CZ413198A3 - 1,2,4-benzothiadiazinové deriváty, jejich příprava a použití - Google Patents
1,2,4-benzothiadiazinové deriváty, jejich příprava a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ413198A3 CZ413198A3 CZ984131A CZ413198A CZ413198A3 CZ 413198 A3 CZ413198 A3 CZ 413198A3 CZ 984131 A CZ984131 A CZ 984131A CZ 413198 A CZ413198 A CZ 413198A CZ 413198 A3 CZ413198 A3 CZ 413198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzothiadiazine
- dioxide
- chloro
- amino
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 158
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 150000008349 1,2,4-benzothiadiazines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 232
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 81
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims abstract description 9
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 235
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 56
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAXLSGVPIBYHTD-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 ZAXLSGVPIBYHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- SMFJRXIRZMABPM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-6-phenoxy-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SMFJRXIRZMABPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KLJXQVRYJZYYGJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-n,6-di(propan-2-yl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(C(C)C)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 KLJXQVRYJZYYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDCHDAMGNZJJNI-UHFFFAOYSA-N 1-[1,1-dioxo-3-(propan-2-ylamino)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-6-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 KDCHDAMGNZJJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TZBFHUKTVWGEPT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound CC1=C(Cl)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 TZBFHUKTVWGEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBDQEGJVFHEGQY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,1-dioxo-n-(2-phenylethyl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1NCCC1=CC=CC=C1 JBDQEGJVFHEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NURMJRRGLNBYOV-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound FC1=CC=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 NURMJRRGLNBYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSLPBGBONYPHEW-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=C(C=C1Cl)N(C(=NS2(=O)=O)CC(F)(F)F)N Chemical compound C1=CC2=C(C=C1Cl)N(C(=NS2(=O)=O)CC(F)(F)F)N YSLPBGBONYPHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRWKRWHTCSNJFU-UHFFFAOYSA-N CC(CC1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)Cl)O Chemical compound CC(CC1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)Cl)O FRWKRWHTCSNJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSHGFSNYXXHHEN-UHFFFAOYSA-N CCOC(CC1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)F)OCC Chemical compound CCOC(CC1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)F)OCC WSHGFSNYXXHHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004671 dialkylaminothiocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMWQSOWVQUCGLP-UHFFFAOYSA-N n-butyl-6-chloro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(NCCCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 UMWQSOWVQUCGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYOLSSXYGJHFDG-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-7-fluoro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(F)=CC=C2NC=1NC1CCC1 SYOLSSXYGJHFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- BOBJIMXINQEKDG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NS(=O)(=O)C2=C1 BOBJIMXINQEKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYXFBLABOZUIDN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 IYXFBLABOZUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMCBRHJPRYZZDV-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C(CCCC(C)C)C)N)C1 Chemical compound ClC=1C=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C(CCCC(C)C)C)N)C1 AMCBRHJPRYZZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- LFAIZUQOYZHQMS-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-1,1-dioxo-7-(trifluoromethyl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2NC=1NCC1CC1 LFAIZUQOYZHQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQIKZGUHCCUFOH-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-fluoro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(F)=CC=C2NC=1NCC1CC1 QQIKZGUHCCUFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZNNWFPVQYZJNH-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-7-nitro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC=1NC1CCC1 NZNNWFPVQYZJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- NWBHTNWNVRLRMQ-SNVBAGLBSA-N IC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)[C@H](C)C2=CC=CC=C2)N)C=C1 Chemical compound IC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)[C@H](C)C2=CC=CC=C2)N)C=C1 NWBHTNWNVRLRMQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 7
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 79
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 79
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=S VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- QAZOMTIGEPQLEG-UHFFFAOYSA-N 3,7-dichloro-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2S(=O)(=O)NC(Cl)=NC2=C1 QAZOMTIGEPQLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HWQDHHCUOZZFIG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1S(N)(=O)=O HWQDHHCUOZZFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 6
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- DRLJWDIQBXZVFB-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-yl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-carboxylic acid Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2NC=1N1C=CN=C1 DRLJWDIQBXZVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 5
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 5
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 5
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 5
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- WJVMARQNXIKFPI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1S(N)(=O)=O WJVMARQNXIKFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOCUSOBVEHOMMB-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{6},2,3-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)NN=CC2=C1 UOCUSOBVEHOMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABMOSUJYOJNDNL-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-yl-7-(trifluoromethyl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2NC=1N1C=CN=C1 ABMOSUJYOJNDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-2-amine Chemical compound CC(C)C(C)N JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N diazoxide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FRPFLQNWCHQUFS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-n-propan-2-yl-6-(trifluoromethyl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 FRPFLQNWCHQUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 3
- PQSIISBSDXDVLD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-difluorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1S(N)(=O)=O PQSIISBSDXDVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 3
- HZOMHQLECOWBSX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O HZOMHQLECOWBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEMWGGYXOKPKQW-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-3-imidazol-1-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide;hydrate Chemical compound O.N=1S(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2NC=1N1C=CN=C1 FEMWGGYXOKPKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDRGKNJCWCYIIL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methylsulfanyl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2S(=O)(=O)NC(SC)=NC2=C1 QDRGKNJCWCYIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVSHJIYNUBZUDO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-nitro-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC([N+]([O-])=O)=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 KVSHJIYNUBZUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIKRYYGIMSKEPA-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,1-dioxo-3-n,6-n-di(propan-2-yl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-3,6-diamine Chemical compound FC1=C(NC(C)C)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 CIKRYYGIMSKEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKFTVRNKWVNYPL-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=NC=CC=C2)N)C=C1 Chemical compound ClC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=NC=CC=C2)N)C=C1 UKFTVRNKWVNYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 3
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- OPHHXMWXHRXJTP-UHFFFAOYSA-N n'-(7-chloro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-yl)ethane-1,2-diamine;hydrate Chemical compound O.ClC1=CC=C2NC(NCCN)=NS(=O)(=O)C2=C1 OPHHXMWXHRXJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XGRFPGUEEQOAME-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.N1C(=O)NS(=O)(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XGRFPGUEEQOAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJMJHCOXZKBQEX-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-3-(propan-2-ylamino)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 IJMJHCOXZKBQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUOBCZMEQHUKSA-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-3-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-3,7-diamine Chemical compound NC1=CC=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 JUOBCZMEQHUKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 2
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 2
- QMRGIJQDKKAKBF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-methylsulfonylphenyl)sulfonyl-3-propan-2-ylthiourea Chemical compound CC(C)NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1N QMRGIJQDKKAKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1 OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSDDRJXKROCWRZ-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CN=C=S NSDDRJXKROCWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJCSYUIRWSKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 FEJCSYUIRWSKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFHNPHMDUXSEW-UHFFFAOYSA-N 2-[1,1-dioxo-3-(propan-2-ylamino)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-6-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 USFHNPHMDUXSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDCSIAAOAFIZPP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1S(N)(=O)=O DDCSIAAOAFIZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NECSZWFYSDDJSW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(N)=C1 NECSZWFYSDDJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUUMQJFIEARDDL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1S(N)(=O)=O DUUMQJFIEARDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKATTZSUUSDLRS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1S(N)(=O)=O SKATTZSUUSDLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAJALNCZCSSGJC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl ZAJALNCZCSSGJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DXSUORGKJZADET-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-2-amine Chemical compound CC(N)C(C)(C)C DXSUORGKJZADET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDPJNFOTUUSGO-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(Cl)=NS(=O)(=O)C2=C1 KLDPJNFOTUUSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBOBXILUTBVQOQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-2-ylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C(C)N RBOBXILUTBVQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AQJQASRRVOSRRY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 AQJQASRRVOSRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMCPGWWUKBDGRC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,1-dioxo-n-propyl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2NC(NCCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 SMCPGWWUKBDGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJWMFUTUCRJSES-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-cyclobutyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(S(N=2)(=O)=O)=C1NC=2NC1CCC1 YJWMFUTUCRJSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTWVFRKJJSIWRA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-hexyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2NC(NCCCCCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 FTWVFRKJJSIWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXXUKZBNPXLAMY-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-3-imidazol-1-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound N=1S(=O)(=O)C=2C=C(F)C(F)=CC=2NC=1N1C=CN=C1 BXXUKZBNPXLAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTAKQZCUDFKDKS-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NTAKQZCUDFKDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LECQMVQKPLRRDZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-one Chemical compound N1C(=O)NS(=O)(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2 LECQMVQKPLRRDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZHNGDVJPJGYMB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-n-pentan-3-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(NC(CC)CC)=NS(=O)(=O)C2=C1 OZHNGDVJPJGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEBHJDBKYMLBW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 AGEBHJDBKYMLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRQUAFKCGFTBOB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 XRQUAFKCGFTBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKRXRWKNCWSXPC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(2-methylpropyl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(NCC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 RKRXRWKNCWSXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUFAFFUXDUHEG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3,3-dimethylbutan-2-yl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(NC(C)C(C)(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 ZIUFAFFUXDUHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQQUZJCZHZVYEP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-methylbutan-2-yl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(NC(C)C(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 IQQUZJCZHZVYEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJPROOXRCSEMPC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(cyclohexylmethyl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(S(N=2)(=O)=O)C=1NC=2NCC1CCCCC1 CJPROOXRCSEMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AETOKTHGOLBNQY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-cyclobutyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(S(N=2)(=O)=O)C=1NC=2NC1CCC1 AETOKTHGOLBNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSLIIDLIWMJASO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-ethyl-n-methyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(N(C)CC)=NS(=O)(=O)C2=C1 OSLIIDLIWMJASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPVHPSDVHHGAKO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-hexyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(NCCCCCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 KPVHPSDVHHGAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APTCTOIXXMWJRV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-octyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(NCCCCCCCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 APTCTOIXXMWJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBMLNHAGWNOKBE-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=CC=C1C1CCCCC1 ZBMLNHAGWNOKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVDYAMJMNJUZLO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 DVDYAMJMNJUZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBTSGNOYDYOOLR-UHFFFAOYSA-N 6-hexyl-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N1C(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C=2C1=CC(CCCCCC)=CC=2 UBTSGNOYDYOOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXWVHOKANBQTAG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(C)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 CXWVHOKANBQTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLQYAGJAPZZHOF-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonyl-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 VLQYAGJAPZZHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBMSWZXWTSCMAP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound BrC1=CC=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 SBMSWZXWTSCMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZZXOTUIAQWEAT-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-6-(trifluoromethyl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound BrC1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 SZZXOTUIAQWEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANFAYDXFEZQYEZ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-(3,3-dimethylbutan-2-yl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound BrC1=CC=C2NC(NC(C)C(C)(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 ANFAYDXFEZQYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSTXQEFWKXMAII-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-cyclobutyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(Br)=CC=C2NC=1NC1CCC1 MSTXQEFWKXMAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJACOKBOMFGAH-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-ethyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound BrC1=CC=C2NC(NCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 CHJACOKBOMFGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIPZVQADKAGZKC-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-methyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound BrC1=CC=C2NC(NC)=NS(=O)(=O)C2=C1 GIPZVQADKAGZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIJBGXBPEICHAL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,1-dioxo-3-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-3,5-diamine Chemical compound ClC1=CC(N)=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 IIJBGXBPEICHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUTYRBMITJGPAP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2S(=O)(=O)NC(N)=NC2=C1 CUTYRBMITJGPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGQFBHEQJKTRH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,1-dioxo-n-(4-phenylbutyl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1NCCCCC1=CC=CC=C1 QNGQFBHEQJKTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJPLBWRDPASLRP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,1-dioxo-n-phenylmethoxy-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1NOCC1=CC=CC=C1 VJPLBWRDPASLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFZIHBNQPGWJPQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GFZIHBNQPGWJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYRXMKAPYUXVLX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(=O)NC2=C1 UYRXMKAPYUXVLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDBBSZRUKMBDEO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methylsulfinyl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(S(=O)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 SDBBSZRUKMBDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJSFGRDSCICCMJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methyl-3-methylsulfanyl-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(SC)=NS(=O)(=O)C2=C1 IJSFGRDSCICCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZSLVLNPEALUKS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(4-methylhexan-2-yl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2NC(NC(C)CC(C)CC)=NS(=O)(=O)C2=C1 PZSLVLNPEALUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYEKFEYUNRUQPB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(5-methylhexan-2-yl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2NC(NC(C)CCC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 PYEKFEYUNRUQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEACXCCDRHBNCQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(cyclopropylmethyl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1NCC1CC1 GEACXCCDRHBNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFNWDGMCTOKMHH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-cyclobutyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1NC1CCC1 KFNWDGMCTOKMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNMRNEJACLTTNC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-ethyl-n-methyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2NC(N(C)CC)=NS(=O)(=O)C2=C1 PNMRNEJACLTTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLROIYLWIJDGH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-hexyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2NC(NCCCCCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 WSLROIYLWIJDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIDUUXVAZLSDHO-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,1-dioxo-n-propyl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound FC1=CC=C2NC(NCCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 CIDUUXVAZLSDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWXTUHPDDVZCAK-UHFFFAOYSA-N 7-iodo-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound IC1=CC=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 UWXTUHPDDVZCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIHRSBIKAAPZEH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,1-dioxo-n-propyl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C2NC(NCCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 KIHRSBIKAAPZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABBNLJJWGBKSPH-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1,1-dioxo-n-propyl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(NCCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 ABBNLJJWGBKSPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZHJIMDAHOXCLM-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 SZHJIMDAHOXCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- KRJMKKIWTQLOES-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=C(C=C1Br)S(=O)(=O)N=C(N2N)CC(F)(F)F Chemical compound C1=CC2=C(C=C1Br)S(=O)(=O)N=C(N2N)CC(F)(F)F KRJMKKIWTQLOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADDPPUZSEGQFQZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=C(C=C1Cl)S(=O)(=O)N=C(N2N)C3=CC=NC=C3 Chemical compound C1=CC2=C(C=C1Cl)S(=O)(=O)N=C(N2N)C3=CC=NC=C3 ADDPPUZSEGQFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRQGHWKQEHAVCX-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C)C1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)Br Chemical compound CC(C)C(C)C1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)Br WRQGHWKQEHAVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WANOYVIYOQAPAU-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C)C1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)I Chemical compound CC(C)C(C)C1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)I WANOYVIYOQAPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYFPKJNOUQTGCM-UHFFFAOYSA-N CC(C1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)I)C(C)(C)C Chemical compound CC(C1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)I)C(C)(C)C OYFPKJNOUQTGCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWZYSSPAQSUZRK-UHFFFAOYSA-N CC(CO)C1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)Cl Chemical compound CC(CO)C1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)Cl MWZYSSPAQSUZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGZSANQRIRWICF-UHFFFAOYSA-N CC(COC)C1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)Cl Chemical compound CC(COC)C1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)Cl KGZSANQRIRWICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZFVMWPLAUTEPX-UHFFFAOYSA-N CC(COC)C1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)F Chemical compound CC(COC)C1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)F PZFVMWPLAUTEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCABBOCVIRNAOW-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)C1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)I Chemical compound CCC(CC)C1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)I MCABBOCVIRNAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- UCLAJEKYVHKIRM-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C(CC)CC)N)C=C1 Chemical compound ClC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C(CC)CC)N)C=C1 UCLAJEKYVHKIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQDYFNSVHUFKHT-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)CCCC=2N=CNC2)N)C=C1 Chemical compound ClC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)CCCC=2N=CNC2)N)C=C1 PQDYFNSVHUFKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 2
- OAQZZPXWKCHVKQ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C(C(C)C)C)N)C=C1 Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C(C(C)C)C)N)C=C1 OAQZZPXWKCHVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIMQQADUEULBSO-UHFFFAOYSA-N butyl isothiocyanate Chemical compound CCCCN=C=S LIMQQADUEULBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- WOKJVIYIBIWEHR-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-6-fluoro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C=1C(F)=CC=C(S(N=2)(=O)=O)C=1NC=2NC1CCCC1 WOKJVIYIBIWEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REQITSDGAMSLKS-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-7-fluoro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(F)=CC=C2NC=1NC1CCCC1 REQITSDGAMSLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIBKNNNYJZQNQS-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-7-fluoro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(F)=CC=C2NC=1NC1CC1 LIBKNNNYJZQNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBLCINDWAYRJOS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6,7-difluoro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound FC1=C(F)C=C2NC(NCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 ZBLCINDWAYRJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSNVHUODBAGDK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-7-fluoro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound FC1=CC=C2NC(NCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 DVSNVHUODBAGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VEGXHLIWGAMLEK-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-6-chloro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(NC(C)(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 VEGXHLIWGAMLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- IZJDOKYDEWTZSO-UHFFFAOYSA-N phenethyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCCC1=CC=CC=C1 IZJDOKYDEWTZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical group N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- REMALMSZBHCKEC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-3-(propan-2-ylamino)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 REMALMSZBHCKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIOWLEVTXSUBCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-3-(propylamino)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC(NCCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 IIOWLEVTXSUBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHXXLQQTWUIRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(=O)NC2=C1 QCHXXLQQTWUIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMOTROMJCAUNQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-3-thione Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(S)=NC2=C1 BHMOTROMJCAUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCVQIVVCJCYHBK-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-n-propan-2-yl-6,8-bis(trifluoromethyl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C(C(F)(F)F)C2=C1NC(NC(C)C)=NS2(=O)=O KCVQIVVCJCYHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBAZKPXHKDHPED-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-n-propan-2-yl-7-(trifluoromethyl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 PBAZKPXHKDHPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHZQEMZRVCOKJW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-n-propyl-6,8-bis(trifluoromethyl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C(C(F)(F)F)C2=C1NC(NCCC)=NS2(=O)=O DHZQEMZRVCOKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKWMCTLTNJLLGO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-n-propyl-7-(trifluoromethyl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NC(NCCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 XKWMCTLTNJLLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGIJOBHOWPFFRD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4,5-difluorophenyl)sulfonyl-3-ethylthiourea Chemical compound CCNC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1N CGIJOBHOWPFFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDLMOVMIYPPGSR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-chlorophenyl)sulfonyl-3-tert-butylthiourea Chemical compound CC(C)(C)NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N PDLMOVMIYPPGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHANFMWARIARMB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-cyclohexylphenyl)sulfonyl-3-propan-2-ylthiourea Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC(C)C)=CC=C1C1CCCCC1 VHANFMWARIARMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXMQDQIPDHLCH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-hexylphenyl)sulfonyl-3-propan-2-ylthiourea Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=S)NC(C)C)C(N)=C1 SVXMQDQIPDHLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAIISCZAQSDBA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-methylphenyl)sulfonyl-3-propan-2-ylthiourea Chemical compound CC(C)NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1N NPAIISCZAQSDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXPIQVNOIJNVPG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-phenoxyphenyl)sulfonyl-3-propan-2-ylthiourea Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC(C)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PXPIQVNOIJNVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SANCAOWRHRUCMY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-propan-2-ylphenyl)sulfonyl-3-propan-2-ylthiourea Chemical compound CC(C)NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=C1N SANCAOWRHRUCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORVFLLZGHCBDX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-tert-butylphenyl)sulfonyl-3-propan-2-ylthiourea Chemical compound CC(C)NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1N OORVFLLZGHCBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGATBPZVWKSAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6-chlorophenyl)sulfonyl-3-propan-2-ylthiourea Chemical compound CC(C)NC(=S)NS(=O)(=O)C1=C(N)C=CC=C1Cl QNGATBPZVWKSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SCQFOZUFTTVQMI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-amino-4-(benzenesulfonyl)phenyl]sulfonyl-3-propan-2-ylthiourea Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SCQFOZUFTTVQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBVNLKQGRZPGRP-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HBVNLKQGRZPGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXYAXKKXIGHXDS-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatohexane Chemical compound CCCCCCN=C=S WXYAXKKXIGHXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001638 1-isothiocyanatohexane Substances 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006135 2,2-dimethylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004898 2,2-dimethylpropylamino group Chemical group CC(CN*)(C)C 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVPWSBVHUBAIB-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-yl)amino]acetonitrile Chemical compound N1C(NCC#N)=NS(=O)(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2 HVVPWSBVHUBAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQNCVHIKQIPEIA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,5-dibromobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1S(N)(=O)=O DQNCVHIKQIPEIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCVBXMJCJCRPF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,5-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1S(N)(=O)=O MPCVBXMJCJCRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOLPTKASZSTCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dibromobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC(Br)=CC(Br)=C1S(N)(=O)=O WFOLPTKASZSTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIMELGOEGZARD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1S(N)(=O)=O CEIMELGOEGZARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZMLHOUKYCJLD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(benzenesulfonyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C(N)=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 WCZMLHOUKYCJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTXATGRVXHPTHR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(N)(=O)=O CTXATGRVXHPTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTMRKTDZUYMLPK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-5-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(F)C=C1S(N)(=O)=O YTMRKTDZUYMLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEAKDHBCPDHOEG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(S(N)(=O)=O)=C(N)C=C1Cl UEAKDHBCPDHOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZAZYYRMILVML-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-cyclohexylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C(N)=CC(C2CCCCC2)=C1 SUZAZYYRMILVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMHJYATXMPGPN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hexylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(N)=C1 BCMHJYATXMPGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTCNCSNGWBIRH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylsulfonylbenzenesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(N)=C1 GNTCNCSNGWBIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBWGBCKRRVGAY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-phenoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C(N)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 BBBWGBCKRRVGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSYVLPLKEMVWSW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(N)=C1 HSYVLPLKEMVWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGILQOXCWMHWOM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1S(N)(=O)=O BGILQOXCWMHWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNQOPGBCDOJUPL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloro-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=C1S(N)(=O)=O XNQOPGBCDOJUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBCLOSOKWLMKMB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1S(N)(=O)=O RBCLOSOKWLMKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZPOFKNGJJYOPZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-iodobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1S(N)(=O)=O TZPOFKNGJJYOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTVIFGJASUBGA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(N)C(S(N)(=O)=O)=C1 GKTVIFGJASUBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSODCXJOVXHDSZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C(S(N)(=O)=O)=C1 WSODCXJOVXHDSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPLLAJCHZAHLLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1S(N)(=O)=O VPLLAJCHZAHLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWGUZQVBGYSBEM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl VWGUZQVBGYSBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKWDIXBVQATQSG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 SKWDIXBVQATQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIXNFOTNVKIGM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitroaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl KWIXNFOTNVKIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFWFRTVIIMTOLY-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=S ZFWFRTVIIMTOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQBOSXLLKLBNSH-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopentane Chemical compound CCCC(C)N=C=S SQBOSXLLKLBNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006131 2-methylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOBVYWCMLSCRQ-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-carboxylic acid Chemical compound N1SC2=CC(C(=O)O)=CC=C2N=C1N1C=CN=C1 YHOBVYWCMLSCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006132 3-methylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RFDABPDQNQBOJV-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(SC)=NC2=C1 RFDABPDQNQBOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CXRHVZBYOMPUPP-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-2-aminobenzenesulfonamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(N)=C1 CXRHVZBYOMPUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006141 4-methylpentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BBNGVMNBBLPZIR-UHFFFAOYSA-N 4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)N=CNC2=C1 BBNGVMNBBLPZIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLZMLUUOUTYGSB-UHFFFAOYSA-N 5,7-dibromo-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 LLZMLUUOUTYGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZHNSLLHFOJMV-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 FPZHNSLLHFOJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZCBXLKODYZSDJ-UHFFFAOYSA-N 5-methylhexan-2-amine Chemical compound CC(C)CCC(C)N IZCBXLKODYZSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVBUSAZTDCLNF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1,1-dioxo-n-pentan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(NC(C)CCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 GJVBUSAZTDCLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIURJRJQMZMBF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-n-(3-methylbutan-2-yl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(NC(C)C(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 YKIURJRJQMZMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEWSAZHNTVYFX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-n-cyclobutyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2NC=1NC1CCC1 FWEWSAZHNTVYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFGFDUZGAHMME-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-n-cyclopropyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2NC=1NC1CC1 LIFGFDUZGAHMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGVQOCNDRJLOMD-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-n-hexyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(NCCCCCC)=NS(=O)(=O)C2=C1 KGVQOCNDRJLOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRBQGMGYUTVLFN-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound FC1=C(F)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 WRBQGMGYUTVLFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBXVIIYMKOZLT-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N1C(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 KLBXVIIYMKOZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPPXRRBOVNQEL-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1Cl GCPPXRRBOVNQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUDCGBAOGQIKDF-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=CC=C1CC(ON=1)=NC=1C1CC1 ZUDCGBAOGQIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLWJBTNSDQIMNT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,1,3-trioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(=O)NS2(=O)=O CLWJBTNSDQIMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHRZGGELDFPPA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(3-methylbutan-2-ylamino)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=C2NC(NC(C)C(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 KIHRZGGELDFPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBHBLIDIXHWDL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound N1C=NS(=O)(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2 RKBHBLIDIXHWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPLQIDJFFAIHL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-iodo-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound IC1=C(Cl)C=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 BQPLQIDJFFAIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZTYQNDMXWYDL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(cyclopropylmethyl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(S(N=2)(=O)=O)C=1NC=2NCC1CC1 XNZTYQNDMXWYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCKONDXHSFPLKF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-cyclopropyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(S(N=2)(=O)=O)C=1NC=2NC1CC1 LCKONDXHSFPLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABLYRYOHHNFOE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methoxy-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(NOC)=NS(=O)(=O)C2=C1 BABLYRYOHHNFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNSLUMLZUXUKQ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-chloro-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=C(Br)C=C2S(=O)(=O)NC(Cl)=NC2=C1 YKNSLUMLZUXUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMMDYVAEIOJPRK-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-butan-2-yl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound BrC1=CC=C2NC(NC(C)CC)=NS(=O)(=O)C2=C1 FMMDYVAEIOJPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXKNAOOLJSSKRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-cyclopropyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(Br)=CC=C2NC=1NC1CC1 ZXKNAOOLJSSKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKBBUVNWYTXRJC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,1-dioxo-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-1lambda6,2,4-benzothiadiazin-4-amine Chemical compound ClC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)CC(F)(F)F)N)C=C1 VKBBUVNWYTXRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPGQQKFASWEDGN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methyl-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 SPGQQKFASWEDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQCUCBETBYQQT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(3,3-dimethylbutan-2-yl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2NC(NC(C)C(C)(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 CHQCUCBETBYQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFQFVWNZGCWZSB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(3,3-diphenylpropyl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XFQFVWNZGCWZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCORWOKIDPQHKY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(3-methylbutan-2-yl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2NC(NC(C)C(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 YCORWOKIDPQHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSWCUPSEPULYMM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(6-methylheptan-2-yl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2NC(NC(C)CCCC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GSWCUPSEPULYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRUFDVUWKGGEOJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-cyclohexyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1NC1CCCCC1 FRUFDVUWKGGEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKYMGLVGVRQGDU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-cyclopropyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1NC1CC1 KKYMGLVGVRQGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSCQVZVTYXTOKQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-methoxy-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2NC(NOC)=NS(=O)(=O)C2=C1 NSCQVZVTYXTOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYLRSKDLBNBVJX-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,1-dioxo-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-1lambda6,2,4-benzothiadiazin-4-amine Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)CC(F)(F)F)N)C=C1 QYLRSKDLBNBVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHFBLBJDHHHNR-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-n-methyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound FC1=CC=C2NC(NC)=NS(=O)(=O)C2=C1 PJHFBLBJDHHHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJLCVOVPCOMCG-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-n-methyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine;hydrate Chemical compound O.FC1=CC=C2NC(NC)=NS(=O)(=O)C2=C1 ZYJLCVOVPCOMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQWCPMREPBODKI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1,1-dioxo-n-propan-2-yl-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GQWCPMREPBODKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBUSLMDFVVDNCJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-n-(2-methylpropyl)-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C2NC(NCC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 CBUSLMDFVVDNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVHLCFHPMLTFI-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)CC1=NS(C2=C(N1N)C=CC(=C2)I)(=O)=O Chemical compound C1(CCCCC1)CC1=NS(C2=C(N1N)C=CC(=C2)I)(=O)=O WCVHLCFHPMLTFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKRPCNLRQNKEQG-JTQLQIEISA-N C1(CCCCC1)[C@H](C)C1=NS(C2=C(N1N)C=CC(=C2)I)(=O)=O Chemical compound C1(CCCCC1)[C@H](C)C1=NS(C2=C(N1N)C=CC(=C2)I)(=O)=O RKRPCNLRQNKEQG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GIBZTOIBZGFANQ-UHFFFAOYSA-N C1CC1CC2=NS(=O)(=O)C3=C(N2N)C=CC(=C3)F Chemical compound C1CC1CC2=NS(=O)(=O)C3=C(N2N)C=CC(=C3)F GIBZTOIBZGFANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMUVEVQBGARZMA-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NCCC1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)Cl Chemical compound CC(=O)NCCC1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)Cl WMUVEVQBGARZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSZDUQAYUQXEGN-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC(C)C(N(C1=C2C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1)N)=NS2(=O)=O Chemical compound CC(C)CCC(C)C(N(C1=C2C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1)N)=NS2(=O)=O YSZDUQAYUQXEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUUCDISMAZYAU-UHFFFAOYSA-N CC(CC)C1=NS(C2=C(N1N)C=CC(=C2)F)(=O)=O Chemical compound CC(CC)C1=NS(C2=C(N1N)C=CC(=C2)F)(=O)=O FYUUCDISMAZYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDOCAXSUSIVPBO-UHFFFAOYSA-N CC(CC)C1=NS(C2=C(N1N)C=CC(=C2)I)(=O)=O Chemical compound CC(CC)C1=NS(C2=C(N1N)C=CC(=C2)I)(=O)=O VDOCAXSUSIVPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJJVUQVKFRKJW-UHFFFAOYSA-N CCNN1C2=C(C(=CC(=C2)F)F)S(=O)(=O)N=C1C3=CC=NC=C3 Chemical compound CCNN1C2=C(C(=CC(=C2)F)F)S(=O)(=O)N=C1C3=CC=NC=C3 VAJJVUQVKFRKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOOVFZXCVCNLSV-UHFFFAOYSA-N CCNN1C2=C(C=CC(=C2)Cl)S(=O)(=O)N=C1C3=CN=CC=C3 Chemical compound CCNN1C2=C(C=CC(=C2)Cl)S(=O)(=O)N=C1C3=CN=CC=C3 FOOVFZXCVCNLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWAVICTUGSBEEH-UHFFFAOYSA-N CCOC(CC1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)Cl)OCC Chemical compound CCOC(CC1=NS(=O)(=O)C2=C(N1N)C=CC(=C2)Cl)OCC KWAVICTUGSBEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNUHRHJIVRVEG-UHFFFAOYSA-N CNN1C2=C(C(=CC(=C2)F)F)S(=O)(=O)N=C1C3=CC=CC=N3 Chemical compound CNN1C2=C(C(=CC(=C2)F)F)S(=O)(=O)N=C1C3=CC=CC=N3 SCNUHRHJIVRVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWBHTNWNVRLRMQ-JTQLQIEISA-N C[C@@H](C1=CC=CC=C1)C2=NS(=O)(=O)C3=C(N2N)C=CC(=C3)I Chemical compound C[C@@H](C1=CC=CC=C1)C2=NS(=O)(=O)C3=C(N2N)C=CC(=C3)I NWBHTNWNVRLRMQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZRNHPSZMUQNPBM-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=CC=NC=C2)NCC)C=C1 Chemical compound ClC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=CC=NC=C2)NCC)C=C1 ZRNHPSZMUQNPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIBZFUJJGYUVRY-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)CC2CCCCC2)N)C=C1 Chemical compound ClC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)CC2CCCCC2)N)C=C1 AIBZFUJJGYUVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKNZHNVOSVZRL-JTQLQIEISA-N ClC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)[C@@H](C)C2CCCCC2)N)C=C1 Chemical compound ClC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)[C@@H](C)C2CCCCC2)N)C=C1 IAKNZHNVOSVZRL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUGCRPORVZRUKB-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=CC=NC=C2)NC)C=C1 Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=CC=NC=C2)NC)C=C1 HUGCRPORVZRUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOQIKPJMBGMFU-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=CC=NC=C2)NCC)C=C1 Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=CC=NC=C2)NCC)C=C1 BKOQIKPJMBGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRONWVJFGESQF-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=NC=CC=C2)NC)C=C1 Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=NC=CC=C2)NC)C=C1 XCRONWVJFGESQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCURGKJQQMZVCR-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C=2C=NC=CC2)NCC)C=C1 Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C=2C=NC=CC2)NCC)C=C1 SCURGKJQQMZVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KETFSKNUCKSZJD-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=CC=NC=C2)NC)C1 Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=CC=NC=C2)NC)C1 KETFSKNUCKSZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEXOJGTWJWHLFU-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=CC=NC=C2)NCC)C1 Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=CC=NC=C2)NCC)C1 QEXOJGTWJWHLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJMYXIQWDAINGK-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=NC=CC=C2)NC)C1 Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=NC=CC=C2)NC)C1 KJMYXIQWDAINGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBTMXKVWFMNKKD-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=NC=CC=C2)NCC)C1 Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C2=NC=CC=C2)NCC)C1 SBTMXKVWFMNKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGMNFVSBXBRBAN-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C=2C=NC=CC2)NC)C1 Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C=2C=NC=CC2)NC)C1 KGMNFVSBXBRBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOARAWQOMILTGN-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C=2C=NC=CC2)NCC)C1 Chemical compound FC=1C=CC2=C(N(C(=NS2(=O)=O)C=2C=NC=CC2)NCC)C1 XOARAWQOMILTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FJYCTOMUWXCWER-UHFFFAOYSA-N N12CC(C(CC1)CC2)C2=NS(C1=C(N2N)C=CC(=C1)Cl)(=O)=O Chemical compound N12CC(C(CC1)CC2)C2=NS(C1=C(N2N)C=CC(=C1)Cl)(=O)=O FJYCTOMUWXCWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPATUFMQVYVDNK-UHFFFAOYSA-N NCCC1=NS(C2=C(N1N)C=CC(=C2)Cl)(=O)=O Chemical compound NCCC1=NS(C2=C(N1N)C=CC(=C2)Cl)(=O)=O HPATUFMQVYVDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000713 Nesidioblastosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000016720 allyl isothiocyanate Nutrition 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical group CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNWKOZIIOGSYSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1,1-dioxo-3-(propan-2-ylamino)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-6-yl]acetate Chemical compound N1C(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C=2C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=2 ZNWKOZIIOGSYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000006262 isopropyl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYBJNWIQNLZNPE-UHFFFAOYSA-N isothiocyanatomethylcyclohexane Chemical compound S=C=NCC1CCCCC1 RYBJNWIQNLZNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRJONJBJAYHHQB-UHFFFAOYSA-N isothiocyanatomethylcyclopropane Chemical compound S=C=NCC1CC1 YRJONJBJAYHHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YAHRDLICUYEDAU-UHFFFAOYSA-N methylhexaneamine Chemical compound CCC(C)CC(C)N YAHRDLICUYEDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000752 methylhexaneamine Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNLUVKUNCUREFE-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)-7-chloro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1NC(C1)CCN1CC1=CC=CC=C1 LNLUVKUNCUREFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBXRGAQLGPKTLW-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-diacetyl-5-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(O)=C(C(C)=O)C=C1C(C)=O QBXRGAQLGPKTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZMSMSCEWOYONI-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutan-2-yl)-7-nitro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(NC(C)C(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 DZMSMSCEWOYONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIEJEHZIOFLVJT-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7-nitro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC=1NCC1CC1 GIEJEHZIOFLVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUXSJLRQLJOVIH-UHFFFAOYSA-N n-[1,1-dioxo-3-(propan-2-ylamino)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2NC(NC(C)C)=NS(=O)(=O)C2=C1 CUXSJLRQLJOVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USANRYZKXFZARO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(7-chloro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-yl)amino]ethyl]formamide Chemical compound N1C(NCCNC=O)=NS(=O)(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 USANRYZKXFZARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXGMRSQJEZVABW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-7-iodo-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(I)=CC=C2NC=1NCC1=CC=CC=C1 QXGMRSQJEZVABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZPCHMHBRKZPKT-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-yl-7-chloro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2NC(NC(C)CC)=NS(=O)(=O)C2=C1 QZPCHMHBRKZPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FQBPNGZMHSYAEI-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-1,1-dioxo-6,8-bis(trifluoromethyl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C=2C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=2NC=1NC1CCC1 FQBPNGZMHSYAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHSOGNWPYNHEBY-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-7-methyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(C)=CC=C2NC=1NC1CCC1 UHSOGNWPYNHEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBGCPVCOUALFW-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-1,1-dioxo-6,8-bis(trifluoromethyl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C=2C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=2NC=1NC1CCCC1 IMBGCPVCOUALFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDXUXPZTIKIJDR-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-7-methyl-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C2=CC(C)=CC=C2NC=1NC1CCCC1 QDXUXPZTIKIJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CENNEDFKZAEYDE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-1,1-dioxo-6,8-bis(trifluoromethyl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound N=1S(=O)(=O)C=2C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=2NC=1NC1CC1 CENNEDFKZAEYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCMIRGGLBWVRQE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1,1-dioxo-6,8-bis(trifluoromethyl)-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C(C(F)(F)F)C2=C1NC(NCC)=NS2(=O)=O ZCMIRGGLBWVRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006137 n-hexyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006129 n-pentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNIVIMYXGGFTAK-UHFFFAOYSA-N octodrine Chemical compound CC(C)CCCC(C)N QNIVIMYXGGFTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M potassium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound [K+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical group N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- NFSXFCXNVRXVRR-UHFFFAOYSA-N sodium (2-amino-5-chlorophenyl)sulfonylazanide Chemical compound [Na+].Nc1ccc(Cl)cc1S([NH-])(=O)=O NFSXFCXNVRXVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 238000011684 zucker rat (obese) Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
- C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
- C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se vztahuje ke způsobům přípravy 1,2,4-benzothiadiazinových derivátů, dále k přípravkům, které tyto sloučeniny obsahuji a k jejich použití v terapii např. léčení nemocí centrálního nervového systému, kardiovaskulárního systému, pulmonámího systému, gastrointestinálního systému a endokrinologického systému.
Dosavadní stav techniky
Draslíkové kanály hrají důležitou roli v membránovém potenciálu. Mezi různými typy draslíkových kanálů jsou ATP-senzitivní (KATp) kanály, které jsou regulovány změnou intracelulámí koncentrace adenosintrifosfátu. KArp-kanály byly nalezeny v buňkách různých tkání, jako jsou kardiakální, pankreatieké buňky, skeletální svaly, hladké svaly, centrální neurony a adenohypofýzní buňky. Kanály jsou spojeny s různými buněčnými funkcemi, jako např. hormonální sekrecí (insulin z pankreatických beta-buněk, růstový hormon a prolaktin z adenohypofyzních buněk), vasodilatací (v buňkách hladkého svalstva), trváním srdečního akčního potenciálu, uvolňováním neurotransmiterů v centrálním nervovém systému.
Bylo zjištěno, že modulátory KATP-kanálů jsou důležité pro léčení různých nemocí. Určité sulfonyl močoviny, které byly použity pro léčení diabetes mellitus nezávislé na insulinu, fungují tak, že stimulují uvolňování insulinu prostřednictvím inhibice KATp-kanálů v pankreatických beta-buňkách.
Bylo zjištěno, že otvírače draslíkových kanálů, které zahrnují heterogenní skupinu sloučenin, uvolňují vaskulámí hladké svalstvo a byly tedy použity pro léčení hypertense. Kromě toho mohou být otvírače draslíkových kanálů použity jako bronchodilátory při léčeni astmatu a dalších nemocí.
Bylo také ukázáno, že otvírače draslíkových kanálů podporují růst vlasů a byly použity pro léčení plešatosti.
• · 4 · · * 9 999999 • · 9 9 9 9 9 ··· 4 94 9494 94 44
Otvírače draslíkových kanálů jsou také schopné uvolňovat hladké svalstvo močového měchýře a mohou být tedy použity pro léčení inkontinence. Otvírače draslíkových kanálů, které uvolňují hladké svalstvo dělohy, mohou být použity pro léčení předčasného porodu.
Působení těchto látek na draslíkové kanály centrálního nervového systému může být použito při léčení různých neurologických a psychiatrických nemocí, jako je Alzheimerova choroba, epilepsie a cerebrální ischémie.
Dále bylo zjištěno, že sloučeniny jsou užitečné v léčení benigní prostatické hyperplasie, erektilní dysfunkce a při kontracepci.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které inhibují sekreci inzulínu tím, že aktivují draslíkové kanály beta-buněk, mohou být kombinovány se sloučeninami, které redukují obsah glukózy v krvy. Příklady těchto látek jsou inzulín, insulinové sensitizéry jako třeba thiazolidindiony, insulinové sekretagogy jako je repaglinid, tolbutamid, glibenclamid a peptid podobný glukagonu (GLP1), inhibitory a-glukozidás a hepatické enzymy, zodpovědné za biosyntézu glukózy a glukagonu.
V současné době bylo ukázáno, že diazoxid (7-ehloro-3-methyl-2H-1,2,4benzothiadiazin-1,1-dioxid) a určité 3-(alkylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1dioxidové deriváty inhibují uvolňování insulinu tím, že aktivují KATp-kanály pankreátických beta-buněk (Pirotte B. et al. Biochem. Pharmacol, 47, 1381-1386 (1994); Pirotte B. ét al., J. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993). Bylo dále ukázáno, že diazoxid oddaluje útok diabetes u BB-krys (Vlahos WD et al. Metabolism 40, 39-46 (1991). Bylo zjištěno, že u obézních zucker krys diazoxid snižuje sekreci insulinu a zvyšuje vázání insulinu na receptor čímž následně upravuje glukózovou toleranci a snižuje přírůstek váhy (Alemzadeh R. et al., Endocrinol. 133, 705-712, 1993). Je očekáváno, že sloučeniny, které aktivují KATp kanály mohou být použity pro léčení nemocí charakterizovaných nadprodukcí insulinu a pro léčení a prevenci diabetes.
Následující sloučeniny jsou známé z literatury:
3-isopropylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxid 3-isobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid (2-ethylhexylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
44 44 • 4 · 4 · • · · · · • 4 · · · · 4 444444 • · 4 4 4 4 4
4 4 44 4444 44 44 cyklopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid cyklohexylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
7-chloro-3-(l ,2,2-trimethylpropylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
7-chloro-3-(l ,2-dimethylpropylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
7-chloro-3-( 1 -methylpropylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
7-chloro-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
7-chloro-3-cyklopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxid
7-chlofo-3-cyklohexylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
6-chloro-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
6-chloro-3-cyklopropylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
6.7- dichloro-3-isopropylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxid
6.7- dichloro-3-cyklopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
3-isobutylamino-7-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
3-cyklopentylamino-7-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
3-cyklohexylamino-6-triťluormethyl-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid (N-cyklohexyl-N-methylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
-cyklohexylamino-4-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
3-cyklohexýlamiilo-2-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxid
Podstata vynálezu
Předložený vynález se vztahuje k 1,2,4-benzothiadiazinovým derivátům obecného vzorce I:
R2 'R3 nebo
R1 a R5 mohou být nezávisle vodík, hydroxy, Ci_6-alkoxy; C3.6-cykloalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s Ci_6-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-6-alkoxy; nebo Ci.6-alkyl, C2.6alkenyl nebo C2-6-alkynyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem a R4 je vodík;
• · · · ft · • ·
R4 společně s R5 reprezentují jednu z vazeb ve dvojné vazbě mezi atomy 2 a 3 vzorce I a R] je podle výše uvedené definice; nebo
R4 společně s R1 reprezentují jednu z vazeb ve dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 vzorce I a R5 je podle výše uvedené definice;
D představuje -S(=O)2- nebo -S(=O)-;
R2 je vodík, hydroxy, Cj^-alkoxy; C3_6-cykloalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s Cj. 6-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci.6-alkóxy; nebo Gi^-alkyl, Cz.ó-alkenyl nebo C2-6-alkynyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem;
R3 je R8; -OR8; -C(=X')R8; bieykloalkyl, aryl, hetéroaryl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem, hydroxy, Cu-alkylem, Ci-ó-alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci-6-monoalkyl nebo dialkylamino, kyano, oxo, acyl nebo Cj.6alkoxy karbony 1;
kde R8 je vodík, C3-6-cykloalkyl nebo (C3-6-cykloalkyl)Ci_6-alkyl, přičemž C3.6-cykloalkylová skupina je případně mono- nebo polysubstituovaný s Cj-g-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci_ 6-alkoxy; 3-6 tičlenný nasycený kruhový systém, zahrnující jeden nebo dva dusíkové, kyslíkové nebo sírové atomy, který je případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem, kyano, trifluormethylem, Ci_6-alkyl, C].6-alkoxy nebo Ci_6-alkoxy-Ci-6-alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxy, oxo, nitro, amino, Ci.6-monoalkyl nebo dialkylamino; nebo přímý či rozvětvený Gi_ig-alkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem, hydroxy, Cj-6-alkoxy, Ci.6-alkyltbio, C3.6cykloalkyl, aryl, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Gj-ó-monoalkyl nebo dialkylamino, kyano, oxo, formyl, acyl, karbóxy, C|_6-alkoxykarbonyl, karbamoyl, formylamino nebo Ci_6alkylkarbonylamino skupinou;
X1 je O nebo S;
R3je
RlO kde n, m, p mohou být nezávisle O, 1, 2, 3 a R10 je vodík, hydroxy, Ci-6~alkoxy; C3,6-cykloalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s Cns-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci„6-alkoxy; nebo Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl nebo C2_6-alkynyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem;
Ri2, R13, R14, R15 jsou nezávisle vodík, halogen, Ci^alkyl; C3.6-cykloalkyl; hydroxy; Ομ6alkoxy; Ci.6-alkoxy-C).6-alkyl; nitro; amino; kyano; kyanomethyl; perhalomethyl; Ci-6monoalkyl nebo dialkylamino; sulfamoyl; Ci_6-alkylthio; Ci_6-alkylsulfonyl; Ci-6-alkylsulfinyl; Ci.g-alkylkarbonylamino; formyl; arylthio, arylsulfmyl, arylsulfonyl, přičemž arylová skupina je případně mono- nebo polysubstituovaná s C 1.6-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-6-alkoxy; C].6-alkoxykarbonyl-Ci_6-alkyl; karbamyl; karbamylmethyl; Ci_6-monoalkyl- nebo dialkylaminokarbonyl; Ci.6-monoalkyÍ- nebo dialkylaminothiokarbonyl; ureido; Ci-6-monoalkylnebo dialkylamino karbonylamino, thioureido; Ci-6-monoalkyl- nebo dialkylaminothiokarbonylamino; C|.6-monoalkyl- nebo dialkylaminosulfonyl; karboxy; karboxyCi-6-alkyl; acyl; aryl, arylalkyl, aryloxy, přičemž arylová skupina je případně mono- nebo polysubstituovaná s Ci.6-alkyl, halogen, hydroxy nebo Ci-6-alkoxy; (l,2,4-oxadiazol-5-yl)- nebo (l,2,4-oxadiazol-3-yl)-Ci.6-alkyl, přičemž oxadiazolová skupina je případně substituována s Ci_6alkyl nebo C3-6-cykloalkyl; nebo 5-6 tičlenný kruh obsahující dusík, případně substituovaný s fenylem nebo Ci_6-alkylskupinou;
Ve svém rámci působnosti předložený vynález zahrnuje všechny optické izomery sloučenin vzorce I, z nichž některé jsou opticky aktivní, a také jejich směsi včetně směsí racemických.
Rozsah působnosti předloženého vynálezu také zahrnuje všechny tautomemí formy sloučenin vzorce I.
• ·· · ·· · ♦ · · · ···· • · ·· · · · · · • · · · · · · ······ • · · · · · · ···· ······ ·· ··
Soli zahrnují farmaceuticky akceptovatelné adiční soli kyselin, farmaceuticky akceptovatelné soli kovů nebo případně alkylované amonné soli, jako třeba kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforečné, sírové, trifluoroctové, trichloroctové, oxalové, maleinové, malonové, jantarové, citrónové, vinné, fumarové, mandlové, benzoové, cinnamové, methansulfonové, ethansulfonové, pikrové a pod. a zahrnují kyseliny spojené se seznamem farmaceuticky akceptovatelných solí otištěném v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), který je zde zahrnut jako reference, nebo lithné, sodné, draselné, hořečnaté soli a pod.
Zde používaný termín Ci-6-alkyl, a to samotný nebo v kombinaci, označuje rovný nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec, mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako třeba methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3methylbutyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, neopentyl, n-hexyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2dimethylpropyl a 1,2,2-trimethylpropyl.
Termín Ci-6-alkoxy používaný v tomto vynálezu, a to jak samotný tak i v kombinaci, označuje rovný nebo rozvětvený monovalentní substituent, zahrnující Ci_6-alkylovou skupinu připojenou prostřednictvím etherického kyslíku, mající svoji volnou valenční vazbu z etherického kyslíku a mající 1 až 6 uhlíkových atomů, např. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy.
Termín C|.6-alkylthio používaný v tomto vynálezu, a to jak samotný tak i v kombinaci, označuje rovný nebo rozvětvený monovalentní substituent, zahrnující alkylovou skupinu připojenou prostřednictvím dvouvalentního atomu síry, mající svoji volnou valenční vazbu ze sírového atomu a mající 1 až 6 uhlíkových atomů, např. methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio.
Termín C2-6-alkenyl používaný v tomto vynálezu označuje nenasycený uhlovodíkový řetězec, mající 2 až 6 atomů uhlíku a jednu dvojnou vazbu, jako třeba vinyl, 1-propenyl, allyl, isoprenyl, n-butenyl, n-pentenyl a n-hexenyl.
Termín Cj-e-cykloalkyl označuje v tomto vynálezu radikál nasyceného cyklického uhlovodíku s naznačeným počtem atomů uhlíku, jako třeba cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
• · · · • ·
• · · ··· ···
Termín C2.6-alkynyl označuje v tomto vynálezu nenasycené uhlovodíky, které obsahují trojnou vazbu, jako třeba —C=CH, —C=CCH3j —CH2C=CH,—CH2CH2C=CH —CH(CH3)C=CH a pod.
Termín Ci.6-alkoxy-Ci-6-alkyl označuje v tomto vynálezu skupinu 2 až 12 atomů uhlíku, přerušených kyslíkem, jako třeba CH2-O-CH3, CH2-O-CH2-CH3, CH2-O-CH(CH3)2 a pod.
Termín halogen označuje fluor, chlor, brom nebo jod.
Termín perhalomeťhyl znamená trifluormethyl, trichlormethyl, tribrommethyl nebo trijodmethyl.
Termín Ci.ig-alkyl označuje v tomto vynálezu rovný nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový řetězec, mající naznačený počet atomu uhlíku, jako třeba methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, sec-butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 4methylpentyl, neopentyl, n-hexyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl a pod. Termín Ci.ig-alkyl zde také Zahrnuje sekundární C3-6-alkyl a terciální C^-alkyl.
Termín C].6-monoalkylamino označuje v tomto vynálezu aminoskupinu, kde jeden z atomů vodíku je substituován s rovným nebo rozvětveným, nasyceným uhlovodíkovým řetězcem, majícím naznačený počet atomů uhlíku, jako třeba methylamino, ethylamino, propylamino, nbutylamino, sec-butylamino, isobutylamino, terc.butylamino, n-pentylamino, 2methylbutylamino, n-hexylamino, 4-methylpentylamino, neopentylamino, n-hexylamino, 2,2dimethylpropylamino a pod.
Termín Ci-6-dialkylamino označuje v tomto vynálezu aminoskupinu, kde jsou dva atomy vodíku substituovány s rovným nebo rozvětveným, nasyceným uhlovodíkovým řetězcem, majícím naznačený počet atomů uhlíku, jako třeba dimethylamino, N-ethyl-N-methylamino, diethylamino, dipropylamino, N-(n-butyl)-N-methylamino, di(n-pentyl)amino a pod.
• ··· ·· ·♦ ·· ·· • · · · · · · • · · · · · * 4 4 444 444
4 4 4 4 4 4
4444 444444 44 44
Termín acyl označuje v tomto vynálezu monovalentní substituent zahrnující Ci.6-alkylovou skupinu napojenou prostřednictvím karbonylové skupiny, jako třeba acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl a pod.
Termín Ci.e-alkoxykarbonyl označuje v předloženém vynálezu monovalentní substituent zahrnující C|-6-alkoxyskupinu připojenou prostřednictvím karbonylové skupiny, jako třeba methoxykarbonyl, karbethoxy, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, sec. butoxykarbonyl, terč. butoxykarbonyl, 3-methylbutoxykarbonyl,n-hexoxykarbonyl a pod.
Termín 3-6ti členný nasycený kruhový systém označuje v předloženém vynálezu monovalentní substituent zahrnující monocyklický nasycený systém, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, a mající 3 až 6 členů a mající svoji volnou valenci na uhlíkovém atomu, např. 2-pyrrolidyl, 4-piperidyl, 3-morfolinyl, l,4-dioxan-2-yl, 5oxazolidinyl, 4-isoxazolidinyl nebo 2-thiomorfolinyl.
Termín bicykloalkyl označuje v tomto vynálezu monovalentní substituent obsahující bicyklickou strukturu z 6 až 12 atomů uhlíku, jako třeba 2-norbomyl, 7-norboomyl, 2bicyklo[2.2.2]oktyl a 9-bicyklo[3.3.1 Jnonanyl.
Termín aryl označuje v tomto vynálezu fenyl, 1-naftyl nebo 2-naftyl.
Termín heteroaryl, a to samotný nebo v kombinaci, označuje v tomto vynálezu monovalentní substituent zahrnující 5-6tičlenný monocyklický aromatický systém nebo 9-lOtičlenný bieyklický aromatický systém, obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných ze skupiny obsahující dusík, kyslík nebo síru, např. pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, isothiazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, chinolin, isoehinolin, chinazolin, chinoxalin, indol, benzimidazol, benzofuran, pteridin a purin.
Termín arylalkyl označuje v předloženém vynálezu rovný nebo rozvětvený nasycený uhlíkový řetězec, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaný s aromatickým uhlovodíkem, jako třeba benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 1-naftylmeťhyl, 2-(l-nafty ljethyl a pod.
···· ·* ♦· ·· ·· • ·· · · «· · • · · · ···· • · · · · · · 444444 • 4 4 9 4 4 4
9444 49 9444 44 44
Termín aryloxy označuje v tomto vynálezu fenoxy, 1-naftyloxy nebo 2-naftyloxy.
Termín arylalkyloxy označuje v tomto vynálezu Ci_6-alkoxyskupinu substituovanou s aromatickým uhlovodíkem, jako třeba benzyloxy, fenethoxy, 3-fenylpropoxy, l-naftylmethoxy,
2- (l -naftyljethoxy a pod.
Termín heteroarylalkyl označuje v tomto vynálezu rovný nebo rozvětvený nasycený uhlíkatý řetězec, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaný s heteroarylovou skupinou, jako třeba (2furyljmethyl, (3-furyl)methyl, (2-thienyl)methyl, (3-thienyt)methyl, (2-pyridyl)methyl, 1-methyll-(2-pyrimidyl)ethyl) a pod.
Termín Ci-6-alkylsulfonyl označuje v předloženém vynálezu monovalentní substituent obsahující Cj.g-alkylovou skupinu připojenou přes sulfonylovou skupinu, jako třeba methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, sec.butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, terc.butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, 2-methylbutylsulfonyl,
3- methylbutylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, 4-methylpentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, nhexylsulfonyl a 2,2-dimethylpropylsulfonyl.
Termín Ci.g-monoalkylaminosulfonyl označuje v předloženém vynálezu monovalentní substituent obsahující Ci-6-monoalkylamino skupinu připojenou přes sulfonylovou skupinu, jako třeba methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, n-butylaminosulfonyl, sec.butylaminosulfonyl, isobutylaminosulfonyl, terc.butylaminosulfonyl, n-pentylaminosulfonyl, 2-methylbutylaminosulfonyl, 3-methylbutylaminosulfonyl, nhexylaminosulfonyl, 4-methylpentyiaminosulfonyl, neopentylaminosulfonyl, nhexylaminosulfonyl a 2,2-dimethylpropylaminosulfonyl.
Termín Cie-dialkylaminosulfonyl označuje v předloženém vynálezu monovalentní substituent obsahující Ci e-dialkylamino skupinu připojenou přes sulfonylovou skupinu, jako třeba dimethylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, diethylaminosulfonyl, dipropylaminosulfonyl, N-(n-butyl)-N-methylaminosulfonyl, di(n-pentyl)aminosulfonyl a pod.
4494
Termín Cj_6-alkylsulfinyl” označuje v tomto vynálezu monovalentní substituent zahrnující rovnou nebo rozvětvenou Ci_6-alkylovou skupinu napojenou přes sulfinovou skupinu (-S(=O)-), jako třeba methylsulfínyl, ethylsulfinyl, isopropylsulfmyl, butylsulfinyl, pentylsulfmyl a pod.
Termín Ci-6-alkylkarbonylamino označuje v tomto vynálezu aminoskupinu, kde jeden z vodíků je substituován s aeylovou skupinou, jako třeba acetamido, propionamido, isopropylkarbonylamino a pod.
Termín (C3_6-eykloalkyl)Ci.6-alkyI, a to samotný nebo v kombinaci, označuje v tomto vynálezu rovný nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec, mající 1 až 6 uhlíkových atomů a který je monosubstituován s CJň-cykloalkylovou skupinou, přičemž cykloalkylová skupina může být případně mono- nebo polysubstituována s Ci.f.-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci_6-alkoxy, jako třeba cyklopropylmethyl, (l-methylcyklopropyl)methyl, l-(cyklopropyl)ethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl a pod.
Termín arylthio, a to jak samotný tak i v kombinaci, označuje v tomto vynálezu arylovou skupinu připojenou přes divalentní atom síry, mající volnou valenci na atomu síry, přičemž arylová skupina může být případně mono- nebo polysubstituována s Ci-6-alkyl, halogen, hydroxy nebo C)_6~alkoxy, jako třeba fenylthio, (4-methylfenyl)thio, (2-ehlorofenyl)thio a pod.
Termín arylsulfinyl označuje v tomto vynálezu arylovou skupinu připojenou přes sulfínylovou skupinu (-S(=O)-), přičemž arylová skupina může být případně mono- nebo polysubstituována s Ci-6-alkyl, halogen, hydroxy nebo Ci-6-alkoxy, jako třeba fenylsulfínyl, (4chlorfenyl)sulfinyl a pod.
Termín arylsulfonyl označuje v tomto vynálezu arylovou skupinu připojenou přes sulfonylovou skupinu, přičemž arylová skupina může být případně mono- nebo polysubstituována s Ci-6-alkyl, halogen, hydroxy nebo C)_6-alkoxy, jako třeba fenylsulfonyl, tosyl a pod.
Termín Ci-é-monoalkylaminokarbonyl označuje v předloženém vynálezu monovalentní substituent obsahující Ci.6-monoalky lamino skupinu připojenou přes karbonylovou skupinu, jako třeba methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, n-propylaminokarbonyl, ··*· • v ·· *· «· • ···· ««·« .· · » · » · · · • * » » · 4 ·«»·»· • · · · · » • ·· 4··· a* a· isopropylaminokarbonyl, n-butylaminokarbonyl, see.butylaminokarbonyl, isobutylaminokarbonyl, terc.butylaminokarbonyl, n-pentylaminokarbonyl, 2methylbutylaminokarbonyl, 3-methylbutylaminokarbonyl, n-hexylaminokarbonyl, 4methylpentylarninokarbonyl, neopentylaminokarbonyl, n-hexylaminokarbonyl a 2,2dimethylpropylaminokarbony 1.
Termín Ci.6-dialkylaminokárbonyl označuje v předloženém vynálezu monovalentní substituent obsahující Ci-6-diaIkylamino skupinu připojenou přes karbonylovou skupinu, jako třeba dimethylaminokarbonyl, N-ethyl-N-methylaminokarbonyl, diethylaminokarbonyl, dipropylaminokarbonyl, N-(n-butyl)-N-methylaminokarbonyl, di(n-pentyl)aminokarbonyl a pod.
Termín Gi-6-monoalkylaminokarbonylamino označuje v předloženém vynálezu aminoskupinu, kde jeden vodík je substituován s Ci-e-monoalkylaminokarbonylovou skupinou, jako třeba methylaminokarbonylamino, ethylaminokarbonylamino, n-propylaminokarbonylamino, isopropylaminokarbonylamino, n-butylaminokarbonylamino, sec.butylaminokarbonylamino, isobutylaniinokarbonylamino, terc.butylaminokarbonylamino a 2-methylbutylaminokarbonylamino.
Termín Gi-ó-dialkylaminokarbonylamino označuje v předloženém vynálezu aminoskupinu, kde jeden vodík je substituován s Ci-e-dialkylaminokarbonylovóu skupinou, jako třeba dimethylaminokarbonylamino, N-ethyl-N-methylaminokarbonylamino, diethylaminokarbonylamino, dipropylaminokarbonylamino, N-(n-butyl)-Nmethylaminokarbonylamino, di(n-pentyl)aminokarbonylamino a pod.
Termín 5-6tičlenný kruh obsahující dusík označuje v tomto vynálezu monovalentní substituent, zahrnující monocyklický nenasycený nebo nasycený systém, obsahující jeden nebo víee dusíkových atomů a mající 5 nebo 6 členů, např. pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazínyl, pyrrolyl, 2H-pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, morfolino, thiomorfolino, isothiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, 1,3-dioxolanyl a 1,4-dioxolanyl.
• · ·· ·· ·· ·· · ···· ···· • · ·· · · · · · • · · · · · · ······ • · · · · · · ··· · ·· ···· ·· ··
V preferovaném provedení vynálezu je jeden z R1 a R5 vodík, hydroxy, Ci-6-alkoxy; C3.6cykloalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s Ci-6-alkyl, halogen, hydroxy nebo Ci_6alkoxy; Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl nebo C2-6-alkynyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem; a druhý z R1 a R5 společně s R4 je vazba. S výhodou jeden z R1 a R5 je vodík a druhý z R1 a R5 je společně s R4 vazba.
o o
V dalším preferovaném provedení vynálezu je R vodík nebo Ci-6-alkyl. S výhodou je R vodík.
V dalším preferovaném provedení tohoto vynálezu R3 je R8, -OR8, -C(=O)R8, kde R8 je vodík; C3„6-cykloalkyl nebo (C3_6-cykloalkyl)Ci-6-alkyl, kde C3_6-cykloalkyl je případně mono- nebo polysubstituován s Ci.6-alkyl, halogen, hydroxy nebo Ci^-alkyloxy; 3-6 tiělenný nasycený kruhový systém, zahrnující jeden nebo více dusíkových, kyslíkových nebo sírových atomů; nebo rovný či rozvětvený Ci-jg-alkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem, C3.6cykloalkylem, hydroxy nebo Ci-g-aikoxyskupinou.
o
V dalším preferovaném provedení tohoto vynálezu je R vybrán ze skupiny obsahující sekundární C3_6-alkyl, terciální C^-alkyl, Ci-e-cyklOalkyl nebo (C3_6-cykloalkyl)methyl případně mono- nebo polysubstituovaný s Ci-e-alkyl, halogen, hydroxy nebo Ci.6-alkoxyskupinou. S výhodou je R3 vybráno ze skupiny obsahující isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methyipropyl, terc.butyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 2,3-dimethylbutyl, 1ethylpropyl, l-ethyl-2-methylpropyl, l-ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2,3,3-trimethylbutyl, 2methylbutyl, cyklopropyl, 1-methyleyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl, l-(cyklopropyl)ethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethy!.
V dalším preferovaném provedení tohoto vynálezu jsou R12, R13, R14, R15 vybbrány ze skupiny, obsahující vodík; halogen; Cpis-alkyl; C3-6-cykloalkyl; kayno; kyanomethyl; perhalomethyl; sulfamoyl; Gj-é-alkylthio; C|_6-alkylsulfonyl; Ci.6-alkylsulfinyl; arylthio, arylsulfínyl, arylsulfonyl, přičemž arylová skupina může být případně mono- nebo polysubstituovaná s C|.6alkyl, halogen, hydroxy nebo Ci_6-alkoxyskupinou; Ci_6-alkoxykarbonyl-Ci-6-alkyl; karbamylmethyl; karboxy-C).6-alkyl; aryloxy; (l,2,4-oxadiazol-5-yl)- nebo (1,2,4-oxadiazol-3yl)Ci.6-alkyl, přičemž oxadiazolová skupinamůže být případně substituována s Ci-e-alkyl nebo • c · · · · · ······ • · · · · * · ··· · ·· ···· ·· ··
C3.6-cykIoalkylskupinou; acyl nebo 5-6ti členný kruh obsahující dusík, případně substituovaný s fenylem nebo Ci-6-alkylem.
Preferovanými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou:
3-Benzyloxyamino-7-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid
7-Chlor-3-methoxyamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Brom-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid
7-Chlor-3-(N-ethyl-N-methylamino)-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Chlor-3-methoxyamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6- Chlor-3-(l,2,2-trimethylpropyl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid
7- Brom-3-( 1,2,2-trimethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6- Chlor-3-(N-ethyl-N-methylamino)-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid
5- Amino-7-chlor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7- Chlor-3-(l ,3-dimethylpentylamino)-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid
7-Chlor-3-(l,5-dimethylhexylamino)-4H“l,2,4“benzothiadiazin 1,l-dioxid
7-Chlor-3-( 1,4-dimethylpentylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
5.7- Dichlor-3-isopropy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Brom-6-trifluormethyl-3-isopropy lamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid
7-Chlor-3-(3,3-difenylpropylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Chlor-3-(4-fenylbutylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Chlor-3-(3-diethylamino-1 -methylpropylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-(Isopropylamino)-4H-l,2,4-benzothiadiazin-5-karboxaldehyd 1, l-dioxid 3-(Isopropylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin-7-karboxaldehyd 1,1 -dioxid 3-(Isopropylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin-6-karboxylová kyselina 1,1 -dioxid 7-Kyano-3-(isopropylamino)-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6- Chlor-7-jod-3-(isopropylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6- Chlor-3-kyanomethylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,l-dioxid
5.7- Dichlor-3-isopropylamino-6-trifluormethyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,l-dioxid
7- Chlor-3-(3-(lH-imidazol-4-yl)propyl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,l-dioxid
3-Isopropylamino-6,7-dimethoxy-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)amino-7-ehlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Chlor-3-( 1,2-dimethy lpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
,. 9 9*99 · · ·· ·· ·· ·· 9 9999 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
999 9 99 9999 99 99
6- Chlor-3-(l ,2-dimethylpropyl)amino-7-sulfamoyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 3-Anilino-7-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid y-Chlor-S-íimidazol^-yOammtMH-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7- Chlor-3-(4-pyridyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Chlor-3-isobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-see.butylamino-6-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Chlor-3-cyklohexylmethylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6- Fluor-3-isopropylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Cyklopentylamino-6-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7- Chlor-3-isopropylamino-5-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Terc.butylainino-6-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Jod-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6- Chlor-7-fluor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Isopropylamino-6-trifluormethyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7- Chlor-3-cyklopropylmethylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Isopropylainino-7-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
5.7- Dibrom-3-isopropylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Acetyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Allylamino-6-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Chlor-3-( 1 -ethyÍpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Chlor-3-butylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6- Chlor-3-hexylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-díoxid
6.7- Dichlor-3-(1,2-dimethy lpropylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.7- Dichlor-3-( 1 -methylbutyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7- Chlor-3-( 1,2-dimethy lpropyl)amino-2-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- Dichlor-3-isopropylainino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Chlor-3-isopropylamino-2-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Isopropylamino-6-benzensulfonyl-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Isopropylainino-6-methansulfonyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
5- Chlor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Isopropylamino-6-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6- Chlor-3-isopropylamino-7-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid • · · · · · fc ······ • · · · fc fcfc •fcfc · fcfc ···· ·· fcfc
6-Ethoxykarbonylmethyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Karboxymethyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
8-Chlor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6- Isopropyl-3-isopropylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7- Terc.butyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Isopropylamino-6-fenoxy-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Hexyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Cyklohexyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
2- (3-Isopropylamino-1,1 -dioxo-1,4-dihydro- lX6,2,4-benzothiadiazin-6-yl)acetamid 6-(3-Cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyI-3-isopiOpylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 dioxid
6- Ryanomethyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7- Chlor-3-(2-fenylethyl)amino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3- sec.Butylamino-7-jod-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,l-dioxid
7-Jod-3-( 1,2-dijnethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Jod-3-( 1,2,2-trimethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid
7-Chlor-3-cyklohexylmethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid (R) -7-Chlor-3-(l-cyklohexylethyl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid (S) -7-Chlor-3-( 1 -cyklohexylethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid (R) -7-Chlor-3-(l-fenylethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid (S) -7-Chlor-3-( 1 -cyklohexylethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Cyklohexylmethylamino-7-jod-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid (R) -3-( 1 -Cyklohexy!ethyl)amino-7-jod-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid (S) -3-( 1 -Cyklohexylethyl)amino-7-jod-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Benzylamino-7-jod-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid (R) -7-jod-3-(l-fenylethyl)amino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid (S) -7-jod-3-(l-fenylethyl)amino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid
3-sec.Butylamino-7-brom-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Brom-3-(l,2-dimethylpropyl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid
7-Fluor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid
3-sec.hutylamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Fluor-3-( 1,2-dimethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid • · • 9 9 9 9 9 • 9 99 9 999 9
9 99 9 9999
9 999 9» 999 999
9 9 9 9 9 9
999 9 99 9999 99 99
7-Brom-3-cyklorpopy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Chlor-3-cyklobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Chlor-3-(2,2,2-trifluorethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin ί, 1 -dioxid
3-Isopropylamino-7-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
3-Allylamino-7-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Chlor-3-(2-methoxy-1 -methy lethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Chlor-3-(l -ethylpropyl)amino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-( 1 -Ethylpropyl)amino-7-jod-4H-1,2j4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-sec.Butylamino-7-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-(l ,2-dimethylpropyl)amino-7-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
7-Chlor-3-(2-hydroxypropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-ChIor-3-(2-hydroxy-l-methylethyl)amino-4H-Í,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
3-(2-Aminoethyl)amino-7-chlor-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
7-Chlor-3-(2,2-diethoxyethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Ethylamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Fluor-3 -propylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Cyklopropylamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Cyklobutylamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Cyklopentylamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
3-Cyklopropylmethylamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Allylamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Fluor-3-(2-methoxy-1 -methyIethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Chlor-3 -cyklobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6- Cblor-3-(2,2,2-trifluorethyl)amino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7- Brom-3-methylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
7-Brom-3-ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Brom-3-cyklobutylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Brom-3-(2,2,2-trífluorethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Fluor-3-methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Chlor-3-hexylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6,7-Diehlor-3-hexy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-(2,2-Diethoxyethyl)amino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Fluor-3-(2,2,2-trifluorethyl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 7-Brom-3 -propylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6- Chlor-3-cyklorpopylmethy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-Cyklopropylmethylamino-7-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7- Nitro-3-propylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-Cyklobutylaniino-7-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.7- Dichlor-3-cyklobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Amino-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin i, 1 -dioxid 7-Acetamido-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-Cyklobutylamino-7-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
-Isopropylamino-7-methoxy-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Methoxy-3 -propy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Chlor-3-(2-formylaminoethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-(2-Aeetylaminoethyl)amino-7.chlor-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
5-Chlor-3-cyklobutylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
5-Chlor-3-propylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
5- Chlor-3-hexylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6- Chlor-3-oktylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6- Chlor-3-( 1,5-dirnethylhexyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-Isopropylamino-7-trifluormethyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-sec.Buty lamino-7-trifluormethyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-Isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin-7-karboxylová kyselina 1,1 -dioxid 3-sec.Butylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin-7-karboxylová kyselina 1,1 -dioxid 3-Propylamino-7-trifluormethyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-Cyklopropylinethylamino-7-trifluorniethyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 3-Propylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin-7-karboxylová kyselina 1,1-dioxid
7- Chlor-3-(pyridin-2-yl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
3-Ethylamino-6,7-difluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7-Fluor-3,6-di(isopropylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- Difluor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6,7-Difluor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.7.8- Trifluor-3-isopropylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid • · • · 4 «··· 4444
4 44 4 4444
4 44 4 4 4 444444
4 · 4 « 4 4
444 4 4 4 4444 44 44
7-Fhior-3-isopropylamino-6-methyl-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1, 1-dioxid 7-Chlor-3-isopropylamino-6-niethoxy-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- Dichlor-3-ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- Dichlor-3-propylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6.8- Dichlor-3 -cyklopropy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- Dichlor-3-cyklopropylmethylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6.8- Dichlor-3-cyklobutylaniino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6.8- Dichlor-3-eyklopentylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 7-Chlor-3-(2-pyridyl)metbylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-(3-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-(4-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-(2-pyridyl)ethylainino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-(3-pyrídyl)ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-(4-pyridyl)ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Chlor-3-(2-pyiidyÍ)niethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 6-Chlor-3-(3-pyridyI)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 6-Chlor-3-(4-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 6-Chlor-3-(2-pyridyl)ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 6-Chlor-3-(3-pyridyl)ethylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6- Chlor-4-(2-pyridyl)ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
7- FIuor-3-(2-pyridyl)methylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 7-Fluor-3-(3-pyridyl)naethylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Fluor-3-(4-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 7-Fluor-3-(2-pyiidyl)ethylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 7-Fluor-3-(3-pyridy l)ethy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid ; 7-Fluor-3-(4-pyridyl)ethylamino-4H-.l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Fluor-3-(2-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Fluor-3-(3-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Fluor-3-(4-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Fluor-3-(2-pyridyl)ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Fluor-3-(3-pyridyl)ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6-Fluor-3-(4-pyridyl)ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.7- Dichlor-3-(2-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.7- Dichlor-3-(3-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.7- Dichlor-3-(4-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid ó,7-Dichlor-3-(2-pyridyl)ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.7- Dichlor-3 -(3-pyridyl)ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.7- Dichlor-3-(4-pyridyl)ethylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6.8- Dichlor-3-(2-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- Dichlor-3 -(3 -pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- Dichlor-3 -(4-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- Dichlor-3-(2-pyridyl)ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6.8- Dichlor-3-(3-pyridyl)ethylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- Dichlor-3-(4-pyridyl)ethylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid ó,7-Difluor-3-(2-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.7- Difluoř-3-(3-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.7- Difluor-3-(4~pyrÍdyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.7- Difluor-3-(2-pyrídyl)ethylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6.7- Difluor-3-(3-pyridyl)ethylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6.7- Difluor-3-(4-pyridyl)ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- Difluor-3-(2-pyridyl)methylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6.8- Difluor-3-(3-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- Difluoi-3-(4-pyridyl)methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- Difluor-3-(2-pyiidyl)ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- Difluor-3-(3-pyridyl)ethylaniino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- Difluor-3-(4-pyridyl)ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6.8- bis(trifluormethyl)-3-( 1,4-dimethylpentyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- bis(trifluormethyl)-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- bis(trifluormethyl)-3-cyklopentylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6.8- bis(trifluormethyl)-3-cyklopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6.8- bis(trifluormethyl)-3-propylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- bis(trifluormethyl)-3-cyklobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6.8- bis(trifluormethyl)-3-ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid.
• 4 · · · 4 4 4 4 • 4 4 4 · * · 444444
4 · · · · 4
44· 4 ·· 4··· 44 44
Sloučeniny podle tohoto vynálezu interagují s draslíkovými kanály a fungují tedy jako otvírače nebo blokátory ATP-regulovaných draslíkových kanálů, což je činí užitečnými při léčení různých nemocí kardiovaskulárního systému, např. cerebrální ischémie, hypertense, ischemické choroby srdce, angína pectoris a koronární srdeční nemoci; pulmonámího systému; gastrointestinálního systému; centrálního nervového systému a endokrinního systému.
Protože některé KATP-otvírače jsou schopné fungovat jako antagonisty vasospasmy v basilárních nebo cerebrálních artériích, mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu použity pro léčení vasospastických poruch, jako třeba vasospastického onemocnění, subarachnoidního krvácení a migrény.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity pro léčení nemocí, spojených se sníženým průtokem krve ve skeletálním svalstvu, jako třeba Raynaudova nemoc a občasná klaudikace.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity pro léčení chronické nemoci dýchacích cest, včetně astma, a pro léčení detrusorové svalové nestability sekundární k bránění výtoku močového měchýře a tím i pro léčení ledvinových kamenů, tím že napomáhá jejich průchodu přes močovou trubici.
Tyto sloučeniny mohou být také použity pro léčení podmínek spojených s poruchami gastrointestinální mobility, jako třeba syndrom vznětlivých vnitřností. Kromě toho, mohou být tyto sloučeniny použity pro léčení předčasného porodu a dysmenorrhea.
Otvírače draslíkových kanálků hyperpolarizují neurony a inhibují uvolňování neurotrasmiterů a očekává se, že tyto sloučeniny mohou být použity pro léčení různých nemocí centrálního nervového systému, např.: epilepsie, ischémie a neUrodegenerativních nemocí a pro překonávání bolestí.
Dále otvírače draslíkových kanálků podporují růst vlasů, sloučeniny podle tohoto vynálezu tedy mohou být použity pro léčení plešatosti.
»·*· • ·
Otvírače draslíkových kanálků také uvolňují hladké svalstvo močového měchýře a mohou být tedy použity pro léčení močové inkontinence.
···♦
U nemocí, jako jsou nesidioblastóza a insulinoma, při kterých hypersekrece insulinu způsobuje závažnou hypoglykémii, mohou být použity sloučeniny podle předloženého vynálezu k redukci vylučování insulinu. Při obezitě se často setkáváme hyperinsulinemií a insulinovou resistencí. Tyto podmínky mohou vést k vytvoření diabetes nezávislého na inzulínu (NIDDM). Očekává se, že otvírače draslíkových kanálků a tedy i sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity pro snížení hyperinsulinémie a tím k předcházení diabetes a redukci obezity. Během zjevně NIDDM při léčení hyperinsulinémie pomocí otvíračů draslíkových kanálků, a tedy i pomocí sloučenin podle tohoto vynálezu, může přinášet užitek tím, že se obnoví glukosová sensitivita a normální insulinová sekrece.
V ranných stádiích diabetes závislé na insulinu (IDDM) nebo v prediabetických případech mohou být použity otvírače draslíkových kanálků a tím i sloučeniny podle tohoto vynálezu, k vyvolání klidového stavu beta-buněk, což může vést k postupu autoimunního onemocnění.
Otvírače draslíkových kanálků podle tohoto vynálezu mohou být podávány v kombinaci s immunosupresanty nebo s činidly jako jsou nikotinamid, což bude snižovat autoimunitní degeneraci beta-buněk.
Kombinování klidového stavu beta-buněk s léčením ochraňujícím beta-buňky proti jejich poškození/cytotoxicitě přenášené cytokiny, je dalším aspektem tohoto vynálezu. Insulin vyžadující neboli diabetes Typ 1 (IDDM) stejně jako pozdní atak IDDM (známý také jako typ 1,5, např. inzulín nevyžadující Typ 2 (NI1DM) pacienti s autoreaktivitou proti beta-buněčnému epitopu, který později přechází na insulin vyžadující) mají cirkulující autoreaktivní monocyty/lymfocyty, které přicházejí do ostrůvků/beta-buněk a uvolňují jejich cytokiny. Některé z těchto cytokinů (např. interleukin-lb (IL-lb), faktor nádorové nekrózy (TNFa) a interferon g (IFNg)) jsou specificky toxické vůči beta-buňkám, např, prostřednictvím indukce oxidu dusnatého (NO) a dalších volných radikálů. Inhibice této cytotoxicity, např. současným podáváním nikotinamidu (NA), jeho derivátů nebo dalších sloučenin chránících před cytokiny, prediabetickým/diabetickým pacientům léčeným s PCO sloučeninou je dalším příkladem tohoto • 4 • 4 4 · · · · · · 4 · • · 4 4 4 4 4 4 4
4 · · 4 4 » 444444
4 4 · · 4 4
44« 4 «4 4·«· 44 44 aspektu. Nikotinamid patří do rodiny B-vitamínů a je odvozen od nikotinové kyseliny amidaeí karboxylové skupiny. To nevytváří žádnou z farmakologickýeh vlastností nikotinu. NA je převeden na NAD+, který působí jako koenzym pro proteiny zahrnuté v dýchacích tkáních. Předpokládalo se, že NA ovlivňuje několik z domnělých intracelulámích molekulárních akcí po imunitním ataku beta-buněk. Experimenty na zvířatech a ranné experimenty na lidech naznačily protektivní úlohu této sloučeniny proti TDDM stejně jako proti destrukci beta-buněk mediované cytokiny.
Dalším aspektem tohoto vynálezu se týká použití PCO sloučeniny samotné, nebo v kombinaci s inhibitorem poškození beta-buněk mediovaném cytokiny, při transplantacích, např. transplantace ostrůvků pacientům s diabetes. Použití jednoho nebo obou těchto postupů může snižovat riziko odmítnutí transplantovaných ostrůvků/beta-buněk/pozměněných beta-buněk/pankreatu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které fungují jako blokátory KATP-kanálů mohou být použity pro léčení NIDDM.
Přednostně mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu použity pro léčení nebo prevenci nemocí endokrinologického systému, jako je třeba hyperinsulinémie a diabetes.
V dalším aspektu se tento vynález vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky akceptovatelným adiěním solím kyselin pro použití jako terapeuticky akceptovatelné látky, s výhodou pro použití jako terapeuticky akceptovatelné substance při léčení hyperinsulinémie a léčení nebo prevenci diabetes.
Kromě toho se vynález také vztahuje k použití sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce I jako medikamentů, užitečných pro léčení hyperinsulinémie a léčení nebo prevenci diabetes.
V dalším aspektu se předložený vynález vztahuje ke způsobům přípravy výše zmíněných sloučenin. Způsob zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce Π:
9*4 4
49 99 44
4444 9444
44 4 9444
49 4 » 4 444994
4 4 4 4 4
9 49 4499 99 44
kde D, R1, R4, R5, R12, R13, R14 a R15 jsou stejné jako ve výše uvedené definici a Z je odstupující skupina jako třeba alkoxy, alkylthio, halogen, s výhodou chlor, brom, jod, amino, trimethylamino, imidazol-1-yl, methylsulfínyl nebo methylsulfonyl skupina, se sloučeninou obecného vzorce III:
R2
HNZ III kde R2 a R3 jsou podle výše uvedené definice, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I s využitím např. procedury popsané v T. H. Cronon et al., J. Med. Chem. 11, 136 (1968), L. Raffa et al., Farmaco Ed. Sci. 29, 411 (1974), B. Pirotte et al., J. Med. Chem. 36, 3211 (1993), H. J. Petersen, Acta Chem. Scand. 27, 2655 (1973).
Další způsob zahrnuje:
b) reakci sloučeniny obecného vzorce IV:
IV kde R1 je vodík a D, R5, R12, R13, R14 a R15 jsou stejně jako ve výše uvedené definici, nebo kde R5 je vodík a R1, R12, R13, R14, R15 a Ď jsou stejné jako ve výše uvedené definici, se sloučeninou obecného vzorce III nebo s její vhodnou solí v přítomnosti P2O5 a vysoko vroucího tereiálního aminu nebo jeho vhodné soli s využitím procedury popsané v Jensen K. G. and Pedersen E. B., Chem. Ser., 20, 248-250 (1988) a v Andersen L., Nielsen F. E. and Pedersen E. B., Chem. Ser., 29, 45-49 (1989) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
c) reakcí sloučeniny obecného vzorce IV:
···· ·· ··
IV
» · · ·· »»»· • · · · · · • · *· ·· kde R1 je vodík a D, R5, R12, R13, R14 a R15 jsou stejné jako ve výše uvedené definici, nebo kde R5 je vodík a R1, R12, R13, R14, R15 a D jsou stejné jako ve výše uvedené definici, se sloučeninou obecného vzorce III nebo s její vhodnou solí v přítomnosti TiCl4 a rozpouštědla, se kterým může vytvářet komplex, jako např. tetrahydrofuran, nebo směsi toluenu a anisolu podle procedury popsané v R. I. Fryer, J. V. Earley, G. F. Field, W. Zally and L. H. Stembach, J. Org. Chem. 34, 1143-1145 (1969); J. B. Press et al., J. Med. Chem. 22, 725-731 (1979) nebo G. Roma et al. Eur. J. Med. Chem. 26,489-496 (1991) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
d) reakcí sloučeniny obecného vzorce V:
kde R1, R12, R13, R14 a R15 jsou podle výše uvedené definice, se sloučeninou obecného vzorce VI:
R3NC0 VI o
kde R je podle výše uvedené definice, s využitím postupu popsaného v Chern I. W. et al., J. Heterocycl. Chem., 27, 1909-1915 (1990) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde D je SO2, R2 je H a R4 a R5 společně tvoří vazbu.
e) reakcí sloučeniny obecného vzorce V:
r15
RH^I^^NHRI SO2NH2 v
kde R1, R12, R13, R14 a R)5 jsou podle výše uvedené definice, se sloučeninou obecného vzorce
VII:
R3NHC(=O)C1 Vn kde R je podle výše uvedené definice, s využitím metody popsané v Chem J. W. et al., J. Heterocycl. Chem., 27,1909-1915 (1990) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde D je SO2, R2 je H, R4 a R5 tvoří společně vazbu.
f) reakcí sloučeniny obecného vzorce V:
r15 iT v
Rl 3x^V/^SO2NH2
Rl2 kde R1, R12, R13, R14 a R15 jsou podle výše uvedené definice, se sloučeninou obecného vzorce VIH:
Y
II
Xk vin nh2 nh2 kde Y je NH nebo S nebo jejich vhodná sůl, s využitím procedury popsané v Kotovskaya S. K. et al., Khim.-Farm. Zh., 13, 54-57 (ruský) (1979) a Topliss J. G. et al., J. Org. Chem., 28, 2313 (1963) za vzniku sloučenin obecného vzoree I, kde D je SO2, R4 a R5 tvoří společně vazbu a R2 a R3 jsou H.
g) reakcí sloučeniny obecného vzorce V:
kde R1, R12, R13, Rl4 a R15 jsou podle výše uvedené definice, se sloučeninou obecného vzorce IX: R3-N=C=S
IX kde R3 je podle výše uvedené definice, s využitím postupu popsaného v Topliss et al., J. Org.
Chem., 28, 2313 (1963) za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde D je SO2, R2 je H a R4 a R5 tvoří společně vazbu, »· ·· • · · · » « * « ·· · »4· ·· · • · • 4 ··
h) reakcí v přítomnosti báze sloučeniny obecného vzorce X:
nebo její vhodné soli, kde R11 je R1 nebo EtOC(-O), kde R1, R12, R13, R14a R15 jsou podle výše uvedené definiee, se sloučeninou obecného vzorce IX:
R3-NCS IX kde R3 je podle výše uvedené definice, za vzniku aduktu, který může mít jednu ze dvou struktur XI nebo XII nebo může být směsí obou dvou:
r15 ýNHRll .NH. NH-R3 XI ía X Ϊ
XII oba deriváty poskytují uzávěrem kruhu, např. reakcí s fosgenem ve vhodném rozpouštědle, sloučeninu obecného vzorce I, když Rn je R1, kde D je SO2, R2 je H a R4 a R5 tvoří společně vazbu a sloučeninu obecného vzorce XIII, když Rn je EtOC(=O);
i) hydrolýzou a následnou dekárboxylací sloučeniny obecného vzorce XIII:
např. zahříváním sloučeniny ve vodné bázi a následnou neutralizací s kyselinou, vznikají sloučeniny obecného vzorce I, kde D je SO2, R1 a R2 jsou H, a R4 a R5 tvoří společně vazbu, a R3, R12, R13, R14 a R15 jsou podle výše uvedené definice.
j) reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV:
kde R12, R13, Ri4 a R15 jsou podle výše uvedené definice, s thiokarbonyldiimidazolem ve vhodném rozpouštědle, jako třeba v dioxanu, vznikají sloučeniny obecného vzorce XV:
které reakcí s aminem obecného vzorce ΠΙ:
• · • ·
4 9 4
R2
HNZ XR3
III tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde D je SO2, R1 je H, R4 a R5 tvoří společně vazbu a R2, R3, R12, R13, R14 a R15 jsou podle výše uvedené definice. Reakce může být provedena bez použití rozpouštědla a s výhodou při zvýšené teplotě, např. v rozsahu 100-150°C. U těkavých aminů může být reakce provedena v utěsněné nádobě.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také podléhat chemickým transformacím v jednom nebo více krocích pomoeí konvenčních metod za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde D, R1, R2, R3, R4, R5, R12, R13, R14 a R15 jsou podle výše uvedené definice, např. transformace funkčních skupin V I nebo přímé zavedení nových substituentů, např. na aromatické jádro. Tyto chemické transformace mohou spočívat v elektrofilní substituci, nukleofilní substituci, nitraci, alkylaei, acylaci, metalaci následované reakcí s elektrofily, halogenaci, redukci, oxidaci, diazotaci a dehydrataci.
Výchozí sloučeniny jsou buď známé látky nebo sloučeniny, které mohou být připraveny analogicky k přípravě známých sloučenin nebo analogicky se známými metodami, jak je popsáno v Y, Girard et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1043, 1979, D. F. Hayman et al., J. Pharm. Pharmacol., 522, 1962 (3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid), DiBella et al., Farmaco Ed. Sci. 21, 829, 1966 (3-thioxo-2,3-dihydro-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidy), DiBella et al.. II Farmaco Ed. Sci. 27, 990, 1972 (3-methylsulfanyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidy), Szabo, Bull. Soc. Chim. Fr., 1953, 771, Bierbaum B. A. et al., J. Med. Chem. 6, 1963, 272-275 (4amino-3-sulfamoylbenzoová kyselina), Patent Farbwerke Hoechst, FR 1381634, 1962 (2-chlor-5trifluormethylbenzensulfonamid a 2-benzylamino-5-trifluormethylbenzensulfonamid), Short J. H., Biermacher U. J. Amer. Chem. Soc., 82, 1960, 1135-1138 (2-amino-4,5dichlorbenzensulfonamid), Patent Aktieselskabet Ferrosan, Ger. 1,135,483, 1962 (2-amino-4,6dichlorbenzensulfonamid), H. J. Petersen, Acta Chem. Scand. 27, 2655 (1973).
Farmakologické metody • ·· 4 · · · · • · · 4 4 · ······ « · · · 4 9
999 9 99 9999 99 99
Schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu interagovat s draslíkovými kanálky může být určena různými metodami. Při použití patch-clamp technik (Hamill O. P., Marty A., Neher E.,
Sakmann B. a Sigworth F. J., Plugers Arch., 391, 85-100 (1981) může být zaznamenán tok iontů přes jediný kanál buňky.
Aktivita sloučenin jako otvíračů draslíkových kanálků může být také měřena jako relaxace kroužku z krysí aorty podle následujícího popisu:
Část krysí thorakické aorty mezi aortovým obloukem a přepážkou se vyřízne a namontuje se kruhový preparát podle popisu v Taylor P. D. et al., Brit J. Pharmacol, 111, 42-48 (1994).
Po 45 min ekvilibrační periody pod tlakem 2 g se preparát stáhne na 80% maximální odezvy s využitím požadované koncentrace fenylefrinu. Když fenylefrinová odezva dosáhne plato, přidá se do roztoku kumulativně potenciální vasodilatační činidlo v malých dávkách s využitím polovičních log mol inkrementů v intervalu 2 min. Schopnost látky je vyjádřena jako koncentrace požadovaná na vyvolání 50% relaxace tkáně.
Relaxace kroužků krysí aorty
Příklad EC50 mikro M
5,2
101 14,1
32,7
4,8
V pankreatických beta-buňkách mohou být otvírače KATP-kanálků určovány měřením následných změn v koncentraci cytoplasmatického volného Ca2+ podle metody popsané v Arkhammar P. et al., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987).
86Rb+ efflux z β-buněčné linie
RIN 5F buněčná linie byla pěstována v RPMI s Glutamaxem I, doplněném s 10% sérem telecího plodu (od GibcoBRL, Skotsko, UK) a byla udržována v atmosféře 5 % CQ2/95 % vzduchu při teplotě 37°C. Buňky byly odděleny s roztokem Trypsin-EDTA (Od GibcoBRL, • · · · · · · · · o · · · • · · · · · · · · · · • · ft · ft · · * · « · ·· · β · ······ • · · · « · · •«· · ······ 99 99
Skotsko, UK), suspendovány v médiu, bylo přidáno 1 mCi/ml 86Rb+ a rozděleno do mikrotitračních desek (96 klastrů prohlubní 3596, sterilní, od Costar Corporation, MA, USA) při hustotě 50 000 buněk/prohlubeň a 100 μΐ/prohlubeň a byly pěstovány 24 h před samotným stanovením.
Desky byly promyty 4 x s Ringerovým pufrem (150 mM NaCl, 10 mM Hepes, 3,0 mM KC1, 1,0 mM CaCb, 20 mM sacharoza, pH 7,1). Bylo přidáno 80 μΐ Ringerova pufru a 1 μΐ kontrolní nebo testované látky rozpuštěné v DMSO. Po inkubaci 1 h při laboratorní teplotě s víčkem bylo 50 μΐ kapaliny převedeno do PicoPlates (Packard Instrument Company, CT, USA) a bylo přidáno 100 μΐ MicroScint40 (Packard Instrument Company, CT, USA). Desky byly počítány v TopCount (Packard Instrument Company, CT, USA) po dobu 1 miň/prohlubeň při32P programu.
Výpočet EC50 a Emax byl proveden pomocí SlideWrite (Advanced Graphics Software, lne., CA, USA) s využitím čtyř parametrických logistických křivek: y = (a-d)/(l+(x/e)b)+d, kde a = aktivita odhadnutá při nulové koncentraci, b = sklon, c = koncentrace ve středu křivky a d = aktivita odhadnutá pro nekonečnou koncentraci. EC50 - c a Emax = d, když se křivka obrací při nekonečné koncentraci.
Zvýšený Rb-efflux v 5F buňkách
Příklad EC50 microM
12,9
9,4
13,0
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné v širokém rozsahu dávek. Obecně jsou uspokojivé výsledky dosaženy s dávkami od 0,05 do asi 1000 mg, s výhodou od 0,1 do asi 500 mg na den. Nejvýhodnější dávky jsou od 1 mg do asi 100 mg za den. Přesná dávka se bude lišit podle způsobu podávání, formy podávání, léčeného subjektu a tělesné hmotnosti léčeného subjektu a podle preferencí a zkušeností ošetřujícího lékaře nebo veterináře.
Způsoby podávání mohou být libovolnou cestou, která účinně transportuje aktivní látku do příslušného požadovaného místa zásahu, jako je orální nebo parenterální podávání, rektální,
1 ·· ·········
Jl · · · · · ···· • · · · · · · ······ • · · · · » · • s· · ·· ···· · · ·· transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí nebo intranasální, přičemž orální podávání je preferováno.
Typický přípravek zahrnuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelnou adiční sůl s kyselinou, spojenou s farmaceuticky akceptovatelným excipientem, který může být nosič nebo ředidlo nebo může být ředěn nosičem nebo může být uzavřen v nosiči, který může formovat kapsle, sáčky, papíry nebo další kontejnery. Při výrobě přípravků mohu být použity konvenční techniky pro přípravu farmaceutických přípravků. Například, aktivní složka bude obvykle smíchána s nosičem nebo ředidlem, nebo bude naředěna nosičem nebo uzavřena do nosiče, který může být ve formě ampulí, kapslí, sáčků, papírů nebo dalších kontejnerů. Když nosič funguje jako ředidlo, může být tuhá látka, polotuhý nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, exeipient nebo médium pro aktivní sloučeninu. Aktivní sloučenina může být absorbována do granulámích pevných kontejnerů, např. do sáčků. Některé příklady vhodných nosičů jsou voda, roztoky solí, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxyíovaný ricínový olej, želatina, laktóza, amylóza, stearát hořečnatý, mastek, kyselina křemičitá, mono- a diglyceridy mastných kyselin, estery mastných kyselin a pentaerythritolu, hydroxymethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon. Formulace mohou také zahrnovat smáčecí činidlo, emulgátory a suspendující činidla, preservátory, sladidla nebo chuťové látky. Formulace podle tohoto vynálezu mohou být formulovány tak, aby zajistily rychlé, trvalé nebo odložené uvolňování aktivní složky po podání pacientovi s využitím procedur dobře známých v daném oboru.
Farmaceutické přípravky mohu být sterilizovány a míchány podle potřeby s dalšími pomocnými činidly, emulgátory, solemi pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry a/nebo barvícími látkami a pod. přičemž tyto nevhodně nereagují s aktivní složkou.
Pro parenterální aplikaci jsou obzvláště vhodné injektovatelné roztoky nebo suspenze, s výhodou vodné roztoky s aktivní látkou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.
Obzvláště vhodné pro orální aplikaci jsou tablety, dražé nebo kapsle, mající mastek a/nebo sacharidový nosič nebo pojivo. Preferované nosiče pro tablety, dražé nebo kapsle zahrnují laktózu, obilný škrob a/nebo bramborový škrob. Sirupy nebo elixíry mohou být použity v případech, kde mohou být použity sladidlové vehikuly.
• · · · • ·
• · • · · · · · e • · · · · • · » « · · • · · · « •·· » ·· ····
Obecně, sloučeniny jsou suspendovány v jednotkách zahrnujících asi 1 až 100 mg farmaceuticky akceptovatelného nosiče na jednotku.
Typická tableta, vhodná pro použití ve způsobu podle tohoto vynálezu, může být připravena konvenční tabletovací technikou následovně:
Aktivní látka Laktoza Avicel® Amberlit®
Stearát hořečnatý
5,0 mg
67,8 mg Ph.Eur.
31,4 mg l,0mg
0,25 mg Ph.Eur.
Příklady provedení vynálezu
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I je dále ilustrován v následujících příkladech, které ovšem nejsou konstruovány jako limitující.
Obecný postup přípravy 3-alkylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidů
Metoda A
Směs příslušného 3-methylsulfanyl-substituovaného nebo 3-(imidazol-l-yl)substituovaného benzothiadiazin 1,1-dioxidu (0,5 g) a příslušného alkylaminu (5 ml) byla zahřívána v uzavřené (zapečetěné) nádobě při 120 až 150°C po dobu 4 až 8 h (až do ukončení reakce, sledované pomocí TLC). Přebytek aminu byl odstraněn destilací za sníženého tlaku a olejový zbytek byl dispergován ve vodě. Suspenze byla doplněna s 2,5 N NaOH až do úplného rozpuštění. Vzniklý roztok byl zpracován s aktivním uhlím, zfiltrován a filtrát byl adjustován na pH 5-6 pomocí 6N HCI. Sraženina byla zfiltrována, promyta vodou a rekrystalizována ze směsi voda-methanol (výtěžky: 60-90 %).
Metoda B
Směs příslušného 3-methylsulfanyl-substituovaného nebo 3-(imidazol-l-yl)substituovaného benzothiadiazin 1,1-dioxidu (0,5 g) a příslušného alkylaminu (5 ml) byla • 4 • 4 4 4 44 4 4 44 4
4 44 4 4 4 4 4
4 44 4 4 4 444444
4 4 4 4 4 4
44« 4 <4 «444 44 44 refluxována po dobu 2 až 120 h (až do ukončení reakce, sledované pomocí TLC). Finální sloučenina byla poté izolována a čištěna stejně jako v Metodě A (výtěžky: 60-90%).
Metoda C
Směs příslušného 3-methylsulfanyl-substituovaného nebo 3-(imidazol-l-yl)substituovaného benzothiadiazin 1,1-dioxidu (0,5 g) a příslušného alkylaminu (1 ml) ve 3 ml 3chlortoluenu byla refluxována 1 až 3 h (až do ukončení reakce, sledované pomocí TLC). Většina rozpouštědla a přebytek aminu byl odstraněn destilací a olejový zbytek byl dispergován ve směsi methanol-voda 1:1 (50-100 ml). Poté byl přikapán 10% vodný roztok NaOH až do rozpuštění většiny nerozpuštěného materiálu. Alkalický roztok byl zpracován s aktivním uhlím, zfiltrován a filtrát byl adjustován na pH 5-6. Sraženina byla zfiltrována, promyta vodou a rekrystalizována ze směsi methanol-voda (výtěžky: 60-90%).
Metoda D
Směs příslušného 3-methylsulfanyl-substituovaného nebo 3-(imidazol-l-yl)substituovaného benzothiadiazin 1,1-dioxidu (0,6 g) a příslušného alkylaminu (1 ml) v 5 ml dioxanu byla zahřívána v uzavřené (zapečetěné) nádobě při 120 až 150°C po dobu 4 až 8 h (až do ukončení reakce, sledované pomocí TLC). Finální sloučenina byla izolována a čištěna stejně jako v Metodě A (výtěžky: 60-90%).
Příklad 1
7-Chlor-3-(2-fenylethy l)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
2-Fenylethylisothiokyanát (0,36 g) byl přidán do míchané suspenze sodné soli 2-amino-5chlorbenzensulfonamidu (0,50 g) v 5 ml acetonitrilu při 60°C. Po 2,5 h bylo přidáno dodatečně 0,18 g 2-fenylethylisothiokyanátu a teplota směsi byla zvýšena na 90°C během 1,5 h. Reakční směs pak byla rozložena 1 ml 4M kyseliny octové, 5 ml ethanolu a bylo přidáno 0,1 g aktivního uhlí a reakční směs byla zfiltrována přes celit. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl extrahován s 10 ml ethylacetátu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a olejový zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu s ethylacetátem jako eluentem. Titulní sloučenina byla získána jako bílé krystaly s teplotou tání 250-252°C.
Příklad 2 ·:
• fcfc • · · · ·· fcfc fcfc ·· • · · · · ♦ · · · • · · · · · fc · • fcfc fc · · ······ • · 9 · · fc • fcfc · · · · fcfc fcfc
7-Brom-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
K suspenzi 2-amino-5-brombenzensulfonamidu (0,8 g, 3,2 mmol) a uhličitanu sodného (0,54 g, 3,9 mmol) ve 20 ml acetonu byl přidán isopropylisothiokyanát (0,387 g, 3,9 mmol). Směs byla zahřívána na 60°C a po 16 h byla ochlazena, zkoncentrována ve vakuu a surový zbytek byl rozpuštěn v 50 ml tetrahydrofuranu a ochlazen na 0°C. Ke chlazené směsi byl přidán triethylamin (0,648 g, 6,4 mmol) následovaný přídavkem fosgenu v toluenu 1,9 M (1,82 ml) během 2 min. Po 1 h při 0QC byla směs zkoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl rozpuštěn ve vodě (10 ml) a pH bylo adjustováno na 6 pomocí hydrogenuhličitanu sodného. Vysrážený produkt byl zfiltrován a sušen ve vakuu 16 h při 50°C za vzniku 390 mg (38,3 %) titulní sloučeniny, t.t. > 220°C.
!H NMR (DMSO-d6) ppm; 10,49 (br s, IH, NH), 7,75 (m, 2H, H-6 a H-8), 7,21 (s, IH, H-5),
7,15 (s, IH, NH), 3,97 (m, IH, CH), 1,19 (d, 6H, 2 x CH3).
Příklad 3
6,8-Dichlor-3-isopropylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,l-dioxid
Směs 2-amino-4,6-dibrombenzensulfonamidu (1,0 g), isopropylisothiokyanátu (0,84 g), chloridu měďněho (0,4 g) a 1,5 ml DMF byla zahřívána 2 h na 100°C. Pak bylo přidáno 5 ml methanolu a sraženina byla odstraněna filtrací. Odpaření rozpouštědla ve vakuu a následné zpracováni zbytku s 25 ml ethylacetátu dalo vzniknou žluté sraženině, která byla zfiltrována a rekrystalizována z ethanolu za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů, t. t.; 291293°C.
Příklad 4
3-Isopropylamino-6-methanSulfonyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
a) N-(2-amino-4-(methansulfonyl)benzensulfonyl)-N'-isopropylthiomočovina
Směs 2-amino-4-methansulfonylbenzensulfonamidu (2,5 g), uhličitanu draselného (1,66 g) a isopropylisothiokyanátu (1,22 g) ve 20 ml suchého acetonu byla zahřívána na 50°C po dobu 18 h. Reakční směs pak byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve 25 ml vody. Roztok byl adjustován na pH 2 přikapáním 4 M HC1 při 0°C za míchání. Po 2 h míchání byl produkt zfiltrován a sušen za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů, teplota tání; 151-153°C.
b) 3-isopropylamino-6-methansulfonyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9 99 99
K míchané směsi N-(2-amino-4-(methansulfonyl)benzensulfonyl)-N'-isopropylthiomočoviny (3,0 g) a triethylaminu (1,7 g) ve 30 ml suchého THF byl při 0GC přidán 20% roztok fosgenu v toluenu během 5 min. Směs byla míchána 1 h při 0°C a poté byla odpařena ve vakuu. Bílý tuhý zbytek byl triturován s 50 ml vody po dobu 45 min a produkt byl poté izolován filtrací. Filtrační koláč byl promyt na filtru vodou a sušen za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků, bod tání > 300°C.
lH NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 10,7 (br, 1H, NH), 7,98-7,72 (m, 3H, arom.), 7,43 (br, 1H, NH), 4,07-3,87 (m, 1H, CH), 3,29 (s, 3H, CH3), 1,20 (d, 6H, CH3).
Příklad 5
3-Isopropylamino-6-benzensulfonyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 2-amino-4-(benzensuIfonyl)benzensuifonamidu a isopropylisothiokyanátu a sledujíc proceduru analogickou k postupu v Příkladu 4a, byla připravena N-(2-amino-4(benzensulfonyl)benzensulfonyl)-N'-isopropylthiomočovina, bod tání: 178-l80°C. Následné uzavření kruhu s fosgenem bylo provedeno stejně jako v Příkladu 4b za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 308-310°C.
Příklad 6
5-Chlor-3-isopropy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 2-amino-4-methylbenzensulfonamidu a isopropylisothiokyanátu a sledujíc proceduru analogickou k postupu v Příkladu 4a, byla připravena N-(2-amino-3(chlorbenzensulfonyl)-N'-isopropylthiomoČovina, bod tání: 124-125°C. Následné uzavření kruhu s fosgenem bylo provedeno stejně jako v Příkladu 4b za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání:
204-206°C.
Příklad 7
3-Isopropylamino-6-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 2-amino-4-methylbenzensulfonamidu a isopropylisothiokyanátu a sledujíc proceduru analogickou k postupu v Příkladu 4a, byla připravena N-(2-amino-4methylbenzensulfonyl)-N'-isopropylthiomočovina, bod tání: 137-139°C. Následné uzavření kruhu s fosgenem bylo provedeno stejně jako v Příkladu 4b za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 309-311°C.
9 9 9 9 9 9
999 9 99 9999 99 99
Příklad 8
6-Chlor-3-isopropylamino-7-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 2-amino-4-chlor-5-methylbenzensulfonamidu a isopropylisothiokyanátu a sledujíc proceduru analogickou k postupu v Příkladu 4a, byla připravena N-(2-amino-4-chlor-5methylbenzensulfonyl)-N'-isopropylthioniočovina, bod tání: 120-122°C. Následné uzavření kruhu s fosgenem bylo provedeno stejně jako v Příkladu 4b za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 204-206°C.
'H NMR (dg-DMSO), δ (ppm): 10,3 (br, 1H, NH), 7,68 (1H, NH), 7,68 (1H, arom), 7,29 (1H, arom), 7,2 (br, 1H, NH), 4,0-3,8 (m, 1H, CH), 2,37 (s, 3H, CH3), 1,20 (d, 6H, CH3).
Příklad 9
Ethyl (3-isopropylamino-1,1 -dioxo-1,4-dihydro- lX6,2,4-benzothiadiazin-6-yl)acetát
Vycházejíc z 3-amino-4-sulfamoylfenylacetátu a isopropylisothiokyanátu a sledujíc proceduru analogickou k postupu v Příkladu 4a, byla připravena N-(2-amino-3(ethoxykarbonylmethyljbenzensulfonylj-N-isopropylthiomočovina, bod tání: 111-112°C. Následné uzavření kruhu s fosgenem bylo provedeno stejně jako v Příkladu 4b za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 182-184°C.
rH NMR (dg-DMSO), δ (ppm): 10,4 (br, 1H, NH), 7,65-7,57 (1H, arom ), 7,2-7,03 (m, 3H, arom), 7,03-6,9 (br, 1H, NH), 4,18-4,01 (q, 2H, CH2), 4,01-3,8 (m, 1H, CH), 3,77 (s, 2H, CH2), 1,25-1,1 (t+d, 9H, CH3).
Příklad 10
6-Chlor-3-isopropylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
Vycházejíc z 2-amino-6-chlorbenzensulfonamidu a isopropylisothiokyanátu a sledujíc proceduru analogickou k postupu v Příkladu 4a, byla připravena N-(2-amino-6chlorbenzensulfonyl)-N'-isopropylthiomočovina, bod tání: 144-146°C. Následné uzavření kruhu s fosgenem bylo provedeno stejně jako v Příkladu 4b za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 273-275°C.
Příklad 11
6-Isopropyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid • · · ·· · · ·· · · • · · · · · · · · • · · · ···· • * · · · φ ·*···« • · · · · · • ·· ···· ·· ··
Vycházejíc z 2-amino-4-isopropylbenzensulfonamidu a isopropylisothíokyanátu a sledujíc proceduru analogickou k postupu v Příkladu 4a, byla připravena N-(2-amino-4isopropylbenzensulfonyl)-N'-isopropylthiomočovina. Surový produkt obsahující 16% výchozího materiálu ('H NMR) byl použit bez čištění do dalšího kroku. Následné uzavření kruhu s fosgenem bylo provedeno stejně jako v Příkladu 4b za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání:
237-239°C.
Příklad 12
7-terc.Butyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 2-amino-5-terc.butylbenzensulfonamidu a isopropylisothíokyanátu a sledujíc proceduru analogickou k postupu v Příkladu 4a, byla připravena N-(2-aminó-5terc.butylbenzensulfonyl)-N'-isopropylthiomočovina, bod tání: 128-130°C. Následné uzavření kruhu s fosgenem bylo provedeno stejně jako v Příkladu 4b za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 290-293°C.
Příklad 13
3-Isopropylamino-6-fenoxy-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 2-amino-4-fenoxybenzensulfonamidu a isopropylisothíokyanátu a sledujíc proceduru analogickou k postupu v Příkladu 4a, byla připravena N-(2-amino-4fenoxybenzensulfonyl)-N'-isopropylthiomočovina. Znečištěný surový produkt byl použit bez dalšího čištění. Následné uzavření kruhu s fosgenem bylo provedeno stejně jako v Příkladu 4b za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 250-252°C.
Příklad 14
6-Hexyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 2-amino-4-hexylbenzensulfonamidu a isopropylisothíokyanátu a sledujíc proceduru analogickou k postupu v Příkladu 4a, byla připravena N-(2-amino-4hexylbenzensulfonyl)-N'-isopropylthiomočovina. Surový produkt byl získán ve formě oleje a byl použít bez dalšího čištění. Následné uzavření kruhu s fosgenem bylo provedeno stejně jako v
Příkladu 4b za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 319-321 °C.
Příklad 15
6-Cyklohexyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 2-amino-4-cyklohexylbenzensulfonamidu a isopropylisothiokyanátu a sledujíc proceduru analogickou k postupu v Příkladu 4a, byla připravena N-(2-amino-4cyklohexylbenzensulfonyl)-N'-isopropylthiomoěovina, bod tání: 131-133°C. Následné uzavření kruhu s fosgenem bylo provedeno stejně jako v Příkladu 4b za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 264-266°C.
Příklad 16
6-Chlor-3-( 1 -ethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 2-amino-4-chlorbenzensulfonamidu a 3-pentylisothiokyanátu a sledujíc proceduru analogickou k postupu v Příkladu 4a, byla připravena titulní sloučenina, teplota tání: 224-226°C {ethylacetat). 'H NMR (dó-DMSO), ó (ppm): 0,88 (t, 6H, 2 x CH3), 1,33-1,66 (m, 4H, 2 x CH2), 3,65 (m, IH, CH), 7,1 (br s, IH, NH), 7,21-7,32 (m, 2H, ArH), 7,68 (d, IH, ArH), 10,30 (br s, IH, NH), MS: m/e 301-303 (M4), (C^H^NgCbOiS,) spočteno: C 47,76 H 5,34 N 13,92, nalezeno: C 47,74 H 5,49 N 13,93.
Příklad 17 (3-Isopropy lamino-1,1 -dioxo-1,4-dihydro-lÁ6,2,4-benzothiadiazin-6-yl)octová kyselina
Ethyl (3-isopropylamino-1,1 -dioxo-1,4-dihydro-1 X6,2,4-benzothiadiazin-6-yl)aeetát (0,22 g) byl míchán v 5 ml 4M vodného roztoku NaOH 1 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté okyselena se 4M chlorovodíkovou kyselinou. Vzniklá sraženina byla zfiltrována, filtrační koláč byl promyt malým množstvím vody a sušen za vzniku 0,17 g titulní sloučeniny, bod tání: 262-264°C.
Příklad 18
6-(3-Cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1dioxid
Směs ethyl (3-isopropylamino-1,1 -dioxo-1,4-dihydro-1 λ6,2,4-benzothiadiazin-6-yl)acetátu (0,20 g), rozdrcených 4A molekulových sít (0,6 g), cyklopropankarboxamidoximu (0,30
g) a hydridu sodného (40 mg 60% olejové disperze) v 5 ml suchého dimethylformamidu byla míchána 45 min při laboratorní teplotě. Poté byly přidány 2 kapky ledové kyseliny octové, bylo přidáno 20 ml dichlormethanu a směs byla míchána 10 min a přefiltrována přes celit.
• 999 ·· ·· 99 99
9 9 9 · 99 9
9 · 9 9 9 9 •9 9 9 · 999 999
9 9 9 9
9999 99 99
Rozpouštědlo bylo odstraněno z filtrátu ve vakuu. Zbývající olej byl míchán s 5 ml vody 15 min a vzniklá sraženina byla zfiltrována a sušena za vzniku titulní sloučeniny, bod tání: 255-259°C.
Příklad 19
2-(3-isopropylamino-1,1 -dioxo-1,4-dihydro- lX6,2,4-benzothiadiazin-6-yl)acetamid
Plynný amoniak byl proháněn přes roztok ethyl (3-isopropylamino-l,l-dioxo-l,4dihydro-lT6,2,4-benzothiadiazin-6-yl)acetátu (0,20 g) a kyanidu sodného (20 mg) v 10 ml methanolu 5 min při laboratorní teplotě. Roztok byl poté zahříván na 55-60°C v zatavené baňce přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl zpracován s 25 ml vody. Stáním se vyloučila krystalická sraženina. Krystaly byly zfiltrovány a sušeny za vzniku titulní sloučeniny, bod tání: 321-325°C.
Příklad 20 (3-isopropylamino-1,1 -dioxo-1,4-dihydro- 1λ6,2,4-benzothiadiazin-6-yl)acetonitnl
Suspenze 2-(3-isopropylamino-l,l-dioxo-l,4-dihydro-lX6,2,4-benzothÍadiazin-6-yl)acetamidu (50 mg) ve směsi 0,8 ml acetonitrilu, 0,2 ml kyseliny mravenčí a 25 mg paraformaldehydu byla 16 h zahřívána k refluxu a poté odpařena do sucha. Zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu s využitím směsi dichlormethan-methanol (95:5) coby eluentu za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 195-203°C.
Příklad 21
3-Benzyloxyamino-7-chlor-4H-1,2,4-benzóthiadiazin 1,1 -dioxid
K roztoku O-benzylhydroxylamin hydrochloridu (500 mg) a triethylaminu (200 mg) v 10 ml ethanolu bylo přidáno 500 mg 3,7-dichlor-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu. Směs byla míchána 3 h a poté zkoneentrována ve vakuu. Surový produkt byl rozpuštěn v horkém ethylacetátu (50 ml) a ochlazen na pokojovou teplotu a sraženina byla zfiltrována za vzniku 200 mg (59%) titulní sloučeniny, bod tání > 220°C. *H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 11,2 (br s, 1H, NH), 7,7-7,35 (m, 9H, arom. a NH), 4,49 (s, 2H, CH2). Analýza (G,4H,2N3C1O3S) spočteno: C 49,78 H 3,58 N 12,44, nalezeno: C 49,49 H 3,80 N 12,09.
Příklad 22
7-Chlor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid fefefe • fe
Vycházejíc z 3,7-dichlor-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (502 mg, 2 mmol) a Omethylhydroxylamin hydrochloridu (300 mg) byla s využitím stejného postupu jako v příkladu 21 připravena titulní sloučenina (280 mg, 57%), teplota tání: >220°C.
'H NMR (de-DMSO), δ (ppm): 11,35 (s, 1H, NH), 11,28 (s, 1H, NH), 7,78 (d, 1H, H-8), 7,63 (dd, 2H, H-6 a H-5), 3,80 (s, 3H, CH3); l3C NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 151,19, 132,79, 131,26, 127,10, 123,00, 120,83, 118,78, 63,25.
Příklad 23
6-Chlor-3-butylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
Titulní sloučenina byla připravena z 2-amino-4-ehlorbenzensulfonamidu a butylisothiokyanátu způsobem popsaným v Příkladu 4, bod tání: 267-269°C (ethylacetát). *H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 0,90 (t, 3H, CH3), 1,24-1,60 (m, 4H, CH2CH2), 3,21 (q, 2H, NHCH2), 7,2-7,4 (m, 3H„ ArH+NH), 7,68 (d, 1H, ArH), 10,55 (br s, 1H, NH), MS: m/e 287-289 (M1), (Cj|Hi4N3C102S), spočteno: C 45,91 H 4,91 N 14,60, nalezeno: C 45,92 H 5,12 N 14,46.
Příklad 24
6- Chlor-3-hexylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Titulní sloučenina byla připravena z 2-amino-4-chlorbenzensulfonamidu a hexylisothiokyanátu způsobem popsaným v Příkladu 4, bod tání: 244-247°C (ethylacetát). *H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 0,88 (porušený t, 3H, CH3), 1,31 (m, 6H, 3 x CH2), 1,53 (m, 2H, CH2), 3,22 (q, 2H, NHCH2), 7,2-7,4 (m, 3H„ ArH+NH), 7,68 (d, 1H, ArH), 10,55 (br s, 1H, NH), MS: m/e 315/317 (ÍVT), (C13H18N3C1O2S), spočteno: C 49,44 H 5,74 N 13,31, nalezeno: C 49,59 11 6,01 N 13,25.
Příklad 25
7- Brom-3-isopropylamino-6-trifluormethyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
K roztoku 3-isopropylamino-6-trifluormethyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxidu (307 mg, 1 mmol) v 5 ml vody bylo přidáno 0,44 ml (3 mmol) 40% bromovodíkové kyseliny. Roztok byl zahříván na 70°C a byl přidán 30% roztok peroxidu vodíku (0,33 g, 3 mmol). Po 30 min byla reakční směs ochlazena a extrahována s ethylacetatem (20 ml) a poté čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu s využitím směsi ethylacetát:ethanol (9:1) jako eluentu.
• ·
Koncentrováním odpovídajících frakcí bylo získáno 22 mg titulní sloučeniny, *H NMR (deDMSO), δ (ppm): 7,60 (s, IH), 7,10 (s, IH), 6,65 (s, IH), 3,95 (m, IH), 1,11 (d, 6H).
49 44 94
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 9
4 4 449 944
9 9 9
4 4 4 44 00 44
Příklad 26
6,7-Dichlor-3-(l ,2-dimethylpropyl)amino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
Titulní sloučenina byla připravena z 2-amino-4,5-dichlorbenzensulfonamidu a 1,2dimethylpiOpylisothiokyanátu způsobem popsaným v Příkladu 4, bod tání: 242-250°C (ethylacetát). ’H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 0,90 (d, 3H, CH3), 0,91 (d, 3H, CH3), 1,10 (d, IH, CH3), 1,77 (m, IH, CH(CH3)2, 3,71 (m, IH, NHC%), 7,29 (br s, IH, NH), 7,49 (br s, IH, ArH), 7,89 (s, IH, ArH), MS: m/e 3357337/339 (Mr), (C12H15N3C12O2S), spočteno: C 42,87 H 4,50 N 12,50, nalezeno: C 42,94 H 4,68 N 12,45.
Příklad 27
6- Chlor-3-( 1,2,2-trimethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 3,6-dichlor-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (500 mg, 1,99 mmol) a 1,2,2-trimethylpropylaminu (500 mg, 5,62 mmol) bylo s využitím procedury popsané v Příkladu 21 připraveno 500 mg titulní sloučeniny (39,8%), bod tání > 220°C. ’H NMR (de-DMSO), δ (ppm): 10,3 (s, IH, NH), 7,70 (s, IH, H-8), 7,31 (dd, IH, H-7), 7,25 (br d, IH, H-5), 7,15 (br, IH, NH), 3,75 (q, IH, CH), 1,10 (d, 3H, GH3), 0,9 (s, 9H, 3 x CH3). Analýza C13H18N3C1O2S, spočteno: C 49,44 H 5,74 N 13,3, (nalezeno: G 49,37 H 6,04 N 13,11).
Příklad 28
7- Brom-3-( 1,2,2-trimethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 7-brom-3-chlor-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (300 mg, 1,01 mmol) a 1,2,2-trimethylpropylaminu (359 mg, 4,04 mmol) bylo s využitím procedury popsané v Příkladu 21 připraveno 200 mg titulní sloučeniny (54,9%), bod tání > 220°G. ’H NMR (deDMSO), δ (ppm): 10,35 (s, IH, NH), 7,78 (d, IH, H-8), 7,6 (dd, IH, H-6), 7,12 (br d, IH, H-5), 6,95 (br, IH, NH), 3,72 (q, IH, CH), 1,10 (d, 3H, CH3), 0,92 (s, 9H, 3 x CH3). MS: EI/70 eV: 361 (M+l), 304, 277, 236, 170, 116, 90,44.
Příklad 29
6,7-Dichlor-3-( 1 -methylbutyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid • ·· ·
4444 ·· 44
Titulní sloučenina byla připravena z 2-amino-4,5-dichlorbenzensulfonamidu a 2pentylisothiokyanátu způsobem popsaným v Příkladu 4, bod tání: 217-220°C (ethylacetát). JH NMR (dé-DMSO), δ (ppm): 0,90 (t, 3H, CH3), 1,14 (d, 3H, CH3), 1,20-1,55 (m, 4H, CH2CH2), 3,83 (m, 1H, NHCH), 7,33 (s, 1H, NH), 10,48 (br s, 1H, NH), MS: m/e 335/337/339 (hť).
Příklad 30
5-Amino-7-chIor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
K míchané suspenzi 7-chlor-3-isopropylamino-5-nitro-4H-l,2,4-benzothiadÍazin 1,1dioxidu (200 mg, 0,63 mmol) a zinku (200 mg, 3,06 mmol) ve 20 ml kyseliny octové bylo přidáno 0,3 ml 36% chlorovodíkové kyseliny. Směs byla míchána 12 h. Po zfiltrování a zakoncentrování ve vakuu byl surový produkt čištěn sloupcovou eliromatografií s eluentem ethylacetát:ethanol (9:1). Koncentrací odpovídajících frakcí bylo získáno 90 mg titulní sloučeniny, bod tání > 230°C.
Příklad 31
7-Chlor-3-(1,3 -dimethy lpentyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 3,7-dichlor-4H-l,2,4-benzothiadiazín 1,1-dioxidu (500 mg, 1,99 mmol) a
1,3-dimethylpentylaminu (1 g, 8,68 mmol) bylo s využitím procedury popsané v Příkladu 21 připraveno 230 mg titulní sloučeniny (35,1%), bod tání > 220°C. *H NMR (df.-DMSO), δ (ppm): 10,41 (s, 1H, NH), 7,68 (s, 1H, H-8), 7,60 (dd, 1H, H-5), 7,2 (d, 1H, H-7), 7,0 (br, ΙΗ,ΝΗ), 3,95 (m, 1H, CH), 1,5 (m, 8H), 0,9 (m, 6H, 2 x CH3). MS:lil/70 eV: 329 (M+), 301, 258, 231, 190, 126, 69, 44. Analýza C,4H2óN3C1O2S, spočteno: C 50,98 H 6,11 N 12,74, (nalezeno: C 51,23 H 6,42 N 12,53).
Příklad 32
7-Chlor-3-( 1,5-diniethylhexyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 3,7-dichlor-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (300 mg, 1,19 mmol) a
1,5-dimethylhexylaminu (1 g, 7,73 mmol) bylo s využitím procedury popsané v Příkladu 21 připraveno 260 mg titulní sloučeniny (63,5%), bod tání > 220°C. *H NMR (dó-DMSO), δ (ppm):
10,50 (s, 1H, NH), 7,68 (s, 1H, H-8), 7,63 (dd, 1H, H-5), 7,25 (d, 1H, H-7), 7,1 (br, 1H, NH),
3,85 (q, 1H, CH), 1,5 (m, 4H), 1,35 (m, 3H), 1,15 (d, 3H, CH3), 0,85 (d, 6H, 2 x CH3). MS:EI/70 eV: 343 (MF), 300,258,231,190,126,69,44.
• 4 44 44 ··
4 · · · 4 4 · 4 4
4 44 4 4444 • 4 444 44 444 444
4 4 4 4 4 4
444 4 «4 4444 44 44
44 4
Příklad 33
7-Chlor-3 -(1,4-dimethylpentyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 3,7-dichlor-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (300 mg, 1,19 mmol) a
1,4-dimethylpentylaminu (1,0 g, 8,68 mmol) bylo s využitím procedury popsané v Příkladu 21 připraveno 210 mg titulní sloučeniny (53,5%), bod tání > 220°C. ]H NMR (d6-DMSO), δ (ppm):
10,4 (s, 1H, NH), 7,7 (s, 1H, H-8), 7,6 (dd, 1H, H-5), 7,25 (d, 1H, H-7), 7,1 (br, 1H, NH), 3,88 (q, 1H, CH2), 1,55 (m, 3H), 1,21 (m, 2H), 1,1 (d, 3H, CH3), 0,9 (d, 6H, 2 x CH3).. MS:EI/70 eV: 330 (M4), 258, 231, 190, 126, 69, 55, 44. Analýza CroHn^ClOjS, spočteno: C 50,98 H 6,11 N 12,74, (nalezeno: C 51,14 H 6,43 N 12,64).
Příklad 34
5,7-Dichlor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 2-amino-3,5-dichlorbenzensulfonamidu (0,5 g, 2,07 mmol) a isopropylisothiokyanátu (251 mg, 2,48 mmol) bylo s využitím procedury popsané v Příkladu 4 připraveno 100 mg (17,4%) titulní sloučeniny, bod tání > 230°C.
Příklad 35
7-Chlor-3-(3,3-difenylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 3,7-dichlor-4H-l,2,4-benzothiadiažin 1,1-dioxidu (300 mg, 1,19 mmol) a
3,3-difenylpropylaminu (1,5 g, 7,1 mmol) bylo s využitím procedury popsané v Příkladu 21 připraveno 300 mg titulní sloučeniny (59%). rH NMR (dů-DMSO), δ (ppm): 10,7 (s, 1H, NH), 7,68 (s, ΙΗ, H-8), 7,60 (dd, 1H, H-5), 7,25 (m, 11H), 4,1 (t, 1H, CH), 3,1 l(q, 2H, CH2), 2,35 (d, 2H, CH2). MS:EI/70 eV: 425 (M*), 245, 193, 180, 165, 152,115.
Příklad 36
7-Chlor-3-(4-fenylbutylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 3,7-dichlor-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (300 mg, 1,19 mmol) a 4fenylhutylaminu (1,5 g, 4,12 mmol) bylo s využitím procedury popsané v Příkladu 21 připraveno
120 mg titulní sloučeniny (27,7%). 'Η NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 10,8 (s, 1H, NH), 7,75 (d, 1H,
H-8), 7,60 (dd, 1H, H-5), 7,2 (m, 7H), 3,29 (t, 2H, CH2), 2,66 (t, 2H, CH2), 1,5 (m, 4H, 2 x CH3).
MS:EI/70 eV: 363 (Μ*), 272, 259, 231,180, 91, 44.
• · · ···· ···· • · 9 9 · «Β··· • · ·· · 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
999 9 99 9999 99 99
Příklad 37
6-Chlor-3-( 1,2-dimethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Oxid fosforečný (7,55 g, 53,2 mmol), N,N-dimethylcyklohexylamin (17 ml, 113 mmol) a
1,2-dimethylpropylaminu hydrochloridu (12,4 g, 100,4 mmol) bylo opatrně smícháno a zahříváno 15 min za mechanického míchání na olejové lázni na 190-200°C. K homogenní mase pak byl přidán 6-Chlor-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid (5,84 g, 25,1 mmol) a směs byla zahřívána na 235°C po dobu 2 h. Po ochlazení na asi 100°C bylo přidáno 200 ml vody a tmavá směs byla hydrolyzována mícháním přes noc při pokojové teplotě. Sraženina byla zfiltrována a rekrytsalizována z ethanolu s přidáním aktivněho ulili kvůli odbarvení. Bylo získáno 2,83 g (37%) čisté titulní sloučeniny. Bod tání (DSC): 264,7°C. ’H NMR (de-DMSO), δ (ppm): 0,90 (dd, 6H, CH(CH3)2), 1,09 (d, 3H, NCHCH3), 1,76 (m, 111, CH(CH3)2), 3,70 (m, lil, NHCH3),
7,15 (br, 1H, NH), 7,28 (m, 2H, ArH), 7,68 (d, 1H, ArH), 10,3 (br s, 1H, NH). (C12H16N3C1O2S), spočteno: C 47,76 H 5,34 N 13,92, nalezeno: C 47,66 H 5,47 N 13,91.
Příklad 38
6-Chlor-3-( 1,2-dimethylpropyl)amino-7-sulfamoyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Titulní sloučenina byla připravena z 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-7-sulfamoyl-1,2,4benzothiadiazin 1,1-dioxid (4,94 g, 15,84 mmol) a 1,2-dimethylpropylamin hydrochloridu (8,0 g, 65,0 mmol) analogickým způsobem jako postupem popsaným v Příkladu 37, s tou výjimkou, že produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií za vzniku 143 mg (2,4%) čistého produktu. Bod tání (DSC): 244°C. 'H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 0,90 (dd, 6H, CH(CH3)2), 1,11 (d, 3H, NCHCH3), 1,76 (m, 1H, CH(CH3)2), 3,71 (m, 1H, NHCH), 7,34 (br, 1H, NH), 7,41 (br s, 1H, ArH), 7,80 (br s, 2H, SO2NH2), 8,18 (s, 1H, ArH), 10,58 (br s, 1H, NH). MS (FAB): m/e 3817383 (M), (C^Hn^ClO^), spočteno: C 37,84 H 4,50 N 14,71, nalezeno: C 37,66 H 4,65 N 14,52.
Příklad 39
3-AniIino-7-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Titulní sloučenina byla připravena z 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-benzothiadiazin 1,1dioxidu (3,0 g, 12,9 mmol) a anilinu (4,8 g, 52,0 mmol) analogickým způsobem jako postupem popsaným v Příkladu 37, s tou výjimkou, že byl použit triethylamin hydrochlorid (7,1 g, 52,0 • · * * · · » · · · · • ·· · · * « · • · · · · · ······ • · · · · · · ·*· · 99 *··· ·· »· mmol) namísto Ν,Ν-dimetbylcyklohexylaminu. Výtěžek 1,68 g (44%) čistého produktu. Bod tání (DSC) > 350°C (ethanol). 'H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 7,1-7,8 (m, 8H, ArH), 9,5 (br s, IH, NH), 11,05 (br s, IH, NH), MS: m/e 307/309 (M+), (C13H10N3ClO2S), spočteno: C 50,74 H 3,28 N 13,65, nalezeno: C 50,31 H 3,24 N 13,59.
Příklad 40
7-Chlor-3-(4-pyridyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Titulní sloučenina byla připravena z 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-1,2,4-benzothiadiazm 1,1dioxidu (3,0 g, 12,9 mmol) a 4-aminopyridinu (4,9 g, 52,0 mmol) analogickým způsobem jako postupem popsaným v Příkladu 39, s tou výjimkou, že hydrolyzovaná směs byla adjustována na pH 7 a extrahována s ethylacetátem (5 x 50 ml). Organická fáze byla odpařena do sucha a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií za vzniku 34 mg (0,9%) produktu, 'li NMR (dg-DMSO), δ (ppm): 7,32 (d, 1H, ArH), 7,40-7,52 (m, 4H, ArH), 7,68 (dd, IH, ArH), 7,76 (dd, IH, ArH), 9,6 (br s, IH, NH), 11,05 (br s, IH, NH).
Příklad 41
6-Chlor-3-isobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1, 1-dioxid
Směs 2-amino-4-ehlorbenzensulfonamidu (5,0 g, 24,18 mmol) a isobutylisothiokyanátu (10 ml, 83,6 mmol) byla zahřívána 3 h na 150°C. Směs pak byla ochlazena a míchána 30 min s 50 ml ethylacetátu. Sraženina byla zfiltrována a rekrystalizována z ethanolu za vzniku 2,9 g (42%) čisté titulní sloučeniny, bod tání: 298-301°C. 'H NMR (de-DMSO), δ (ppm): 0,91 (d, 6H, CH(CH3)2), 1,83 (m, IH, ΟΗ(ΟΗ3)2), 3,05 (t, 2H, CH2), 7,2-7,4 (m, 3H, ArH+NH), 7,67 (d, IH, ArH), 10,5 (br s, IH, NH), MS: m/e 287/289 (M+), (C^llnN/dOpS), spočteno: C 45,91 H 4,90 N 14,60, nalezeno: C 45,90 H 5,04 N 14,66.
Příklad 42
3-sec.Buty lamino 6-chlor-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Směs 2-amino-4-chlorbenzensulfonamidu (2,1 g, 10,16 mmmol) a see.butylisothiokyanátu (5,0 ml, 40,9 mmol) byla zahřívána 4 h na 150°C. Směs pak byla ochlazena a míchána 1 h s 25 ml ethylacetátu. Sraženina byla zfiltrována a rekrystalizována z ethanolu za vzniku 201 mg (7%) čisté titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků, bod tání: 242245°C. ’H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 0,89 (t, 3H, CH2CH3), 1,15 (d, 3H, CHCH3), 1,50 (m, • ···· ·· ·· φφ φφ ·· · ΦΦΦΦ ΦΦ·· • * · * · · · φ ·
Φ Φ ♦ Φ · · φ ··· ··· • · · · φ · 9 • •Ο 9 ·« ΦΦΦΦ ΦΦ φφ
2Η, CH2), 3,76 (m, 1Η, CH), 7,19 (br s, 1H, NH), 7,29 (m, 2H, ArH), 7,68 (d, 1H, ArH), 10,35 (br s, 1H, NH), MS: m/e 287/289 (M+), (CnHi4N3C102S), spočteno: C 45,91 H 4,90 N 14,60, nalezeno: C 46,42 H 5,08 N 14,65.
Příklad 43
6-chlor-3-cyklohexylmethylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
Směs 2-amino-4-chlorbenzensulfbnamidu (2,1 g, 10,16 mmol) a cyklohexylmethylisothiokyanátu (6,31 g, 40,6 mmol) byla zahřívána 4 h na 150°C. Směs pak byla ochlazena a míchána 1 h s 25 ml ethylacetátu. Sraženina byla zfiltrována a rekrystalizována z ethanolu za vzniku 867 mg (26%) titulní sloučeniny, bod tání: 317-323°C. ’H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 0,8-1,8 (m, 11H, cyklohexyl), 3,08 (t, 2H, CH2), 7,78 (m, 3H, ArH+NH), 7,68 (d, 1H, ArH),
10,52 (br s, 111, NH), MS: m/e 327/329 (M+), (Cl4HltSN3C102S), spočteno: C 51,29 H 5,53 N 12,82, nalezeno: C 51,21 H 5,72 N 12,81.
Příklad 44
6-Fluor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Směs 2-amino-4-fLuorbenzensulfonamidu (1,9 g, 10 mmol) a isopropylisothiokyanátu (6,4 ml, 60 mmol) byla zahřívána 2,5 h na 140°C. Směs pak byla ochlazena a míchána 20 min s 50 ml ethylacetátu. Sraženina byla zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 355 mg (14%) titulní sloučeniny, bod tání: 266-269°C. !H NMR (dg-DMSO), δ (ppm): 1,18 (d, 6H, C11(C1I3)2), 3,91 (m, 1H, CH(CH3)2), 7,0-7,13 (m, 2H, ArH), 7,16 (br s, 1H, NH), 7,73 (dd, 1H, ArH), 10,4 (br s, 111, NH), MS: m/e 257 (M1, 25%), (CIOHI2N3IO2S), spočteno: C 46,68 H 4,70 N 16,33, nalezeno: C 46,84 H 4,88 N 16,13.
Příklad 45
3-Cyklopenty lamino-6-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Směs 2-amino-4-fluorbenzensulfonamidu (1,71 g, 9 mmol) a cyklopentylisothiokyanátu (4,6 ml, 36 mmol) byla zabřívána 4 h na 140°C. Směs pak byla ochlazena a míchána s 50 ml ethylacetátu. Sraženina byla zfiltrována a rekrystalizována z ethanolu za vzniku 591 mg (23%) titulní sloučeniny, bod tání: 295-298°C. ’H NMR (dé-DMSO), δ (ppm): 1,37-2,02 (m, 8H, cyklopentyl), 4,05 (sext, 1H, CH), 6,95-7,15 (m, 2H, ArH), 7,32 (br s, 1H, NH), 7,72 (dd, 1H, • ·· · • · · · · · · ······ • · · ♦ · · · • · o · ······ · · ··
ArH), 10,35 (br s, 1H, NH), MS: m/e 283 (M\ 21%), (C,2H14N3FO2S), spočteno: C 50,87 H
4,98 N 14,83, nalezeno: C 50,75 H 5,12 N 14,93.
Příklad 46
7-chlor-3-isopropylamino-5-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1, 1-díoxid
Titulní sloučenina byla připravena z 2-amino-5-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu a isopropylisoťhiokyanátu analogicky ke způsobu popsanému v Příkladu 4, bod tání: 266-267°C.
’H NMR (de-DMSO), δ (ppm): 1,20 (d, 611, CH(CH3)2), 3,92 (m, 1H, CH(CH3)2), 8,19 (d, 1H, ArH), 8,48 (d, 1H, ArH), 8,72 (br s, 1H, NH), 10,57 (br s, 1H, NH), MS: m/e 318/320 (Mf), (CioHnN4C104S), spočteno: C 37,68 H 3,48 N 17,58, nalezeno: C 37,82 H 3,54 N 17,58.
Příklad 47
3-terc.Butylamino-6-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Titulní sloučenina byla připravena z 2-amino-4-chlorbenzensulfonamidu a terc.butylisothiokyanátu analogicky ke způsobu popsanému v Příkladu 4, s tou výjimkou, že směs byla zahřívána 6 dní na 60°C. Meziprodukt N-(2-amino-4-chlorbenzensulfonyl)-N'terc.butylthiomočovina a produkt po uzavření cyklu byly oba čištěni pomocí sloupcové chromatografie, bod tání: 291-294°C (petrolether/ethylacetát). ’H NMR (dg-DMSO), δ (ppm): 1,39 (s, 9H, C(CH3)3), 6,92 (br s, 1H, NH), 7,17 (d, 1H, ArH), 7,28 (dd, 1H, ArH), 7,68 (d, 1H, ArH), 10,25 (br s, 1H, NH), MS: m/e 287/289 (M+).
Příklad 48
7-Jod-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Titulní sloučenina byla připravena z 2-amino-5-jodbenzensulfonamidu a isopropyl isothiokyanátu analogicky ke způsobu popsanému v Příkladu 4, bod tání: 305-307°C, rozklad.
’H NMR (de-DMSO), δ (ppm): 1,17 (d, 6H, CII(C1I3)2), 3,91 (m, 1H, CH(CH3)2), 7,02 (d, 1H, ArH), 7,15 (d, 1H, NH), 7,8-7,9 (m, 2H, ArH), 10,43 (br s, 1H, NH), MS: m/e 365 (M\ 27%), (CioH12N3I02S), spočteno: C 32,89 H 3,31 N 11,51, nalezeno: C 32,79 H 3,41 N 11,27.
Příklad 49
6-Chlor-7-fluor-3-isopřopylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid ·· 4 · · · 4 4 4 4 4 • · ·· 4 · · 4 4
9 99 4 · 9 944949
9 9 4 9 9 9
449 9 44 4444 44 94
Titulní sloučenina byla připravena z 2-amino-4-chlor-5-fluorbenzensulfonamidu a isopropyl isothiokyanátu analogicky ke způsobu popsanému v Příkladu 4, bod tání: 282-285°C (Ethylacetát). *H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 1,17 (d, 6H, CH(CH3)2), 3,92 (m, 1H, CH(CH3)2), 7,02 (d, 1H, ArH), 7,34 (br, 1H, NH), 7,45 (d, 1H, ArH), 7,76 (d, 1H, ArH), 10,44 (br s, 1H, NH), MS: m/e 291/293 (NT), (Ci0H,,N3C1FO2S), spočteno: C 41,17 H 3,80 N 14,40, nalezeno:
C 41,3 H 3,8 N 14,4.
Příklad 50
3-isopropylamino-6-trifluormethyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
Titulní sloučenina byla připravena z 2-amino-4-trifluormethylbenzensulfonamidu a isopropyl isothiokyanátu analogicky ke způsobu popsanému v Příkladu 4, bod tání: 294-297°C (ethylacetát). ‘H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 1,20 (d, 6H, CH(CH3)2), 3,95 (m, 1H, CH(CH3)2), 7,42 (br, 1H, ArH), 7,56 (m, 2H, ArH), 7,99 (d, 1H, ArH), 10,55 (br s, 111, NH), MS: m/e 307 (M+, 33%), (CiiHi2N3F3O2S.H2O), spočteno: C 40,6 H 4,3 N 12,9, nalezeno: C 41,0 H 4,1 N 13,1.
Příklad 51
7-Chlor-3-cyklopropylmethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Titulní sloučenina byla připravena z 2-amino-5-chlorbenzensulfonamidu a cyklopropylmethyl isothiokyanátu analogicky ke způsobu popsanému v Příkladu 4, bod tání: 288-290°C (ethylacetát). 'H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 0,20-0,54 (m, 4H, CH2CH2), 1,05 (m, 1H, CH), 3,10 (narušený t, 1H, NHCH2), 7,22 (d, 1H, ArH), 7,31 (br, ÍH, NH), 7,55-7,69 (m, 2H, ArH), 10,7 (br s, 1H, NH), MS: m/e 285/287 (M+), (CnH12N3C102S), spočteno: C 46,24 H 4,23 N 14,71, nalezeno: C 46,48 H 4,32 N 14,72.
Příklad 52
3-isopropylamino-7-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Titulní sloučenina byla připravena z 2-amino-5-methylbenzensulfonamidu a isopropyl isothiokyanátu analogicky ke způsobu popsanému v Příkladu 4, bod tání: 266-268°C (ethylacetát). *H NMR (dó-DMSO), δ (ppm): 1,16 (d, 6H, CH(CH3)2), 3,91 (m, 1H, CH(CH3)2), 6,92 (br, 1H, NH), 7,06 (d, 1H, ArH), 7,35 (dd, 1H, ArH), 7,45 (d, 1H, ArH), 10,20 (br s, 1H, • * • 4 4 4 4 4 4 4444 • 4 9 4 4 4 4 4 4 · 44 4 4 · 444444
4 4 4 9 4 4 •449 494449 44 94
NH), MS: m/e 253 (M4, 44%), (C,iHi5N3O2S), spočteno: C 52,16 H 5,97 N 16,59, nalezeno: C
52,28 H 6,19 N 16,49.
Příklad 53
5,7-Dibrom-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Titulní sloučenina byla připravena z 2-amino-3,5-dibrombenzensulfonamidu a isopropyl isothiokyanátu analogicky ke způsobu popsanému v Příkladu 4, teplota tání: 306-3 ll°C (ethylacetát). *H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 1,19 (d, 6H, CH(CH3)2), 3,90 (m, IH, CH(CH3)2), 7,82 (br, IH, ArH), 7,92 (br d, IH, NH), 8,16 (d, IH, ArH), 9,65 (br s, IH, NH), MS: m/e 395/397/399 (M4), (CioHHN3Br202S), spočteno: C 30,25 H 2,79 N 10,58, nalezeno: C 30,34 H 2,77 N 10,48.
Příklad 54
6-Acetyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Titulní sloučenina byla připravena z 4-acetyl-2-aminobenzensulfonamidu a isopropyl isothiokyanátu analogicky ke způsobu popsanému v Příkladu 4, bod tání: 305-308°C (ethylacetát). ’HNMR (d6-DMSO), δ (ppm): 1,19 (d, 6H, CH(CH3)2), 3,95 (m, IH, CH(CH3)2),
7,25 (br, IH, NH), 7,70-7,85 (m, 3H, ArH), 10,5 (br s, IH, NH), MS: m/e 281 (M4, 39%), (C12H15N3O3S), spočteno: C 51,23 H 5,37 N 14,94, nalezeno: C 51,15 H 5,50 N 14,69.
Příklad 55
3-Allylamino-6-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Titulní sloučenina byla připravena z 2-amino-4-chlorbenzensulfonamidu a allyl isothiokyanátu analogicky ke způsobu popsanému v Příkladu 4, bod tání: 284-286°C (ethylacetát). 'H NMR (d6-DMSG), δ (ppm): 3,88 (narušený t, 2H, NHCH2), 5,1-5,3 (m, 2H, =CH2), 5,78-6,0 (m, IH, =CH), 7,22-7,35 (m, 2H, ArH), 7,50 (br t, IH, NH), 7,69 (d, IH, ArH), 10,73 (br s, IH, NH), MS: m/e 271/273 (M4), (C,0H,0N3ClO2S), spočteno: C 44,20 H 3,71 N 15,46, nalezeno: C 44,10 H 3,79 Ν 15,32.
Příklad 56
3-isopropylamino-7-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
4 · · 4 * 4
4 4 4 4 444 44 4
4 4 4 4 4 4 •444 444444 44 44
a) 2-ChIor-5-nitrobenzensuIfonamid
Ledová kyselina octová (160 ml) byla nasycena plynným SO2 a poté byl přidán vodný roztok C11CI2 (7 g/20 ml). Roztok 2-chlor-5-nitroanilinu (10 g) v ledové kyselině octové (160 ml) a 12 N HCl (40 ml) byl ochlazen na -5°C. Pak byl k tomuto roztoku za míchání přikapán roztok dusitanu sodného (4 g) ve 20 ml vody. Vzniklá diazoniová sůl byla přidána za míchání ke studenému roztoku SO2 v octové kyselině, připraveného výše. Po 10 min byla reakční směs nalita do ledu (200 g). Vzniklá sraženina byla zfiltrována, promyta vodou a suspendována v 10% vodném roztoku amoniaku (200 ml). Po 30 min míchání za laboratorní teploty byla směs zkončentrována na poloviční objem. Vzniklá suspenze byla adjustována na pH 1 pomocí 12N HCl. Nerozpuštěný materiál byl zfiltrován, promyt vodou a krystalizován ze směsi methanolvoda za vzniku 8,8 g titulní sloučeniny, bod tání: 174-176°C.
b) 2-Amino-5-nitrobenzensulfonamid
Suspenze 2-chlor-5-nitrobenzensulfonamidu (8 g) v koncentrovaném vodném amoniaku (80 ml) byla nasycena amoniakem těsně předtím, než byla vnesena do zapečené nádoby. Nádoba byla umístěna do autoklávu a zahřívána 5 h 11a 120°C. Reakční směs byla poté zkončentrována na poloviční objem odpařením za sníženého tlaku a vzniklá sraženina pak byla zfiltrována, promyta vodou a sušena za vzniku 6,1 g titulní sloučeniny, teplota tání: 202-204°C.
c) Imidazoliová sůl 3-(imidiazol-l-yl)-7-nitro-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu
K horkému roztoku 2-amino-5-nitrobenzensulfonamidu (5 g) v dioxanu (150 ml) byl přidán thiokarbonyldiimidazol (14 g) a reakční směs pak byla refluxována 5 h. Po ochlazení byla sraženina titulní sloučeniny zfiltrována, promyta dioxanem a sušena za vzniku 5,7 g titulní sloučeniny, teplota tání: 246-248°C.
d) 3-Isopropylamino-7-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Imidazoliová sůl 3-(imidiazol-l-yl)-7-nitro-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu byla reagována s isopropylaminem podle obecného postupu Metoda A za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 311-313°C, IČ (KBr): 3363,3221,2980, 1657, 1646, 1615, 1572, 1532, 1494,1339,
1284, 1267, 1155, 1106 cm'1, *H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 1,10 (d, 6H, 2 x CH3), 3,90 (m,
1H, NHCH), 7,35 (m, 2H, H-5 + NHCH), 8,35 (m, 2H, H-6 + H-8), 10,90 (bs, 1H, NH).
Příklad 57
3-sec.Butylamino-7-nitro-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,l-dioxid
Imidazoliová sůl 3-(imidiazol-l-yl)-7-nitro-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu byla reagována se sec.butylaminem podle obecného postupu Metoda A za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 287-288°C.
Příklad 58
-(1,2-Dimethylpropyl)amino-7-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Imidazoliová sůl 3-(imidiazol-l-yl)-7-nitro-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu byla reagována s 1,2-dimethylpropylaminem podle obecného postupu Metoda B za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 308-311°C, IČ (KBr): 3294, 3199, 3101, 2965, 1636, 1600, 1566, 1538, 1497, 1485,1349, 1252,1166,1153,1107 cm1.
Příklad 59
3-(Cyklopropylmethyl)amino-7-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Imidazoliová sůl 3-(imidiazol-l-yl)-7-nitro-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu byla reagována s cyklopropylmethylaminem podle obecného postupu Metoda D za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 276-278°C, IČ (KBr): 3290, 3193, 3104, 2994, 1635, 1603, 1564, 1539, 1499, 1486, 1347, 1276, 1251, 1153, 1111 cm’1.
Příklad 60
7-nitro-3-propylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Imidazoliová sůl 3-(imidiazol-l-yl)-7-nitro-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu byla reagována s propylaminem podle obecného postupu Metoda A za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 268-270°C.
Příklad 61
3-Cyklobutylamino-7-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Imidazoliová sůl 3-(imidiazol-l-yl)-7-nitro-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu byla reagována s cyklobutylaminem podle obecného postupu Metoda D za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 298-301°C.
• · ·« · ···« «··· • · · * · · · * · • « »· « · ······ • « · · · · · ··· · · · ···» · » · ·
Příklad 62
7-Amino-3-isopropylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
Roztok 3-isopropylamino-7-nitro-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu v horkém methanolu (25 ml) byl doplněn s 10% Pd/C (0,06 g) a podroben hydrogenaci při 40°C po dobu 1 h (tlak vodíku 4 bary). Nerozpustný materiál byl odstraněn filtrací a filtrát byl odpařen do sucha za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi methanol-voda za vzniku 0,45 g titulní sloučeniny, teplota tání: 278-283°C, IČ (KBr): 3455, 3363, 3216, 2972, 1618, 1575, 1510, 1298, 1255, 1174, 1146, 1113 cm1, JH NMR (de-DMSO), δ (ppm): 1,10 (d, 6H, 2 x CH3), 3,85 (m, 1H, NHCH), 5,15 (bs, 2H, NH2), 6,50-6,95 (bm, 4H, H-5 + H-6 + H-8 + NHCH), 9,75 (bs, 1H, NH).
Příklad 63
7-Acetylamino-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Směs 7-amino-3-isopropylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (0,18 g) a aeetanhydridu (0,6 ml) ve 2 ml dioxanu byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Směs pak byla smíchána s 5 ml vody a směs byla míchána 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl krystalizován ze směsi methanol-voda za vzniku 0,16 g titulní sloučeniny, teplota tání: 260-262°C. IČ (KBr): 3353, 3316, 3240, 3101, 3069, 2974, 1672, 1624, 1608, 1581, 1546, 1497, 1467, 1391, 1279, 1159, 1142, 1123, 1104 οηϊ’,’ΐΐ NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 1,10 (d, 6H, 2 x CH3), 2,00 (s, 3H, GOCH3), 3,90 (m, 1H, NHCH), 6,85 (bd, 1H, NHCH), 7,05 (d, 1H, H-5), 7,60 (bd, 1H, H-6), 8,00 (bs, 1H, H-8), 10,00 (bs, 1H, CONH), 10,10 (bs, 1H, NH).
Příklad 64
6,7-Dichlor-3-hexylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
a) 6,7-Dichlor-3-(imidazol-l-yl)-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid monohydrát
Směs 2-amino-4,5-dichlorbenzensulfonamidu (10 g) a thiokarbonyldiimidazolu (22 g) ve
160 ml dioxanu bylo 2-3 h refluxováno. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl dispergován ve vodě (100 ml). Přídavek vodného roztoku NaOH (16 g/160 ml) dal vzniknout roztoku, ze kterého po ochlazení vypadla bohatá sraženina sodné soli titulní sloučeniny. Sůl byla odfiltrována, rozpuštěna ve 300 ml směsi methanol-voda (1:2) a smíchána s • 4 aktivním uhlím. Po filtraci byl filtrát adjustován na pH 2 pomocí 12N HCI. Sraženina byla odfiltrována , promyta vodou a sušena za vzniku 11,3 g titulní sloučeniny, bod tání: 312-315°C.
« 4 »44 4
4 »4
b) 6,7-Diehlor-3-hexylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6,7-Dichlor-3-(irnidazol-l-yl)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid monohydrát byl nechán reagovat s hexylaminem podle obecné procedury Metoda B za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 282-286°C, IČ (KBr): 3332, 3173, 3074, 2956, 2930, 2854, 1637, 1580, 1562, 1464, 1241, 1168, 1143, 1132 cm’1.
Příklad 65
3-Cyklobutylamino-6,7-dichlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
6,7-Dichlor-3-(imidazol-l-yl)-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid monohydrát byl nechán reagovat s cyklobutylaminem podle obecné procedury Metoda D za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 320-326°C, IČ (KBr): 3290, 3163, 3068, 2979, 2952, 1631, 1580, 1556, 1460, 1331, 1251,1166,1152, 1137,1128 cm’1.
V následujících Příkladech 66 až 122 byly 3-alkylamino-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidy připraveny z odpovídajících alkylaminů podle výše popsané obecné procedury. Pro každou sloučeninu bude uvedena použitá metoda a příslušná data.
Příklad 66
7-Chlor-3-(cyklohexylmethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid Metoda C, teplota tání: 277-279°C.
Příklad 67
7-Chlor-3-(R)-(l-cyklohexylethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
Metoda C, teplota tání: 177-182°C, IČ (KBr): 3300, 3187, 3085, 2927, 2853, 1631, 1581,
1483,1251,1162,1105 cm'1.
Příklad 68
7-Chlor-3-(S)-( 1 -cykl·ohexylethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid • » · · · » · · · » · · · « · · · • · · · * «·· ··· • · · · · • · · · · · It tl
Metoda C, teplota tání: 177-182°C, IČ (KBr): 3300, 3185, 3084, 2927, 2853,1632, 1578, 1483, 1243, 1162, 1105 cm'1.
Příklad 69
7-Chlor-3-(R)-( 1 -fenylethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda C, teplota tání: 178-181°C, IČ (KBr): 3299, 3183, 3085, 2977,1631, 1568, 1482,
1251, 1163,1105 cm'1.
Příklad 70
7-Chlor-3-(S)-( 1 -fenylethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda G, teplota tání: 178-181°C, IČ (KBr): 3299. 3186, 3086, 2977, 1631, 1568, 1482,
1251, 1163, 1105 cm'1.
Příklad 71
7-Chlor-3-eyklobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1, 1-dioxid
Metoda D, teplota tání: 275-278°C, IČ (KBr): 3284, 3180, 3087, 2983, 1633, 1575, 1494,
1479, 1238, 1155, 1125, 1102 cm'1. Ή NMR (DMSO-d6) HMDS, δ ppm): 1,20-2,30 (m, 6H, (CH2)3), 4,15 (m, 1H, NH-CH), 7,15 (d, 111,11-5), 7,50 (m, 2H, H-6 + NH-CH), 7,60 (s, 1H, H8), 10,25 (bs, 1H, NH).
Příklad 72
7-Chlor-3-(2,2,2-trifluorethyl)aminó-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
Metoda A, bod tání: 302-304°G, IČ (KBr): 3283, 3186, 3120, 3087, 1627, 1582, 1483,
1265, 1240,1181, 1161, 1136, 1107 cm'1.
Příklad 74
7-Chlor-3-(2-methoxy-1 -methylethyl)amino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Příklad 73
3-Allylamino-7-Chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda A, teplota tání: 220-222°C, IČ (KBr): 3310, 3185, 3089, 2988, 1651,1630, 1584,
1483, 1239, 1164, 1138, 1105 cm'1.
♦ ·
Metoda B, teplota tání: 150-153°C, IČ (KBr): 3294, 3186, 3118, 3084, 2983, 2932, 2880,
1631, 1582, 1480, 1250, 1162, 1105 cm'1.
• · ♦ · · · « · · · · < • · · « · · »·* · ·· ···» · · ·I
Příklad 75
7-Chlor-3-( 1 -ethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda B, teplota tání: 233-236°C, IČ (KBr): 3290, 3191, 3119, 3087, 2968, 2934, 2879,
2859, 1627, 1582, 1482, 1242, 1158, 1146, 1121, 1102 cm'1, *H NMR (DMSO-dg, HMDS, δ ppm): 0,75 (t, 6H, 2 x CH3), 1,40 (quint., 4H, 2 x CH2), 3,55 (m, 1H, NH-CH), 6,95 (b, 1H, NHCH), 7,10 (d, 1H, H-5), 7,50 (d, 1H, H-6), 7,55 (s, 1H, H-8), 10,30 (bs, 1H, NH).
Příklad 76
7-Chlor-3-(2-bydroxyprbpyl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
Metoda B, teplota tání: 248-250°C, IČ (KBr): 3365, 3174, 3068, 2968, 1636, 1587, 1566,
1481, 1274, 1175, 1149 cm'1.
Příklad 77
7-Chlor-3-(2-hydroxy-1 -methylethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda B, teplota tání: 216-217°C, IČ (KBr): 3428, 3286, 3102, 1626, 1582, 1483, 1272,
1163, 1122, 1105 cm'1. ’H NMR (DMSO-dg, HMDS, δ ppm): 1,05 (d, 311, CI I3), 3,30 (bd, 2H, CH2), 3,80 (m, 1H, NH-CH), 4,85 (b, 1H, OH), 6,90 (bd, 1H, NH-CH), 7,10 (d, 1H, H-5), 7,50 (d, 1H, H-6), 7,55 (s, 1H, H-8), 10,50 (bs, 1H, NH).
Příklad 78
7-Chloi-3-(2,2-diethoxyethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda B, teplota tání: 219-220°C, IČ (KBr): 3367,3194, 3092, 2978, 1627, 1611, 1585,
1570, 1486, 1251, 1169, 1135, 1105 cm'1. 'H NMR (DMSO-dg, HMDS, δρρηι): 1,05 (t, 6H, 2 x CH3), 3,25 (bd, 2H, NH-CH2-CH), 3,55 (q, 4H, 2 x CH2), 4,55 (t, 1H, NH-CH2-CH), 7,00 (b, 1H, NH-CH2-CH), 7,10 (d, 1H, H-5), 7,55 (d, 1H, H-6), 7,60 (s, 1H, H-8), 10,65 (b, 1H, NH).
Příklad 79
7-Chlor-3-hexylamíno-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid Metoda B, teplota tání: 218-22O°C.
• · ··
♦· «· ····
Příklad 80
3-(2-Butyl)amino-7-jodo-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid
Metoda A, teplota tání: 253-254°C, IČ (KBr): 3318, 2969, 1618, 1573, 1476, 1274, 1247,
1149, 1114 cm'1.
Příklad 81
7-Jod-3-(l,2-dimethylpropyl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid
Metoda B, teplota tání: 267-270°C, IČ (KBr): 3317, 2961, 1616, 1573, 1475, 1276, 1248,
1156, 1115 cm'1.
Příklad 82
7-Jod-3 -(1,2,2-trimethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda B, teplota tání: 309-310°C, IR (KBr): 3336,2961, 1620, 1573, 1559, 1475, 1277,
1253, 1148, 1114 cm'1.
Příklad 83
3-(Cyklohexylmethyl)amino-7-jod-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda C, teplota tání: 285-287°C, IČ (KBr): 3312, 2922, 2850, 1614, 1574, 1563, 1474,
1280, 1254, 1148, 1117 cm'1.
Příklad 84
3-(R)-(Cyklohexylethyl)amino-7-jod-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda C, teplota tání: 281-284°C, IČ (KBr): 3361, 3288, 3200, 2921, 2849, 1629, 1600,
1573, 1475, 1279, 1256, 1162,1122 cm1.
Příklad 85
3-(S)-(Cyklohexylethyl)amino-7-jod-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid
Metoda C, teplota tání: 288-290°C, IČ (KBr): 3361, 3289, 3201, 2922, 2848, 1628, 1600,
1573, 1475, 1279,1256, 1161, 1123 cm'1.
Příklad 86
3-Benzylamino-7-jod-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda C, teplota tání: 254-257°C, IČ (KBr): 3289, 3183, 3087, 1626, 1575, 1477, 1268,
1260,1235, 1152,1127 em1.
9 9·· • · 9 9 · · 9 9 • · 9 · 9 9 « 9 · 9 ·
9 99 9 9999
9 99 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
999 9 9*9999 99 99
Příklad87
7-Jod-3-(R)-( 1 -feny lethy l)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda C, teplota tání: 234-236°C, IČ (KBr): 3360, 3281, 3191, 3077, 1627, 1600, 1567,
1473,1281,1255,1162, 1132cm'1.
Příklad 88
7-Jod-3-(S)-( 1 -fenylethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
Metoda C, teplota tání: 236-239°C, IČ (KBr): 3360, 3281, 3191, 3076, 1626, 1600,1567,
1473, 1280, 1255, 1162, 1132 cm'1.
Příklad 89
3-(3-Pentyl)amino-7-jod-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda B, teplota tání: 210-220°C, IČ (KBr): 3314,2966, 2938, 2876,1617, 1574, 1475,
1277, 1250, 1151,1118 cm1. *H NMR (I)MSO-d6, HMDS, δ ppm): 0,80 (t, 6H, 2 x CH3), 1,40 (quint., 4H, 2 x CH2), 3,60 (m, 1H, NH-CH), 6,95 (bm, 2H, H-5 + NHCH), 7,75 (d, 1H, H-6),
7,85 (s, 1H, H-8), 10,25 (bs, ΙΗ,ΝΗ).
Příklad 90
7-Brom-3-sec.butylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda A, teplota tání: 224-226°C, IČ (KBr): 3320, 3105,2971, 2933, 2879, 1622, 1579,
1480, 1277, 1253, 1158, 1150, 1115 cm'1.
Příklad 91
7-Brom-3-( 1,2-dimethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda B, teplota tání: 254-256°C, IČ (KBr): 3319, 2963, 2876,1618, 1578, 1562, 1478,
1282, 1252, 1160, 1151, 1116, 1101 cm'1.
Příklad 92 φ» fefe fefe fe· • · · fefefefe fefefefe • · fefe fefe··· • · fefe · · · ······ • · fefefe fefe • fefe fe fefe fefefefe fefe fefe
7-Brom-3-cyklopropylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
Metoda A, teplota tání: 248-253°C, IČ (KBr): 3274, 3198, 3140, 1621, 1588, 1528, 1483,
1445, 1342, 1251, 1158,1147,1101 cm'1.
Příklad 93
7-Brom-3 -methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda A (s využitím 40% w/v roztoku methylaminu ve vodě). Teplota tání: 305-307°C.
Příklad 94
7-Brom-3-ethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda A (s využitím 70% w/v roztoku ethylaminu ve vodě), teplota tání: 267-268°C, IČ (KBr): 3305,3189, 3123, 2972,1630, 1583, 1478, 1249, 1159, 1122 cm'1.
Příklad 95
7-Brom-3-cyklobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda D, teplota tání: 279-281°C, IČ (KBr): 3288, 3175, 3081,2984, 1631,1580, 1563,
1480, 1258, 1242, 1153, 1123 cm’1.
Příklad 96
7-Brom-3-(2,2,2-trifluorethyI)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid Metoda A, teplota tání: 298-301°C.
Příklad 97
7-Brom-3-propyylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid Metoda A, teplota tání: 234-235°C.
Příklad 98
7-Fluor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda A, teplota tání: 242-244°C, IČ (KBr): 3304, 3177, 3084, 2986, 1639, 1619, 1594,
1568, 1509, 1493, 1267, 1258, 1242, 1178, 1148, 1119, 1108 cm'1. *H NMR (DMSO-d6, HMDS, δ ppm): 1,10 (d, 6H, 2 x CH3), 3,90 (m, 1H, NH-CH), 7,00 (bd, 1H, NH-CH), 7,10-7,50 (m, 3H, H-5 + H-6 + H-8), 10,25 (bs, 1H, NH).
·· · ···· · · · · • · ·· *«··· • · ·· · · · ······ • · · « · · · ··♦ 4 ·· ··«· ·· ··
Příklad 99
3-(2-Butyl)amino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda A, teplota tání: 203-205°C, IČ (KBr): 3545, 3492, 3348, 3080, 2974, 1651,1636,
1618, 1595, 1568, 1498, 1267, 1180, 1159, 1115 cm1.
Příklad 100
7-Fluor-3-( 1,2-dimethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda B, teplota tání: 193-198°C, IČ (KBr): 3298, 3189, 3089, 2968, 1636, 1616, 1593,
1572, 1504, 1494, 1258, 1168, 1147, 1110 cm1.
Příklad 101
3-Ethylamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda A (s využitím 70% w/v vodného roztoku ethylaminu). Teplota tání: 235-237°C.
IČ (KBr): 3289, 3194, 3127, 3086, 2987, 2891, 1636, 1620, 1593, 1579, 1505, 1491, 1260, 1240, 1159,1145, línem'1.
Příklad 102
7-Fluor-3-propylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid Metoda A, teplota tání: 199-202°C.
Příklad 103
3-Cyklopropy lamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid Metoda A, teplota tání: 242-245°C.
Příklad 104
3-Cyklobutylamino-7-fluor-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda D, teplota tání: 252-253°C, IČ (KBr): 3303, 3176, 3085, 2983, 1640, 1619, 1595,
1566, 1508, 1493, 1260, 1245 cm'1.
Příklad 105
3-Cyklopentylamino-7-fIuor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
9··9 • · · * ·♦ ·· ·· · · · · · · · · · • 9 · · 9 9999
9 99 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9 •99 · ·· ·999 ·· 9·
Metoda Β, teplota tání: 237-239°C, IČ (KBr): 3299, 3176, 3084, 3008, 2982, 2874, 1640, 1619, 1593, 1569, 1509, 1493,1266, 1258, 1241, 1160, 1137, línem'1.
Příklad 106
3-(Cyklopropylmethyl)amino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda D, teplota tání: 221-222°C, IČ (KBr): 3295, 3187, 3086, 3008, 2884, 1641, 1620,
1592,1508,1496, 1270, 1256,1240, 1155,1137, 1115 cm'1.
Příklad 107
3-Allylamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda A, teplota tání: 209-210°C, IČ (KBr): 3353, 3312, 3187, 3087, 2989, (1636),
1615,1595,1569, 1493, 1259, 1164,1141,1119 cm'1.
Příklad 108
7-Fluor-3-(3-methoxy-3-própyl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid (nebo 7-Fluor-3-(2-methoxy-1 -methylethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid)
Metoda B, Teplota tání: 148-149°C, IČ (KBr): 3309, 3201, 3137, 3099, 2986, 2934,
2900, 1636, 1618, 1594, 1580, 1507, 1494, 1260, 1149, 1111 cm'1.
Příklad 109
7-Fluor-3-methylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid monohydrát
Metoda A (s využitím 40% w/v vodného roztoku methylaminu), teplota tání: 275-277°C.
Příklad 110
3-(2,2-Diethoxyethyl)amino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid Metoda B, teplota tání: 202-203°C.
Příklad 111
7-Fluor-3-(2,2,2-trifluorethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1, 1-dioxid Metoda A, teplota tání: 269-271°C.
Příklad 112 ► « · ·· * ··· ·· ·· r · · · ·· · 9·4 • * ·· >«·
3-Cyklobutylamino-7-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda D, teplota tání: 289-290°C, IČ (KBr): 3285, 3179, 3088, 2986,2947, 1631,1587,
1568,1500,1269, 1239, 1149, 1122 cm'1.
Příklad 113
-Isopropy lamino- 7-methoxy-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda A, teplota tání: 227-233°C, IČ (KBr): 3285, 3128,2969,2925,1628,1609, 1580,
1505,1273, 1254, 1147, 1121,1109 cm'1. ’H NMR (DMSO-d6, HMDS, δ ppm): 1,10 (d, 6H, 2 x CH3), 3,70 (s, 3H, CH3), 3,90 (m, IH, NH-CH), 6,85 (bd, IH, NlICll), 7,10 (s, 3H, H-5 + H-6 + H-8), 10,05 (bs, ΙΗ,ΝΗ).
Příklad 114
7-Methoxy-3-propy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid Metoda A, teplota tání: 194-199°C.
Příklad 115
6-Chlor-3-cyklobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda D, teplota tání: 306-307°C, IČ (KBr): 3333, 3281, 3181, 3079, 2993, 2951, 1631,
1583,1549, 1470,1245,1167, 1149,1124 cm'1.
Příklad 116
6-Chlor-3-(2,2,2-trifIuorethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda A, teplota tání: 320-323°C, IČ (KBr): 3298, 3185,3122, 3082, 3023, 2977, 1636,
1586,1574, 1473, 1257, 1245, 1188, 1167, 1152, 1134 cm'1.
Příklad 117
6-ChIor-3-cyklopropylmethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda D,teplota tání: 278-280°C, IČ (KBr): 3304,3173, 3071, 3009,2979, 1636, 1584,
1560, 1473,, 1242, 1164, 1124 cm'1.
Příklad 118
5-ChIor-3-cyklobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid · 4 4 4 4 4 4 4 · • 4 44 4 4444
4 · · 4 4 4 444444
4 4 4 4 4 4
4444 444444 44 44
Metoda D, teplota tání: 222-224°C
Příklad 119
5-Chlor-3-propylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid Metoda A, teplota tání: 196-197°C.
Příklad 120
5- Chlor-3-hexylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda B, teplota tání: 164-165°C.
Příklad 121
6- Chlor-3-oktylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Metoda C, teplota tání: 23 J-232°C.
Příklad 122
6-Chlor-3-(l ,5-dimethylhexyl)amino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid Metoda C, teplota tání: 207-298°C.
Příklad 123
7-Chlor-4-methyl-3-methylsulfanyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
Roztok 7-chlor-3-methylsulfanyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (0,8 g) ve 24 ml acetonitrilu a 0,5 ml methanolu byl doplněn 0,96 g uhličitanu draselného, poté bylo přidáno 3 ml methyljodidu a směs byla míchána 10 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl suspendován ve vodě (40 ml) a pH bylo adjustováno na pH 2 pomocí mravenčí kyseliny. Sraženina byla zfiltro vána, promyta vodou a sušena za vzniku titulní sloučeniny, která byla použita dále bez dalšího čištění (výtěžek 0,53 g).
7-Chlor-3-isopropylamino-4-methyI-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid hemihydrát
Směs 7-chlor-4-methyl-3-methylsulfanyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (0,4 g) a ml isopropylaminu byla refluxována 90 min. Amin byl poté odstraněn destilací za sníženého tlaku a zbytek byl suspendován ve 20 ml vody. Směs byla 1 h míchána při laboratorní teplotě, • · • flfl fl • flfl sraženina surové titulní sloučeniny byla zfiltrována, promyta vodou a rekrystalizována ze směsi methanokvoda (výtěžek 0,27 g), teplota tání: 176-183°C.
flfl flfl fl flfl · fl flfl · • flflfl flflfl • fl • fl ··
Příklad 124
3(2-Aminoethyl)amiňo-7-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid monohydrat
Roztok 7-chlor-3-methylsulfanyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (1 g) ve 2,5 ml ethylendiaminu byla refluxována 45 min. Většina přebytečného aminu byla odstraněna destilací za sníženého tlaku a vzniklý olejový zbytek byl rozpuštěn v 10 ml methanolu. Přídavek 40 ml diethyletheru dal vzniknout oleji, který se po 30 min míchání při 0°C přeměnil na bílou tuhou látku. Sraženina byla zfiltrována, promyta diethyletherem a sušena. Tuhá látka byla rozpuštěna ve vroucí vodě (40 ml) a stopy nerozpuštěného materiálu byly odstraněny filtrací. Filtrát byl zkoneentrován na poloviční objem destilací ve vakuu a umístěn na 2 h do teploty 4°C. Krystalická sraženina byla zfiltrována, promyta malým množstvím vody a sušena za vzniku 0,62 g titulní sloučeniny, teplota tání: 200-204°C, IČ (KBr): 3498, 3372, 2932, 1637, 1560, 1481, 1264, 1163 cm'1. ’Η NMR (DMSO-d6, HMDS, δ ppm): 2,70 (t, 2H, NH-CH2-CH2-NH2), 3,20 (l, 2H, NH-CH2-CH2-NH2), 5,25 (b, 6H, 2 x NH + H2O + NH2), 6,95 (d, 1H, H-5), 7,30 (d, 1H, H6), 7,45 (s, lH,H-8).
Příklad 125
3-Isopropylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin-7-karboxylová kyselina 1,1-dioxid
a) 3-Oxo-4H-1,2,4-benzothiadiazin-7-karboxy lová kyselina 1,1 -dioxid monohydrat
7-Methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,2,4-behzothiadiazin 1,1-dioxid (20 g) byl suspendován ve 2000 ml horké vody a byl přidán 10% vodný roztok NaOH až do úplného rozpuštění. Pak byl po částech přidán manganistan draselný (60 g) a reakční směs byla míchána 3 h při 70GC. Po ochlazení byl nerozpuštěný materiál odstraněn filtrací a byl přidán hydrogensiřičitan sodný až do úplného odbarvené přebytečného manganistanu. Roztok byl míchán s aktivním uhlím, zfiltrován a filtrát byl adjustován na pH O pomocí 12N HCl.Vzniklá suspenze byla dána na 2 h do teploty 4°C a krystalická sraženina byla zfiltrována, promyta vodou a sušena za vzniku 14,5 g titulní sloučeniny, teplota tání: 305-308°C.
b) 4-Amino-3-sulfamoylbenzoová kyselina • fc fcfc fcfc • fc · fc··· fcfc·· • · fcfc fcfc··· fc · fcfc · ♦ · fcfcfc fc·· • fc fcfcfc fcfc fcfcfc · fcfc ···· ·· fcfc
Suspenze 3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,2,4-benzothiadiazin-7-karboxylové kyseliny 1,1-dioxid monohydrátu (10 g) ve směsi koncentrované kyseliny sírové (150 ml) a vody (150 ml) byla refluxována až do úplného rozpuštění výchozího materiálu (1-2 h). Vzniklý roztok byl umístěn do ledové lázně a byl do něho za chlazení a míchání přidán 20% vodný roztok NaOH až do pH 12. Sraženina byla zfiltrována, promyta vodou a sušena za vzniku 6,9 g titulní sloučeniny, teplota tání: 214-219°C.
c) 3-(Imidazol-l-yl)-4H-l,2,4-benzothiadiazin-7-karboxylová kyselina 1,l-dioxid
4-Amino-3-sulfamoylbenzoová kyselina (6 g) a thiokarbonyldiimidazol (23,2 g) v 60 ml dioxanu byly refluxovány 2 h. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za vakua. Zbytek byl dispergován ve vodě (200 ml) a byl přidán 10% vodný roztok NaOH (40 ml). Směs byla míchána 30 min při laboratorní teplotě, roztok byl poté zpracován s aktivním uhlím, zfiltrován a filtrát adjustován na pH 2 pomocí 12N HG1. Vzniklá sraženina byla zfiltrována, promyta vodou a sušena za vzniku 4,5 g titulní sloučeniny. Teplota tání > 300°G.
d) 3-Isopropylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin-7-karboxylová kyselina 1,1 -dioxid
3-(Imidazol-l-yl)-4H-l,2,4-benzothiadiazin-7-karboxylová kyselina 1,1-dioxid byl nechán reagovat s isopropylaminem podle obecné procedury Metoda A za vzniku titulní sloučeniny. Teplota tání > 310°C.
Příklad 126
3-sec.Butylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin-7-karboxylová kyselina 1,1-dioxid
3-(Imidazol-l-yl)-4H-l,2,4-benzothiadiazin-7-karboxylová kyselina 1,1-dioxid byla nechána reagovat se sec.butylaminem podle obecné procedury Metoda A za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání > 310°C.
Příklad 127
3-Propylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin-7-karboxylová kyselina 1, l-dioxid
3-(Imidazol-l-yl)-4H-l,2,4-benzothiadiazin-7-karboxylová kyselina 1,l-dioxid byla nechána reagovat s propylaminem podle obecné procedury Metoda A za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání > 310°C.
···· • Φ 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9
999 9 99 9999 9» 99
Příklad 128
-Isopropylamino-7-trifluormethyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
a) 2-Amino-5-trifluormethylbenzensulfonamid
Roztok 2-benzylamino-5-trifluormethylbenzensulfonamidu (7,3 g) v 80 ml methanolu byl doplněn 10% Pd/C (0,73 g) a byl podroben hydrogenaci při tlaku 4 bar při laboratorní teplotě po dobu 90 min. Nerozpustný materiál byl odstraněn filtrací a filtrát byl zkoncentrován do sucha. Zbytek byl krystalizován ze směsi methanol-voda za vzniku 5 g titulní sloučeniny, teplota tání: 142-143OC.
b) 3-(Imidazol-l-yl)-7-trífluormethyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
3-(ImidazOl-l-yl)-4H-l,2,4-benzothiadiazin-7-karboxylová kyselina 1,1-dioxid byla použita pro přípravu titulní sloučeniny vycházejíc ze 2-amino-5trifluormethylbenzensulfonamidu (4,5 gj a s využitím 4,5 h refluxu. Surová látka byla rekrystalizována ze směsi methanol-diethylether (výtěžek: 1,9 g), teplota tání: 211-214°C.
c) 3-Isopropylamino-7-trifluormethyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-(bmdazol-l-yl)-7-trifluormethyl-4H-l,2,4-benzothiadiazÍn 1,1-dioxid byl nechán reagovat s isopropylaminem podle obecné procedury Metoda A za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 287-289°C.
Příklad 129
3-sec.Butylamino-7-trifluormethyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-(Imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid hyl nechán reagovat se sec.butylaminem podle obecné procedury Metoda A za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 234-236°C.
Příklad 130
3-Propylamino-7-trifluormetbyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
3-(Imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid byl nechán reagovat s propylaminem podle obecné procedury Metoda A za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 241-243°C.
····
44 44 44
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ·········
4 44 4 · 4 444 444
4 4 4 « 44
444 4 44 4444 4* *4
Příklad 131
3-Cyklopropylmethylamino-7-trifluormetbyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
3-(Imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid byl nechán reagovat s cyklopropylmethylaminem podle obecné procedury Metoda D za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 266-268°C.
Příklad 132
7-fluor-3,6-di(isopropylamino)-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
a) 2-amino-4,5 -difluorbenzensulfonamid
3,4-Difluoranilin (20 g) v 60 ml chlorsírové kyseliny byl zahříván 1 h při 140°C. Po ochlazení rta 70°C byl do reakční směsi přidán thionylchlorid (30 ml) a směs byla refluxována 2 h. Po ochlazení byla směs nalita do ledové vody (200 g) a byla extrahována třikrát s diethyletherem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSOí, zfiltrovány a zkoncentrovány do sucha za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml dioxanu a byl za míchání přidán do 10% w/v vodného roztoku amoniaku (300 ml). Po 1 h byl vzniklý roztok zpracován s aktivním uhlím, zfiltrován, zkoncentrován na objem 100 ml a adjustován na pH 3. Poté, co byl ponechán stát přes noc při 4°C, byla vzniklá sraženina zfiltrována a promyta s minimálním množstvím vody (první část). Filtrát byl poté extrahován třikrát s ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgS04, zfiltrovány a filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl suspendován v malém objemu vody, nerozpuštěný materiál byl odstraněn filtrací, promyt vodou a minimálním množstvím vody (druhá část). Celkové množství surového produktu: 5,5 g), teplota tání: 137-142°C (methanol-diethylether).
b) 6,7-Difluor-3-(imidazol-1 -yl)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Postup popsaný pro 3-(Imidazol-l-yl)-4H-l,2,4-benzothiadiazin-7-karboxylovou kyselinu
1,1-dioxid byl použit pro přípravu titulní sloučeniny, přičemž se vycházelo z 2-amino-4,5difluorbenzensulfonamidu (5 g) a byl využit 4 h reflux. Surový produkt byl rekrystalizován ze směsi aceton-diethylether za vzniku 2,6 g titulní sloučeniny, teplota tání: 264-266°C.
c) 7-Fluor-3,6-di(isopropylamino)-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
6,7-Difluor-3-(imidazol-l-yl)~4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid byl nechán reagovat s isopropylaminem podle obecného postupu Metoda A za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání·
234-237pC.
···· ·♦ ·« ·· ·· ·· * ··*· ···· • · · · ··«·· • * 4 4 4 4 4 994 994
4 4 9 9 9 9 • 4 9 9 49 9 999 4 4 4 4
Příklad 133
3-Ethylamino-6,7-difluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 2-amino-4,5-difluorbenzensulfonamidu a ethylisothiokyanátu byla analogicky k postupu popsanému v Příkladu 4a připravena N-(2-amino-4,5difluorbenzensulfonyl)-N'-ethylthiomočovina. Surový produkt byl použit bez následného čištění v dalším cyklizačním kroku analogicky k postupu popsanému v Příkladu 4v za vzniku titulní sloučeniny, teplota tání: 246-252°C.
Příklad 134
7-Chlor-3-(pyridin-2-yl)ammo-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
a) 7-Chlor-3-methylsulfinyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
K suspenzi 7-chlor-3-methylsulfanyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid (0,5 g) ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (0,22 g/25 ml) byl přikapán 2M NaOH až do úplného rozpuštění. Poté byl za laboratorní teploty za míchání přidán kapalný bróm (0,1 ml). Po 10 min byla vzniklá suspenze adjustována na pH 2-3 s 6N HCI a nerozpuštěný materiál byl zfiltrován a promyt vodou. Bílá sraženina byla suspendována v methanolu (20 ml), míchána lha poté zfiltrována. Po promytí methanolem a sušení bylo získáno 0,45 g titulní sloučeniny, teplota tání: 260-261°C.
b) 7-Chlor-3-(pyridin-2-yl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
7-Chlor-3-methylsulfinyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid (0,25 g) a 2-aminopyridin (0,25 g) v 5 ml 3-chlortoluenu byl 1 h zahříván na 150°C. Po ochlazení byla bílá sraženina zfiltrována a promyta diethyletherem. Nerozpuštěný materiál byl rozpuštěn v ΪΜ NaOH (20 ml), zpracována s aktivním uhlím, zfiltrována a filtrát byl adjustován na pH 3 pomocí 6N HCI. Sraženina byla zfiltrována, promyta vodou, rozpuštěna v 15 ml horkého DMF, smíchána se stejným množstvím destilované vody a ochlazena. Bílá sraženina byla zfiltrována, promyta vodou a sušena za vzniku 0,12 g titulní sloučeniny, teplota tání > 310°C.
•t ·· ·· *·
9« · 9 9 9 9 9 9 · *» • 9 9 9 9 9999 * · 99 « 9 9 * · 9 4 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 ·· 999» 99 99
Příklad 135
7-Chlor-3-(2-formyIaminoethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Směs 1 ml mravenčí kyseliny a 2 ml acetanhydridu byla zahřívána 20 min na teplotu
50°C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán 3-(2-aminoethyl)amino-7-chlor-4H-1,2,4benzothiadiazin 1,1-dioxid monohydrát (0,5 g) a reakční směs byla míchána 2 h, poté bylo přidáno 20 ml vody a směs míchána dalších 20 min. Sraženina byla zfiltrována, promyta vodou a sušena za vzniku 0,3 g titulní sloučeniny, teplota tání: 245-247°C.
Příklad 136
3-(2-Acetylaminoethyl)amino-7-ehlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Stejný postup jako v předešlém příkladu byl použit pro syntézu titulní sloučeniny s využitím 3-(2-aminoethyl)amino-7-ehlor-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid monohydrátu (0,5 g) a 3 ml acetanhydridu, namísto směsi mravenčí kyseliny a acetanhydridu. Výtěžek: 0,25 g, teplota tání: 295-297°C.
Příklad 137
7-chlor-3-(l,2-dimethylpropyl)amino-2-methyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
K 10 ml suchého tetrahydrofuranu bylo za míchání pod argonem přidáno postupně 0,2 ml
TiCfi, 0,5 ml anisolu, 0,8 ml 1,2-dimethylpropylaminu a poté suspenze 7-chlor-2,3-dihydro-2methyl-3-oxo-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (400 mg) ve směsi 0,4 ml 1,2dimethylpropylaminu a 5 ml suchého toluenu. Směs byla zahřívána na 120°C. Po 1,5 h bylo přidáno dalších 0,4 ml 1,2-dimethylpropylaminu. Po 2,5 h byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu. Bylo přidáno 1 ml isopropylalkoholu, 1 ml koncentrovaného hydroxidu amonného a 0,5 g křemeliny a směs byla míchána 15 min. Nerozpuštěný materiál byl zfiltrován a filtrační koláč byl promyt dvakrát 25 ml ethylacetátu. Organické fáze byly spojeny a protřepány s 25 ml vody, poté s 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, sušeny nad NapSO.^ a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml ethylacetátu a extrahován s 2 x 50 ml 4M HCl. Vodné extrakty byly zalkalizovány s koncentrovaným hydroxidem amonným a poté extrahovány s 2 x 25 ml ethylacetátu. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn ehromatografií na koloně s využitím směsi
n-heptan:ethylacetát (7:3) jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků, teplota tání: 102-105°C.
Příklad 138
7-Chlor-3-isopropylamino-2-methyl-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1, l-dioxid
Triethyloxonium tetrafluoroborát (0,95 g) v 10 ml suchého dichlormethanu byl přidán pod dusíkem k míchané suspenzi 7-ehlor-2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (0,5 g) ve 25 ml dichlormethanu při laboratorní teplotě a směs byla míchána přes noc. Reakční směs pak byla vylita do 50 ml míchaného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek se skládal z 0,47 g surového 7-chlor-3-ethoxy-2-methyl-3-oxo-4H1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu, který byl použit bez dalšího čištění.
Směs surového 7-chlor-3-ethoxy-2-methyl-3-oxo-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (0,45 g) a 4 ml isopropylaminu v ethanoliekém roztoku ethoxidu sodného, připraveného rozpuštěním 0,4 g sodíku v 10 ml ethanolu, byla refluxována 3 ha poté neutralizována pomocí 4M octové kyseliny. Směs byla odpařena do sucha a rozdělena mezi 25 ml vody a 25 ml dichlormethanu. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu se směsí n-heptan:ethylacetát (7:3) jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny.
'H NMR (CDC13), δ (ppm): Ί,Ί (d, IH), 7,47 (dd, IH), 7,25 (d, IH), 4,45 (br, IH, NH), 4,384,18 (m, IH, CH), 3,31 (s, 3H, CH3), 1,29 (d, 6H, CH3), teplota tání: 139-141 °C.
Příklad 139
7-Chlor-3-(N-ethyl-N-methylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Vycházejíc z 3,7-dichlor-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (753 mg, 3 mmol) a Nethyl-N-methylaminu (708 mg, 12 mmol) a s využitím stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 21, bylo získáno 650 mg (79%) titulní sloučeniny, teplota tání > 220°C. lH NMR (DMSO-dó), δ (ppm): 10,4 (s, IH, NH), 7,69 (d, IH, H-8), 7,61 (dd, IH, H-6), 7,55 (d, IH, H-5),
3,5 (q, 2H, CH3), 3,09 (s, 3H, CH3), 1,10 (t, 3H, CH3), 13C NMR (DMSO-dó), δ (ppm): 150,21, 134,69, 131,81, 127,27, 123,98, 121,42, 119,54, 44,2, 34,69, 11,91. Analýza Ci0H,2ClN3O2S, spočteno: C 43,88, H 4,42, N 15,35 (Nalezeno: C 43,52, H 4,55, N 15,30).
····
44 49
9 4 9 4 • 44 4 4944
44 4 4 4 494494 <· 4 · 4 4
499* *4 44
Příklad 140
6-Chlor-3-(N-ethyl-N-methylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
Vycházejíc z 3,6-dichlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (500 mg, 1,99 mmol) a Nethyl-N-methylaminu (500 mg, 8,47 mmol) a s využitím stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 21, bylo získáno 200 mg (36,7%) titulní sloučeniny, tepiota tání > 220°C. 'H NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,35 (s, IH, NH), 7,65 (d, IH, H-8), 7,58 (dd, IH, H-5), 7,3 (d, IH, H-7),
3,5 (q, 2H, CH2), 3,11 (s, 3H, CH3), 1,14 (t, 3H, CH3). Analýza Ck)IIi2C1N3O2S, spočteno: C 43,88, H 4,42, N 15,35 (Nalezeno: C 43,78, H 4,51, N 15,24).
Příklad 141
7-Chlor-3-(3-( lH-imidazol-4-yl)propyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Suspenze 3,7-dichlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (200 mg, 0,8 mmol) a 3-(ltrityI-lH-imidazo-4(5)-yljprapylaminu (339 mg, 1,2 mmol) ve 3 ml ethanolu byla míchána 16 h v zapečetěné baňce při 90°C. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu. Ke zbytku byla přidána 6N HCI a byla provedena extrakce s dichlormethanem. Vodná fáze byla pomocí 10 N NaOH adjustována na pH 10 a extrahována s dichlormethanem.Vodná fáze byla zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomoeí flash chromatografie s využitím směsi ethanol/25% vodný amoniak (10:1) jako eluentu za vzniku 133 mg (49%) titulní sloučeniny. *H NMR (DMSO-dJ, δ (ppm):
7,6 (m, 3H), 7,25 (br, IH, NH), 6,80 (s, IH), 3,4 (br, NH + HDO), 3,25 (q, 2H, CH2), 2,48 (m, 2H + DMSO, CH2), 1,78 (m, 2H, CH2), MS: EE70 eV: 339, 341 (35C1,37C1) (M1).
Příklad 142
3-( 1 -Benzylpyrrolidin-3-ylamino)-7-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid
Suspenze 3,7-dichlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu (100 mg, 0,4 mmol) a 1benzyl-3-aminopyrrolidinu (0,35 ml, 2,0 mmol) byla míchána 72 h při 110°C. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl čištěn flash chromatografií s využitím směsi ethylacetát/ methanol (10:1) jako eluentu za vzniku 114 g olejovitých krystalů. Po rekrystalizaei z ethylacetátu bylo získáno 83 mg (53%) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů, teplota tání:
208,5-209,5°C.
• ··· • » · · · · · 9 • · · · · · · • · · · · · · · • · · · * · ······
1} · · · · · • •9 · Φ 9 · · · · · » ·· 'Η NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,6 (br, 1H, NH), 7,65 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,4 (br, 1H, NH),
7,3 (m, 5H, Ph), 7,20 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,60 (s, 2H, CH2Ph), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 1H +
DMSO), 2,32 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), MS: EI/70 eV: 389 (M-l).
Analýza:
spočteno pro Ci8Hi9C1N4O2Sx 0,25 H2O C 54,68 H4,97 N 14,17 nalezeno: C 54,79 H4,96 N 13,95
Průmyslová využitelnost
Deriváty 1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxidu jsou užitečně jako aktivní složky farmaceutických přípravků pro léčení a prevenci nemocí centrálního nervového systému, kardiovaskulárního systému, pulmonárního systému, gastrointestinálního systému a endokrinologického systému.
« »1 9 • 9
ATS7 - 9?
«9 9 9 99 99
9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 • · 9 999 999
9 9 9
9999 9 9 99
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce I:kdeR1 a R5 mohou být nezávisle vodík, hydroxy, Ci.6-alkoxy; C3-6-cykloalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s Cj-e-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci_6-alkoxy skupinou; nebo Ci_6alkyl, C2_6-alkenyl nebo C2.6-alkynyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem a R4 je vodík; neboR4 společně s R5 reprezentují jednu z vazeb ve dvojné vazbě mezi atomy 2 a 3 vzorce I a R1 je podle výše uvedené definice; neboR4 společně s R1 reprezentují jednu z vazeb ve dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 vzorce I a R5 je podle výše uvedené definice;D představuje -S(=O)2- nebo -S(=O)-;R je vodík, hydroxy, Ci-6-alkoxy; Cs^-cykloalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s Cj. 6-alkylem, halogenem, hydroxy nebo C|.6-alkoxyskupinou; nebo Ci.f-alkyl, C2_6-alkenyl nebo C2. 6-alkyny 1 případně mono- nebo polysubstituovaný S halogenem;R3 je R8; -OR8; -C(=X')R8; bicykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylálkyl nebo heteroarylalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem, hydroxy, Cj.6-alkylem, Ci-6-alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci.6-monoalkyl nebo dialkylamino, kyano, oxo, acyl nebo Ci.6alkoxykarbonylovou skupinou;I .· i• · « » ·· ·· • · · · · · · ·1· · · · · * • · · ·»· · · · • · ♦ · * •« ···6 ·· · · οkde R je vodík, C3.6-cykloalkyl nebo (C3.6-cykloalkyl)Ci-6-alkyl, přičemž C3-6-eykloalkylová skupina je případně mono- nebo polysubstituovaný s Cj.6-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Cp 6-alkoxyskupinou; 3-6 tičlenný nasycený kruhový systém, zahrnující jeden nebo více dusíkových, kyslíkových nebo sírových atomů, který je případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem, kyano, trifluormethylem, C]-6-alkyl, Ci.6-alkoxy nebo Ci-6-alkoxy-Ci_6-alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxy, oxo, nitro, amino, Ci-g-monoalkyl nebo dialkylaminoskupinou; nebo přímý či rozvětvený Cmg-alkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem, hydroxy, C|_6alkoxy, Ci^-álkylthio, C3.6-cykloalkyl, aryl, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, C|.6-monoalkylnebo dialkylamino, kyano, oxo, formyl, acyl, karboxy, C]_6-alkoxykarbonyl, karbamoyl, formylamino nebo Cj^-alkylkarbonylamino skupinou;X1 je O nebo S;R3jeRlO kde n, m, p mohou být nezávisle 0, 1, 2, 3 a R10 je vodík, hydroxy, Ci_ó-alkoxy; C3-6-cykloalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s C ^-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-6alkoxyskupinou; nebo Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl nebo C2-6-alkynyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem;R12, R13, R14, R15 jsou nezávisle vodík, halogen, Ci-ig-alkyl; C3.6-cykloalkyl; hydroxy; Ci.galkoxy; Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkyl; nitro; amino; kyano; kyanomethyl; perhalomethyl; Ci-6monoalkyl- nebo dialkylamino; sulfamoyl; Ci-e-alkylthio; Ci-6-alkylsulfonyl; Ci6-alkylsulfinyl; C1.6-alkylkarbonylamino; formyl; arylthio, arylsulfínyl, arylsulfonyl, přičemž arylová skupina je případně mono- nebo polysubstituovaná s C^-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci-6alkoxyskupinou; Ci-6-alkoxykarbonyl; Ci-e-alkoxykarbonyl-Ci-é-alkyl; karbamyl; karbamylmethyl; Ci-6-monoalkyl- nebo dialkylaminokarbonyl; Ci-6-monoalkyl- nebo dialkylaminothiokarbonyl; ureido; Ci-6-monoalkyl- nebo dialkylaminokarbonylamino, • · »· ·· ·· • · · · · · · ft · · · · · ft · « ··· ··· ft · # * ·< ···· ·· ·· thioureido; Ci.e-monoalkyl- nebo dialkylaminothiokarbonylamino; Ci-6-monoalkyl- nebo dialkylaminosulfonyl; karboxy; karboxy-Ci_6-alkyl; acyl; aryl, arylalkyl, aryloxy, přičemž arylová skupina je případně mono- nebo polysubstituovaná s Ci-6-alkýl, halogen, hydroxy nebo Ci_6alkoxyskupinou; (l,2,4-oxadiazol-5-yl)- nebo (l,2,4-oxadiazol-3-yl)-Ci_6-alkyl, přičemž oxadiazolová skupina je případně substituována s Ci_6-alkyl nebo C3.6-cykloalkyl; nebo 5-6 tičlenný kruh obsahující dusík, případně substituovaný s fenylem nebo Ci-6-alkylskupinou; nebo jejich soli s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází nebo libovolný optický izomer nebo směs optických izomerů, včetně racemické směsi nebo libovolná tautomemí forma.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z R1 a R5 je vodík, hydroxy, Ci-6-alkoxy; C3„6-eykloalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s Ci.6-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Cj.6alkoxyskupinou; Cj.e-alkyl, C2-6-alkenyl nebo C2-6-alkynyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem; a druhý z R1 a R5 tvoří společně s R4 vazbu.
- 3. Sloučenina podle nároků 1 a 2, kde D reprezentuje -S(=O)2-.
- 4. Sloučenina podle nároků 1 až 3, kde R je vodík nebo Ci-6-alkyl.
- 5. Sloučenina podle nároků 1 až 4, kde R je vodík.
- 6. Sloučenina podle nároků 1 až 5, kde R3 je R8; OR8; -C(=O)R8; kde R8 je vodík; C3.6cykloalkyl nebo (C3_6-cykloalkyl)-Ci_6-alkyl, přičemž C3.6-cykloalkylová skupina je případně mono- nebo polysubstituovaný s Cj.6-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Cj.e-alkoxyskupinou; 3-6 tičlenný nasycený kruhový systém, zahrnující jeden nebo více dusíkových, kyslíkových nebo sírových atomů; nebo rovný či rozvětvený Cj-jg-alkyl, který je případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem, Ca^-cykloalkyl, hydroxy nebo C,.6-alkoxyskupinou.
- 7. Sloučenina podle nároků 1 až 6, kde R3 je sekundární C3.6-alkyl, terciální Co-alkyl, C3.6cykloalkyl nebo (C3.6-cykloalkyl)methyl případně mono- nebo polysubstituovaný s Ci-6-alkyl, halogen, hydroxy nebo Ci_6-alkoxyskupinou.
- 8. Sloučenina podle nároků 1 až 7, kde R12, R13, R14, R15 jsou nezávisle halogen.····75 :• · · · · · · · • · · · · · · 9 · « ·· · · · · · • ·» · 9 «' · ····»* • · · · · * • ·* ···· »· ··
- 9. Sloučenina podle nároků 1 až 8, kde R13 je halogen.
- 10. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny obsahující:7-Chlor-3-(2-feny lethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7-Brom-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6,8-Dichlor-3-isopropylamino-4H- 1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-IsoprQpylamino-6-methansulfonyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-Isopropylamino-6-benzensulfonyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid5- Chlor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-Isopropylatnino-6-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6- Chlor-3 -isopropylamino-7-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6-Ethoxy karbony lmethyl- 3-isopropy lamino-411-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6- Isopropyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7- tere.Butyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-Isopropylamino-6-fenoxy-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6-Hexy 1-3-isopropy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6-Cyklohexyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6-Chlor-3-( 1 -ethylpropy l)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6-Karboxymethyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid6-(3-Cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl~3-isopropylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 dioxid2- (3-Isopropylamino-1,1 -dioxo-1,4-dihydro- lX6,2,4-benzothiadiazin-6-yl)acetamid6- Kyanomethyl-3-isopropylamino-411-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid3- Benzyloxyamino-7-chlor-4H- 1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid7- Chlor-3-methoxyamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6-Chlor-3-butylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6- Cblor-3-hexylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7- Brom-6-trifluormethyl-3 -isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6,7-Dichlor-3-( 1,2-dimethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6- Chlor-3-( 1,2,2-trimethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7- Brom-3-( 1,2,2-trimethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid • · ·· · ·· ·» ·· ·· • * · · · · · · · · ·4 ♦ ·· ·«!··· • · · 9 « · » ······ • · · · 9 # « ·*· 9 ·» ··«· 99 ··6.7- DichIor-3-(l-methylbutyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid5- Amino-7-chlor-3-isopropylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 7-Chlor-3-(l,3-dimethylpentyl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 7-Chlor-3-( 1,5-dimethylhexyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-( 1,4-dimethylpentyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid5.7- Dichlor-3-isopropylamíno-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-(3,3-difenylpropy lamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-(4-fenylbutylamÍno)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6- Chlor-3-(l,2-dimethylpropyl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid6- Ghlor-3 -(1,2-dimethylpropyl)amino-7-sulfamoyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-Anilino-7-chlor-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1, 1-dioxid7- Chlor-3-isobutylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-sec.Butylamino-6-ehlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid . 6-Chlor-3-cyklohexylmethylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid6- Fluor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-Cyklopentylamino-6-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7- Chlor-3-isopropylamino-5-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid3-terc.Butylamino-ó-chlor-4H-1,2,4-benžothiadiazin 1,1 -dioxid7-Jod-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6- Chlor-7-fluor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-Isopropylamino-6-trifluormethyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid7- Chlor-3-cyklopropylmethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid3 -Isopropylamino-7-methy 1-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid5.7- DibiOm-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6- Acetyl-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid3-Allylamino-6-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-Isopropylamino-7-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-sec.Butylamino-7-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-( 1,2-Dimethylpropyl)amino-7-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-Cyklopropylmethylamino-7-nitro-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7- Nitro-3-propylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-Cyklobutylamino-7-nitro-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid fe · · 4 4·· fefefefe • fe fefe · fefefefe • 4 fefe · · · ······ <· · · fefe •fe fefefefe 4« «47-Amino-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Acetamido-3 -isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6,7-Diehlor-3-hexylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6,7-Diehlor-3-cyklobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-cyklohexylmethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid (R)-7-Chlor-3-( 1 -cyklohexylethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid (S)-7-Chlor-3-(l-cyklohexylethyl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid (R)-7-Chlor-3 -(1 -fenylethyl)ainino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid (S)-7-Chlor-3-( 1 -fenylethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-cyklobutylaniino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-(2,2,2-trifluorethyl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 3-Allylamino-7-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3 -(2-methoxy-1 -methylethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-ChIor-3-(l-ethylpropyl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 7-Chlor-3-(2-hydroxypropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-(2-hydroxy-1 -methylethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-(2,2-diethoxyethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-hexylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-sec.Butylamino-7-jod-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Jod-3-(l ,2-diinethylpropyl)amino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 7-Jod-3-( 1,2,2-trimethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-Cyklohexylmethylamino-7-jod-4I3-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid (R)-3-(l -CyklohexylethyI)amino-7-jod-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid (S)-3-(l-Cyklohexylethyl)anrÍno-7-jod-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 3-Benzylamino-7-jod-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid (R)-7-Jod-3-( 1 -fenylethyI)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid {S)-7-Jod-3-(l-fenylethyl)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 3-(l-Ethylpropyl)amino-7-jod-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 3-sec.Butylamino-7-brom-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 7-Brom-3-( 1,2-dimethylpropy l)amino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Brom-3-cyklopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 7-Brom-3-methy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid • ΦΦΦΦ · · Φ » * « 9 · • Φ Φ · · · · · · · <• · » » 9 · · φ φΦ 9 * Φ » ♦ « ··· ΦΦΦ9 9 φ · φ Φ Φ • ΦΦΦ «»··«« φφ φ Φ7-Brom-3-ethyIamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7-Brom-3-cyklobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid7-Brom-3-(2,2,2-trifluorethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7-Brom-3-propylamino-4H- 1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid7-Fluor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-see.Butylamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7-Fluor-3 -(1,2-dimethylpropyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-Ethylarnino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid7-Fluor-3-propylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-Cyklopropylamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-Cyklobutylamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-Gyklopentylainino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid3-Cyklopropylmethylamino-7-fluor-4H- 1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid3 - Ally lamino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7-Fluor-3-(2-methoxy-1-methy lethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Fluor-3-methylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 3 -(2,2-Diethoxyethyl)amino-7-fluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Fluor-3 -(2,2,2-T rifluo rethy l)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-Cyklobutylamino-7-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-Isopropylamino-7-methoxy-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 7-Methoxy-3-propylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 6-Chlor-3-cyklobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 6-Chlor-3-(2,2,2-trifluorethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 6-Chlor-3-cyklopropylmethylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid5-Chlor-3-cyklobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid5-Chlor-3-propy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid5- Chlor-3-hexylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6- Chlor-3-okty lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6- Chlor-3-( 1,5-dimethylhexyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7- Chlor-3-isopropy lamino-4-methy 1-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-(2-Aminoethyl)amino-7-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-Isopropylamino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin-karboxylová kyselina 1,1-dioxid ···· • · · * * * ·♦ » · · 9 * 4 4 4 04 9 9 9 »4049 04 4 9 0 400099 • 9 9 4 9 4404 ♦ 44 4444 49 443-sec.Butylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin-karboxylová kyselina 1,1 -dioxid 3-Propylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin-karboxylová kyselina 1,1 -dioxid 3-Isopropylamino-7-trifluormethyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-sec.Butylamino-7-triíluormethyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid 3-Propylamino-7-trifluormethyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-Cyklopropylmethylamino-7-trifluormethyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Fluor-3,6-di(isopropylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3 -Ethylamino-6,7-difluor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-(pyridin-2-yl)amino-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid7-Chlor-3-(2-formylaminoethyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 3-(2-Acetylaminoethyl)amino-7-chlor-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7-Chlor-3-( 1,2-dimet hylpropy l)amino-2-methy 1-411-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-isopropylamino-2-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid 7-Chlor-3-(N-etby1-N-methy lamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6- Chlor-3-(N-ethyI-N-methylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7- Chloř-3-(3-(lH-imidazol-4-yl)propyl)ainino-4H-l,2,4-henzothiadiazin 1,1-dioxid 3 -(1 -Benzylpyrrolidin-3-ylamino)-7-chlor-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid nebo jejich soli s farmaceuticky akceptovatelnými kyselinami nebo bázemi nebo libovolný optický izomer nebo směs optických izomerů, včetně směsi racemické nebo libovolná tautomemí forma.
- 11. Sloučenina podle nároků 1 až 10, která se chová jako otvírač ΚΑΤρ+egulovanýeh draslíkových kanálků.
- 12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle libovolného z nároků 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl s farmaceuticky t akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo libovolný optický izomer nebo směs optických izomerů, včetně směsi racemické, nebo libovolnou tautomemí formu společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem nebo ředidlem.
- 13. Farmaceutický přípravek pro použití při léčení nemocí endokrinologického systému, jako jsou hyperinsulinémie a diabetes, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle • · · · ·« · · • · · · · 9 9 · » · · • · ·» ♦ · « · · • · · · ·' · * ······V · « · · · · •* ·»··«· ·· ·« libovolného nároku 1 až 12 nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo libovolný optický izomer nebo směs optických izomerů, včetně směsi racemické, nebo libovolnou tautomemí formu společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem nebo ředidlem.····
- 14. Farmaceutický přípravek podle nároků 12 nebo 13, v y z n a č u j í c í se t í m, že je ve formě orální dávkové jednotky nebo parenterální dávkové jednotky.
- 15. Farmaceutický přípravek podle nároků 12 nebo 13, v y z n a č u j ící s e t í m, že zmíněná sloučenina se podává v dávkách v rozsahu od asi 0,05 do 1000 mg, s výhodou od asi 0,1 do 500 mg a nejvýhodněji v rozmezí od 50 do 200 mg na den.
- 16. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo libovolný optický izomer nebo směs optických izomerů, včetně směsi racemieké, nebo libovolná tautomemí forma pro terapeutické využití.
- 17. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo libovolný optický izomer nebo směs optickýcb izomerů, včetně směsi racemické, nebo libovolná tautomemí forma pro terapeutické využití při léčení nemocí endokrinologického systému, jako jsou hyperinsulinémie a diabetes.
- 18. Použití sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo libovolného optického izomerů nebo směsi optických izomerů, včetně směsi racemické, nebo libovolné tautomemí formy jako medikamentů.
- 19. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 11 pro přípravu medikamentů.
- 20. Použití sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází, nebo libovolného optického izomerů nebo směsi optických izomerů, včetně směsi racemické, nebo libovolné • · · 4 ♦ 4 4 4 <» 4 · 4 9 9 9 4444444 4 4 4 4 9 999 9 9 9 9 · 99 9 4 4 <4 tautomemí formy pro přípravu medikamentů pro léčení nemocí endokrinologického systému, jako jsou hyperinsulinémie a diabetes.
- 21. Způsob léčení nemocí endokrinologického systému, jako jsou hyperinsulinémie a diabetes, vyznačující se tím, že se nemocnému podává účinné množství sloučeniny podle nároků 1 až 11
- 22. Způsob výroby medikamentů pro použití při léčení nemocí endokrinologického systému, jako jsou hyperinsulinémie a diabetes, vyznačující se t í m, že se sloučenina podle nároků 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl přivede do galenické dávkové formy.
- 23. Způsob výroby sloučenin obecného vzoree I, v y z n a č u j í c í s e t í m, žea) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce H:kde D, R1, R4, R5, R12, R13, R14 a R15 jsou stejné jako ve výše uvedené definici nároku 1 a Z je odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ:HNR2 zR3III kde R a R jsou podle výše uvedené definice v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorceI, nebob) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV r15 r1Ř12IV fl flfl ·· • · · · ·*♦ • · ·»· · flfl flfl ► flfl « > fl· « • •fl · · i fl « * · ·· kde R1 je vodík a D, R5, R12, R13, R14 a R15 jsou stejné jako ve výše uvedené definici, nebo kde R5 je vodík a R1, R12, R13, R14, R15 a D jsou stejné jako ve výše uvedené definici, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ nebo s její vhodnou solí v přítomnosti P2Os a vysoko vroucího terciálního aminu nebo jeho vhodné soli za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, neboc) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV:IV kde R1 je vodík a D, R5, R12, R13, R14 a R15 jsou stejné jako ve výše uvedené definici, nebo kde R5 je vodík a R1, R12, R13, R14, R15 a D jsou stejné jako ve výše uvedené definici, se sloučeninou obecného vzorce IH nebo s její vhodnou solí v přítomnosti TiCfi a rozpouštědla nebo směsi toluenu a anisolu za vzniku sloučeniný obecného vzorce I, nebod) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V:>15 kde R1, R12, R13, R14 a R13 jsou podle výše uvedené definice, se sloučeninou obecného vzorce VI: R3NCO VI □ Π kde R je podle výše uvedené definice za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde D je SO2, R je H a R4 a R5 společně tvoří vazbu, neboe) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V:·· fcfc fc* fcfc • fc fc fcfcfcfc « fc · · • fc fcfc · fcfcfcfc • · * fc fc fcfc fcfcfc fcfcfc fcfc fcfcfc fcfc fc·· ♦ fcfc fcfcfc· fcfc fcfc kde R1, R12, R13, R14 a R15 jsou podle výše uvedené definice, se sloučeninou obecného vzorce VII:R3NHC(-O)C1 VII kde R3 je podle výše uvedené definice za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde D je SO2, R2 je H, R4 a R5 tvoří společně vazbu, nebof) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V kde R1, R12, R13, R14 a R15 jsou podle výše uvedené definice, se sloučeninou obecného vzorceVIII:// VIII nit/ nh2 kde Y je ΝΉ nebo S nebo jejich vhodná sůl za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde D jeSO2, R4 a R5 tvoří společně vazbu a R2 a R3 jsou H, nebog) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V r15R14x^^.NHr1I li vRlŘ12 • 99*9 * »14.,15 kde R1, R12, R13, Rl4a R1:> jsou podle výše uvedené definice, se sloučeninou obecného vzoree IX:9 999 999 r3-n=c=sIX kde R3 je podle výše uvedené definice za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde D je SO2, R2 je H a R4 a R5 tvoří společně vazbu, neboh) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X nebo její vhodně soli, kde R11 je R1 nebo EtOC(=O), kde R1, R12, R13, R14 a R15 jsou podle výše uvedené definice, se sloučeninou obecného vzoree IX:R3-N=C=S IX kde R3 je podle výše uvedené definice, za vzniku aduktu, který může mít jednu ze dvou struktur obecného vzorce XI nebo XII nebo může být směsí obou dvou:XII přičemž oba deriváty poskytují uzávěrem kruhu, např. reakcí s fosgenem ve vhodném rozpouštědle, sloučeninu obecného vzorce I, když R11 je R1, kde D je SO2, R2 je H a R4 a R5 tvoří společně vazbu a sloučeninu obecného vzorce XIII, když R11 je EtOC(=O);·♦ · • · ··ΧΠΙ a hydrolýzou a následnou dekarboxylací sloučeniny obecného vzorce ΧΙΠ:např. zahříváním sloučeniny ve vodné bázi a následnou neutralizací s kyselinou, vznikají sloučeniny obecného vzorce I, kde D je SO2, R1 a R2 jsou H, a R4 a R5 tvoří společně vazbu, neboj) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV:XIV kde R12, R13, R14 a R15 jsou podle výše uvedené definice, s thiokarbonyldiimidazolem ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV:N která reakcí s aminem obecného vzorce III:XV »· 444* • 4 4 4 • · 4 · · 4 • 4 • · 4 <ΗΝR2R3ΠΙ tvoří sloučeninu obecného vzorce I, kde D je SO2, R1 je H, R4 a R5 tvoří společně vazbu.
- 24. Sloučenina obecného vzorce I:kdeR1 a R5 mohou být nezávisle vodík, hydroxy, CM-alkoxy; G3-6-cykloalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s C).6-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Cve-alkoxyskupinou; nebo C,-6alkyl, C2_6-alkenyl nebo C2_6-alkynyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem a R4 je vodík; neboR4 společně s R5 reprezentují jednu z vazeb ve dvojné vazbě mezi atomy 2 a 3 vzorce I a R1 je podle výše uvedené definice; neboR4 společně s R1 reprezentují jednu z vazeb ve dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 vzorce I a R5 je podle výše uvedené definice;D představuje -S(=O)2- nebo -S(=O)-;-ΊR je vodík, hydroxy, Ci.6-alkoxy; C3_6-cykloalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s Ci6-álkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci_6-alkoxyskupinou; nebo Ci-6-alkyl, C2_6-alkenyl nebo C2. 6-alkynyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem;R3 je R8; -OR8; -G(=X)R8; -NR8R9; nebo bicykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem, hydroxy, Ci_6-alkoxy, ··*· * · ·· · · * ······ ♦ · * · · 9 99*9 9 99 9999 99 99 aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci_6-monoalkyl- nebo dialkylamino, kyano, oxo, acyl nebo Ci.6-alkoxykarbonylovou skupinou; nebo aryl substituovaný s Ci.6-alkylovou skupinou;kde R8 je vodík, C3_6-cykloalkyl nebo (C3_6-cykloalkyl)C1.6-alkyl, přičemž C3.6-cykloalkylová skupina je případně mono- nebo polysubstituovaná s C|_6-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Cj. 6-aIkoxyskupinou; 3-6 tičlenný nasycený kruhový systém, zahrnující jeden nebo více dusíkových, kyslíkových nebo sírových atomů, iíebo přímý či rozvětvený Ci-12-alkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem, hydroxy, Ci_6-alkoxy, Cj^alkylthio, aryl, aryloxy, arylalkoxy, nitro, amino, Ci_6-monoalkyl- nebo dialkylamino, kyano, oxo, formyl, acyl, karboxy, Ci_6alkoxykarbonyl nebo karbamoyl;X1 je O nebo S;R9 je vodík; Ci.6-alkyl; C2.6-alkenyl; C3.6-cykloalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s Ci-6-alkylem, halogen, hydroxy nebo Cj^-alkoxyskupinou; neboR8 a R9 společně s dusíkovým atomem tvoří 3 až 12-ti členný mono- nebo bicyklický systém, ve kterém jeden nebo více uhlíkových atomů může být vyměněno za dusík, kyslík nebo síru, přičemž každý z těchto kruhových systémů může být případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem, Ci-6-alkyl, hydroxy, Ci-g-alkoxy, Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkyl, nitro, amino, kyano, trifluormethyl, Ci.6-monoalkyl- nebo dialkylamino, oxo skupinou; nebo kde n, m, p mohou být nezávisle 0, 1, 2, 3 a R10 je vodík; hydroxy; C].6-alkoxy; C3.6-cykloalkyl případně mono- nebo polysubstituovaný s Ci-6-alkylem, halogenem, hydroxy nebo C1-6alkoxyskupinou; nebo Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl nebo C2.6-alkynyl případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem; nebo ··>· ··♦ • »R2 a R3 společně s dusíkovým atomem tvoří 3 až 12-ti členný mono- nebo bicyklický systém, ve kterém jeden nebo více uhlíkových atomů může být vyměněno za dusík, kyslík nebo síru, přičemž každý z těchto kruhových systémů může být případně mono- nebo polysubstituovaný s halogenem, Ci_6-alkyl, hydroxy, Ci_6-alkoxy, Cj-g-alkoxy-Ci-ó-alkyl, nitro, amino, kyano, trifluormethyl, Ci_6-monoalkyl- nebo dialkylamino nebo oxo skupinou;R12, R13, R14, R15 jsou nezávisle vodík; halogen; Cug-alkyl; hydroxy; Ch6-alkoxy; Ci-e-alkoxyCi-6-alkyl; nitro; amino; kyano; perbalomethyl; C|.6-monoalkyl- nebo dialkylamino; sulfamoyl; Cj-6-alkylthio; C^-alkykulfonyl; Ci-6-alkylsulfinyl; Ci-6-alkylkarbonylamino; arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl, přičemž arylová skupina je případně mono- nebo polysubstituovaná s Ci-6-alkylem, halogenem, hydroxy nebo Ci.6-alkoxyskupinou; Ci-e-alkoxykarbonyl; karbamyl; Ci ó-monoalkyl- nebo dialkylaminokarbonyl; Ci„6-monoalkyl- nebo dialkylaminothiokarbonyl; ureido; Cj-6-monoalkyl- nebo dialkylaminokarbonylamino, thioureido; Ci-g-m ono alkyl- nebo dialkylaminothiokarbonylamino; C]-6-monoalkyl- nebo dialkylaminosulfonyl; karboxy; acyl; aryl, arylalkyl, přičemž arylová skupina je případně mono- nebo polysubstituovaná s Ci.6-alkyl, halogen, hydroxy nebo Ci_6-aikoxyskupinou; nebo 5-6 tičlenný kruh obsahující dusík, případně substituovaný s feny lem nebo Ci.6-alkylskupinou;nebo jejich soli s farmaceuticky akceptovatelnou kyselinou nebo bází nebo libovolný optický izomer nebo směs optických izomerů, včetně racemické směsi nebo libovolná tautomemí forma, za předpokladu, že nejsou zahrnuty následující sloučeniny:3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-isobutylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-(2-ethylhexy lamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-cykl opropy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid3-cyklohexylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7-chlor-3-( 1,2,2-trÍmethylpropylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7-chlor-3-(l ,2-dimethylpropylamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7-chlor-3-( 1 -methylpropy lamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7-chlor-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7-chlor-3-cyklopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid7-chlor-3-cyklohexylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid • · 44 • · · · · 4 4 ·♦* · 44 4444 44 446-chlor-3-isopropy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6-chlor-3 -cyklopropy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid6.7- dichlor-3-isopropylamino-4H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid6.7- diehlor-3-cyklopropy lamino-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-isobutylamino-7-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-cyklopentylamino7-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-cyklohexylamino-6-trifIuormethyl-4H-l ,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-(N-cyklohexyl-N-methy lamino)-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-eyklohexylamino-4-methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxid3-cyklohexylamino-3-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxid
- 25, Jakýkoliv nový znak nebo kombinace znaků podle výše uvedeného popisu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK69396 | 1996-06-21 | ||
| DK145196 | 1996-12-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ413198A3 true CZ413198A3 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=26064470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ984131A CZ413198A3 (cs) | 1996-06-21 | 1997-06-19 | 1,2,4-benzothiadiazinové deriváty, jejich příprava a použití |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6242443B1 (cs) |
| EP (1) | EP0906297B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000512641A (cs) |
| KR (1) | KR20000022087A (cs) |
| CN (1) | CN1081633C (cs) |
| AT (1) | ATE260266T1 (cs) |
| AU (1) | AU737920B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709858A (cs) |
| CA (1) | CA2258100A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ413198A3 (cs) |
| DE (1) | DE69727806T2 (cs) |
| ES (1) | ES2216155T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9904032A3 (cs) |
| IL (1) | IL127368A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA98010773A (cs) |
| NO (1) | NO985979L (cs) |
| PL (1) | PL330815A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997049692A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU736979B2 (en) * | 1997-04-28 | 2001-08-09 | United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services, The National Institutes of Health, The | Cyclin dependent kinase (CDK)4 inhibitors and their use for treating cancer |
| WO1999032467A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Novo Nordisk A/S | 1,2,4-benzothiadiazine derivatives, their preparation and use |
| US6943159B1 (en) | 1998-02-18 | 2005-09-13 | Neurosearch A/S | Compounds and their use as positive AMPA receptor modulators |
| WO2002000223A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Novo Nordisk A/S | Use of potassium channel agonists for reducing fat food comsumption |
| JP2004518726A (ja) * | 2001-02-14 | 2004-06-24 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | ベンゾチアジアジンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 |
| CA2536975A1 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use |
| AU2006216665A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Nicox S.A. | Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use |
| CA2656000C (en) * | 2006-06-22 | 2016-09-06 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Pyrro[1,2-b]pyridazinone compounds |
| US20090257979A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-15 | Intermune, Inc. | Novel Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication |
| EP2395987A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-12-21 | Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem | Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders |
| US20120100229A1 (en) * | 2009-03-27 | 2012-04-26 | Yale University | Treatment and Prevention of White Matter Injury with KATP Channel Activators |
| TW201121968A (en) * | 2009-11-09 | 2011-07-01 | Intermune Inc | Novel inhibitors of hepatitis C virus replication |
| WO2015117024A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Novel therapeutics for the treatment of glaucoma |
| WO2017098421A1 (en) * | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Benzothiadiazine compounds |
| EP3813824B1 (en) * | 2018-05-11 | 2025-07-02 | University of Florida Research Foundation, Incorporated | Use of myelination stimulator compounds |
| NL2022291B1 (en) * | 2018-12-21 | 2020-07-21 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Compound for Use in Treatment and Prevention of Type I Diabetes |
| JOP20210275A1 (ar) | 2019-04-29 | 2023-01-30 | Solent Therapeutics Llc | مشتقات 3-أمينو-4h-بنزو[e][4,2,1]ثيادايازين 1,1-داي أكسيد كمثبطات لـ mrgx2 |
| CN110903264B (zh) * | 2019-12-26 | 2021-06-18 | 苏州大学 | 一种制备二氮嗪的方法 |
| US20230219912A1 (en) * | 2020-05-19 | 2023-07-13 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Halogenated benzothiadiazines for the treatment of cancer |
| CN120530097A (zh) * | 2022-10-18 | 2025-08-22 | 节奏制药公司 | 新颖的atp敏感性钾通道增效剂、其制备和用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3269906A (en) | 1966-08-30 | Imino-j,x-dihydro-l,z,x-benzothiadiazine- i,i-dioxides | ||
| GB847176A (en) * | 1958-06-20 | 1960-09-07 | Lepetit Spa | Benzothiadiazine compounds |
| CA1056827A (en) * | 1974-10-29 | 1979-06-19 | Haruki Nishimura | 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide derivatives |
| SE402773B (sv) | 1976-04-20 | 1978-07-17 | Dainippon Pharmaceutical Co | Forfarande for framstellning av 1,2,4-bensotiadiazin-1,1-dioxid-derivat |
| DE2757925A1 (de) * | 1977-12-24 | 1979-06-28 | Bayer Ag | Diazacyclo-1.2.4-benzothiadizine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2757922A1 (de) * | 1977-12-24 | 1979-06-28 | Bayer Ag | Substituierte alkylenamino-1.2.4- benzothiadizine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1997
- 1997-06-17 US US08/877,456 patent/US6242443B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-19 PL PL97330815A patent/PL330815A1/xx unknown
- 1997-06-19 HU HU9904032A patent/HUP9904032A3/hu unknown
- 1997-06-19 MX MXPA98010773A patent/MXPA98010773A/es unknown
- 1997-06-19 CA CA002258100A patent/CA2258100A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-19 DE DE1997627806 patent/DE69727806T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 BR BR9709858A patent/BR9709858A/pt unknown
- 1997-06-19 AT AT97927017T patent/ATE260266T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 CZ CZ984131A patent/CZ413198A3/cs unknown
- 1997-06-19 AU AU31664/97A patent/AU737920B2/en not_active Ceased
- 1997-06-19 JP JP10502127A patent/JP2000512641A/ja not_active Withdrawn
- 1997-06-19 CN CN97195677A patent/CN1081633C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-19 WO PCT/DK1997/000266 patent/WO1997049692A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-06-19 EP EP97927017A patent/EP0906297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 ES ES97927017T patent/ES2216155T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 IL IL12736897A patent/IL127368A0/xx unknown
- 1997-06-19 KR KR1019980710491A patent/KR20000022087A/ko not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-18 NO NO985979A patent/NO985979L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO985979D0 (no) | 1998-12-18 |
| CN1222910A (zh) | 1999-07-14 |
| HUP9904032A3 (en) | 2001-11-28 |
| PL330815A1 (en) | 1999-06-07 |
| CN1081633C (zh) | 2002-03-27 |
| DE69727806T2 (de) | 2005-01-13 |
| DE69727806D1 (de) | 2004-04-01 |
| AU3166497A (en) | 1998-01-14 |
| NO985979L (no) | 1999-02-19 |
| CA2258100A1 (en) | 1997-12-31 |
| AU737920B2 (en) | 2001-09-06 |
| KR20000022087A (ko) | 2000-04-25 |
| ATE260266T1 (de) | 2004-03-15 |
| WO1997049692A1 (en) | 1997-12-31 |
| EP0906297A1 (en) | 1999-04-07 |
| MXPA98010773A (es) | 2002-06-11 |
| JP2000512641A (ja) | 2000-09-26 |
| ES2216155T3 (es) | 2004-10-16 |
| EP0906297B1 (en) | 2004-02-25 |
| HUP9904032A2 (hu) | 2000-03-28 |
| IL127368A0 (en) | 1999-10-28 |
| US6242443B1 (en) | 2001-06-05 |
| BR9709858A (pt) | 1999-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ413198A3 (cs) | 1,2,4-benzothiadiazinové deriváty, jejich příprava a použití | |
| JP3071832B2 (ja) | 縮合した１，２，４−チアジアジン及び縮合した１，４−チアジン誘導体、これらの製造および使用 | |
| AU757693B2 (en) | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use | |
| US6225310B1 (en) | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use | |
| AU727905B2 (en) | Pyrido-1,2,4-thiadiazine and pyrido-1,4-thiazine derivatives, their preparation and use | |
| JP4385620B2 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
| WO1999032495A1 (en) | Pyrido 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use | |
| WO1999032467A1 (en) | 1,2,4-benzothiadiazine derivatives, their preparation and use | |
| WO1999032494A1 (en) | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use | |
| CZ200044A3 (cs) | Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho f obsahující | |
| RU2199542C2 (ru) | Производные конденсированного 1,2,4-тиадиазина и конденсированного 1,4-тиазина, их получение и использование |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |