，并利用常规技术进一步纯化。
化合物的制备，其中R3不是氢
在制备了具有化学式(4)的结构的化合物以后，可以对其进一步改性，以提供所希望的R3的取代。这种类型的改性反应可以利用常规的取代反应来进行，其中所希望的R3取代基的卤化物衍生物在碱存在的情况下与化学式(4)的化合物进行反应。进行这样的反应的方法是众所周知的，并且对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。
对于本领域普通技术人员来说，同样显而易见的是，在化学式(3)的化合物转化成最终的化学式(4)的产物的过程中，还产生其中R3是羟基部分的化合物。
应用、试验以及给药
一般应用
化学式I的化合物可有效治疗对给予A2B腺苷受体拮抗剂有响应的病症。这样的病症包括但不限于下述的至少之一：类风湿性关节炎，腹泻，动脉粥样硬化，再狭窄，糖尿病，尤其是II型糖尿病，黄斑变性，糖尿病性视网膜病，癌症，老年痴呆，阿尔茨海默病，帕金森病，创伤性脑损伤，肺气肿，慢性阻塞性肺疾病，肺纤维化，伤口愈合，以及I型超敏反应，包括哮喘、特应性湿疹、以及枯草热。
试验
如在上文提到的那些专利和专利申请中、以及在下述实施例中所描述的，并通过对本领域技术人员来说显而易见的方法，进行活性试验。
药物组合物
通常以药物组合物的形式给予化学式I的化合物。因此，本发明提供药物组合物，这些组合物含有作为活性组分的一种或多种化学式I的化合物、或其药学可接受的盐或酯，以及一种或多种药学可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂以及佐剂。化学式I的化合物可以单独或与其它治疗剂联合给予。这样的组合物利用在制药领域熟知的方式加以制备(参见，例如，Remington’s Pharmaceutical  Science，Mace Publishing  Co.，Philadelphia，PA 17th Ed.(1985)和“Modern Pharmaceutics”，MarcelDekker，Inc.3rd ED.(G.S.Banker & C.T.Rhodes，Eds.))。
给药
化学式I的化合物可以以单剂量或多剂量给药，并通过任何可接受的具有类似用途的给药方式，例如在通过引用方式合并入本文的那些专利或专利申请中所描述的，这些给药方式包括：直肠途径，颊途径，鼻内和经皮途径，动脉内注射，静脉内给药，腹膜内给药，肠外给药，肌内给药，皮下给药，口服，局部给药，作为吸入剂，或经过浸渍或包衣装置如支架、或插入动脉的圆柱形聚合物。
一种给药方式是肠外给药，尤其是通过注射。本发明的新颖化合物可以加入其中用于注射给药的形式包括：水性或油性悬浮液、或乳液，包括麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液、以及类似的药物载体。盐水溶液也常用于注射，但在本发明的范围内是较少优选的。也可以使用乙醇、丙三醇、丙二醇、液态聚乙二醇、以及类似物(及其适宜的混合物)、环糊精衍生物、以及植物油。例如，通过使用涂层，如卵磷脂，在分散体系的情况下通过保持所需要的颗粒尺寸以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。通过各种抗菌药和抗真菌药，例如，对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，可以防止微生物作用。
需要时将需要量的化学式I的化合物加入到具有如上述所列举的各种其它组分的适宜溶剂中，接着过滤除菌，就可以制得无菌注射溶液。一般来说，分散体系是通过将各种经灭菌的活性组分加入到无菌载体中制成的，其中无菌载体含有基础分散介质以及所需要的来自上述列举的其它组分。在利用无菌粉末制备无菌注射溶液的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冰冻干燥技术，其产生活性组分加上任何另外的所希望的来自其先前无菌过滤溶液的组分的粉末。
给予化学式I的化合物的另一种途径是口服给药。给药可以借助胶囊剂或肠溶衣片剂、或类似制剂。在制备包括至少一种化学式I的化合物的药物组合物时，活性组分通常用赋形剂稀释和/或包封在这样的载体内，该载体可以具有以下形式：胶囊剂、药囊、纸、或其它容器。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体、或液体材料(如上述)，其用作活性组分的赋形剂、载体、或介质。因此，这些组合物可以具有以下剂型：片剂、丸剂、散剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如重量高达10％的活性化合物的软膏剂、软胶囊剂和硬胶囊剂、无菌注射溶液、以及无菌包装散剂。
适宜的赋形剂的某些实例包括：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、以及甲基纤维素。这些制剂(剂型)可以另外包括：润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁、以及矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；以及增香剂。
可以配制本发明的组合物，以便在通过采用本领域已知的程序对患者给药以后提供活性组分的快速的、持续的或延迟的释放。用于口服给药的控释递药系统包括渗透泵系统以及含有聚合物涂布的容器或药物-聚合物基质剂型的溶解系统。控释系统的实例在美国专利第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号、以及第5,616,345号中给出。用于在本发明的方法中使用的另一种剂型采用透皮递药装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可以用来提供以受控量连续或不连续输注本发明的化合物。透皮贴剂的构造和用于递送药剂的应用在本领域是众所周知的。参见，例如，美国专利第5,023,252号、第4,992,445号以及第5,001,139号。可以构造这样贴剂，以便连续、脉冲、或根据需要递送药剂。
这些组合物优选配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上离散的单位，其适合作为用于人类受治疗者和其它哺乳动物的单一剂量，每个单位含有预定量的适于产生所希望的治疗效应的活性材料，以及适宜的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊剂、针剂)。化学式I的化合物在广泛的剂量范围内是有效的，并且通常被以有效药物量给药。优选地，对于口服给药，每个剂量单位含有10mg至2g的化学式I的化合物，更优选为10至700mg，而对于肠外给药，优选为10至700mg的化学式I的化合物，更优选为约50至200mg。然而，应当明了，实际给予的化学式I的化合物的量将由医师根据有关的情况来确定，包括要治疗的病症，所选择的给药途径，给予的实际化合物以及其相对活性，个别患者的年龄、体重、以及反应，患者症状的严重性等等。
为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂进行混合以形成固体预配制组合物，该组合物含有本发明的化合物的均匀混合物。当这些预配制组合物被称作均匀的时候，它是指活性组分均匀地分散在整个组合物中，以致可以容易地将该组合物再分成同样有效的单位剂型如片剂、丸剂、以及胶囊剂。
可以涂布或用其它方式复合本发明的片剂或丸剂以提供这样的剂型，该剂型提供延长作用的优点，或免受胃的酸性条件的作用。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量成分和外剂量成分，后者具有在前者上的被膜形式。两种成分可以用肠溶层分开，其中肠溶层用来阻止在胃中的崩解并允许内成分完整通过十二指肠或被延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种高分子酸以及高分子酸和这样的材料如虫胶、十六醇、以及醋酸纤维素的混合物。
用于吸入法或吹入法的组合物包括在药学可接受的水性溶剂或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上文所述的适宜的药学可接受的赋形剂。优选地这些组合物通过口服或鼻呼吸途径给药，以获得局部或全身效应。优选地，在药学可接受溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体加以雾化。雾化的溶液可以直接从雾化装置吸入或雾化装置可以连接于面罩孔(facemask tent)，或间歇式正压呼吸机。可以以适当方式由递送剂型的装置，优选为口服或鼻途径，给予溶液、悬浮液、或粉末组合物。
下述实施例是用来说明本发明的优选具体实施例。本领域技术人员应当明了，在随后的实施例中所披露的技术表示由本发明人发现的并在实施本发明中很好起作用的技术，因而可以认为构成其实施的优选方式。然而，根据本文所披露的内容，本领域技术人员应当明了，在所披露的特定具体实施例中可以进行多种变化并且仍然获得同样的或类似的结果而不偏离本发明的精神和范围。
实施例1
化学式(1b)的化合物的制备，其中R1和R2是相同的
向N，N′-二丙基脲(10.0g，69.4mmol)的吡啶(60ml)溶液中加入乙酸酐(21.6ml，229mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(8.5g，69.4mmol)。加热混合物至95℃，持续1.5小时。冷却反应混合物，然后在真空下除去溶剂。然后将残余物溶解于二氯甲烷(200ml)，并用2N HCl(2×60ml)以及饱和的碳酸氢钠(2×60ml)进行洗涤。浓缩有机层，并利用柱层析法(2∶1的己烷∶乙酸乙酯)进行纯化以产生6-甲基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(4.0g，M+1＝210.92)。
实施例2
化学式(1b)的化合物的制备，其中R1和R2是相同的
利用在实施例1中叙述的步骤，但用其它的二取代的脲代替二丙基脲，则制得以下化学式(1b)的化合物：
1，3，6-三甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二正丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二异丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二(苯乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二环丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二(4-三氟甲基苄基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及
6-甲基-1，3-二(氟苄基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
实施例3
化学式(1c)的化合物6-甲基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮的制备
Figure A20048003196900391
在130℃下在HMDS(200ml)中搅拌2，4-二羟基-6-甲基尿嘧啶(20g，0.16mol)和硫酸铵(1g，0.007mol，0.05当量)的悬浮液16小时，在此期间反应混合物变得均匀。蒸出过量的HMDS，然后将反应混合物冷却到100℃。向上述残余溶液中加入碘丙烷(62ml，0.64mol)，然后在100℃下搅拌混合物48小时。使反应混合物冷却，并注入水中。用二氯甲烷(3×100ml)提取产物。用水、盐水洗涤有机层，然后用Na2SO4进行干燥。除去溶剂以给出作为固体材料的产物，用醚对产物进行洗涤以获得纯净的6-甲基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(12g)，然后就这样用于下一步骤。该材料用质子和质谱法加以表征。
实施例4
化学式(1c)的化合物的制备
利用在实施例3中叙述的步骤，但用其它的卤化衍生物代替R1Hal反应物碘丙烷，则制得以下化学式(1c)的化合物：
6-甲基-3-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
3，6-二甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-3-甲氧基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-3-正丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-3-异丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-3-苯乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-3-环丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-3-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-3-(呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及
6-甲基-3-(4-氟苄基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
实施例5
化学式(1e)的化合物6-甲基-5-硝基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮的制备
Figure A20048003196900411
在0℃下，将如在实施例3中制备的3-丙基-6-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(3g)加入到浓H2SO4(12ml)和HNO3(9.6ml)的溶液中。使反应混合物达到室温，然后再持续搅拌2小时。然后将反应混合物注入到水中，并用乙酸乙酯(3×50mL)进行提取。用水、盐水洗涤有机层，然后用Na2SO4进行干燥。除去溶剂，并用乙酸乙酯/己烷混合物对残余物进行再结晶，从而提供6-甲基-5-硝基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(1.56g)。
实施例6
化学式(1e)的化合物的制备
利用在实施例5中叙述的步骤，但用在R1位置具有其它取代基的尿嘧啶化合物代替3-丙基-6-甲基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮反应物，则制得以下化学式(1e)的化合物：
6-甲基-5-硝基-3-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
3，6-二甲基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-5-硝基-3-甲氧基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-5-硝基-3-正丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-5-硝基-3-异丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-5-硝基-3-苯乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-5-硝基-3-环丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-5-硝基-3-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-5-硝基-3-(呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-5-硝基-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及
6-甲基-5-硝基-3-(4-氟苄基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
实施例7
化学式(1)的化合物6-甲基-5-硝基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮的制备
Figure A20048003196900421
在实施例5中制得的硝基衍生物6-甲基-5-硝基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(1.56g)以及K2CO3(3.0g)在DMF中的混合物中加入碘乙烷。在80℃下加热反应混合物3小时。在起始原料反应完全以后，过滤掉K2CO3并蒸出DMF。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水、盐水进行洗涤，然后用Na2SO4进行干燥。除去溶剂以提供作为黄色油状物的产物，然后利用急骤层析法(flashchromatography)对产物进行纯化。用30％的乙酸乙酯/己烷进行洗脱以提供作为白色固体的材料，其利用NMR和质谱来表征。
实施例8
化学式(1)的化合物的制备
利用在实施例7中叙述的步骤，但用其它的烷基卤代替碘乙烷反应物，则制得以下化学式(1)的化合物：
1，6-二甲基-5-硝基-3-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1，6-二甲基-5-硝基-3-甲氧基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1，6-二甲基-5-硝基-3-正丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1，6-二甲基-5-硝基-3-异丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1，6-二甲基-5-硝基-3-苯乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1，6-二甲基-5-硝基-3-环丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1，6-二甲基-5-硝基-3-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1，6-二甲基-5-硝基-3-(呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1，6-二甲基-5-硝基-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1，6-二甲基-5-硝基-3-(4-氟苄基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1，6-二甲基-5-硝基-1-环丙基甲基-3-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-5-硝基-1-异丁基-3-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-异丁基-3，6-二甲基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-异丁基-6-甲基-5-硝基-3-甲氧基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-异丁基-6-甲基-5-硝基-3-正丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-异丁基-6-甲基-5-硝基-3-异丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-异丁基-6-甲基-5-硝基-3-苯乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-异丁基-6-甲基-5-硝基-3-环丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-异丁基-6-甲基-5-硝基-3-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-异丁基-6-甲基-5-硝基-3-(呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-异丁基-6-甲基-5-硝基-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-异丁基-6-甲基-5-硝基-3-(4-氟苄基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-5-硝基-1-环丙基甲基-3-乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-环丙基甲基-3，6-二甲基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-环丙基甲基-6-甲基-5-硝基-3-甲氧基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-环丙基甲基-6-甲基-5-硝基-3-正丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-环丙基甲基-6-甲基-5-硝基-3-异丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-环丙基甲基-6-甲基-5-硝基-3-苯乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-环丙基甲基-6-甲基-5-硝基-3-环丁基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-环丙基甲基-6-甲基-5-硝基-3-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-环丙基甲基-6-甲基-5-硝基-3-(呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1-环丙基甲基-6-甲基-5-硝基-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及
1-环丙基甲基-6-甲基-5-硝基-3-(4-氟苄基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
按照相同的步骤，也用甲基、异丁基、以及环丙基甲基取代N1-位置。
实施例9
化学式(1)的化合物的制备
Figure A20048003196900451
将1.2g(6mmol)如在实施例1中所制备的6-甲基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮以小部分分批加入浓硫酸(3.0ml)和硝酸(2.0ml)的冷却(0℃)溶液中。在0℃下搅拌反应2小时。将反应混合物倒在冰上，并形成绿色非晶固体。过滤移出固体，并用水充分进行洗涤。将固体溶解于二氯甲烷并浓缩。利用柱层析法(1∶1.2的乙酸乙酯∶己烷)对残余物进行纯化以产生6-甲基-5-硝基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(0.430g，HNMR)。
实施例10
利用在实施例9中叙述的步骤，但用在实施例2、实施例5、以及实施例6中制备的各种-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮代替6-甲基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，则制得以下化学式(1)的化合物：
1，3，6-三甲基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-5-硝基-1，3-二乙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-5-硝基-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二正丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二异丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二(苯乙基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二环丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二(4-三氟甲基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1，3-二(氟苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
1，6-二甲基-3-乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1-乙基-3-丙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1-丙基-3-甲氧基乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1-甲氧基乙基-3-正丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1-正丁基-3-异丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1-异丁基-3-苯乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1-苯乙基-3-环丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1-环丁基-3-(吡啶-4-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-3-(呋喃-3-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-甲基-1-(呋喃-3-基甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及
6-甲基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(氟苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
实施例11
化学式(2a)的化合物的制备
Figure A20048003196900461
向-4-吡唑-羧酸乙酯(14.0g，100mmol)的丙酮(200ml)溶液中加入碳酸钾(27.6g，200mmol)和苄基溴(12ml，100mmol)。加热混合物至60℃并搅拌14小时。使反应混合物冷却，并过滤以除去任何固体。将滤液浓缩，并利用柱层析法(3∶1的己烷∶乙酸乙酯)对残余物进行纯化以产生1-苄基吡唑-4-羧酸乙酯(19.0g，HNMR)。
实施例12
化学式(2a)的化合物的制备
利用在实施例11中叙述的步骤，但用其它适宜的溴化物代替苄基溴，则制得以下化学式(2a)的化合物：
1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯；
1-甲基吡咯-2-羧酸乙酯；
1-苯基吡唑-4-羧酸乙酯；
1-(4-甲基苄基)吡唑-4-羧酸乙酯；
1-(3-甲氧基苄基)吡唑-4-羧酸乙酯；
1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-羧酸乙酯；
1-(2-氟苄基)吡唑-4-羧酸乙酯；
1-(3-三氟甲基苄基)吡唑-4-羧酸乙酯；
1-(3-氟苄基)吡唑-4-羧酸乙酯；
1-吡啶-4-基-羧酸乙酯；
1-吡啶-2-基-羧酸乙酯；
1-(5-(苯硫-2-基)异噁唑-3-基)-羧酸乙酯；以及
1-(N-羟吡啶-4-基)-羧酸乙酯。
实施例13
化学式(2b)的化合物的制备
在惰性气氛下，将在实施例9中制备的1-苄基吡唑-4-羧酸乙酯(5g，21.7mmol)溶解于THF(40ml)，并冷却到0度。滴加氢化铝锂(在THF中为1M，21.7ml)。在完全加入后，使溶液升温至室温并搅拌2小时。缓慢加入饱和的氯化铵溶液直到气体发生停止。在真空下除去所有溶剂。向残余物中加入100ml的水和250ml的，乙酸乙酯并置于分液漏斗中。用水洗涤有机层，并浓缩以产生[1-苄基吡唑-4-基]-1-甲醇(3.8g，HNMR)。
实施例14
化学式(2b)的化合物的制备
利用在实施例11中叙述的步骤，但用如在实施例10中所述而制备的各种羧酸酯代替该羧酸酯，则制得以下化学式(2b)的化合物：
[1-甲基吡唑-4-基]-1-甲醇；
[1-苯基吡唑-4-基]-1-甲醇；
[1-(4-甲基苄基)吡唑-4-基]-1-甲醇；
[1-(3-甲氧基苄基)吡唑-4-基]-1-甲醇；
[1-(2-三氟甲苄基)吡唑-4-基]-1-甲醇；
[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-甲醇；以及
[1-(4-甲苄基)吡唑-4-基]-1-甲醇。
实施例15
化学式(2)的化合物的制备
Figure A20048003196900491
将在实施例11中制备的[1-苄基吡唑-4-基]-1-甲醇(0.376g，2.0mmol)置于二氯甲烷(10ml)中，并滴加到Dess-Martin过碘烷(1.27g，3.0mmol)在二氯甲烷(20ml)的冷却溶液(0℃)中。在室温下搅拌反应1小时，然后浓缩。加入乙醚(50ml)，并形成白色固体。过滤移出固体，并进一步用醚洗涤。浓缩滤液，并将残余物溶解于二氯甲烷(50ml)中。用饱和的碳酸氢钠(2×40ml)和盐水溶液(20ml)洗涤有机层，并浓缩以产生[1-苄基吡唑-4-基]甲醛(0.26g)。
实施例16
化学式(2)的化合物的制备
利用在实施例15中叙述的步骤，但用如在实施例14中所述而制备的各种醇代替羧酸酯，则制得以下化学式(2)的化合物；
[1-甲基吡唑-4-基]甲醛；
[1-苯基吡唑-4-基]甲醛；
[1-(3-甲氧基苄基)吡唑-4-基]甲醛；
[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]甲醛；
[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]甲醛；以及
[1-(4-甲基苄基)吡唑-4-基]甲醛。
实施例17
化学式(3)的化合物的制备
Figure A20048003196900501
在实施例15中制备的[1-苯基吡唑-4-基]甲醛(0.26g，1.4mmol)的乙醇(4ml)溶液中加入哌啶(0.14uL，1.4mmol)与如在实施例9中制备的6-甲基-5-硝基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(0.355g，1.4mmol)。搅拌混合物并加热至回流，持续14小时。浓缩混合物，并利用制备薄层层析法(5％的MOH在二氯甲烷中)进行纯化以产生6-{(1E)-2-[1-苄基吡唑-4-基]乙烯基}-5-硝基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(0.24g，M+1＝424.01)。
实施例18
化学式(3)的化合物的制备
利用在实施例17中叙述的步骤，但用在实施例15中制备的各种甲醛代替甲醛和/或用在实施例7、实施例8、以及实施例10中制备的各种硝基尿嘧啶化合物代替该硝基尿嘧啶，则制得以下化学式(3)的化合物：
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二(甲氧基乙基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二正丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二异丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二(苯乙基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二环丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二(4-三氟甲基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二(氟苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-乙基-3-丙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-丙基-3-甲氧基乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-甲氧基乙基-3-正丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-正丁基-3-异丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-异丁基-3-苯乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-苯乙基-3-环丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-环丁基-3-(吡啶-4-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-(吡啶-4-基甲基)-3-(呋喃-3-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-(呋喃-3-基甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-3-(氟苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二(甲氧基乙基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二正丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二异丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二(苯乙基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二环丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二(4-三氟甲基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二(氟苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-乙基-3-丙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-丙基-3-甲氧基乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-甲氧基乙基-3-正丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-正丁基-3-异丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-异丁基-3-苯乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-苯乙基-3-环丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-环丁基-3-(吡啶-4-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-(吡啶-4-基甲基)-3-(呋喃-3-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-(呋喃-3-基甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-3-(氟苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(甲氧基乙基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二正丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二异丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(苯乙基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二环丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(4-三氟甲基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(氟苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-乙基-3-丙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-丙基-3-甲氧基乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-甲氧基乙基-3-正丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-正丁基-3-异丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-异丁基-3-苯乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-苯乙基-3-环丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-环丁基-3-(吡啶-4-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-(吡啶-4-基甲基)-3-(呋喃-3-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-(呋喃-3-基甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-3-(氟苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(甲氧基乙基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二正丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二异丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(苯乙基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二环丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(4-三氟甲基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(氟苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-乙基-3-丙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-丙基-3-甲氧基乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-甲氧基乙基-3-正丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-正丁基-3-异丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-异丁基-3-苯乙基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-苯乙基-3-环丁基-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-环丁基-3-(吡啶-4-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-(吡啶-4-基甲基)-3-(呋喃-3-基甲基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-(呋喃-3-基甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮；以及
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-3-(氟苄基)-5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮。
实施例19
化学式(4)的化合物的制备
Figure A20048003196900571
向在实施例18中制备的6-{(1E)-2-[1-苄基吡唑-4-基]乙烯基}-5-硝基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮(0.24g，0.57mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入氯化亚锡(II)(1.07g，5.7mmol)。加热反应混合物至150℃，持续2小时。在冷却至室温以后，加入2N HCl(6ml)并形成浅棕色沉淀物，然后过滤移出并用水(5ml)洗涤。将沉淀物(0.025g)溶解于DMSO(0.5ml)，并利用制备HPLC进行纯化以产生6-[1-苄基吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(0.009g，M+1＝392.2)。
实施例20
化学式(4)的化合物的制备
利用在实施例19中叙述的步骤，但用在实施例18中制备的各种二酮代替5-硝基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮，则制得以下化学式(4)的化合物：
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二乙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二正丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二异丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二(苯乙基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二环丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二(4-三氟甲苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1，3-二(氟苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-丙基-3-甲氧基乙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-甲氧基乙基-3-正丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-正丁基-3-异丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-异丁基-3-苯乙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-苯乙基-3-环丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-环丁基-3-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-(吡啶-4-基甲基)-3-(呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-(呋喃-3-基甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-甲基吡唑-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-3-(氟苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二乙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二正丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二异丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二(苯乙基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二环丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二(4-三氟甲基苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3-二(氟苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-丙基-3-甲氧基乙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-甲氧基乙基-3-正丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-正丁基-3-异丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-异丁基-3-苯乙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-苯乙基-3-环丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-环丁基-3-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-(吡啶-4-基甲基)-3-(呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-(呋喃-3-基甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-苯基吡唑-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-3-(氟苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二乙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二正丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二异丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(苯乙基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二环丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(4-三氟甲基苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(氟苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-丙基-3-甲氧基乙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-甲氧基乙基-3-正丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-正丁基-3-异丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-异丁基-3-苯乙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-苯乙基-3-环丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-环丁基-3-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲基苄基)吡唑-4-基]-1-(吡啶-4-基甲基)-3-(呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲苄基)吡唑-4-基]-1-(呋喃-3-基甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-三氟甲苄基)吡唑-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-3-(氟苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二乙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二正丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二异丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(苯乙基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二环丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(4-三氟甲基苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1，3-二(氟苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-丙基-3-甲氧基乙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-甲氧基乙基-3-正丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-正丁基-3-异丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-异丁基-3-苯乙基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-苯乙基-3-环丁基-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-环丁基-3-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-(吡啶-4-基甲基)-3-(呋喃-3-基甲基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-(呋喃-3-基甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮；以及
6-[1-(2-氟苄基)吡唑-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-3-(氟苄基)-1，3-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。
实施例21
化学式(I)的化合物的制备，其中R1和R2是丙基，R3是氢，以及R4是1-甲基-1H-吡咯-2-基
利用在实施例17和实施例19中描述的步骤，将如在实施例9中制备的6-甲基-5-硝基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮与按照在实施例11、实施例13、以及实施例15中描述的步骤制备的[1-甲基-1H-吡咯-2-基]甲醛进行反应，以便提供上述化合物，即，8-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮(M+1＝314.98)。
实施例22
化学式(I)的化合物的制备，其中R1和R2是丙基，R3是氢，以及R4是1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基
Figure A20048003196900651
利用在实施例17和实施例19中描述的步骤，将来自实施例9的6-甲基-5-硝基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮与按照在实施例11、实施例13、以及实施例15中描述的步骤制备的[1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基]甲醛进行反应，以便提供上述化合物，即，8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮。(M+1＝460.01)
实施例23
化学式(I)的化合物的制备，其中R1和R2是丙基，R3是羟基，以及R4是1-苄基-1H-吡唑-4-基
Figure A20048003196900652
利用在实施例17和实施例19中所描述的步骤，将来自实施例9的6-甲基-5-硝基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮与按照在实施例11、实施例13、以及实施例15中所描述的步骤制备的[1-苄基吡唑-4-基]甲醛进行反应，以便提供上述化合物，即，8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7-羟基-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮(M+1＝408.2)。
实施例24
化学式(I)的化合物的制备，其中R1和R2是丙基，R3是氢，以及R4是1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基
Figure A20048003196900661
利用在实施例17和实施例19中描述的步骤，将来自实施例9的6-甲基-5-硝基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮与按照在实施例11、实施例13、以及实施例15中所描述的步骤制备的[1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基]甲醛进行反应，以便提供上述化合物，即，8-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮。(M+1＝407.96)
实施例25
化学式(I)的化合物的制备，其中R1和R2是丙基，R3是羟基，以及R4是吡啶-4-基
Figure A20048003196900662
利用在实施例17和实施例19中描述的步骤，将来自实施例9的6-甲基-5-硝基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮与按照在实施例11、实施例13、以及实施例15中描述的步骤制备的吡啶-4-基-甲醛进行反应，以提供上述化合物，即，8-(吡啶-4-基)-7-羟基-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮。(M+1＝328.94)
实施例26
化学式(I)的化合物的制备，其中R1和R2是丙基，R3是羟基，以及R4是吡啶-2-基
Figure A20048003196900671
利用在实施例17和实施例19中描述的步骤，将来自实施例9的6-甲基-5-硝基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮与按照在实施例11、实施例13、以及实施例15中描述的步骤制备的吡啶-2-基-甲醛进行反应，以便提供上述化合物，即，8-(吡啶-4-基)-7-羟基-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮。(M+1＝327.99)
实施例27
化学式(I)的化合物的制备，其中R1和R2是丙基，R3是氢，以及R4是5-(苯硫-2-基)异噁唑-3-基
Figure A20048003196900672
利用在实施例17和实施例19中所描述的步骤，将如在实施例9中制备的6-甲基-5-硝基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮与按照在实施例11、实施例13、以及实施例15中描述的步骤制备的[5-(苯硫-2-基)异唑-3-基]甲醛进行反应，以便提供上述化合物，即，8-(5-(苯硫-2-基)异唑-3-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮。(M+1＝384.93)
实施例28
化学式(I)的化合物的制备，其中R1和R2是丙基，R3是羟基，以及R4是1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基
利用在实施例17和实施例19中所描述的步骤，将来自实施例9的6-甲基-5-硝基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮与按照在实施例11、实施例13、以及实施例15中描述的步骤制备的[1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基]甲醛进行反应，以便提供上述化合物，即，8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-7-羟基-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮。(M+1＝475.72)
实施例29
化学式(I)的化合物的制备，其中R1和R2是丙基，R3是氢，以及R4是N-羟吡啶-4-基
利用在实施例17和实施例19中所描述的步骤，将来自实施例9的6-甲基-5-硝基-1，3-二丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮与按照在实施例11、实施例13、以及实施例15中描述的步骤制备的N-羟吡啶-4-基-甲醛进行反应，以便提供上述化合物，即，8-(N-羟吡啶-4-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮。(M+1＝329)
实施例30
化学式(I)的化合物的制备，其中R1是丙基，R2是乙基，R3是氢，以及R4是1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基
利用在实施例17和实施例19中所描述的步骤，将来自实施例7的6-甲基-5-硝基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮与按照在实施例11、实施例13、以及实施例15中所描述的步骤制备的[1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基]甲醛进行反应，以便提供上述化合物，即，8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-3-丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮。(M+1＝446.0)
实施例31
化学式(I)的化合物的制备，其中R1是丙基，R2是甲基，R3是氢，以及R4是1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基
Figure A20048003196900692
利用在实施例17和实施例19中所描述的步骤，将如在实施例7中所述制备的1，6-二甲基-5-硝基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮和与按照在实施例11、实施例13、以及实施例15中所描述的步骤制备的[1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基]甲醛进行反应，以便提供上述化合物，即，8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮。
实施例32
化学式(I)的化合物的制备，其中R1是丙基，R2是环丙基甲基，R3是氢，以及R4是1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基
Figure A20048003196900701
利用在实施例17和实施例19中所描述的步骤，将如在实施例7中所述加以制备的6-甲基-5-硝基-1-环丙基甲基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮与按照在实施例11、实施例13、以及实施例15中描述的步骤制备的[1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基]甲醛进行反应，以便提供上述化合物，即，8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-1-环丙基甲基-3-丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮。
实施例33
化学式(I)的化合物的制备，其中R1是丙基，R2是环丙基甲基，R3是氢，以及R4是1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基
Figure A20048003196900711
利用在实施例17和实施例19中描述的步骤，将如在实施例7中所述加以制备的6-甲基-5-硝基-1-异丁基-3-丙基-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮与按照在实施例11、实施例13、以及实施例15中描述的步骤制备的[1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基]甲醛进行反应，以便提供上述化合物，即，8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-1-异丁基-3-丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮。
实施例34
制备了含有以下组分的硬胶囊：
组分                          量(mg/胶囊剂)
活性组分                      30.0
淀粉                          305.0
硬脂酸镁                      5.0
混合上述组分，并装入硬胶囊中。
实施例35
利用以下组分制备了片剂剂型：
组分                          量(mg/片剂)
活性组分                      25.0
微晶纤维素                    200.0
胶态二氧化硅                  10.0
硬脂酸                        5.0
对各成分进行混合，并压制以形成片剂。
实施例36
制备了干粉吸入剂剂型，该剂型含有以下成分：
组分                           重量％
活性组分                       5
乳糖                           95
将活性组分与乳糖进行混合，然后将混合物加入到干粉吸入装置中。
实施例37
每个片剂含有30mg的活性组分，其制备如下：
组分                            量(mg/片剂)
活性组分                        30.0mg
淀粉                            45.0mg
微晶纤维素                      35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮
(作为在无菌水中的10％溶液)      4.0mg
羧甲基淀粉钠                    4.5mg
硬脂酸镁                        0.5mg
滑石粉                          1.0mg
总计                            120mg
使活性组分、淀粉以及纤维素通过美国第20号标准筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与所产生的粉末进行混合，然后其通过美国第16号标准筛。在50℃至60℃干燥如此制得的颗粒，然后通过美国第16号标准筛。然后将先前通过美国第30号标准筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、以及滑石粉加入到颗粒中，混合以后将其在压片机上压制以产生每个重量为120mg的片剂。
实施例38
每个栓剂含有25mg的活性组分，其制备如下：
组分                         量
活性组分                     25mg
加饱和脂肪酸甘油酯至         2,000mg
使活性组分通过美国第60号标准筛，并将其悬浮在先前利用最小所需的热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入到公称容量为2.0g的栓剂模具中，并使之冷却。
实施例39
5.0mL剂量的混悬剂，每个中含有50mg的活性组分，其制备如下：
组分                          量
活性组分                      50.0mg
黄原胶                        4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)              50.0mg
蔗糖                          1.75g
苯甲酸钠                      10.0mg
增香剂和着色剂                适量
加净化水至                    5.0mL
混合活性组分、蔗糖以及黄原胶，使其通过美国第10号标准筛，然后与先前制得的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液进行混合。用一些水稀释苯甲酸钠、增香剂、以及着色剂，并在搅拌下加入。然后加入足够的水以产生所需要的容积。
实施例40
皮下剂型可以制备如下：
组分                              量
活性组分                          5.0mg
玉米油                            1.0mL
实施例41
制备了具有以下组成的注射制剂：
组分                              量
活性组分                          2.0mg/ml
甘露醇，USP                       50mg/ml
葡萄糖酸，USP                     足量(pH5-6)
水(蒸馏，无菌)                    足量至1.0ml
氮气，NF                          足量
实施例42
制备了具有以下组成的局部用制剂：
组分                              克
活性组分                          0.2-10
司盘                              602.0
吐温                              602.0
矿物油                            5.0
凡士林                            0.10
羟苯甲酯                          0.15
羟苯丙酯                          0.05
BHA(丁羟茴醚)                     0.01
水                                足量至100
除水之外，将所有上述组分合并，并在搅拌下加热至60℃。然后在60℃下加入足量的水，同时剧烈搅拌，以对各组分进行乳化，然后加入足量水至100g。
实施例43
缓释组合物
组分   重量范围(％)   优选的重量范围(％)   最优选的重量(％)
  活性组分微晶纤维素(填充剂)甲基丙烯酸共聚物氢氧化钠羟丙基甲基纤维素硬脂酸镁   50-951-351-350.1-1.00.5-5.00.5-5.0   70-905-155-12.50.2-0.61-31-3   7510.610.00.42.02.0
本发明的缓释剂型的制备如下：将化合物与pH依赖性粘合剂以及任何可选的赋形剂完全混合(干混)。然后在强碱水溶液存在的情况下，将干混后的混合物形成颗粒，其中强碱水溶液喷在混合后的粉末中。对颗粒进行干燥，筛分，并与可选的润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)进行混合，然后压制成片剂。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠的水溶液(可选含有高达25％的与水混溶的溶剂，如低级醇)。
得到的片剂可以涂布以可选的成膜剂，用于识别、遮味以及便于吞咽。成膜剂的量通常为片剂重量的2％至4％之间。适宜的成膜剂在本技术领域是众所周知的，包括但不限于：羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲基氨乙基酯/甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯共聚物-EudragitE-Rhm.Pharma)等等。这些成膜剂可以可选地含有着色剂、增塑剂、以及其它辅助成分。
压制的片剂优选具有足以承受8Kp压力的硬度。片剂大小将主要取决于片剂中化合物的量。这些片剂将包括300至1100mg的化合物游离碱。优选地，这些片剂将包括400-600mg、650-850mg、以及900-1100mg的化合物游离碱。
为了影响解离速率，对含化合物的粉末的湿法混合时间进行控制。优选地，总的粉末混合时间，即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间，为1至10分钟，优选为2至5分钟。在造粒以后，从造粒机中移出颗粒，并置于流化床干燥器中，以便在约60℃下进行干燥。
实施例44
A2B腺苷受体测定
方法
对于A2B腺苷受体的放射性配体结合
将人A2B腺苷受体cDNA稳定转染到HEK-293细胞内(称作HEK-A2B细胞)。用PBS洗涤单层的HEK-A2B细胞一次，然后将其收集在含有10mM HEPES(pH 7.4)、10mM EDTA及蛋白酶抑制剂的缓冲液中。在4℃在polytron中并在设置4下对这些细胞均匀化1分钟，并在29000g下离心15分钟。用含有10mM HEPES(pH7.4)、1mM EDTA及蛋白酶抑制剂的缓冲液洗涤细胞沉淀物一次，然后再悬浮于补充有10％蔗糖的相同缓冲液中。将冰冻后的等分试样保持在-80℃。通过在补充有1单位/mL腺苷脱氨酶的TE缓冲液(50mM Tris和1mM EDTA)中混合10nM3H-ZM241385(TocrisCookson)和各种浓度的试验化合物以及50μg膜蛋白，从而开始竞争性测定。对这些测定温育90分钟，利用Packard采集器并通过过滤来中止测定，然后用冰冷的TM缓冲液(10mM Tris、1mM MgCl2，pH 7.4)洗涤四次。在10μM ZM241385存在的情况下确定非特异性结合。利用GraphPad软件计算化合物的亲合力(即，Ki值)。
对于其它腺苷受体的放射性配体结合
将人A1、A2A、A3腺苷受体cDNAs稳定转染到CHO或HEK-293细胞中(称作CHO-A1、HEK-A2A、CHO-A3)。利用与上述相同的程序由这些细胞制备膜。通过在补充有1单位/mL腺苷脱氨酶的TE缓冲液(50mM Tris和1mM EDTA，用于CHO-A1和HEK-A2A)或TEM缓冲液(50mM Tris、1mM EDTA以及10mM MgCl2，用于CHO-A3)中混合0.5nM3H-CPX(用于CHO-A1)、2nM3H-ZM241385(HEK-A2A)或0.1nM125I-AB-MECA(CHO-A3)和各种浓度的试验化合物以及透视膜，从而开始竞争性测定。对这些测定温育90分钟，利用Packard采集器并通过过滤来中止测定，然后用冰冷的TM缓冲液(10mM Tris、1mM MgCl2，pH 7.4)洗涤四次。在1μMCPX(CHO-A1)、1μM ZM241385(HEK-A2A)以及1μM IB-MECA(CHO-A3)存在的情况下，确定非特异性结合。利用GraphPad软件计算化合物的亲合力(即，Ki值)。
在本测定中，化学式I的化合物显示出对A2B腺苷受体具有亲和力。本发明的数种化合物的Ki值提供在以下的表1中。
                            表1Ki值
  化合物   Ki(nM)
  8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮 26
  8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7-羟基-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮 120
  8-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮 13
  1，3-二丙基-8-(吡啶-4-基)-7-羟基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮 12
  1，3-二丙基-8-(吡啶-2-基)-7-羟基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮 129
  8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-7-羟基-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮 9
  1，3-二丙基-8-(N-羟基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮 544
cAMP测量
将单层转染的细胞收集在含有5mM EDTA的PBS中。用DMEM洗涤细胞一次，并将其再悬浮于含有1单位/mL腺苷脱氨酶的DMEM中，密度为100,000-500,000细胞/ml。将100μl的细胞悬浮液与25μl含有各种激动剂和/或拮抗剂的溶液进行混合，并将反应保持在37℃持续15分钟。在15分钟结束时，加入125μl的0.2N HCl以中止反应。在1000rpm下离心细胞10分钟。移出100μl的上清液，并使其乙酰化。利用直接cAMP测定(来自Assay Design)测量上清液中cAMP的浓度。
将A2A和A2B腺苷受体偶联于Gs蛋白。在给定的这种偶联条件下，对于A2A腺苷受体(如CGS21680)以及对于A2B腺苷受体(如NECA)的激动剂会增加cAMP积累。相反地，A2A和A2B腺苷受体拮抗剂可防止由激动剂诱导的cAMP积累的增加。
将A1和A3腺苷受体偶联于Gi蛋白。因此，对于A1腺苷受体(如CPA)或对于A3腺苷受体(如IB-MECA)的激动剂会抑制由毛喉素诱导的cAMP积累的增加。对于A1和A3受体的拮抗剂可防止抑制cAMP积累。
上述试验表明本发明的化合物是A2B拮抗剂。

Claims (32)

1.一种具有化学式(I)的结构的化合物：
Figure A2004800319690002C1
                    化学式I
其中：
R1和R2独立地选自氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基；
R3选自氢、羟基、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基；以及
R4是可选取代的杂芳基部分，
条件是R4不能是含有单个S或O杂原子的未取代的五元单环杂芳基环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1和R2独立地是氢或可选取代的低级烷基；
R3是氢或羟化物；以及
R4是可选取代的五或六元单环杂芳基部分。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R4是可选取代的五元杂芳基部分。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R4含有至少两个选自由氮、氧、以及硫组成的组的杂原子。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R4含有至少两个氮杂原子。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R4是可选取代的吡唑部分。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R4被1至3个独立地选自由可选取代的烷基、可选取代的杂芳基、以及可选取代的芳基部分组成的组的取代基取代。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中R4是可选取代的仅含有一个杂原子的五元杂芳基部分。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4含有单个O或S杂原子并被1至3个独立地选自由可选取代的烷基、可选取代的杂芳基、以及可选取代的芳基部分组成的组的取代基取代。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R4含有单个N杂原子并被1至3个独立地选自由可选取代的烷基、可选取代的杂芳基、以及可选取代的芳基部分组成的组的取代基可选地取代。
11.根据权利要求2所述的化合物，其中R4是可选取代的六元杂芳基部分。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R4是被1至3个独立地选自由可选取代的烷基、可选取代的杂芳基、以及可选取代的芳基部分组成的组的取代基可选取代的吡啶部分。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由下述化合物组成的组：
8-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7-羟基-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(吡啶-4-基)-1，3-二丙基-7-羟基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(吡啶-2-基)-1，3-二丙基-7-羟基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(5-(苯硫-2-基)异噁唑-3-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；
8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-7-羟基-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮；以及
8-(N-羟基吡啶-4-基)-1，3-二丙基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，6-二酮。
14.一种通过抑制称为A2B的腺苷受体来治疗疾病状态的方法，包括给予对其有需要的哺乳动物有效治疗剂量的化学式(I)的结构的化合物：
Figure A2004800319690005C1
                    化学式I
其中：
R1和R2独立地选自氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基；
R3选自氢、羟基、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基；以及
R4是可选取代的杂芳基部分，
条件是R4不能是含有单个S或O杂原子的未取代的五元单环杂芳基环。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病状态选自由肺部病症、糖尿病、炎性胃肠道病症、免疫/炎性病症、心血管疾病、神经性病症、以及与血管生成有关的疾病组成的组。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病状态是肺部病症。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述肺部病症是哮喘。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述肺部病症是慢性阻塞性肺疾病。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述肺部病症是肺气肿。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述肺部病症是肺纤维化。
21.根据权利要求16所述的方法，其中所述肺部病症是肺部炎症。
22.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病状态是糖尿病
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
24.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病状态是免疫/炎性病症。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述免疫/炎性病症是类风湿性关节炎。
26.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病状态是心血管疾病。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述心血管疾病是动脉粥样硬化。
28.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病状态是炎性胃肠道病症。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述炎性胃肠道病症是腹泻。
30.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病状态是神经性病症。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述神经性病症是老年痴呆、阿尔茨海默病、或帕金森病。
32.一种药物制剂，包括：有效治疗量的具有化学式(I)的结构的化合物：
                    化学式I
其中：
R1和R2独立地选自氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基；
R3选自氢、羟基、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基；以及
R4是可选取代的杂芳基部分，
条件是R4不能是含有单个S或O杂原子的未取代的五元单环杂芳基环；
以及至少一种药学可接受的赋形剂。
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