KR20060111467A - Ａ2ｂ 아데노신 수용체 안타고니스트 - Google Patents

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KR20060111467A
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씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

하기 구조를 갖는 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트인 신규한 화합물을 개시한다:
Figure 112006030470521-PCT00035
[식에서, R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고, R4 는 임의 치환된 헤테로아릴 잔기임]. 본 발명 화합물은 천식, 만성 폐색성 폐질환, 폐 염증, 폐기종, 당뇨성 장애, 염증성 위장관 장애, 면역성/염증성 장애, 심혈관계 질환, 신경성 장애, 및 혈관형성과 관련된 질환을 포함한 각종 질병 상태의 치료에 유용하다.

Description

Ａ2Ｂ 아데노신 수용체 안타고니스트 {A2B ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트, 및 세포과다증식 및 세포사멸 (apoptosis) 모두로 인한 폐질환, 염증성 장애, 위창자 장애, 면역성/염증성 장애, 신경계 장애, 및 심혈관 장애와 같은 각종 질병 상태 등에 대한 포유동물의 치료에 있어서의 상기 안타고니스트의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기와 같은 화합물의 제조 방법, 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
아데노신은, A1, A2A, A2B 및 A3 으로 알려진, 모두 중요한 생리학적 과정을 조절하는 아데노신 수용체 군과 상호작용함으로써 생물학적 효과를 발휘하는 천연 발생의 뉴클레오사이드이다. 예를 들면, A2A 아데노신 수용체는 관상혈관확장을 조절하고, A2B 수용체는 비만세포 활성화, 염증, 천식, 혈관확장, 세포성장조절, 장관 기능 및 신경분비의 조절에 사용되어 왔으며 (Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov 등, Trends Pharmacol Sci 19:148-153), A3 아데노신 수용체는 세포증식 과정을 조절한다.
아데노신 A2B 수용체는 편재하며(ubiqitous), 복수의 생물학적 활성을 조절 한다. 예를 들어, 아데노신은 내피세포 상의 A2B 수용체에 결합함으로써 혈관생성을 자극한다. 아데노신은 또한 혈관내 평활근 세포 집단의 성장을 조절한다. 아데노신은 비만세포 상의 A2B 수용체를 자극하여 타입 I 과민감성 반응을 조절한다. 아데노신은 또한 장관내 A2B 와의 결찰에 의해 위장분비 활성을 자극한다.
아데노신의 이러한 많은 생물학적 효과가 정상 조직의 항상성(homeostasis)을 유지하는 데 필요한 반면, 특정 생리학적 변화 하에서는 그 효과를 조절하는 것이 바람직하다. 예를 들면, A2B 수용체의 결합은 내피세포의 성장을 촉진시킴으로써 혈관생성을 자극한다. 그러한 활성은 상처 치유에 필요하지만, 내피세포의 과다증식은 당뇨성 망막병증 (diatetic retinopathy) 을 유발한다. 또한, 혈관의 바람직하지 못한 증가가 신생물 (neoplasia) 에서 발생한다. 따라서, 내피에서의 아데노신과 A2B 수용체의 결합의 억제는 과다혈관생성 (hypervasculation) 을 경감 내지 방지하여, 망막병증을 방지하고 종양 형성을 억제할 것이다.
A2B 수용체는 결장의 장관 상피세포의 기저 영역에서 발견되며, 적절한 리간드에 의해 활성화되면 염화물 분비를 증가시키는 작용을 하여, 콜레라 및 티푸스와 같은 감염성 질환의 흔하면서 잠재적으로 치명적인 합병증인 설사를 유발한다. 따라서, A2B 안타고니스트를 사용하여 장의 염화물 분비를 차단할 수 있고, 따라서 설사를 포함한 염증성 위장관 장애의 치료에 유용하다.
인슐린에 대한 불감성은 당뇨 및 비만을 악화시킨다. 인슐린 민감성은 아 데노신과 A2B 수용체의 상호작용에 의해 감소된다. 따라서 당뇨 또는 비만을 앓는 개체의 아데노신 A2B 수용체의 차단은 이러한 장애를 가진 환자들에게 유익할 것이다. 또한, A2B-안타고니스트가 혈중 글루코스 수치의 감소를 유발함으로써, 타입 II 당뇨의 치료에 특히 유용함이 입증되었다.
A2B 수용체에서 작용하는 아데노신의 또 다른 생물학적 역효과는, 치매 및 알츠하이머 병에 수반되는 사이토카인인 대뇌 IL-6 의 과다자극이다. 따라서 아데노신과 A2B 수용체의 결합의 억제는 IL-6 에 의해 생성되는 이러한 신경계 장애를 완화시킬 것이다.
타입 I 과민감성 장애, 예컨대 천식, 건초열 및 아토피성 습진은 비만세포의 A2B 수용체로의 결합에 의해 자극된다. 따라서 이러한 아데노신 수용체의 차단은 상기와 같은 장애에 대한 치료적 이익을 제공할 것이다.
현재 천식의 치료에는 몇 가지 화합물이 사용된다. 예를 들어, 테오필린은 무력한 아데노신 수용체 안타고니스트이긴 하나, 효과적인 항천식제이다. 그러나 이것이 효과적이기 위해서는 상당한 혈장 수준을 필요로 한다. 또한, 테오필린은 상당한 부작용을 갖는데, 이의 대부분은 천식에 유익한 효과를 제공하지 않는 상기 화합물의 CNS 작용, 및 상기 화합물이 모든 아데노신 수용체 서브타입을 비특이적으로 차단한다는 사실에 기인한다.
또한, 흡입성 아데노신 (또는 아데노신 모노포스페이트) 과 같은 아데노신 치료는 천식환자에서 기관지수축을 유발하나, 정상 집단에서는 유발하지 않는다. 상기 작용은, 아데노신이 히스타민, PGD2-β-헥소스아미니다제 및 트립타제를 포함한 비만세포 매개체를 방출함으로써, 그리고 아데노신이 특정 히스타민 H1 차단제 및 크로몰린 나트륨에 의해 차단될 수 있으므로, 비만세포 활성화와 연관된 것으로 알려져 있다. 따라서 아데노신이 비만세포와 상호작용하는 방식에서 천식환자들과는 고유한 차이점이 있으며, 따라서 A2B 안타고니스트가 비만세포 기능의 조절 또는 인간 폐 세포의 활성화에 특히 유용하다.
따라서 A2B 수용체의 조절에 관련된 다양한 질환 상태, 예컨대 암, 류마티스성 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 폐 섬유증 및 망막병증의 치료에 유용한, A2B 수용체에 대해 완전히 또는 부분적으로 선택적인 잠재적 A2B 안타고니스트 (즉 A2B 아데노신 수용체를 저해하는 화합물) 인 화합물을 제공하는 것이 요구된다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 A2B 수용체 안타고니스트를 제공하는 것이다.
따라서, 제 1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006030470521-PCT00001
[식에서, R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R3 은 수소, 히드록시, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R4 는 임의 치환된 헤테로아릴 잔기이며,
단, R4 는 단일 S 또는 O 헤테로 원자를 함유한 비치환된 5원 모노시클릭 헤테로아릴 고리일 수 없다].
본 발명의 제 2 측면은, 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, A2B 수용체 안타고니스트 (즉, A2B 로 표시되는 아데노신 수용체를 저해) 를 이용한 치료가 가능한 포유류의 질환 또는 상태의 치료에 화학식 Ⅰ의 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 그러한 질환에는, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 폐 섬유증, 폐기종, 타입 II 당뇨를 포함하는 (그러나 이에 한정하지 않음) 당뇨성 장애, 설사를 포함하는 염증성 위장관 장애, 염증성 폐질환, 심혈관계 질환, 예컨대 죽상동맥경화증, 면역성/염증성 장애, 예컨대 류마티스 관절염, 신경성 장애, 예컨대 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 및 파킨슨 질환, 및 예컨대 당뇨성 망막병증 및 암과 같은 혈관형성 관련 질환이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제 3 측면은, 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료적 유효량 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 제형물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 한 가지 바람직한 군은, R1 및 R2 가 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이고, R3 이 수소 또는 히드록시드이고, R4 는 임의 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴 잔기인 군이다.
상기 군 중에서, 첫 번째 바람직한 화합물 부류에는, R1 및 R2 가 독립적으로, 시클로알킬에 의해 임의 치환된 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, 에틸, 또는 메틸이고, R4 가 임의 치환된 5원 헤테로아릴 잔기인 화합물이 포함된다.
상기 부류 중 바람직한 하위 부류 화합물에는, R4 가 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 2 이상의 헤테로원자를 함유하는 화합물이 포함된다. 상기 하위 부류 중에서 더욱 바람직한 군에는, R4 가 2 질소 헤테로원자, 예컨대 이미다졸 또는 피라졸 잔기를 함유하는 화합물이 포함된다.
다른 바람직한 하위 부류 화합물은, R4 가 단일 O 또는 S 헤테로원자를 함유하고, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 아릴 잔기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개 치환체로 치환된 화합물이다. 또 다른 바람직한 하위 부류 화합물에서, R4 가 단일 N 헤테로원자를 함유하고, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 아릴 잔기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개 치환체로 임의 치환된다.
두 번째 바람직한 화합물 부류에는, R1 및 R2 가 독립적으로, 시클로알킬에 의해 임의 치환된 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, 에틸, 또는 메틸이고, R4 가 임의 치환된 6원 헤테로아릴 잔기인 화합물이 포함된다. 상기 부류에서, 바람직한 하위 부류의 화합물은, R4 가 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 및 임의 치환된 아릴 잔기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 피리딘 잔기인 화합물이다.
물론, 상기 치환체 조합들은 예시적인 것에 불과하고, 치환체 군들의 다른 임의의 및 모든 하위 조합들이 본 발명의 범위 내에 있으며 본원에 명백히 포함되는 것으로 이해된다.
현재, 바람직한 화합물은 다음과 같다:
8-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온;
8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온;
8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-에틸-3-프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온;
8-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온;
8-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-7-히드록시-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온;
8-(1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온;
8-(피리딘-4-일)-7-히드록시-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6- 디온;
8-(피리딘-2-일)-7-히드록시-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6- 디온;
8-(5-(티오펜-2-일)이속사졸-3-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘- 2,6-디온;
8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-7-히드록시-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온;
8-(N-옥시피리딘-4-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온;
6-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-3-프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온;
6-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-시클로프로필메틸-3-프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온; 및
6-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-이소부틸-3-프로필-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온.
정의 및 제반 파라미터
본 명세서에서 사용된 하기 단어 및 구절은, 이들이 사용된 문맥에서 달리 언급되지 않는 한, 제반적으로 하기의 기술된 의미를 갖는 것으로 한다.
용어 "알킬"은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20의 모노라디칼(monoradical) 분지형 또는 비-분지형 포화 탄화수소 사슬을 가리킨다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로써 예시된다.
용어 "치환된 알킬"은 하기를 가리킨다:
1) 하기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알킬기: 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR, [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다; 또는
2) 산소, 황 및 -NRa- [식 중, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택된다]에서 독립적으로 선택된 1-10 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬기. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]로 추가 치환될 수 있다; 또는
3) 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1-10 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬기.
용어 "저급 알킬"은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 모노라디칼 분지형 또는 비-분지형 포화 탄화수소 사슬을 가리킨다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로써 예시된다.
용어 "치환된 저급 알킬"은, 치환된 알킬에 대해 정의된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 대해 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 저급 알킬기를 가리킨다.
용어 "알킬렌"은 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20, 바람직하게는 탄소수 1-10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 분지형 또는 비-분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼(diradical)을 가리킨다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들면, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로써 예시된다.
용어 "저급 알킬렌"은 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 분지형 또는 비-분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 가리킨다.
용어 "저급 알킬렌"은 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 분지형 또는 비-분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 가리킨다.
용어 "치환된 알킬렌"은 하기를 가리킨다:
(1) 하기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알킬렌기: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR, [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다; 또는
(2) 산소, 황 및 -NRa- [식 중, Ra 는 수소, 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택된다]에서 독립적으로 선택된 1-20 개의 원자, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐에서 선택된 기가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬렌기; 또는
3) 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1-20 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬렌기. 치환된 알킬렌의 예로는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸 (-CH2CH2O-CH2CH2-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) 등이 있다.
용어 "아르알킬"은 알킬렌기에 공유결합으로 연결된 아릴기 (여기서, 아릴 및 알킬렌은 본원에서 정의된다)를 가리킨다. "임의 치환된 아르알킬"은 임의 치환된 알킬렌기에 공유결합으로 연결된 임의 치환된 아릴기를 가리킨다. 그러한 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로써 예시된다.
용어 "알콕시"는 R-O- 기 [식 중, R 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이거나, R 은 -Y-Z 기 {식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐; 또는 임의 치환된 시클로알케닐 (여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에서 정의된 바와 같다)이다}이다]를 가리킨다. 바람직한 알콕시기는 임의 치환된 알킬-O- 이고, 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥스옥시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
용어 "알킬티오"는 R-S- 기 [식 중, R 은 알콕시에 대해 정의된 바와 같다]를 가리킨다.
용어 "알케닐"은 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의, 1-6 개, 바람직하게는 1 개의 이중결합 (비닐)을 갖는 분지형 또는 비-분지형 불포화 탄화수소 기의 모노라디칼을 가리킨다. 바람직한 알케닐기에는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2), 비시클로[2.2.1]헵텐 등이 포함된다. 알케닐이 질소에 부착된 경우에는, 이중결합은 질소에 대해 알파 (alpha)일 수 없다.
용어 "저급 알케닐"은 탄소수 2 내지 6의 상기 정의된 알케닐을 가리킨다.
용어 "치환된 알케닐"은 하기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알케닐기를 가리킨다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의, 1 이상, 바람직하게는 1-6 개의 아세틸렌 (삼중결합) 불포화 부위를 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 가리킨다. 바람직한 알키닐기에는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르질 (또는 프로프-1-인-3-일, -CH2C≡CH) 등이 포함된다. 알키닐이 질소에 부착되는 경우, 삼중결합은 질소에 대해 알파(alpha)일 수 없다.
용어 "치환된 알키닐"은 하기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알키닐기를 가리킨다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐"은 -C(O)NRR 기 [식 중, R 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나, 양 R 기는 연결되어 헤테로시클릭기 (예를 들면, 모르폴리노)를 형성한다]를 가리킨다. 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노"는 -NRC(O)R 기 [식 중, R 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다]를 가리킨다. 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다] 에서 선택된 1 - 3 개 치환기로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴 및 -O(O)C-헤테로시클릴기를 가리킨다. 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들면, 페닐) 또는 복수 고리 (예를 들면, 비페닐), 또는 다중 축합 (융합) 고리 (예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는, 탄소수 6 내지 20 의 방향족 카르보시클릭기를 가리킨다. 바람직한 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
용어 "아릴렌"은 상기 정의된 바와 같은 아릴기의 디라디칼을 가리킨다. 상기 용어는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,2-페닐렌, 1,4'-비페닐렌 등과 같은 기로써 예시된다.
아릴 또는 아릴렌 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 상기와 같은 아릴 또는 아릴렌 기는 임의로 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 아릴-O- 기 (여기서, 아릴기는 상기 정의된 바와 같다)를 가리키고, 역시 상기 정의된 임의 치환된 아릴기를 포함한다. 용어 "아릴티오"는 R-S- 기 (여기서, R 은 아릴에 대해 정의된 바와 같다)를 가리킨다.
용어 "아미노"는 -NH2- 기를 가리킨다.
용어 "치환된 아미노"는 -NRR 기 [식 중, R 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 카르복시알킬 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며, 단 양 R 기가 모두 수소, 또는 -Y-Z 기 {식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐이다}는 아니다]를 가리킨다. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬"은 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-시클로알킬기 (여기서, 알킬 및 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같고, 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nR {식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, n 은 0, 1 또는 2 이다}로 추가 치환될 수 있다)을 가리킨다.
용어 "시클로알킬"은 단일 시클릭 고리 또는 복수 축합 고리를 갖는, 탄소수 3 내지 20의 카르보시클릭기를 가리킨다. 그러한 시클로알킬기에는, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐 및 비시클로[2.2.1]헵탄, 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일, (2,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)과 같은 복수 고리 구조, 또는 아릴기가 융합된 카르보시클릭기, 예를 들면 인단 등이 포함된다.
용어 "치환 시클로알킬"은 하기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 가리킨다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴,아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 가리킨다.
용어 "아실"은 -C(O)R 기 [식 중, R 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다]를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황에서 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 하나 이상의 고리 내에 함유하는 방향족 시클릭기 (즉, 완전 불포화) 로부터 유도된 라디칼을 가리킨다. 상기와 같은 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들면, 피리딜 또는 푸릴) 또는 복수 축합 고리 (예를 들면, 인돌리지닐, 벤조티아졸릴 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있다. 헤테로아릴의 예에는 [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이소옥사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등을 비롯하여 질소 함유 헤테로아릴 화합물의 N-옥시드 N-알콕시 유도체, 예컨대 피리딘-N-옥시드 유도체가 포함된다.
용어 "헤테로아릴렌"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기의 디라디칼을 가리킨다. 상기 용어는 2,5-이미다졸렌, 3,5-[1,2,4]옥사디아졸렌, 2,4-옥사졸렌, 1,4-피라졸렌 등과 같은 기로써 예시된다. 예를 들면, 1,4-피라졸렌은 하기이다:
Figure 112006030470521-PCT00002
[식 중, A 는 결합점을 나타낸다].
헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 그러한 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌기는 임의로 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아르알킬"은 알킬렌기에 공유결합된 헤테로아릴기를 가리키며, 여기서 헤테로아릴 및 알킬렌은 본원에 정의된다. "임의 치환된 헤테로아르알킬"은 임의 치환된 알킬렌기에 공유결합된 임의 치환된 헤테로아릴기를 가리킨다. 상기와 같은 헤테로아르알킬기는 3-피리딜메틸, 퀴놀린-8-일에틸, 4-메톡시티아졸-2-일프로필 등으로써 예시된다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O- 기를 가리킨다.
용어 "헤테로시클릴"은 1 내지 40 개의 탄소 원자, 및 질소, 황, 인 및/또는 산소에서 선택된 1 내지 10 개의 헤테로원자, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 고리 내에 갖는, 단일 고리 또는 복수 축합 고리를 갖는 모노라디칼 포화 또는 부분 불포화 기를 가리킨다. 헤테로시클릭기는 단일 고리 또는 복수 축합 고리를 가질 수 있으며, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지노, 디히드로피리디노 등이 포함된다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 그러한 헤테로시클릭 기는 임의로 하기로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
용어 "티올"은 -SH 기를 가리킨다.
용어 "치환된 알킬티오"는 -S-치환된 알킬기를 가리킨다.
용어 "헤테로아릴티올"은 -S-헤테로아릴기 (여기서, 헤테로아릴기는 상기 정의된 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함하여 상기 정의된 바와 같다)을 가리킨다.
용어 "술폭사이드"는 -S(O)R 기 [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다]을 가리킨다. "치환된 술폭사이드"는 -S(O)R 기 [식 중, R 은 본원에서 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다]을 가리킨다.
용어 "술폰"은 -S(O)2R 기 [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다]을 가리킨다. "치환된 술폰"은 -S(O)2R 기 [식 중, R 은 본원에서 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다]을 가리킨다.
용어 "케토"는 -C(O)- 기를 가리킨다. 용어 "티오카르보닐"은 -C(S)- 기를 가리킨다. 용어 "카르복시"는 -C(O)-OH 기를 가리킨다.
"임의의" 또는 "임의"는, 뒤이어 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수도, 발생하지 않을 수도 있음을 의미하고, 그 기재는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
용어 "화학식 I 의 화합물"은 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 그러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 전구약물, 수화물 및 다형체(polymorph)를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세미 혼합물로서, 또는 개별적 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 제조될 수 있다. 임의의 주어진 화학식 I 의 화합물에 존재하는 입체 이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 의존한다 (2n 개의 가능한 입체 이성질체가 존재하며, 이 때 n 은 비대칭 중심의 수이다). 개별적 입체 이성질체는, 합성의 어떤 적절한 단계에서 중간체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 분리함으로써, 또는 화학식 I 의 화합물을 통상적 수단으로서 분리함으로써 수득할 수 있다. 개별적 입체 이성질체 (개별적 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 포함) 및 입체 이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물은 본 발명의 범위에 포함되며, 이들 모두는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 본 명세서의 구조에 의해 예시되는 것으로 의도된다.
"이성질체"는 동일한 분자 화학식을 갖는 상이한 화합물이다.
"입체 이성질체"는 원자가 공간적으로 배열된 방식에서만 상이한 이성질체이다.
"거울상 이성질체"는 서로에 대해 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체 이성질체의 쌍이다. 거울상 이성질체 쌍의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 나타내기 위해 사용된다.
"부분입체 이성질체"는 둘 이상의 비대칭 원자를 가지나, 서로에 대해 거울상이 아닌 입체 이성질체이다.
절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 로써 명시될 수 있다. 절대적 입체구조가 공지되지 않은 변형된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장의 편광 평면을 회전시키는 방향 (우회전성 또는 좌회전성)에 따라 (+) 또는 (-)로 표시된다.
용어 "치료적 유효량"은 하기 정의된 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여되었을 때, 상기 치료를 실시하기에 충분한 화학식 I 의 화합물의 양을 가리킨다. 치료적 유효량은 치료될 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 나이, 질환 상태의 경중도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료함"은 하기를 포함하는, 포유동물의 질환의 임의적 치료를 의미한다:
(i) 질환의 예방, 즉 질환의 임상적 증상이 발전하지 않도록 함;
(ii) 질환의 억제, 즉 임상적 증상의 발전을 저지함; 및/또는
(iii) 질환의 완화, 즉 임상적 증상의 퇴보를 유도함.
많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기, 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하면서, 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 못한 것이 아닌 염을 가리킨다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염에는 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬)아민, 트리(치환된 알킬)아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐)아민, 트리(치환된 알케닐)아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬)아민, 트리(시클로알킬)아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐)아민, 트리(시클로알케닐)아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 아민 상의 치환기 중 둘 이상이 상이하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군에서 선택되는 혼합된 디- 및 트리-아민이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 2 또는 3 개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민도 포함된다.
적당한 아민의 구체적 예에는, 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필)아민, 트리(n-프로필)아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸 피페리딘 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조할 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염에는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기 산으로부터 유도된 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"에는 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 상기와 같은 매질 및 작용제의 용도는 당업계에서 공지되어 있다. 임의의 통상적 매질 또는 작용제로서 활성 성분과 불상용성(incompatible)이지 않는 한, 치료적 조성물에서의 사용이 고려될 수 있다. 보충적인 활성 성분도 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
명명법
본 발명의 화합물의 명명 및 번호 지정을, R1 이 n-프로필이고, R2 가 n-프로필이고, R3 이 수소이고, R4 가 1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일인 화학식 I 의 대표적 화합물로써 예시하는데,
Figure 112006030470521-PCT00003
상기를 8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3 2-d]피리미딘-2,6-디온으로 명명한다.
합성 반응 파라미터
용어 "용매", "비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는, 그와 관련하여 기술되는 반응의 조건 하에서 비활성인 용매를 의미한다 [예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 염화메틸렌 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함]. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 비활성 유기 용매이며, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에서 진행된다.
용어 "q.s."는 언급된 기능, 예를 들면 용액을 원하는 부피(즉, 100 %)로 만드는 것을 달성하기에 충분한 양을 첨가함을 의미한다.
화학식 I 의 화합물의 합성
R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물은 하기 반응식 I 에 표시한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006030470521-PCT00004
반응식 1 에 나타내었듯이, 적절한 니트로-우라실 전구체 (1) 을 적절한 알데하이드 (2), 및 피페리딘과, 에탄올과 같은 적절한 용매에서 혼합한다. 상기 용액을 약 10-20 시간 동안 환류할 때까지 가열한다. 환류 후, 혼합물을 농축하고 박막 크로마토그래피와 같은 종래 방법으로 정제하여, 비닐-니트로-우라실 (3) 을 수득한다.
R4 함유 비닐기가 우라실 골격에 첨가되면, 생성된 화합물 (3) 을 N,N'-디메틸 포름아미드 (DMF) 와 같은 극성 용매에 넣는다. SnCl2 의 촉매량을 상기 용액에 가하고, 혼합물을 약 150℃ 로 1 내지 2 시간 가열한다. 냉각 후, 2N HCl 과 같은 산 용액을 첨가함으로써, 최종 생성물 (4) 가 침전하게 한다. 최종 생성물 (4) 의 제거 및 정제는, 당업자에 자명한 종래의 기술에 의해 달성가능하다.
니트로- 우라실 전구체의 제조
니트로-우라실 전구체를 하기 반응식 2 에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006030470521-PCT00005
반응식 2 에 나타내었듯이, 2치환된 우레아 유도체 (1a) 를 피리딘 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP) 용액 중에서 아세트산무수물과 반응시킨다. 그 혼합물을 가볍게 가열, 즉 약 100℃ 에서 1 내지 2 시간 가열함으로써, 우라실 화합물 (1b) 를 제조한다. 이어서 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 진공 하에 제거한다. 그 후, 잔류물을 적절한 용매, 즉 디클로로메탄에 용해하고, 세척, 농축, 및 종래 방법으로 정제할 수 있다.
이어서, 우라실 화합물 (1b) 의 소분획을 냉각된 진한 황산 및 질산 용액에 가한다. 상기 반응물을 0 도에서 약 2 시간 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을을 얼음 상에 부어서, 녹색의 무정형 고체를 생성하고, 이를 여과 제거한 다음 물로 충분히 세척한다. 마지막으로, 생성된 니트로-우라실 전구체 (1) 을 적절한 용매, 즉 디클로로메탄에 용해하고, 세척, 농축, 및 종래 방법으로 정제한다.
상술한 방법은 R1 및 R2 이 동일한 니트로-우라실 전구체의 제조에 적합하다. 상이한 R1 및 R2 잔기를 갖는 니트로-우라실 전구체의 제조 방법은 하기 반응식 3 에 나타내었다.
Figure 112006030470521-PCT00006
상업적으로 이용가능한 화합물 6-메틸우라실을, 황산암모늄과 같은 촉매의 존재 하에, 예컨대 헥사메틸디실라잔과의 반응에 의해 우선 실릴화(silylated) 한다. 상기 반응은 약 환류 온도에서 약 1-10 시간 동안 진행된다. 반응이 실질적으로 완료되면, 이렇게 생성된 실릴화 화합물을 종래 방식으로 분리하고, 약 환류 온도에서 약 12 내지 16 시간 동안 R1 이 수소 이외의 상기 정의된 것인 화학식 R1Hal 의 화합물과 반응시킨다. 바람직하게는, 상기 반응을 용매없이 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (1c) 의 생성물을 종래 방식으로 분리한다.
고리 상의 제 2 질소 원자의 개질 또한 요구될 경우, 화학식 (1c) 의 화합물을 R2 가 수소 이외의 상기 정의된 것인 화학식 R2 Hal 의 화합물과 추가로 반응시킬 수 있다. 생성된, 2치환된 화합물 (1d) 을 이어서 종래 방식으로 분리할 수 있다.
그 후, 화학식 (1c) 또는 (1d) 의 화합물을 냉각된 진한 황산 및 질산 용액에 용해한다. 상기 반응물을 0 도에서 약 2 시간 교반한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 생성된 니트로-우라실 전구체 (1) 을 반응식 2 와 관련하여 상술한 종래의 방식에 따라 분리한다.
이와 달리, 2치환된 우라실 유도체를 반응식 4 에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006030470521-PCT00007
상기 방법에서, 우선 시판중인 화합물 6-메틸우라실을 실릴화한 후, 반응식 3 과 관련하여 상술한 화학식 R1Hal 의 화합물과 반응시킨다. 그러나, 반응식 4 에서는 니트로기가 R2 치환체의 첨가 전에 (1c) 화합물에 첨가된다.
알데하이드 전구체의 제조
알데하이드 전구체는, R4 가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (2) 의 구조를 갖는 임의의 시판중인 알데하이드일 수 있다. 바람직한 R4 기는 XY 구조를 갖는 데, 여기서 X 는 헤테로아릴렌기이고 Y 는 임의 치환된 아릴 또는 알카릴기이다. 상기 유형의 R4 잔기를 함유한 알데하이드 전구체는 하기 반응식 5 에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006030470521-PCT00008
반응식 5 에 나타낸 바와 같이, 바람직한 Y 잔기의 할라이드 유도체를 염기의 존재 하에 바람직한 X 잔기의 에틸 에스테르와 반응시킨다. 용액을 약 60℃ 로 가열하고 10-20 시간 교반한다. 냉각 및 여과하여 임의의 목적하지 않은 고체를 제거한 후, 여과액을 농축하고 종래 기술로 정제한다.
생성된 에틸 에스테르를 유사 알코올로 전환하기 위하여, 생성물 (2a) 를 THF 와 같은 적절한 용매에 용해하고, 불활성 대기 하에 0℃ 로 냉각한다. 이어서 촉매량의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 적가하고, 용액을 실온까지 가온시키고 1-2 시간 교반한다. 그 후, 염화암모늄 포화 용액을 기체 발생이 멈출 때까지 서서히 첨가한다. 모든 용매를 이어서 진공 하에 제거한다. 생성된 알코올인 화합물 (2b) 를 이어서 종래 기술에 의해 정제한다.
이어서, 디클로로메탄 중의 Dess-Martin Periodinane, 즉 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온 용액을 이용하여 알데히드가 생성된다. 상기 용액을 냉각하고 디클로로메탄 중의 화합물 (2b) 를 적가한다. 반응물을 실온에서 약 1 시간 교반한 후 농축한다. 디에틸 에테르를 이용하여 생성된 알데하이드, 즉 화합물 (2c) 를 석출시키고, 이어서 이를 여과 제거한 후 종래의 기술에 의해 정제한다.
R 3 이 수소 이외의 것인 화합물의 제조
화학식 (4) 의 구조를 갖는 화합물이 수득되면, 이를 더욱 개질하여 목적하는 R3 치환을 제공할 수 있다. 이러한 유형의 개질은, 목적하는 R3 치환체의 할라이드 유도체를 염기의 존재 하에 화학식 (4) 화합물과 반응시키는 종래의 치환 반응을 이용하여 수행할 수 있다. 그러한 반응의 수행 방법은 공지되어 있으며, 당업자에게 자명하다.
R3 이 히드록시 잔기인 화합물이, 화학식 (3) 화합물의 최종 화학식 (4) 생성물로의 전환 과정에서도 제조된다는 것 또한 당업자에게 자명하다.
용도, 시험 및 투여
일반적 용도
화학식 I 의 화합물은 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 투여에 반응하는 상태의 치료에 효과적이다. 그러한 상태로는, 류마티스 관절염, 설사, 죽상동맥경화증, 재협착(restenosis), 당뇨, 특히 타입 II 당뇨, 황반변성, 당뇨성 망막병증, 암, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 외상 뇌손상(traumatic brain injury), 폐기종, 만성 폐색성 폐질환, 폐 섬유증, 상처치유, 및 천식, 아토피성 습진 및 건초열을 포함한 타입 I 의 과민 반응 중 하나 이상이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
시험
활성 시험은 상기 참조된 특허 및 특허출원, 및 하기 실시예에 기술된 바와 같이, 및 당업자에게 명백한 방법에 의해 수행한다.
약학 조성물
화학식 I 의 화합물은 보통 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서 본 발명은, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 비활성 고체 희석제 및 충전제를 포함한 담체, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한 희석제, 투과 촉진제, 가용화제 및 보조물질(adjuvant)을 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 화학식 I 의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 상기와 같은 조성물을 약학 분야에서 잘 알려진 방식으로 제조한다 (예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co. 출판, Philadelphia, PA 제 17 판 (1985), 및 "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 제 3 판 (G.S. Banker & C.T. Rhodes, 편집) 참조).
투여
화학식 I 의 화합물은 유사한 용도를 갖는 작용제에 대해 허용된 임의의 투여 방식, 예를 들면 참조문헌으로 인용된 특허 및 특허출원에 기술된 바처럼, 직장, 구강, 비강 및 경피 경로를 포함하여, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 스텐트(stent), 예를 들면 동맥에 삽입되는 원통형 고분자와 같은 함침되거나 코팅된 장치를 통해, 단일 투여량으로 또는 복수 투여량으로 투여할 수 있다.
한 투여 방식은 비경구, 특히 주사에 의한 것이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태에는, 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 및 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스를 사용한 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼, 또는 멸균 수용액, 및 유사 약학적 비히클이 포함된다. 식염수 중 수용액이 또한 통상적으로 주사제에 사용되나, 본 발명의 맥락에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이의 적당한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용으로, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용으로 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 수행될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 화학식 I 의 화합물을 필요한 양으로, 필요에 따라 상기 언급한 다양한 기타 성분과 함께 적절한 용매에 혼입한 후, 여과 멸균함으로써 제조한다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균 활성 성분을, 기본 분산액 매질 및 상술한 것들 중 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 담체에 혼입함으로써 제조한다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은, 미리 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 바람직한 부가적 성분의 분말을 제공하는 진공 건조 및 냉동 건조 기법이다.
경구 투여는 화학식 I 의 화합물의 투여를 위한 또다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 (enteric coating) 정제 등을 통할 수 있다. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 보통 부형제로 희석하고/하거나, 캡슐, 샤세이 (sachet), 페이퍼 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입한다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분용 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제(pill), 분말, 마름모꼴 정제(lozenge), 샤세이, 카세이 (cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예컨대 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적당한 부형제의 일부 예에는, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형물에는 또한 하기가 포함될 수 있다: 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제 및 풍미제.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분의 속방, 서방 또는 지연방출(delayed release)을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여용 방출 제어 약물전달 시스템에는 삼투압 펌프 시스템, 및 고분자 코팅된 저장소 또는 약물-고분자 매트릭스 제형물을 함유하는 용해 시스템이 포함된다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770 호; 4,326,525 호; 4,902,514 호; 및 5,616,345 호에 제공된다. 본 발명의 방법에서 사용되는 또다른 제형은 경피 전달 장치 ("패치(patch)")를 사용한다. 상기와 같은 경피 패치는 본 발명의 화합물을 제어된 양으로 연속적 또는 비연속적 주입하기 위해 사용할 수 있다. 약학적 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 설계 및 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 미국 특허 제 5,023,252 호, 4,992,445 호 및 5,001,139 호를 참조한다. 상기 패치는 약학적 작용제가 연속적, 주기적 또는 필요시 전달되도록 설계될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 단위적 투여에 적당한, 물리적으로 분리된 단위를 가리키며, 각 단위는, 적당한 약학적 부형제와 함께, 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다 (예를 들면, 정제, 캡슐, 앰플). 화학식 I 의 화합물은 넓은 투여 범위에 걸쳐 효과적이며, 일반적으로 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 바람직하게, 경구 투여용으로는, 각 투여량 단위는 화학식 I 의 화합물을 10 ㎎ 내지 2 g, 더욱 바람직하게는 10 내지 700 ㎎으로 함유하며, 비경구 투여용으로는 바람직하게, 화학식 I 의 화합물을 10 내지 700 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 50-200 ㎎으로 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화학식 I 의 화합물의 양은, 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물 및 그의 상대적 활성, 환자 개인의 나이, 체중 및 반응, 환자의 증상의 경중도 등을 포함한 관련 상황의 관점에서 의사가 결정하는 것으로 이해할 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조에 있어서, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합하여, 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물이 균일하다고 할 때에는, 활성 성분이 조성물 중에 고르게 분산되어, 조성물이 동일하게 효과적인, 정제, 환제 및 캡슐과 같은 단위 투여량 형태로 용이하게 분할될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 연장된 작용의 장점을 나타내는 투여 형태를 제공하거나, 위장의 산성 조건으로부터 보호되도록 코팅되거나 다르게 조제될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자를 감싸는 봉입물 형태이다. 상기 두 성분은, 위장에서의 붕괴에 저항하고 내부 성분이 온전한 상태로 십이지장으로 통과하도록 하거나, 방출이 지연되도록 하는 작용을 하는 장용 층 (enteric layer) 에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기와 같은 장용 층 또는 코팅으로 사용될 수 있으며, 상기 물질에는 다수의 고분자성 산, 및 고분자성 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
흡입 또는 통기 (insufflation) 용 조성물에는, 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같이 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로로 투여된다. 바람직하게 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 비활성 기체를 사용함으로써 분무될 수 있다. 분무 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입되거나, 분무 장치가 안면용 마스크 텐트 또는 간헐적 양성 압력 호흡기기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은, 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내기 위해 포함된다. 당업자는, 하기의 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실시를 잘 수행하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내므로, 발명의 실시에 있어 바람직한 방식을 구성하는 것으로 인정될 수 있음을 유념해야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시의 관점에서, 개시되는 구체적 구현예에서 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 본 발명의 요지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 동일 또는 유사한 결과를 여전히 수득할 수 있다는 것을 유념해야 한다.
실시예 1
R1 및 R2 가 동일한 화학식 (1b) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00009
N,N'디프로필 우레아 (10.Og, 69.4mmol) 의 디피리딘 (60ml) 중 용액에, 아세트산 무수물 (21.6ml, 229mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (8.5g, 69.4mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 95℃ 로 1.5 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서 잔류물을 디클로로메탄 (200ml) 에 용해하고 2N HCl (2×60ml) 및 포화 중탄산나트륨 (2×60ml) 으로 세척하였다. 유기층을 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (2:1 헥산:아세트산에틸) 를 이용하여 정제하여, 6-메틸-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (4.0g, M+1= 210.92) 을 수득하였다.
실시예 2
R1 및 R2 가 동일한 화학식 (1b) 의 화합물의 제조
실시예 1 에 제시된 방법에 따라, 그러나 디프로필 우레아를 다른 2치환된 우레아로 대체하여, 다음과 같은 화학식 (1b) 의 화합물을 제조하였다:
1,3,6-트리메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디(메톡시에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디-n-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디이소부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디(페닐에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디시클로부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디(피리드-4-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디(푸란-3-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디(4-트리플루오로메틸벤질)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
6-메틸-1,3-디(플루오로벤질)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
실시예 3
화학식 (1c) 의 화합물의 제조
6-메틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온
Figure 112006030470521-PCT00010
2,4-디히드록시-6-메틸우라실 (20g, 0.16mol) 및 황산암모늄 (1g, 0.007mol, 0.05eq.) 의 현탁액을 130℃ 에서 HMDS (200ml) 에 16 시간 동안 교반하였고, 그 동안 반응 혼합물은 균질화되었다. 과량의 HMDS 를 증류 제거하고, 반응 혼합물을 100℃ 로 냉각하였다. 상기 잔류 용액에 요오도프로판 (62ml, 0.64mol) 을 가하고 혼합물을 100℃ 에서 48 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물에 부었다. 생성물을 디클로로메탄 (3x100 mL) 으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2S04 로 건조하였다. 용매를 제거하여 고체 물질로서 생성물을 수득하였고, 이를 에테르로 세척하여 순수한 6-메틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (12 g) 을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 이용하였다. 상기 물질을 양성자 및 질량 분광법으로 분석하였다.
실시예 4
화학식 (1c) 의 화합물의 제조
실시예 3 에 제시된 방법에 따라, 그러나 R1 Hal 반응물인 요오도프로판을 다른 할로겐화 유도체로 대체하여, 다음과 같은 화학식 (1c) 의 화합물을 제조하였다:
6-메틸-3-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
3,6-디메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-3-메톡시-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-3-n-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-3-이소부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-3-페닐에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-3-시클로부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-3-(피리드-4-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-3-(푸란-3-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
6-메틸-3-(4-플루오로벤질)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
실시예 5
6-메틸-5-니트로-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온인 화학식 (1e) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00011
실시예 3 에서 제조된 3-프로필-6-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (3g) 을 0℃ 에서 진한 H2S04 (12ml) 및 HN03 (9.6ml) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온이 되게 하고 추가로 2 시간 동안 계속하여 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸 (3x50 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2S04 로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트/헥산 혼합물로 재결정화하여 6-메틸-5-니트로-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (1.56 g) 을 수득하였다.
실시예 6
화학식 (1e) 의 화합물의 제조
실시예 5 에 제시된 방법에 따라, 그러나 3-프로필-6-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 반응물을, R1 위치에 다른 치환체를 갖는 우라실 화합물로 대체하여 다음과 같은 화학식 (1e) 의 화합물을 제조하였다:
6-메틸-5-니트로-3-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
3,6-디메틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-5-니트로-3-메톡시-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-5-니트로-3-n-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-5-니트로-3-이소부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-5-니트로-3-페닐에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-5-니트로-3-시클로부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-5-니트로-3-(피리드-4-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-5-니트로-3-(푸란-3-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-5-니트로-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
6-메틸-5-니트로-3-(4-플루오로벤질)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
실시예 7
6-메틸-5-니트로-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온인 화학식 (1) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00012
DMF 중의 니트로 유도체, 실시예 5 에서 제조된 6-메틸-5-니트로-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (1.56 g) 및 K2CO3 (3.0 g) 의 혼합물에 요오도에탄을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 가열하였다. 출발 물질의 완료 후, K2CO3 을 여과하고 DMF 를 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 물, 염수로 세척하고 Na2S04 로 건조하였다. 용매를 제거하여 황색 오일로서 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 30% 아세트산에틸/헥산으로 용출하여 흰색의 고체 물질을 수득하였고, 이를 NMR 및 질량 분광법으로 분석하였다.
실시예 8
화학식 (1) 의 화합물의 제조
실시예 7 에 제시된 방법에 따라, 그러나 요오도에탄 반응물을 다른 알킬할라이드로 대체하여, 다음과 같은 화학식 (1) 의 화합물을 제조하였다:
1,6-디메틸-5-니트로-3-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1,6-디메틸-5-니트로-3-메톡시-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1,6-디메틸-5-니트로-3-n-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1,6-디메틸-5-니트로-3-이소부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1,6-디메틸-5-니트로-3-페닐에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1,6-디메틸-5-니트로-3-시클로부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1,6-디메틸-5-니트로-3-(피리드-4-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1,6-디메틸-5-니트로-3-(푸란-3-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1,6-디메틸-5-니트로-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1,6-디메틸-5-니트로-3-(4-플루오로벤질)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1,6-디메틸-5-니트로-1-시클로프로필메틸-3-에틸-1,3-디히드로피리미딘- 2,4-디온;
6-메틸-5-니트로-1-이소부틸-3-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1-이소부틸-3,6-디메틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1-이소부틸-6-메틸-5-니트로-3-메톡시-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1-이소부틸-6-메틸-5-니트로-3-n-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1-이소부틸-6-메틸-5-니트로-3-이소부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1-이소부틸-6-메틸-5-니트로-3-페닐에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1-이소부틸-6-메틸-5-니트로-3-시클로부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1-이소부틸-6-메틸-5-니트로-3-(피리드-4-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1-이소부틸-6-메틸-5-니트로-3-(푸란-3-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4- 디온;
1-이소부틸-6-메틸-5-니트로-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로피리미딘-2,4- 디온;
1-이소부틸-6-메틸-5-니트로-3-(4-플루오로벤질)-1,3-디히드로피리미딘-2,4- 디온;
6-메틸-5-니트로-1-시클로프로필 메틸-3-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1-시클로프로필 메틸-3,6-디메틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1-시클로프로필 메틸-6-메틸-5-니트로-3-메톡시-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1-시클로프로필 메틸-6-메틸-5-니트로-3-n-부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4- 디온;
1-시클로프로필 메틸-6-메틸-5-니트로-3-이소부틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1-시클로프로필 메틸-6-메틸-5-니트로-3-페닐에틸-1,3-디히드로피리미딘- 2,4-디온;
1-시클로프로필 메틸-6-메틸-5-니트로-3-시클로부틸-1,3-디히드로피리미딘- 2,4-디온;
1-시클로프로필 메틸-6-메틸-5-니트로-3-(피리드-4-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1-시클로프로필 메틸-6-메틸-5-니트로-3-(푸란-3-일메틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1-시클로프로필 메틸-6-메틸-5-니트로-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
1-시클로프로필 메틸-6-메틸-5-니트로-3-(4-플루오로벤질)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
N1-위치 또한 하기 방법에 따라 메틸, 이소부틸, 및 시클로프로필 메틸로 체환되었다.
실시예 9
화학식 (1) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00013
실시예 1 에서 제조된 6mmol 의 6-메틸-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 1.2g 을, 냉각된 진한 황산 (3.0ml) 및 질산 (2.0ml) 용액에 소분획으로 나눠서 첨가하였다. 반응물을 0℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓자, 녹색의 무정형 고체가 형성되었다. 고체를 여과 제거하고 물로 충분히 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해하고 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1:1.2 EtOAc:헥산), 6-메틸-5-니트로-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (0.430g, HNMR) 을 수득하였다.
실시예 10
화학식 (1) 의 화합물의 제조
실시예 9 에 제시된 방법에 따라, 그러나 6-메틸-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 실시예 2, 5, 및 6 에서 제조된 각종 -1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온으로 대체하여, 다음과 같은 화학식 (1) 의 화합물을 제조하였다:
1,3,6-트리메틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-5-니트로-1,3-디에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-5-니트로-1,3-디(메톡시에틸)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디-n-부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디이소부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디(페닐에틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디시클로부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디(피리드-4-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디(푸란-3-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디(4-메톡시벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디(4-트리플루오로메틸벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1,3-디(플루오로벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
1,6-디메틸-3-에틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-메틸-1-에틸-3-프로필-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘2,4-디온;
6-메틸-1-프로필-3-메톡시에틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘2,4-디온;
6-메틸-1-메톡시에틸-3-n-부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘2,4-디온;
6-메틸-1-n-부틸-3-이소부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘2,4-디온;
6-메틸-1-이소부틸-3-페닐에틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘2,4-디온;
6-메틸-1-페닐에틸-3-시클로부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘2,4-디온;
6-메틸-1-시클로부틸-3-(피리드-4-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘2,4-디온;
6-메틸-1-(피리드-4-일메틸)-3-(푸란-3-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘2,4-디온;
6-메틸-1-(푸란-3-일메틸)-3-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘2,4-디온; 및
6-메틸-1-(4-메톡시벤질)-3-(플루오로벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘2,4-디온.
실시예 11
화학식 (2a) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00014
아세톤 (200ml) 중의 에틸-4-피라졸-카르복실레이트 (14.0g, lOOmmol) 용액에 탄산칼륨 (27.6g, 200mmol) 및 벤질 브로마이드 (12ml, 1OOmmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃ 로 가열하고, 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하여 어떠한 고체도 제거하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:아세트산에틸) 로 정제하여, 에틸 1-벤질피라졸-4-카 르복실레이트 (19.Og, HNMR) 를 수득하였다.
실시예 12
화학식 (2a) 의 화합물의 제조
실시예 11 에 제시된 방법에 따라, 그러나 벤질 브로마이드를 다른 적절한 브로마이드로 대체하여, 다음과 같은 화학식 (2a) 의 화합물을 제조하였다:
에틸 1-메틸피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 1-메틸피롤-2-카르복실레이트;
에틸 1-페닐피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 1-(4-메틸벤질)피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 1-(3-메톡시벤질)피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 1-(3-트리플루오로메틸벤질)피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 1-(3-플루오로벤질)피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 1-피리딘-4-일-카르복실레이트;
에틸 1-피리딘-2-일-카르복실레이트;
에틸 1-(5-(티오펜-2-일)이속사졸-3-일)-카르복실레이트; 및
에틸 1-(N-옥시피리딘-4-일)-카르복실레이트.
실시예 13
화학식 (2b) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00015
실시예 9 에서 제조된 에틸 1-벤질피라졸-4-카르복실레이트 (5g, 21.7mmol) 를 THF(40ml) 에 용해하고, 불활성 대기 하에 0 도로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중의 1M, 21.7ml) 를 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액이 실온으로 승온되게 하고, 2 시간 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 기체 발생이 멈출 때까지 서서히 가하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 100ml 물 및 250ml 아세트산에틸을 가하고 분액 깔때기에 넣었다. 유기층을 물로 세척 및 농축하여 [1-벤질피라졸-4-일]메탄-1-올 (3.8g, HNMR) 을 수득하였다.
실시예 14
화학식 (2b) 의 화합물의 제조
실시예 11 에 제시된 방법에 따라, 그러나 카르복실레이트를 실시예 10 에 기재된 바와 같이 제조된 각종 카르복실레이트로 대체하여, 다음과 같이 화학식 (2b) 의 화합물을 제조하였다:
[1-메틸피라졸-4-일]메탄-1-올;
[1-페닐피라졸-4-일]메탄-1-올;
[1-(4-메틸벤질)피라졸-4-일]메탄-1-올;
[1-(3-메톡시벤질)피라졸-4-일]메탄-1-올;
[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]메탄-1-올;
[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]메탄-1-올; 및
[1-(4-메틸벤질)피라졸-4-일]메탄-1-올.
실시예 15
화학식 (2) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00016
실시예 11 에서 제조된 [1-벤질피라졸-4-일]메탄-1-올 (0.376g, 2.Ommol) 을 디클로로메탄 (1Oml) 에 넣고, 디클로로메탄 (20ml) 중의 Dess-Martin Periodinane (1.27g, 3.0mmol) 냉각 용액 (0℃) 에 적가하였다. 반응물을 실온에서 한 시간 교반한 후 농축하였다. 디에틸 에테르 (50ml) 를 첨가하자 흰색 고체가 형성되었다. 고체를 여과 제거하고 에테르로 추가 세척하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 (50ml) 에 용해하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 (2x40ml) 및 염수 용액(20ml) 으로 세척하고 농축하여, [1-벤질피라졸-4-일] 포름알데히드 (0.26g) 를 수득하였다.
실시예 16
화학식 (2) 의 화합물의 제조
실시예 15 의 방법에 따라, 그러나 카르복실레이트를 실시예 14 에 기재된 바와 같이 제조된 각종 알코올로 대체하여, 다음과 같은 화학식 (2) 의 화합물을 제조하였다:
[1-메틸피라졸-4-일]포름알데히드;
[1-페닐피라졸-4-일]포름알데히드;
[1-(3-메톡시벤질)피라졸-4-일]포름알데히드;
[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]포름알데히드;
[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]포름알데히드; 및
[1-(4-메틸벤질)피라졸-4-일]포름알데히드.
실시예 17
화학식 (3) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00017
에탄올 (4ml) 중의 실시예 15 에서 제조된 [1-벤질피라졸-4-일]포름알데히드(0.26g, 1.4mmol) 용액에, 피페리딘 (0.14 μL, 1.4mmol) 및 실시예 9 에서 제조된 6-메틸-5-니트로-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (0.355g, 1.4mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 환류하도록 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 분취용 박막 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 5% MeOH) 에 의해 정제하여 6-{(1E)-2-[1-벤질피라졸-4-일]비닐}-5-니트로-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 수득하였다 (0.24g, M+1 = 424.01).
실시예 18
화학식 (3) 의 화합물
실시예 17 에 제시된 방법에 따라, 그러나 포름알데히드를 실시예 15 에서 제조된 각종 포름알데히드로 대체하고/하거나 니트로 우라실을 실시예 7, 8, 및 10 에서 제조된 각종 니트로 우라실 화합물로 대체하여, 다음과 같은 화학식 (3) 의 화합물을 제조하였다:
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디에틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디(메톡시에틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디-n-부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4- 디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디이소부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4- 디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디(페닐에틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘- 2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디시클로부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디(피리드-4-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디(푸란-3-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디(4-메톡시벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디(4-트리플루오로메틸벤질-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디(플루오로벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-에틸-3-프로필-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-프로필-3-메톡시에틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-메톡시에틸-3-n-부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-n-부틸-3-이소부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-이소부틸-3-페닐에틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-페닐에틸-3-시클로부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-시클로부틸-3-(피리드-4-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-(피리드-4-일메틸)-3-(푸란-3-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-(푸란-3-일메틸)-3-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-(4-메톡시벤질)-3-(플루오로벤질)-5-니트로-1,3- 디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디에틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디(메톡시에틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디-n-부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4- 디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디이소부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4- 디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디(페닐에틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘- 2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디시클로부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디(피리드-4-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디(푸란-3-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디(4-메톡시벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디(4-트리플루오로메틸벤질-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디(플루오로벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-에틸-3-프로필-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-프로필-3-메톡시에틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-메톡시에틸-3-n-부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-n-부틸-3-이소부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-이소부틸-3-페닐에틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-페닐에틸-3-시클로부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-시클로부틸-3-(피리드-4-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-(피리드-4-일메틸)-3-(푸란-3-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-(푸란-3-일메틸)-3-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-(4-메톡시벤질)-3-(플루오로벤질)-5-니트로-1,3- 디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디에틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디(메톡시에틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디-n-부틸-5-니트로-1,3- 디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디이소부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디(페닐에틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디시클로부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디(피리드-4-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디(푸란-3-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디(4-메톡시벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디(4-트리플루오로메틸벤질-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디(플루오로벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-에틸-3-프로필-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-프로필-3-메톡시에틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-메톡시에틸-3-n-부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-n-부틸-3-이소부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-이소부틸-3-페닐에틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-페닐에틸-3-시클로부틸-5- 니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-시클로부틸-3-(피리드-4-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-(피리드-4-일메틸)-3-(푸란-3-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-(푸란-3-일메틸)-3-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-(4-메톡시벤질)-3-(플루오로벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디에틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디(메톡시에틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디-n-부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디이소부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디(페닐에틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디시클로부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디(피리드-4-일메틸)-5-니트로-1,3- 디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디(푸란-3-일메틸)-5-니트로-1,3- 디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디(4-메톡시벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디(4-트리플루오로메틸벤질-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디(플루오로벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-에틸-3-프로필-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-프로필-3-메톡시에틸-5-니트로-1,3- 디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-메톡시에틸-3-n-부틸-5-니트로-1,3- 디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-n-부틸-3-이소부틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-이소부틸-3-페닐에틸-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-페닐에틸-3-시클로부틸-5-니트로-1,3- 디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-시클로부틸-3-(피리드-4-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-(피리드-4-일메틸)-3-(푸란-3-일메틸)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-(푸란-3-일메틸)-3-(4-메톡시벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-(4-메톡시벤질)-3-(플루오로벤질)-5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
실시예 19
화학식 (4) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00018
N,N'-디메틸 포름아미드 (4ml) 중의 실시예 18 에서 제조된 6-{(1E)-2-[1-벤질피라졸-4-일]비닐}-5-니트로-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (0.24g, 0.57mmol) 용액에 염화주석(II) (1.07g, 5.7mmol) 를 첨가하였다. 반 응 혼합물을 150℃ 로 2 시간 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 2N HCl(6ml) 을 첨가하자 담갈색 침전물이 형성되었고, 이를 여과제거하고 물 (5ml) 로 세척하였다. 침전물 (0.025g) 을 DMSO (0.5ml) 에 용해하고, 분취용 HPLC 로 정제하여 6-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3-디프로필-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온을 수득하였다 (0.009g, M+1 = 392.2).
실시예 20
화학식 (4) 의 화합물의 제조
실시예 19 에 제시된 방법에 따라, 그러나 5-니트로-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 실시예 18 에서 제조된 각종 디온으로 대체하여, 다음과 같은 화학식 (4) 의 화합물을 제조하였다:
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디에틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디(메톡시에틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디-n-부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디이소부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘- 2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디(페닐에틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디시클로부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디(피리드-4-일메틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2- d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디(푸란-3-일메틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디(4-트리플루오로메틸벤질-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1,3-디(플루오로벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-프로필-3-메톡시에틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-메톡시에틸-3-n-부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-n-부틸-3-이소부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-이소부틸-3-페닐에틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-페닐에틸-3-시클로부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-시클로부틸-3-(피리드-4-일메틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-(피리드-4-일메틸)-3-(푸란-3-일메틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-(푸란-3-일메틸)-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-메틸피라졸-4-일]-1-(4-메톡시벤질)-3-(플루오로벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디에틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디(메톡시에틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디-n-부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘- 2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디이소부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘- 2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디(페닐에틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디시클로부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디(피리드-4-일메틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디(푸란-3-일메틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디(4-트리플루오로메틸벤질-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1,3-디(플루오로벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-프로필-3-메톡시에틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-메톡시에틸-3-n-부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-n-부틸-3-이소부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-이소부틸-3-페닐에틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-페닐에틸-3-시클로부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-시클로부틸-3-(피리드-4-일메틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-(피리드-4-일메틸)-3-(푸란-3-일메틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-(푸란-3-일메틸)-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-페닐피라졸-4-일]-1-(4-메톡시벤질)-3-(플루오로벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디에틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디(메톡시에틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디-n-부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디이소부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디(페닐에틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디시클로부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디(피리드-4-일메틸)-1,3- 디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디(푸란-3-일메틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디(4-트리플루오로메틸벤질-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1,3-디(플루오로벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-프로필-3-메톡시에틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-메톡시에틸-3-n-부틸-1,3- 디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-n-부틸-3-이소부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-이소부틸-3-페닐에틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-페닐에틸-3-시클로부틸-1,3- 디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-시클로부틸-3-(피리드-4-일메틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-(피리드-4-일메틸)-3-(푸란-3-일메틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-(푸란-3-일메틸)-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸]-4-일]-1-(4-메톡시벤질)-3-(플루오로벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디에틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디(메톡시에틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디-n-부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디이소부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디(페닐에틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디시클로부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디(피리드-4-일메틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디(푸란-3-일메틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디(4-트리플루오로메틸벤질-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1,3-디(플루오로벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-프로필-3-메톡시에틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-메톡시에틸-3-n-부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-n-부틸-3-이소부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-이소부틸-3-페닐에틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-페닐에틸-3-시클로부틸-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-시클로부틸-3-(피리드-4-일메틸)-1,3- 디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-(피리드-4-일메틸)-3-(푸란-3-일메틸)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-(푸란-3-일메틸)-3-(4-메톡시벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온; 및
6-[1-(2-플루오로벤질)피라졸-4-일]-1-(4-메톡시벤질)-3-(플루오로벤질)-1,3-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온.
실시예 21
R1 및 R2 가 프로필이고, R3 이 수소이며, R4 가 1-메틸-1H-피롤-2-일인 화학식 (1) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00019
실시예 17 및 19 에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 9 에서 제조된 6-메틸-5-니트로-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을, 실시예 11, 13, 및 15 에 기재된 방법에 따라 제조된 [1-메틸-1H-피롤-2-일]포름알데히드와 반응시켜서, 상기 화합물, 즉 8-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온을 수득하였다 (M+1 = 314.98).
실시예 22
R1 및 R2 가 프로필이고, R3 이 수소이며, R4 가 1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일인 화학식 (1) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00020
실시예 17 및 19 에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 9 의 6-메틸-5-니트로-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을, 실시예 11, 13, 및 15 에 기재된 방법에 따라 제조된 [1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일]포름알데히드 와 반응시켜서, 상기 화합물, 즉 8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온을 수득하였다 (M+1 = 460.01).
실시예 23
R1 및 R2 가 프로필이고, R3 이 히드록시이며, R4 가 1-벤질-1H-피라졸-4-일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00021
실시예 17 및 19 에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 9 의 6-메틸-5-니트로-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을, 실시예 11,13, 및 15 에 기재된 방법에 따라 제조된 [1-벤질피라졸-4-일]포름알데히드와 반응시켜서, 상기 화합물, 즉 8-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-7-히드록시-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온을 수득하였다 (M+1 = 408.2).
실시예 24
R1 및 R2 가 프로필이고, R3 이 수소이며, R4 가 1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00022
실시예 17 및 19 에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 9 의 6-메틸-5-니트로-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을, 실시예 11, 13, 및 15 에 기재된 방법에 따라 제조된 [1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]포름알데히드와 반응시켜서, 상기 화합물, 즉 8-(1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온을 수득하였다 (M+1= 407.96).
실시예 25
R1 및 R2 가 프로필이고, R3 이 히드록시이며, R4 가 피리딘-4-일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00023
실시예 17 및 19 에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 9 의 6-메틸-5-니트로-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을, 실시예 11, 13, 및 15 에 기재된 방법에 따라 제조된 피리딘-4-일-포름알데히드와 반응시켜서, 상기 화합물, 즉 8-(피리딘-4-일)-7-히드록시-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온을 수득하였다 (M+1 = 328.94).
실시예 26
R1 및 R2 가 프로필이고, R3 이 히드록시이며, R4 가 피리딘-2-일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00024
실시예 17 및 19 에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 9 의 6-메틸-5-니트로-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을, 실시예 11, 13, 및 15 에 기재된 방법에 따라 제조된 피리딘-2-일-포름알데히드와 반응시켜서, 상기 화합물, 즉 8-(피리딘-4-일)-7-히드록시-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온을 수득하였다 (M+1 = 327.99).
실시예 27
R1 및 R2 가 프로필이고, R3 이 수소이며, R4 가 5-(티오펜-2-일)이속사졸-3-일인 화학식 (1) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00025
실시예 17 및 19 에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 9 의 6-메틸-5-니트로-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을, 실시예 11, 13, 및 15 에 기재된 방법에 따라 제조된 [5-(티오펜-2-일)이속사졸-3-일]포름알데히드와 반응시켜서, 상기 화합물, 즉 8-(5-(티오펜-2-일)이속사졸-3-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온을 수득하였다 (M+1 = 384.93).
실시예 28
R1 및 R2 가 프로필이고, R3 이 히드록시이며, R4 가 1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일인 화학식 (1) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00026
실시예 17 및 19 에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 9 의 6-메틸-5-니트로-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을, 실시예 11, 13, 및 15 에 기재된 방법에 따라 제조된 [1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일]포름알데히드와 반응시켜서, 상기 화합물, 즉 8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-7-히드록시-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온을 수득하였다 (M+1 = 475.72).
실시예 29
R1 및 R2 가 프로필이고, R3 이 수소이며, R4 가 N-옥시피리딘-4-일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00027
실시예 17 및 19 에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 9 의 6-메틸-5-니트로-1,3-디프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을, 실시예 11, 13, 및 15 에 기재된 방법에 따라 제조된 N-옥시피리딘-4-일-포름알데히드와 반응시켜서, 상기 화합물, 즉 8-(N-옥시피리딘-4-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온 (M+1 = 329) 을 수득하였다.
실시예 30
R1 이 프로필, R2 가 에틸이고, R3 이 수소이며, R4 가 1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00028
실시예 17 및 19 에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 7 의 6-메틸-5-니트로-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을, 실시예 11, 13, 및 15 에 기재된 방법에 따라 제조된 [1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일]포름알데히드와 반응시켜서, 상기 화합물, 즉 8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-에틸-3-프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온을 수득하였다 (M+1 = 446.0).
실시예 31
R1 이 프로필, R2 가 메틸이고, R3 이 수소이며, R4 가 1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00029
실시예 17 및 19 에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 7 에 기재된 바와 같이 제조된 1-6-디메틸-5-니트로-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을, 실시예 11, 13, 및 15 에 기재된 방법에 따라 제조된 [1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일]포름알데히드와 반응시켜서, 상기 화합물, 즉 8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-3-프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온을 수득하였다.
실시예 32
R1 이 프로필, R2 가 시클로프로필메틸이고, R3 이 수소이며, R4 가 1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00030
실시예 17 및 19 에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 7 에 기재된 바와 같이 제조된 6-메틸-5-니트로-1-시클로프로필메틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4- 디온을, 실시예 11, 13, 및 15 에 기재된 방법에 따라 제조된 [1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일]포름알데히드와 반응시켜서, 상기 화합물, 즉 8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-시클로프로필메틸-3-프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온을 수득하였다.
실시예 33
R1 이 프로필, R2 가 시클로프로필메틸이고, R3 이 수소이며, R4 가 1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
Figure 112006030470521-PCT00031
실시예 17 및 19 에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 7 에 기재된 바와 같이 제조된 6-메틸-5-니트로-1-이소부틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을, 실시예 11, 13, 및 15 에 기재된 방법에 따라 제조된 [1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일]포름알데히드와 반응시켜서, 상기 화합물, 즉 8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-이소부틸-3-프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온을 수득하였다.
실시예 34
하기 성분을 함유한 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
성분 양 (mg/캡슐)
활성 성분 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분을 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐에 채워넣었다.
실시예 35
하기 성분을 이용하여 정제 제형물을 제조한다:
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 25.0
셀룰로스, 미정질 200.0
콜로이드성 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
상기 성분을 혼합 및 압축하여 정제를 생성하였다.
실시예 36
하기 성분을 함유하는 건조 분말 흡입 제형물을 제조한다:
성분 중량%
활성 성분 5
락토스 95
활성 성분을 락토스와 혼합하고 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 넣었다.
실시예 37
각각 30 mg 의 활성 성분을 함유한 정제를 다음과 같이 제조한다:
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 30.0 mg
전분 45.0 mg
미정질 셀룰로스 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈 (멸균수 중의 10% 용액) 4.0 mg
소듐 카르복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
탈크 1.0 mg
총 120 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 20 번 메쉬 미국체(U.S. sieve) 에 통과시키고 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 상기 생성된 분말과 혼합한 다음, 이를 16 메쉬 미국체에 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50℃ 내지 60℃ 에서 건조하고 16 메쉬 미국체에 통과시켰다. 미리 30번 메쉬 미국체에 통 과시킨 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및 탈크를, 이어서 과립에 첨가하고, 이를 혼합 후에 타정기로 압축하여 각각 무게가 120mg 인 정제를 수득하였다.
실시예 38
각각 25 mg 의 활성 성분을 함유한 좌제를 다음과 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 25 mg
포화 지방산 글리세라이드 2000 mg
활성 성분을 60번 메쉬 미국체에 통과시키고, 필요한 최소 열로 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시켰다. 이어서 혼합물을 규격 용량 2.0 g 의 좌제 틀 (suppository mold) 에 붓고 냉각시켰다.
실시예 39
투여량 5.0 mL 당 각각 50 mg 의 활성 성분을 함유한 현탁액을 다음과 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 50.0 mg
잔탄 검 4.0 mg
소듐 카르복시메틸 셀룰로스(11%) 미정질 셀룰로스 (89%) 50.0 mg
수크로스 1.75 g
소듐 벤조에이트 10.0 mg
향료 및 색소 충분량
정제수 5.0 mL
활성 성분, 수크로스 및 잔탄 검을 혼합하고, 10 번 메쉬 미국체에 통과시킨 후, 미리 제조한 미정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 수용액과 혼합하였다. 소듐 벤조에이트, 향료, 및 색소를 얼마간의 물로 희석하여 교반하면서 첨가하였다. 이어서 충분량의 물을 첨가하여 원하는 부피를 얻었다.
실시예 40
피하 제형물을 다음과 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 5.0 mg
옥수수유 1.0 mL
실시예 41
하기 조성의 주사용 제제를 제조한다:
성분 양
활성 성분 2.0 mg/ml
만니톨, USP 50 mg/ml
글루콘산, USP 충분량 (pH 5-6)
물 (증류, 멸균) 충분량 ~ 1.0 ml
질소 기체, NF 충분량
실시예 42
하기 조성의 외용 제제를 제조한다:
성분 그람
활성 성분 0.2 ~ 10
Span 60 2.0
Tween 60 2.0
미네랄 오일 5.0
바세린(Petrolatum) 0.10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA (부틸화 히드록시 아니솔) 0.01
물 충분량 ~ 100
물을 제외한 상기 모든 성분을 혼합하고 교반하면서 60℃ 로 가열하였다. 이어서 60℃ 의 물 충분량을 강하게 교반하면서 첨가하여 성분을 유화시키고, 물을 부어 100g 이 되게 하였다.
실시예 43
서방성 조성물
성분 중량 범위 (%) 바람직한 중량 범위 (%) 가장 바람직한 중량 범위 (%)
활성 성분 50 - 95 70 - 90 75
미정질 셀룰로스 (충전재) 1 - 35 5 - 15 10.6
메타크릴산 공중합체 1 - 35 5 - 12.5 10.0
수산화나트륨 0.1 - 1.0 0.2 - 0.6 0.4
히드록시프로필 메틸셀룰로스 0.5 - 5.0 1 - 3 2.0
마그네슘 스테아레이트 0.5 - 5.0 1 - 3 2.0
본 발명의 서방성 제형물은 다음과 같이 제조된다: 화합물 및 pH-의존적 결합제 및 임의의 선택적 부형제를 밀접하게 혼합한다 (건조-배합). 이어서 건조-배합된 혼합물을, 배합된 분말에 분무되는 강염기 수용액의 존재 하에 과립화한다. 과립을 건조, 스크리닝하고, 임의의 윤활제 (예컨대, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 와 혼합한 다음, 정제로 압축한다. 바람직한 강염기 수용액은, 수(水) 중의 (임의로 25% 이하의 수혼화성 용매, 예컨대 저급 알코올을 함유) 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨 용액이다.
식별, 맛-차폐(taste-masking)의 목적 및 연하(嚥下)의 용이성을 향상시키기 위하여, 생성된 정제를 임의의 필름-형성제로 코팅할 수 있다. 필름-형성제는 통상적으로 정제 중량의 2% 내지 4% 범위의 양으로 존재한다. 적절한 필름-형성제는 당업계에 공지되어 있으며, 이에는 히드록시프로필, 메틸셀룰로스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit® E-Rohm. Pharma) 등이 포함되나 이에 한정되지 않 는다. 이들 필름-형성제는 임의로 착색제, 소성제, 및 기타 보충 성분을 함유할 수 있다.
압축된 정제는 바람직하게 8 Kp 의 압축을 견디기에 충분한 경도를 지닌다. 정제 크기는 주로 정제 내의 화합물 양에 따라 다르다. 정제는 300 내지 1100 mg 의 화합물 제외 베이스 (compound free base) 를 함유할 것이다. 바람직하게, 정제는 400-600 mg, 650-850 mg, 및 900-1100 mg 범위의 양의 화합물 제외 베이스를 함유할 것이다.
용해율에 영향을 주기 위하여, 분말 함유 화합물이 습윤 혼합되는 시간을 제어한다. 바람직하게, 총 분말 혼합 시간, 즉 분말이 수산화나트륨 용액에 노출되는 시간은 1 내지 10 분, 바람직하게는 2 내지 5 분 범위이다. 과립화 후, 입자를 과립화기로부터 제거하고 유동층 건조기에 넣어 약 60℃ 에서 건조한다.
실시예 44
A2B 아데노신 수용체 분석
방법
A 2B 아데노신 수용체에 대한 방사성표지 리간드 ( Radioligand ) 의 결합
인간 A2B 아데노신 수용체 cDNA 를 HEK-293 세포에 안정적으로 도입하였다 (이를 HEK-A2B 세포로 칭함). 단층 HEK-A2B 세포를 PBS 로 한번 세척하고 10 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM EDTA 및 프로테아제 저해제를 함유한 완충액에서 채취하였다. 상기 세포를 4 로 셋팅한 polytron 에서 1 분간 균질화하고 4℃ 에서 15 분간 29000 g 으로 원심분리하였다. 세포 펠렛을 10 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM EDTA 및 프로테아제 저해제 함유 완충액으로 한번 세척하고, 10% 수크로스가 가미된 동일한 완충액에 재현탁하였다. 냉동된 분취액을 -80℃ 에서 유지하였다. 10 nM 3H-ZM241385 (Tocris Cookson) 를, 1 유닛/mL 아데노신 디아미나제 (deaminase) 를 함유한 TE 완충액 (50 mM Tris 및 1 mM EDTA) 내의 여러 농도의 시험 화합물 및 50 ㎍ 막 단백질과 혼합함으로써 경합 어세이 (competition assay) 를 개시하였다. 상기 어세이를 90 분간 인큐베이션하고, Packard Harvester 를 이용한 여과에 의해 중단한 후, 빙랭의 TM 완충액 (10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7.4) 으로 4 회 세척하였다. 비특이적 결합은 10 μM ZM241385 의 존재 하에 측정하였다. 화합물의 친화력 (즉, Ki 값) 을 GraphPad 소프트웨어를 이용하여 계산하였다.
다른 아데노신 수용체에 대한 방사성표지 리간드 결합
인간 A1, A2A, A3 아데노신 수용체 cDNA 를 CHO 또는 HEK-293 세포에 안정적으로 도입하였다 (CHO-A1, HEK-A2A, CHO-A3 으로 지칭). 상술한 것과 동일한 프로토콜을 이용하여 상기 세포로부터 막을 제조하였다. 0.5 nM 3H-CPX (CHO-A1 의 경우), 2 nM 3H-ZM241385 (HEK-A2A) 또는 0.1 nM 125I-AB-MECA(CHO-A3) 를, 1 유닛/mL 아데노신 디아미나제를 함유한 TE 완충액 (CHO-A1 및 HEK-A2A 의 경우 50 mM Tris 및 1 mM EDTA) 또는 TEM 완충액 (CHO-A3 의 경우 50 mM Tris, 1 mM EDTA 및 10 mM MgCl2) 내의 여러 농도의 시험 화합물 및 퍼스펙티브 막(perspective membrane) 과 혼합함으로써 경합 어세이를 개시하였다. 상기 어세이를 90 분간 인큐베이션하고, Packard Harvester 를 이용하여 여과함으로써 중단하고 빙랭의 TM 완충액 (10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7.4) 으로 4 회 세척하였다. 1μM CPX (CHO-A1), 1μM ZM241385(HEK-A2A) 및 1μM IB-MECA (CHO-A3) 의 존재 하에 비특이적 결합을 측정하였다. 화합물의 친화력 (즉, Ki 값) 을 GraphPad 소프트웨어를 이용하여 계산하였다.
상기 분석에서 화학식 I 의 화합물이 A2B 아데노신 수용체에 대하여 친화력을 갖는 것으로 나타났다. 몇 가지 본 발명 화합물의 Ki 값을 하기 표 1 에 나타내었다.
Ki 값
화합물 Ki (nM)
8-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온 26
8-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-7-히드록시-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온 120
8-(1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온 13
1,3-디프로필-8-(피리딘-4-일)-7-히드록시-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온 12
1,3-디프로필-8-(피리딘-2-일)-7-히드록시-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온 129
8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-7-히드록시-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온 9
1,3-디프로필-8-(N-히드록시피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온 544
cAMP 측정
형질전환된 세포 단층을 5 mM EDTA 함유 PBS 에 수합하였다. 세포를 DMEM 로 한 번 세척하고 100,000-500,000 세포/ml 의 밀도로 1 유닛/mL 아데노신 디아미나제 함유 DMEM 에 재현탁하였다. 100 ㎕ 의 세포 현탁액을 각종 아고니스트 및/또는 안타고니스트를 함유한 25 ㎕ 와 혼합하고, 반응물을 37℃ 에서 15 분간 유지하였다. 15 분이 경과했을 때, 125 ㎕ 0.2N HCl 을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 세포를 1000 rpm 에서 10 분간 원심분리하였다. 100 ㎕ 의 상청액을 제거하고 아세틸화(acetylated)하였다. 상청액 중의 cAMP 농도를, Assay Design 의 직접 cAMP 분석법을 이용하여 측정하였다.
A2A 및 A2B 아데노신 수용체를 Gs 단백질과 커플링(couple)한다. 상기 커플링으로, A2A 아데노신 수용체에 대한 아고니스트 (예컨대 CGS21680) 및 A2B 아데노신 수용체에 대한 아고니스트 (예컨대 NECA) 가 cAMP 축적을 증가시킨다. 반대로, A2A 및 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 아고니스트에 의해 유도되는 cAMP 축적의 증가를 방해한다.
A1 및 A3 아데노신 수용체를 Gi 단백질과 커플링한다. 그 결과, A1 아데노신 수용체에 대한 아고니스트 (예컨대 CPA) 또는 A3 아데노신 수용체에 대한 아고니스트 (예컨대 IB-MECA) 가 포르스콜린(forskolin)에 의해 유도되는 cAMP 축적의 증가를 저해한다. A1 및 A3 수용체에 대한 안타고니스트는 cAMP 축적을 방해한다.
상기 실험에 의해, 본 발명의 화합물은 A2B-안타고니스트인 것으로 나타났다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물:
    Figure 112006030470521-PCT00032
    [식에서,
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고;
    R3 은 수소, 히드록시, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고;
    R4 는 임의 치환된 헤테로아릴 잔기이며,
    단, R4 는 단일 S 또는 O 헤테로 원자를 함유한 비치환된 5원 모노시클릭 헤테로아릴 고리일 수 없다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이고;
    R3 이 수소 또는 히드록시드이며;
    R4 가 임의 치환된 5 또는 6 원 모노시클릭 헤테로아릴 잔기인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R4 가 임의 치환된 5원 헤테로아릴 잔기인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R4 가 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 2 이상의 헤테로원자를 함유하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R4 가 2 이상의 질소 헤테로원자를 함유하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R4 가 임의 치환된 피라졸 잔기인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R4 가 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 아릴 잔기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서, R4 가 하나의 헤테로원자만을 함유하는 임의 치환된 5 원 헤테로아릴 잔기인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R4 가 단일 O 또는 S 헤테로원자를 함유하고, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 아릴 잔기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개 치환체로 치환된 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, R4 가 단일 N 헤테로원자를 함유하고, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 아릴 잔기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개 치환체로 임의 치환된 화합물.
  11. 제 2 항에 있어서, R4 가 임의 치환된 6원 헤테로아릴 잔기인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R4 가 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 임의 치환된 아릴 잔기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 피리딘 잔기인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물:
    8-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온;
    8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온;
    8-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온;
    8-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-7-히드록시-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온;
    8-(1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온;
    8-(피리딘-4-일)-1,3-디프로필-7-히드록시-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6- 디온;
    8-(피리딘-2-일)-1,3-디프로필-7-히드록시-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6- 디온;
    8-(5-(티오펜-2-일)이속사졸-3-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘- 2,6-디온;
    8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-7-히드록시-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온; 및
    8-(N-히드록시피리딘-4-일)-1,3-디프로필-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,6-디온.
  14. 하기 화학식 Ⅰ 구조 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, A2B 로 표시되는 아데노신 수용체의 저해에 의한 질병 상태의 치료 방법:
    Figure 112006030470521-PCT00033
    [식에서,
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고;
    R3 은 수소, 히드록시, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고;
    R4 는 임의 치환된 헤테로아릴 잔기이며,
    단, R4 는 단일 S 또는 O 헤테로 원자를 함유한 비치환된 5원 모노시클릭 헤테로아릴 고리일 수 없다].
  15. 제 14 항에 있어서, 질병 상태가, 폐질환, 당뇨성 장애, 염증성 위장관 장애, 면역성/염증성 장애, 심혈관계 질환, 신경성 장애, 및 혈관형성 관련 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 질병 상태가 폐질환인 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 폐질환이 천식인 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 폐질환이 만성 폐색성 폐질환인 방법.
  19. 제 16 항에 있어서, 폐질환이 폐기종인 방법.
  20. 제 16 항에 있어서, 폐질환이 폐 섬유증인 방법.
  21. 제 16 항에 있어서, 폐질환이 폐 염증인 방법.
  22. 제 15 항에 있어서, 질병 상태가 당뇨성 장애인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 당뇨성 장애가 타입 II 당뇨인 방법.
  24. 제 15 항에 있어서, 질병 상태가 면역성/염증성 장애인 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 면역성/염증성 장애가 류마티스 관절염인 방법.
  26. 제 15 항에 있어서, 질병 상태가 심혈관계 질환인 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 심혈관계 질환이 죽상동맥경화증인 방법.
  28. 제 15 항에 있어서, 질병 상태가 염증성 위장관 장애인 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 염증성 위장관 장애가 설사인 방법.
  30. 제 15 항에 있어서, 질병 상태가 신경성 장애인 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 신경성 장애가 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 또는 파킨슨 질환인 방법.
  32. 치료적 유효 투여량의 하기 화학식 (I) 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 제형물:
    Figure 112006030470521-PCT00034
    [식에서,
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고;
    R3 은 수소, 히드록시, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고;
    R4 는 임의 치환된 헤테로아릴 잔기이며,
    단, R4 는 단일 S 또는 O 헤테로 원자를 함유한 비치환된 5원 모노시클릭 헤테로아릴 고리일 수 없다].
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