ES2231708T3 - Benzotiadicinas inhibidoras de metaloproteinasa de matriz. - Google Patents
Benzotiadicinas inhibidoras de metaloproteinasa de matriz.Info
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0, 1 ó 2; X es O o NH; R2 es H, alquilo C1-C6, o alquilo sustituido C1-C6; R1 y R3 independientemente son H, acilo, acilo sustituido, alquilo C1-C6, Alquilo sustituido C1-C6, alquenilo C2-C6, alquenilo sustituido C2-C6, alquinilo C2-C6, alquinilo sustituido C2-C6, (CH2)m arilo, (CH2)m arilo sustituido, (CH2)m heteroarilo, (CH2)m heteroarilo sustituido, (CH2)m cicloalquilo o (CH2)m cicloalquilo sustituido; y cada m independientemente es un número entero de 0 a 6, con la condición de que R3 no sea (CH2)m bifenilo o (CH2)m bifenilo sustituido, y R1 y R3 no sean ambos H o alquilo C1- C6.
Description
Benzotiadicinas inhibidoras de metaloproteinasa
de matriz.
La invención se refiere a un grupo de derivados
de benzotiadiacina que inhiben las enzimas de la metaloproteinasa de
matriz, y de este modo son útiles para tratar enfermedades que se
derivan del colapso de tejidos, tales como enfermedad cardiaca,
esclerosis múltiple, artritis, aterosclerosis y osteoporosis.
La metaloproteinasas de matriz (a veces
denominadas MMP) son enzimas surgidas de modo natural que se
encuentras en la mayoría de los mamíferos. Se ha sugerido la
sobreexpresión y la activación de las MMP o un desequilibrio entre
las MMP y los inhibidores de las MMP como factores en la patogénesis
de enfermedades caracterizadas por el colapso de la matriz
extracelular o los tejidos conectivos.
La estromelisina-2 y la
gelatinasa A son miembros de la familia de las metaloproteinasas de
matriz (MMP). Otros miembros incluyen colagenasa fibroblástica
(MMP-1), colagenasa neutrofílica
(MMP-8), gelatinasa B (gelatinasa 92kDa)
MMP-9), estromelisina- (MMP-10),
estromelisina-3 (MMP-11),
matrilisina (MMP-7), colagenaza 3
(MMP-13), enzima de conversión de
TNF-alfa (TACE), y otras metaloproteinasas de matriz
asociadas a la membrana recientemente descubiertas (Sato H., Takino
T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., y Seiki M.,
Nature, 1994; 370: 61-65). Las enzimas se han
implicado con una serie de enfermedades que se derivan del colapso
del tejido conectivo, incluyendo a enfermedades tales como artritis
reumatoides, osteoartritis, osteoporosis, periodontitis, esclerosis
múltiple, gingivitis, ulceración de cornea, epidérmica y gástrica,
proliferación de la neoíntima que conduce a la restenosis y al fallo
cardíaco isquémico, y metástasis tumoral. Ahora se ha reconocido un
procedimiento para prevenir y tratar estas y otras enfermedades
inhibiendo las enzimas de la metaloproteinasa, por lo tanto
reduciendo y/o eliminando el colapso de los tejidos conectivos que
se producen en los estados de enfermedad.
El zinc catalítico en las metaloproteinasas de
matriz es típicamente el punto focal para el diseño de inhibidores.
La modificación de sustratos introduciendo grupos quelantes de zinc
ha generado potentes inhibidores tales como hidroxamatos de péptido
y péptidos que contienen tiol. Los hidroxamatos de péptido y los
inhibidores endógenos naturales de MMP (TIMMP) se han usado con
éxito en el tratamiento de modelos animales de cáncer e inflamación.
Los inhibidores de la MMP también se han usado para prevenir y
tratar el fallo cardiaco congestivo y otras enfermedades
cardiovasculares (Patente de los Estados Unidos número
5.948.780).
Una limitación principal del uso de los
inhibidores de la MMP actualmente conocidos es su falta de
especificidad para cualquier enzima particular. Datos recientes han
establecido que las enzimas de la MMP específicas se asocian con
algunas enfermedades, sin efecto sobre otras. Las MMP se categorizan
generalmente sobre la base de su especificidad de sustrato, y además
la subfamilia de la colagenaza de MMP-1,
MMP-8 y MMP-13 escinden
selectivamente los colágenos intersticiales nativos, y de este modo
se asocian sólo con enfermedades ligadas a tal tejido de colágeno
intersticial. Esto se ha puesto en evidencia mediante el reciente
descubrimiento de que la MMP-13 sola se sobreexpresa
en el carcinoma de pecho, mientras que la MMP-1 sola
se sobreexpresa en el carcinoma papilar (véase Chen et al.,
J. Am. Chem. Soc., 2000; 122: 9648-9654).
Parece que hay pocos inhibidores selectivos de
MMP-13 documentados. Un compuesto denominado
AY-17523 se ha documentados por Chen et al.,,
2000, y otros pocos compuestos se han documento en la solicitud
internacional de patente PCT número WO 01/63244 A1, como inhibidores
supuestamente selectivos de la MMP-13. Además, la
patente de los Estados Unidos número 6.008.243 presenta inhibidores
de la MMP-13- Sin embargo, se han aprobado
inhibidores no selectivos o no-selectivos de MMP13 y
se han comercializado para el tratamiento de cualquier enfermedad e
cualquier mamífero. Por consiguiente, continúa la necesidad de
encontrar nuevos compuestos de bajo peso molecular que sean
inhibidores selectivos y potentes de la MMP, y que tengan un índice
terapéutico aceptable de toxicidad/potencia que les haga susceptible
de ser usados clínicamente en la prevención y el tratamiento de los
estados de enfermedad asociados. Un objeto de la invención es
proporciona un grupo de compuestos inhibidores selectivos de MMP13
caracterizados por ser benzodiazinas.
El documento
WO-A-97 46692 presenta compuestos
para activar los canales de potasio de la célula beta que difieren
de los presentes compuestos en lo establecido en las
reivindicaciones 1 y 2 . El documento
WO-A-98 49146 presenta también
compuestos de benzotiazina pero se refiere a inhibidores de CDK4 que
es algo diferente del presente problema.
La invención proporciona un grupo de compuesto de
benzotiadiazina que son inhibidores de las enzimas de
metaloproteinasa de matriz, y especialmente MMP-13.
L invención se dirige más particularmente a los compuestos definidos
por la Fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
n es 0, 1 ó 2;
X es O o NH;
R^{2} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o alquilo sustituido
C_{1}-C_{6};
R^{1} y R^{3} independientemente son H,
acilo, acilo sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6},
- Alquilo sustituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo sustituido C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquinilo sustituido C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{m} arilo, (CH_{2})_{m} arilo sustituido, (CH_{2})_{m} heteroarilo, (CH_{2})_{m} heteroarilo sustituido, (CH_{2})_{m} cicloalquilo o (CH_{2})_{m} cicloalquilo sustituido; y
Cada m independientemente es un número entero de
0 a 6,
Con la condición de que R^{3} no sea
(CH_{2})_{m} bifenilo o (CH_{2})_{m} bifenilo
sustituido, y R^{1} y R^{3} no se seleccionen de H o alquilo
C_{1}-C_{6}. Se prefieren los compuestos de
Fórmula I en la que R^{3} no es acilo o acilo sustituido cuando X
es O. Otros compuestos preferidos tienen la fórmula I en la que cada
m es 1.
Los compuestos preferidos tienen Fórmula II
En la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son tal
como se definen anteriormente.
También se prefieren los compuestos de las
Fórmulas I y II en las que R^{2} es H, alquilo o alquilo
sustituido; y R^{1} y R^{3} independientemente
(CH_{2})_{m} fenilo, (CH_{2})_{m} heteroarilo,
(CH_{2})_{m} cicloalquilo, alquenilo
C_{2}-C_{6}, o alquenilo sustituido
C_{2}-C_{6}, en las que fenilo, heteroarilo y
cicloalquilo pueden ser sustituido o no sustituidos.
Se prefieren especialmente los compuestos que
tienen Fórmulas I y II en las R^{2} es hidrógeno alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{1} y R^{3}
independientemente son alquilo sustituido
C_{1}-C_{6}, en las que al menos un sustituyente
está en un grupo arilo tal como fenilo o fenilo sustituido.
Se prefieren aún más un compuesto de Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado de:
Éster bencílico de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(1H-indol-5-ilmetil)-amida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-(2-Terc-butilsulfamoil-etil)-bencilamida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,
4]tiadiacina-7-carboxílica;
4]tiadiacina-7-carboxílica;
(1H-indol-2-ilmetil)-amida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-(2-Sulfamoiletil)-bencilamida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Éster terc-butílico de ácido
4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Ácido
4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Éster terc-butil de ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
Ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]
benzoico;
benzoico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-carbamoil-bencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-carbamoil-bencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-fluoro-bencilamida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-(4-nitro-bencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-(4-metanosulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,
4]tiadiacin-7-carboxílico;
4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-(4-morfolina-4-sulfonil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
Éster metílico de ácido
4-[7-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-benzoico;
(2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-naftalen-2-ilmetil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-bifenil-4-ilmetil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
(2,1,3-Benzotiadiazol-5-ilmetil)
amida de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Ácido
4-[7-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]
benzoico;
benzoico;
\newpage
Clorhidrato de Éster de
2-dimetilamino de ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-[4-(piperidina-1-carbonil)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Ácido
2-{4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilme-
til]-benzolamino}-3-metil-butírico;
til]-benzolamino}-3-metil-butírico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-ciano-bencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
Ácido
{4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]fenilacético;
Ácido
4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]
benzoico;
benzoico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-[4-(2H-tetrazol-5-il)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-1\lambda^{6}-benzo[1,
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-amino-bencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-pent-2-inil-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-(1-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(5-cianopentil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(E)-but-2-enil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-(E)-pent-2-enil-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-(2-metilalil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-(3-metilbut-2-enil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-[2-(tolueno-4-sulfonil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-[3-(4-fluorofenil)-3-oxo-propil]-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-{2-[(1-fenilmetanoil)-amino]-etil}-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-
benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Éster metílico de ácido
{5-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]-isoxazol-3-il}carbámico;
y
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-tiazol-4-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico.
Otros compuestos preferidos de la invención se
seleccionan a partir de:
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-
carboxílico;
carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Éster terc-butílico de ácido
4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-(4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,
4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-(4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,
4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
Ácido
4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]
tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Ácido
4-(-4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Ácido
4-(-4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]
benzoico;
benzoico;
Ácido
4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]
benzoico;
benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
{4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Éster terc-butílico de ácido
{4-(4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,
4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Éster terc-butílico de ácido
{4-(4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,
4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Éster terc-butílico de ácido
{4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]fenil}acético;
Éster terc-butílico de ácido
{4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]fenil}acético;
Ácido
4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]
tiadiacin-2-ilmetil)acético;
Ácido
{4-(4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Ácido
{4-(4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Ácido
{4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]
fenil}acético;
fenil}acético;
Ácido
{4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]
fenil}acético;
fenil}acético;
Bencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-metanosulfoni-bencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-metil-2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
4-metil-2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
4-metil-2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,
4]tiadiacina-7-carboxílico;
4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,
4]tiadiacina-7-carboxílico;
4]tiadiacina-7-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-bencil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]
tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
2-bencil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
2-bencil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-metoxibencilamida de ácido
2-bencil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-metoxibencilamida de ácido
2-bencil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Éster terc-butílico de ácido
4-(7-bencilcarbamoil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-(1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-(1,1,3-trioxo-7-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
Ácido
4-(7-bencilcarbamoil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Ácido
4-(1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Ácido
4-(1,1,3-trioxo-7-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
Ácido
4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
{4-(7-bencilcarbamoil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazin-2-ilmetil)fenil}benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
{4-(1,1,3-trioxo-7-[piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Éster terc-butílico de ácido
{4-(1,1,3-trioxo-7-[piridin-3-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Éster terc-butílico de ácido
{4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]fenil}acético;
Éster terc-butílico de ácido
{4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]fenil}acético;
Ácido
{4-(7-bencilcarbamoil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Ácido
{4-[1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}
acético;
acético;
Ácido
{4-[1,1,3-trioxo-7-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}
acético;
acético;
Ácido
{4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]fenil}
acético;
acético;
Ácido
{4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]fenil}
acético;
acético;
Bencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-
carboxílico;
carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Una realización adicional de la invención es el
uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima de
MMP-13.
Se prefiere también el uso de un compuesto de
Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
mediada por una enzima de MMP-13.
Se prefiere también el uso de un compuesto de
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
Se prefiere también el uso de un compuesto de
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de la artritis
reumatoide.
Se prefiere también el uso de un compuesto de
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de la
osteoartritis.
Se prefiere también el uso de un compuesto de
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento del fallo
cardiaco.
Una realización adicional de la invención es una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un
vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones preferidas comprenden un compuesto de Fórmula II, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo,
excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la invención es un
procedimiento para inhibir una enzima de MMP-13 en
un animal, que comprende administrar al animal una cantidad
inhibidora de MM_13 de un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización adicional es un procedimiento
para tratar una enfermedad mediada por una enzima de
MMP-13, que comprende administrar a un paciente que
padece tal enfermedad una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un procedimiento preferido de tratamiento según
la invención es el tratamiento de una enfermedad seleccionada del
cáncer, especialmente carcinoma de pecho, inflamación y fallo
cardiaco. Otras enfermedades a tratar según el aspecto preferido de
la invención incluyen artritis reumatoide y osteoartritis.
Otra realización de la presente invención es un
procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
n es 0, 1 ó 2;
X es O o NH;
R^{2} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o alquilo sustituido
C_{1}-C_{6};
R^{1} y R^{3} independientemente son H,
acilo, acilo sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6},
- alquilo sustituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo sustituido C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquinilo sustituido C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{m} arilo, (CH_{2})_{m} arilo sustituido, (CH_{2})_{m} heteroarilo,(CH_{2})_{m} heteroarilo sustituido, (CH_{2})_{m} cicloalquilo o (CH_{2})_{m} cicloalquilo sustituido; y
cada m independientemente es un número entero de
0 a 6,
con la condición de que R^{3} no sea
(CH_{2})_{m} bifenilo o (CH_{2})_{m} bifenilo
sustituido,
comprendiendo el procedimiento la etapa de:
poner en contacto un compuesto de Fórmula (A)
en la que n, R^{1}, y R^{2} son
tales como se han definido anteriormente,
y
L es CO_{2}H, CO_{2}M,
C(=O)-halo, C(=O)-OR^{7},
C(=O)NR^{8}R^{9},
C(=O)-C(halo)_{3}, o C\equivN, en
la que R^{7} es pentafluorofenilo, C(=O)R^{2}, o
S(O)R^{2}, en la que R^{2} es tal como se ha
definido anteriormente;
R^{8} y R^{9} se toman juntos con el átomo de
nitrógeno al que están fijados para formar
imidazol-1-ilo,
ftalimid-1-ilo,
benzotriazol-1-ilo, o
tetrazol-1-ilo; y M es un catión de
metal de tierra alcalí o un catión de metal de alcalinotérreo, con
un solvente y un compuesto de Fórmula (B)
D-R^{3}(B)
en la que R^{3} es tal como se ha
definido anteriormente y D es HO, H_{2}N, MO o
MN(H),
- en la que M es tal como se ha definido anteriormente, opcionalmente en presencia de 1 a 3 agentes seleccionados de:
- un agente de acoplamiento, una amina orgánica terciaria, un catalizador ácido, un catalizador base, un haluro de ácido y un anhídrido de ácido.
- Se prefiere el procedimiento de la invención, en el que n es 2 y X es O; o
- Se prefiere el procedimiento de la invención, en el que n es 2 y X es NH;o
- Se prefiere el procedimiento de la invención en el que R^{1} y R^{3} independientemente son (CH_{2})_{m} arilo, (CH_{2})_{m} arilo sustituido, (CH_{2})_{m} heteroarilo, (CH_{2})_{m} heteroarilo sustituido.
- Se prefiere más cualquiera de las realizaciones anteriores del procedimiento de la invención en el que L es CO_{2}H, CO_{2}M o C(=O)-halo.
Los compuestos proporcionados por la invención
son los definidos por la Fórmula I. En la fórmula I, R^{1} a
R^{3} incluyen grupos "alquilo
C_{1}-C_{6}". Estos son cadenas de carbono
lineales y ramificadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los
ejemplos de tales grupos alquilo incluyen metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, neopentilo y n-hexilo. Los
grupos alquilo se pueden sustituir si se desea, por ejemplo con
grupos tales como hidroxi, alcoxi, amino y dialquilamino, alcanoilo,
acilo, halo, trifluorometilo, carboxi, nitro y ciano.
"Alquenilo" significa radicales de
hidrocarburo lineales y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono y un enlace doble e incluyen etenilo,
3-buten-1-ilo,
2-etenilbutilo,
3-hexen-1-ilo y
similares.
"Alquinilo" significa radicales de
hidrocarburo lineales y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono y un enlace doble e incluyen etinilo,
3-butin-1-ilo,
propinilo,
2-butin-1-ilo,
3-pentin-1-ilo y
similares.
"Cicloalquilo" significa un grupo
hidrocarbilo monocíclico o policíclico tal como ciclopropilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo,
norpinanilo, decalinilo, norbornilo, ciclohexilo, y ciclopentilo.
Tales grupos se pueden sustituir con grupos tales como hitroxi, ceto
y similares. También se incluyen los anillos en los que 1 a 3
heteroátomos sustituyen a átomos de carbono. Tales grupos se
denominan "heterociclo" o "heterociclilo", los cuales
significan un grupo cicloalquilo que también lleva al menos un
heteroátomo seleccionado de O, S o NR^{2}, siendo ejemplo de éstos
oxiranilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropirano y
morfolina.
"Alcoxi" se refiere a los grupos alquilo
mencionados anteriormente unidos a través de oxífeno, ejemplos de
los cuales incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, y
similares. Además alcoxi se refiere a poliéteres tales como
-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{3}.
y similares. "Tioalcoxi" es un grupo alxoci en el que el O se
sustituye por un S.
Los grupos "alcanoilo" son alquilo unido a
través de un carbonilo, es decir -C(O)
(C_{1}-C_{5}). Tales grupos incluyen formilo,
acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo.
"Acilo" significa un grupo R que es un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo (Ar) unido a través
de un grupo carbonilo, es decir, R-C(O)-, en
el que alquilo C_{1}-C_{6} o arilo son tal como
se definen anteriormente y a continuación, respectivamente. La
expresión "acilo sustituido" significa un grupo R que es un
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o un arilo
sustituido (Ar sustituido) unido a través de un grupo carbonilo. Por
ejemplo, el acilo sustituido incluye alcanoilo sustituido, en el que
la porción alquilo se puede sustituir por NR^{4}R^{5} o un grupo
carboxílico o heterocíclico. Los grupos acilo típicos incluyen
acetilo, benzoilo y similares. Los grupos acilo sustituidos típicos
incluyen trifluoroacetilo, 4-carboxibenzoilo y
similares.
Los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi y alquinilo
descrito anteriormente se sustituyen opcionalmente, preferiblemente
por 1 a 3 grupos seleccionados de NR^{4}R^{5}, fenilo, fenilo
sustituido, (CH_{2})_{m -}C(O)fenilo,
(CH_{2})_{m}C(O)fenilo
sustituido,(CH_{2})_{m}S(O)_{0-2}fenilo,
(CH_{2})_{m}S(O)_{0-2}fenilo
sustituido, (CH_{2})_{m -}C(O)heteroarilo,
(CH_{2})_{m}C(O)heteroarilo
sustituido,(CH_{2})_{m}C(O)_{0-2}
heteroarilo,
(CH_{2})_{m}S(O)_{0-2}
heteroarilo sustituido, (CH_{2})_{m} cicloalquilo,
heterociclo, tioalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, acilo, carboxi, alcanoilo,
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, halo, nitro,
nitrilo, cicloalquilo, y un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o
un anillo heterocíclico que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados
de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre. "Nitrógeno
sustituido" significa nitrógeno que lleva alquilo
C_{1}-C_{6} o
(CH_{2})_{y}Ph donde y es 1, 2 ó 3. También se incluyen la sustitución perhalo y polyhalo.
(CH_{2})_{y}Ph donde y es 1, 2 ó 3. También se incluyen la sustitución perhalo y polyhalo.
R^{4} y R^{5} independientemente son
hidrógeno, alquilo C_{2}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, acilo, (CH_{2})_{m}
arilo, (CH_{2})_{m} heteroarilo, (CH_{2})_{m}
cicloalquilo en los que los grupos pueden estar insustituidos o
sustituidos como se describen en la presente memoria, o R^{4} y
R^{5} se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están
fijados para formar un anillos de 3 a 7 miembros que contiene átomos
de carbono, el átomo de nitrógeno que lleva R^{4} y R^{5}, y
opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, NH y
NR^{2}, en los que R^{2} es tal como se ha definido
anteriormente, el anillo se puede sustituir opcionalmente con oxo
("=O") sobre un átomo de carbono.
Los ejemplos de los grupos NR^{4}R^{5}
incluyen amino, metilamino, di-isopropilamino,
acetilamino, propionilamino, 3-aminopropilamino,
3-etilaminobutilamino,
3-di-n-propilamino-propilamino,
4-dietilaminobutilamino, y
3-carboxipropionilamino R^{4} y R^{5} se pueden
tomar junto con el nitrógeno al que están unido para formar un
anillo que tiene 3 a 7 átomos de carbono y 1,2 ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupos constituido por nitrógeno, nitrógeno
sustituido, oxígeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos
NR^{4}R^{5} cíclico incluyen pirrolidinilo, piperazinilo,
4-metilpiperzacinilo,
4-bencilpiperazinilo, piridinilo, piperidinilo,
pirazinal, morfolinilo y similares.
Los ejemplos de grupos alquilo sustituido
incluyen 2-aminometilo, pentacloroetilo,
trifluorometilo, 2-dietilaminoetilo,
2-dimetilaminopropilo, etoxicarbonilmetilo,
3-fenilbutilo, metanilsulfanilmetilo, metoximetilo,
3-hidroxipentilo, 2-carboxibutilo,
4-clorobutilo, 3-ciclopropilpropilo,
pentafluoroetilo, bencil(Bn),
3-morfolinopropilo, piperazinilmetilo,
piridil-4-metil(Pi-4-ma),
3-piridil-4-tio)propilo,
y 2-(4-metilpiperazinil)etilo.
Los ejemplos de los grupos alquinilo sustituido
incluyen 2-metoxietinilo,
2-etilsulfaniletinilo,
4-(1-piperazinil)-3-(butinil),
3-fenilo-5-hexinilo,
3-dietilamino-3-butinilo,
4-cloro-3-butinilo,
4-ciclobutil-4-hexenilo
y similares.
Los grupos típicos alcoxi sustituido incluyen
aminometoxi, trifluorometoxi, 2-dietilaminoetoxi,
2-etoxicarboniletoxi,
3-hidroxipropoxi, 6-carboxhexiloxi y
similares.
Además, los ejemplos de los grupos alquilos,
alquenilo y alquinilo sustituidos incluyen dimetilaminometilo,
carboximetilo,
4-dimetilamino-3-buten-1-ilo,
5-etilmetilamino-3-pentin-1-ilo,
4-morfolinobutilo,
4-tetrahidropiridinilbutilo,
3-imidazolidin-1-ilpropilo,
4-tetrahidrotiazol-3-il-butilo,
fenilmetilo, 3-clorofenilmetilo y similares.
Los términos "AR" y "arilo" se refieren
a grupos aromáticos sustituidos y no sustituidos. Los grupos
heteroarilo tienen de 4 a 10 átomos de anillo, de 1 a 4 de los
cuales se seleccionan independientemente del grupo constituido por
O, S y N, Los grupos heteroarilo preferidos tienen 1 ó 2
heteroátomos en un anillo aromático de 5 ó 6 miembros. Los sistemas
de anillo aromático mono- y bicíclico se incluyen en la definición
de arilo y heteroarilo. Los grupos arilo y heteroarilo típicos
incluyen fenilo, 3-clorofenilo,
3,4-metilenodioxifenilo,
2,6-dibromofenilo, piridilo,
3-metilpiridilo, 4-tiopiridilo,
bezotienilo, ,4,6-tribromofenilo,
4-etilbenzotienilo, furanilo,
3,4-dietilfuranilo, naftilo,
4,7-dicloronaftilo, morfolinilo, indolilo,
benzotriazolilo, indazolilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol y
similares.
Los grupos AR preferidos son fenilo o naftilo, y
fenilo o naftilo sustituidos por 1, 2 ó 3 grupos independientemente
seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, tio,
tioalquilo, tioalcoxi,
(CH_{2})_{m}N(R^{4})S(O)_{2}(alquilo
C_{1}-C_{2}),
(CH_{2})_{m}S(O)_{2}NR^{4}R^{5},
donde R^{4}, R^{5}, y m son tales como se han definido
anteriormente, S(O)NR^{4}R^{5},
C(O)NR^{4}R^{5},
N(H)C(O)NR^{4}R^{5},
O-C(O)NR^{4}R^{5}, halo hidroxi,
-COOR^{6}, trifluorometilo, nitro, amino de la fórmula
-NR^{4}R^{5},C(O)NR^{4}R^{5},
S(O)alquilo C_{1}-C_{6}, S(O)alquilo C_{1}-C_{2}, heteroarilo de 5 miembros, N(R^{5})C(O)alquilo C_{1}-C_{6}), y T(CH_{2})_{p}QR^{4} o T(CH_{2})_{p}
CO_{2}R^{4}, en la que p es 1 a 6, T es O, S, SO, SO_{2}, NR^{4}, (N(O)R^{4}, NR^{4}R^{6}Y, o CR^{4}R^{5}, Q es O, S, SO, SO_{2}, NR^{5},
(N(O)R^{5}, NR^{5}R^{6}Y, en la que R^{4}y R^{5} son tales como se han descrito anteriormente Y es un contraión tal como halo, R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o alquilo C_{1}-C_{6} saturado, por ejemplo metilo, tricloroetilo, deifenilmetilo y similares. Los grupos alquilo y alcoxi se pueden sustituir tal como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, los grupos típicos son carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilcoxi, y alcoxialquilo, Los ejemplos de fenilo sustituido son 3-metiloxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-dimetilaminofenilo y bifenilo. Los ejemplos de los grupos amonio cuaternario definidos por NR^{4}R^{6}Y son cloruro de trimetilamonio y bromuro de trietilamonio.
S(O)alquilo C_{1}-C_{6}, S(O)alquilo C_{1}-C_{2}, heteroarilo de 5 miembros, N(R^{5})C(O)alquilo C_{1}-C_{6}), y T(CH_{2})_{p}QR^{4} o T(CH_{2})_{p}
CO_{2}R^{4}, en la que p es 1 a 6, T es O, S, SO, SO_{2}, NR^{4}, (N(O)R^{4}, NR^{4}R^{6}Y, o CR^{4}R^{5}, Q es O, S, SO, SO_{2}, NR^{5},
(N(O)R^{5}, NR^{5}R^{6}Y, en la que R^{4}y R^{5} son tales como se han descrito anteriormente Y es un contraión tal como halo, R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o alquilo C_{1}-C_{6} saturado, por ejemplo metilo, tricloroetilo, deifenilmetilo y similares. Los grupos alquilo y alcoxi se pueden sustituir tal como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, los grupos típicos son carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilcoxi, y alcoxialquilo, Los ejemplos de fenilo sustituido son 3-metiloxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-dimetilaminofenilo y bifenilo. Los ejemplos de los grupos amonio cuaternario definidos por NR^{4}R^{6}Y son cloruro de trimetilamonio y bromuro de trietilamonio.
Los grupos heteroarilo se pueden sustituir con
hasta 3 grupos independientemente seleccionados de 1,2 ó 3 grupos
descritos anteriormente para fenilo sustituido.
La expresión ``amina orgánica terciaria
significa un grupo nitrógeno trisustituido en el que los 3
sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{1}-C_{12}, bencilo o en el que dos de los
sustituyentes se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están
fijado para formar un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que
contiene un átomo de nitrógeno y átomos de carbono, y el
tercer sustituyente se selecciona de
C_{1}-C_{12} y bencilo, o en el que los tres
sustituyentes se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están
fijado para formar un heterociclo de 7 a 12 miembros que contiene 1
ó átomos de nitrógeno y átomos de carbono, y opcionalmente un doble
enlace C=N cuando están presentes 2 átomos de nitrógeno. Los
ejemplos ilustrativos de amina orgánica terciaria incluyen
trietilamina, diisopropiletilamina, bencildietilamino,
dicicloexilmetilamina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
("DBU"),
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
("TED") , y
1,5-diazabiciclo[4.3.0]mon-4-eno.
El término "agente de acoplamiento" incluye
cualquier reactivo, o cualquier combinación de dos, tres o cuatro
reactivos, convencionalmente usados para promover el acoplamiento de
un ácido carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, con un alcohol o una amina para producir un éster carboxílico
o una amida carboxílica, respectivamente. Los agentes de
acoplamiento se describen en Reagents For Organic Synthesis,
por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc, Nueva York,
2000; Comprehensive Organic Transformations, por Richard C.
Larock, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; la serie
Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) por
Wiley-Interscience; y el texto Advanced Organic
Chemistry, 5ª edición, por Jerry March,
Wiley-Interscience, Nueva York (2001). Los ejemplos
ilustrativos de los agentes de acoplamiento incluyen
N,N0-carbonildiimidazol ("CDI"),
N,N'-diciclohexilcarbodiimida ("DCC"),
trifenilfosfina con dietilazodicarboxilato, cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico
("BOP-Cl"), POCl_{3},
Ti(Cl)_{4}, y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
("EDAC").
La expresión "catalizador ácido" significa
cualquier ácido prótico o de Lewis que se usa convencionalmente para
catalizar el acoplamiento de un ácido carboxílico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un nitrilo, éster
carboxílico, amida carboxílica, haluro de ácido carboxílico, o
anhídrido de ácido carboxílico con un alcohol o una amina para
producir un éster carboxílico o una amida carboxílica,
respectivamente. Los catalizadores ácidos se describen en
Reagents form Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John
Wiley & Sons, Inc, Nueva York, 2000; Comprehensive Organic
Transformations, por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc.,
Nueva York, 1989; la serie Compendium of Organic Synthetic
Methods (1989) por Wiley-Interscience; y el
texto Advanced Organic Chemistry, 5ª edición, por Jerry
March, Wiley-Interscience, Nueva York (2001). Los
ejemplos ilustrativos incluyen cloruro de hidrógeno anhidro, ácido
clorhídrico, bromuro de hidrógeno en ácido acético, cloruro de zinc,
tetracloruro de titanio, ácido acético, ácido trifluoroacético,
fenol, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, sulfato magnésico,
resina Amberlist-15, gel de sílice y similares.
Se apreciará que un nitrilo se puede poner en
contacto con un alcohol o una amina en presencia de un catalizador
ácido, y el imidato intermedio o amidina resultante, se puede poner
en contacto con el agua para producir el éster carboxílico o la
amida carboxílica, respectivamente.
La expresión "catalizador base" significa
cualquier base que se usa convencionalmente para catalizar el
acoplamiento de un ácido carboxílico, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, éster carboxílico, amida carboxílica, haluro
de ácido carboxílico, o anhídrido de ácido carboxílico con un
alcohol o una amina para producir un éster carboxílico o una amida
carboxílica, respectivamente. Los catalizadores bases se describen
en Reagents form Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John
Wiley & Sons, Inc, Nueva York, 2000; Comprehensive Organic
Transformations, por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc.,
Nueva York, 1989; la serie Compendium of Organic Synthetic
Methods (1989) por Wiley-Interscience; y el
texto Advanced Organic Chemistry, 5ª edición, por Jerry
March, Wiley-Interscience, Nueva York (2001). Los
ejemplos ilustrativos incluyen hidróxido sódico, hidruro sódico,
terc-butóxido potásico, una amina orgánica terciaria,
tetraisopropóxido de titanio, metóxido sódico, acetato sódico,
bicarbonato sódico, carbonato potásico, alumina básica y
similares.
La expresión "haluro ácido" significa
cualquier haluro de ácido carboxílico o haluro de ácido sulfónico
que se usa convencionalmente para catalizar el acoplamiento de un
ácido carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
con un alcohol o una amina para producir un éster carboxílico o una
amida carboxílica, respectivamente. Los haluros ácidos se describen
en Reagents form Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John
Wiley & Sons, Inc, Nueva York, 2000; Comprehensive Organic
Transformations, por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc.,
Nueva York, 1989; la serie Compendium of Organic Synthetic
Methods (1989) por Wiley-Interscience; y el
texto Advanced Organic Chemistry, 5ª edición, por Jerry
March, Wiley-Interscience, Nueva York (2001). Los
ejemplos ilustrativos incluyen cloruro de acetilo, cloruro de
trifluorometanosulfonilo, bromuro de
2,2-dimetilacetilo, cloruro de para-
toluenosulfonilo, cloruro de pentafluorobenzoilo, y similares.
La expresión "anhídrido ácido" significa
cualquier anhídrido de ácido carboxílico o anhídrido de ácido
sulfónico que se usa convencionalmente para catalizar el
acoplamiento de un ácido carboxílico, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, con un alcohol o una amina para producir un
éster carboxílico o una amida carboxílica, respectivamente. Los
anhídridos ácidos se describen en Reagents form Organic
Synthesis, por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc,
Nueva York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, por
Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; la serie
Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) por
Wiley-Interscience; y el texto Advanced Organic
Chemistry, 5ª edición, por Jerry March,
Wiley-Interscience, Nueva York (2001). Los ejemplos
ilustrativos incluyen anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético,
anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico, anhídrido de
pentafluorobenzoico, anhídridos mixtos como
trifluoroacetiloxicarbonilmetilo, y similares.
El término "haluro" incluye fluoruro,
cloruro, bromuro y yoduro.
La expresión "catalizador de acoplamiento"
significa cualquier catalizador metálico, preferiblemente un
catalizador de metal de transición, que se usa convencionalmente
para catalizar el acoplamiento de un haluro de arilo,
trifluorometanosulfonato de arilo, haluro de heteroarilo, o
trifluorometanosulfonato de heteroarilo, o derivados activados de
los mismos, que incluyen ácidos arilborónicos, ácidos
heteroarilborónicos, arilestananos, heteroarilestananos, haluro
magnésico de arilo, haluros magnésicos de heteroarilo,
aril-litios, o heteroaril-litios,
con un terminal alquino para producir una arilaquina o
heteroarilalquina. Los catalizadores de acoplamiento se describen en
Reagents form Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John
Wiley & Sons, Inc, Nueva York, 2000; Comprehensive Organic
Transformations, por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc.,
Nueva York, 1989; la serie Compendium of Organic Synthetic
Methods (1989) por Wiley-Interscience; y el
texto Advanced Organic Chemistry, 5ª edición, por Jerry
March, Wiley-Interscience, Nueva York (2001). Los
ejemplos ilustrativos de catalizadores de acoplamiento incluyen
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de
paladio (II), acetato de paladio(II), cloruro de hierro
(III), catalizadores de reacción de Hechk, catalizadores de reacción
de Suzuki, Catalizadores de reacción de Stille, y similares.
El grupo
"S(O)_{0-2}" significa S,
S(=O), o S(=O)_{2}.
Los descriptores "l/^{6}" y
"l\lambda^{6}" son sinónimos.
El término "que comprende", que es sinónimo
de los términos "que incluye", "que contiene", o
"caracterizado por", es inclusivo y de extremo abierto, y no
excluye elemento o etapas de procedimientos no citados adicionales
del alcance de la invención que sigue al término.
La expresión "constituido por" es de extremo
cerrado y excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no
especificado en la descripción de la invención que sigue a la
frase.
La expresión "constituido esencialmente por"
limita el alcance de la invención que sigue a los elementos, etapas
o ingredientes especificados, y los elementos, etapas o ingredientes
adicionales que no afectan materialmente a las características
básicas y nuevas de la invención.
El término "paciente" significa un mamífero.
Los pacientes preferidos incluyen a los seres humanos, gatos,
perros, caballos, cerdos y ovejas.
El término "animal" significa un mamífero.
Los animales preferidos incluyen los seres humanos, ratas, ratones,
conejillo de Indias, conejos, monos, gatos, perros vacas, caballos,
cerdos y ovejas.
Las expresiones "cantidad terapéuticamente
eficaz" y "cantidad eficaz" son sinónimas a menos que se
indique otra cosa, y significan una cantidad de un compuesto de la
presente invención que es suficiente para mejorar la afección,
enfermedad o trastorno que se está tratado. La determinación de una
cantidad terapéuticamente eficaz, así como otros factores
relacionados con la administración eficaz de un compuesto de la
presente invención a un paciente que necesita tratamiento,
incluyendo formas de dosificación, vías de administración, y
frecuencia de dosis, puede depender de las particularidades de la
afección en cuestión, incluyendo el paciente y la afección que se
está tratando, la gravedad de la afección en un paciente particular,
el compuesto particular que se está empleando, la vía particular de
administración que se está empleando, la frecuencia de dosis, y la
formulación particular que se está empleando. La determinación de un
régimen de tratamiento terapéuticamente eficaz para un paciente se
encuentra dentro del nivel de pericia ordinaria en las técnicas
médica o veterinaria. Un uso clínico, una cantidad eficaz puede ser
la cantidad que se recomienda por la Administración de la
Alimentación y del Medicamento de los Estados Unidos, o una agencia
extranjera equivalente.
La expresión "mezclado" o "en mezcla"
significa los ingredientes que los ingredientes así mezclados
comprender bien una mezcla heterogénea u homogénea. Se prefiere una
mezcla homogénea.
La expresión "preparación farmacéutica" y
"preparación" son sinónimas a menos que se indique otra cosa, e
incluyen la formulación del compuesto activo con material de
encapsulación como un vehículo que proporciona una cápsula en la que
el componente activo, con o sin otros vehículos, está envuelto por
un vehículo que de este modo está en asociación con él. Igualmente,
se incluyen pastillas y grageas. Las preparaciones farmacéuticas se
describen por enteramente más adelante.
La expresión "cantidad eficaz anticáncer"
significa una cantidad del compuesto de la invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para inhibir,
detener o producir la regresión del cáncer que se está tratando en
un paciente particular o una población de paciente particulares. Por
ejemplo en los seres humanos u otros animales, una cantidad eficaz
anticáncer se puede determinar experimentalmente en un laboratorio o
un estudio clínico, o puede ser la cantidad requerida por las
directrices de la Administración de la Alimentación y del
Medicamento de los Estados Unidos, o una agencia extranjera
equivalente, para el cáncer particular y el paciente que se está
tratando.
La expresión "cantidad de inhibición de
MMP-13" significa una cantidad del compuesto de
la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
suficiente para inhibir una enzima metaloproteína de matriz -13,
incluyendo una forma truncada de la misma, incluyendo un dominio
catalítico de la misma, en un animal particular o una población de
animales particulares. Por ejemplo en un ser humano u otro animal,
una cantidad de inhibición de MMP-13 se puede
determinar experimentalmente en un laboratorio o un estudio clínico,
o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la
Administración de la Alimentación y del Medicamento de los Estados
Unidos, o una agencia extranjera equivalente, para la enzima
MMP-3 particular y el paciente que se está
tratando.
Se apreciará que las metaloproteinasas de matriz
incluyen las siguientes enzimas:
MMP-1, también conocida como
colagenaza intersticial, colagenaza-1 o colagenaza
de tipo fibroblástica;
MMP-2, también conocida como
gelatinasa A o colagenaza IV de tipo 72kDa
MMP-3, también conocida como
estromelisina o estromelisina-1;
MMP-7, también conocida como
matrisilina o PUMP-1;
MMP-8, también conocida como
colagenaza-2, colagenaza neutrofílica, o colagenaza
de tipo polimorfonuclear ("tipo PMN")
MMP-9, también conocida como
gelatinasa B o colagenaza IV de tipo 92 kDa;
MMP-10, también conocida como
estromelisina-2;
MMP-11, también conocida como
estromelisina-3;
MMP-12, también conocida como
etaloelastasa;
MMP-13, también conocida como
colagenaza-3;
MMP-14, también conocida como
1-MMP de tipo membrana (``MT), o
MT1-MMP;
MMP-15, también conocida como
MT2-MMP;
MMP-16, también conocida como
MT3-MMP;
MMP-17, también conocida como
MT4-MMP;
MMP-18; y
MMP-19.
Se conocen otras MMP, incluyendo la
MMP-26, que también se conoce como
matrisilina-2
Un aspecto de la presente invención es un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, que es un inhibidor selectivo de la enzima
MMP-13. Un inhibidor selectivo de la
MMP-3, tal como se usa en la presente invención es
un compuesto que es \geq 5 veces más potente in vitro
contra la MMP-13 que contra al menos otra enzima de
metaloproteinasa de matriz, tal como, por ejemplo,
MMP-1, MMP-2, MMP-3,
MMP-7, MMP-8, MMP-9
o MMP-14, o contra la convertasa del factor alfa de
necrosis tumoral ("TACE"). Un aspecto preferido de la presente
invención es un compuesto que es un inhibidor selectivo de
MMP-3 contra MMP-1.
Otro aspecto de la presente invención es un
compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, que es un inhibidor selectivo de MMP-3 contra
otras 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 enzimas de MMP, o contra la TACE y 1, 2, 3,
4, 5, 6 ó 7 otras enzimas de MMP. O
Otro aspecto de la presente invención es un
compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, que es \geq 10 veces, \geq 20 veces, \geq 50 veces,
\geq 100 veces, o \geq 1000 veces más potente contra la
MMP-13 que contra al menos cualquier otra enzima de
MMP o TACE.
Se apreciará que la determinación de las propias
formas de dosificación, las cantidades de dosificación, y las vías
de administración, está dentro del nivel de pericia ordinaria en las
técnicas farmacéutica y médica, y se describe más adelante.
El término "IC_{50}" significa una
concentración del compuesto de ensayo requerido para inhibir la
actividad de una diana biológica, tal como un receptor o enzima, en
un 50%.
La expresión "dominio catalítico" significa
el dominio que contiene un catión de zinc catalítico de la enzima de
MMP, en el que la enzima de MMP contiene 2 o más dominios. Un
dominio catalítico incluye formas truncadas de la misma que retienen
al menos alguna actividad catalítica de MMP-13 o
MMP-13CD. Por ejemplo, la colagenaza, de la cual la
MMP-13 es un miembro, se ha expresado para contener
un dominio péptido señal, un dominio propétptido, un dominio
catalítico y un dominio de tipo hemopexina (Ye
Qi-Zhuang D., Jonson L., Current Medicinal
Chemistry, 1996; 3: 407-418).
La expresión "un procedimiento para inhibir la
MMP-3" incluye procedimientos de inhibición de
toda la longitud de la MMP-13, formas truncadas de
la misma que retienen actividad catalítica, incluyendo formas que
contienen el dominio catalítico de la MMP-13, así
como el dominio catalítico de MMP-3 sola, y formas
truncadas del dominio catalítico de la MMP-13 que
retienen al menos alguna actividad catalítica.
Se apreciará que se ha demostrado previamente
((Ye Qi-Zhuang, et al., 1996; supra)
que la actividad inhibitoria contra un dominio catalítico de una MMP
es predictiva de la actividad inhibitoria contra la enzima de
longitud total respectiva.
Los compuestos a usar en la presente invención
pueden existir en formas no solvatadas así como en formas
solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas
solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a
formas no solvatadas y se entiende que entran dentro del alcance de
la presente invención. Algunos compuestos de la invención pueden
tener uno o más cetros quirales, y de esta manera pueden existir
como enantiómeros individuales y mezclas. La invención contempla
todas las mezclas racémicas, enantiómeros puros, así como isómeros
geométricos y posicionales.
Los compuestos de las Fórmulas I y II son capaces
de formar ambos adicionalmente sales farmacéuticamente aceptables,
incluyendo pero no limitándose a sales de base y/o de adición de
ácido, solvatos y óxidos N de un compuesto de Fórmulas I y II. La
invención proporciona también formulaciones que comprenden un
compuesto de Fórmula I y II junto con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. Todas estas
formas se pueden usar en el procedimiento de la presente
invención.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de las Fórmulas I y II incluyen sales
derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y
similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos tales
como ácidos alifático, mono- y dicarboxílico, ácidos alcanoicos
sustituido con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos
alcanodioico, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos y aromáticos,
etc. Tales sales incluyen de este modo sulfato, pirosulfato,
bisulfato, sulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfato,
dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro,
yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato,
malonato, succinato, suberato, sebacarato, fumarato, maleato,
mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato,
ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, genilacetato, citrato,
lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato, y similares. También se
contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato,
galacturonato, y similares; véase, por ejemplo, Berge et al.,
"Pharmaceutical Salts" J. of Pharmaceutical Science,
1977; 66: 11-19.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con
una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la
manera convencional. La forma de base libre se puede regenerar
poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base
libre de la manera convencional. Las formas de base libre difieren
algo de sus respectivas formas de sal en algunas propiedades físicas
tal como la solubilidad en disolventes polares, pero por otra parte
las sales son equivalentes a su respectiva base libre a los efectos
de la presente invención.
Las sales de adición de base farmacéuticamente
aceptable (por ejemplo cuando están presentes grupos ácido
carboxílico) se forman con metales o aminas, tales como hidróxidos
de metal de tierras alcalinas o alcalinotérreo, o de aminas
orgánicas. Los ejemplos de los metales usados como cationes son
sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Los ejemplos de las
aminas adecuadas son N,N'dibenciletilenodiamina, cloroprocaina,
colina dietanolamina, etilenodiamina,
N-metilglucamina, y procaina; véase por ejemplo
Berge et al., supra.
Las sales de adición de base de compuestos ácidos
se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una
cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la
manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar
poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el
ácido libre de la manera convencional. Las formas de ácido libre
difieren algo de sus respectivas formas de sal en algunas
propiedades físicas tal como la solubilidad en disolventes polares,
pero por otra parte las sales son equivalentes a su respectivo ácido
libre a los efectos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden
formular y administrar en una amplia variedad de formas de
dosificación oral y parenteral, incluyendo la administración
parenteral, oral, transdérmica y rectal. Todo lo que se requiere es
que un inhibidor de MMP sea administrado a un mamífero que padece
una enfermedad en una cantidad eficaz, que es la cantidad requerida
para producir una mejora en la enfermedad y/o los síntomas asociados
a dicha enfermedad. Se reconocerá por los expertos en la técnica que
las formas de dosificación proporcionadas en la presente memoria
pueden comprender como componente activo, un compuesto de Fórmula I
o una sal o solvato correspondiente farmacéuticamente aceptable de
un compuesto de Fórmula I, mezclado con cualquier excipiente,
diluyente o vehículo convencional.
Un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo se puede preparar por un
experto en la técnica de la química orgánica mediante procedimientos
encontrados en la bibliografía química tales como, por ejemplo
Reagents For Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John
Wiley & Sons, Inc, Nueva York, 2000; Comprehensive Organic
Transformations, por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc.,
Nueva York, 1989; la serie Compendium of Organic Synthetic
Methods (1989) por Wiley-Interscience; y el
texto Advanced Organic Chemistry, 5ª edición, por Jerry
March, Wiley-Interscience, Nueva York (2001); o el
Handbook of Heterocyclic Chemistry, de Alan R. Katrizky,
Pergamon Press Ltd, Londres, (1985), para sólo nombras a unos pocos.
Alternativamente, un experto en la técnica pueden encontrar
procedimientos útiles para preparar los compuestos de la invención
en la bibliografía química buscando en las bases de datos
ampliamente disponibles tales como por ejemplos las disponibles del
Chemical Abstractc Service, Columbus, Ohio o MDL
Information Systems GMBH (anteriormente Beilstein Information
Systems GMBH) Frankfurt, Alemania.
Las preparaciones de los compuestos de la
presente invención pueden usar materiales de partida, reactivos,
disolventes y catalizadores que se pueden adquirir a partir de
fuentes comerciales o se pueden preparar fácilmente adaptando
procedimientos de las referencias o recursos citados anteriormente.
Las fuentes comerciales de los materiales de partida, reactivos,
disolventes y catalizadores útiles en la preparación de los
compuestos de la invención incluyen por Ejemplo, The Aldrich
Chemical Company y otras subsidiarias de SigmaAldrich
Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Suiza,
o Lancaster Synthesis Ltd., Reino Unido.
Reagents For Organic Synthesis, por Fieser
y Fieser, John Wiley & Sons, Inc, Nueva York, 2000;
Comprehensive Organic Transformations, por Richard C. Larock,
VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; la serie Compendium of
Organic Synthetic Methods (1989) por
Wiley-Interscience; y el texto Advanced Organic
Chemistry, 5ª edición, por Jerry March,
Wiley-Interscience, Nueva York (2001); o el
Handbook of Heterocyclic Chemistry, de Alan R. Katrizky,
Pergamon Press Ltd, Londres, (1985), se incorporan por este medio
como referencia.
Los compuestos de la invención se preparan
mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la
técnica de la química orgánica. Los compuestos de Fórmula I se
preparan utilizando materiales de partida comercialmente
disponibles, o reactivos que se preparan fácilmente por técnicas
sintéticas orgánicas estándares. Una síntesis típica de los
compuestos de la invención de fórmula I se muestra en el esquema I
más adelante. La primera etapa del esquema I comprende reaccionar un
antranilato (R^{2}) sustituido de fórmula (A) con isocionato de
N-clorosulfonilo (CSI) seguido por un ácido Lewis
apropiado tal como tricloruro de aluminio de la manera descrita por
Girardet Y et al., (J. Chem. Soc. Perkins I. 1979:
1043-1047). El carboxilato de
1,2,4-benzotiadiazona (B) resultante se puede
alquilar a continuación en la posición 3 para proporcionar el
compuesto (C) (por ejemplo por reacción con un agente alquilante
común tal como haluro de alquilo, generalmente en presencia de una
base tal como trietilamina o piridina). La hidrólisis simple del
éster en condiciones estándares (por ejemplo, condiciones alcalinas)
proporciona el ácido carboxílico (D). Este ácido puede ser a
continuación adicionalmente reaccionado con alcoholes o aminas para
proporcionar el éster deseado o amida carboxílica (E) usando
condiciones de acoplamiento estándares conocidas por los expertos en
la técnica (tal como la activación de
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) la formación de
haluro de ácido in situ, la activación de
1,1-carbonildiimidazol CDI, etc.), Los compuestos de
la invención se pueden aislar y purificar por procedimientos
estándares tales como cristalización (a partir de disolventes tales
como alcoholes, alquilésteres, haloalcanos, alcanos) y cromatografía
sobre soportes sólidos tales como gel de sílice (eluyendo con
disolventes tales como diclorometano, acetato de etilo, metanol).
Los compuestos ópticamente activos se pueden aislar por
procedimientos estándares, por ejemplo cristalización fraccionada,
síntesis quiral y resolución clásica.
Esquema
1
Una síntesis alternativa de las benzotiadiazinas
de la invención se da en el Esquema 2. En este caso, un antranilato
(R^{2}) sustituido de fórmula A se hace reaccionar con el exceso
de ácido clorosulfónico para proporcionar el cloruro de sulfonilo
(F). Este cloruro de sulfonilo se convierte fácilmente en el
sulfonamida correspondiente (G) por reacción con hidróxido de amonio
saturado o amoniaco líquido. La reacción del sulfonamida con urea (o
una sintón C=O similar tal como fosgeno o trifosgeno) proporciona el
sistema de anillo de
1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazina
(B) que se puede elaborar adicionalmente a los compuestos de la
presente invención como se demuestra en el Esquema 1
Esquema
2
Durante la síntesis de algunos de los compuestos
de la invención, puede ser deseable proteger los grupos funcionales
reactivos tales como los grupos hidroxi, amino y carboxílico, de
manera a evitar reacciones adversas no deseadas. El uso de los
grupos protectores en química orgánica sintética está bien
establecido y se describe plenamente por Greene y Wuts en
"Protecting Groups in Organics Synthesis" (John Wiley & Son
Press, 3 edición). Los ejemplos de los grupos protectores amino
comunes incluyen grupos acilo tales como formilo, y acetilo, y grupo
arilalquilo tales como bencilo. Los típicos grupos protectores
hidroxi incluyen grupos de formación de éter tales como metilo y
etilo, y grupos acilo tales como actilo y
terc-butoxicarbonilo (tBOC). Los ácidos carboxílicos se
protegen generalmente como ésteres, por ejemplo
2,2,2-tricloroetilo y bencilo. Estos grupos
protectores se escinden fácilmente mediante procedimientos
estándares cuando se desea.
Los sulfóxidos y las sulfonas de Fórmula I, en la
que n es 1 ó 2, se preparan por oxidación de los correspondientes
sulfidos con uno o dos equivalentes de un agente oxidante tal como
ácido peracético o ácido meta-cloroperbenzoico.
Los siguientes ejemplos detallados ilustran
adicionalmente la síntesis de los compuestos típicos de la invención
de Fórmula I. En los ejemplos donde el compuesto del ejemplo se
caracteriza por análisis elemental de, a efecto ilustrativo,
carbono, hidrógeno y nitrógeno, el término ``C,H,N significa que los
porcentajes encontrados de carbono, hidrógeno y nitrógeno estaban
dentro de \pm 0,4% de sus respectivos valores teóricos para la
fórmula molecular mencionada. Los ejemplos sólo son representativos
y no se pueden elaborar en modo alguno como limitativos de la
invención.
Todas las referencias citadas en la presente
memoria se incorporan como referencia.
Etapa
1
Se disolvió
metil-4-metilaminobenzoato (4,96 g,
30 mmoles) en 20 ml de nitrometano, y esta solución se añadió gota a
gota a una solución de 3,13 ml de isocianato de
N-clorosulfonilo en 5 ml de nitrometano a 0ºC. La solución
resultante se agitó durante 15 minutos y a continuación se añadió
5,2 g (39 mmoles) de tricloruro de aluminio. La mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró
a sequedad a vacío, y el residuo se diluyó añadiendo cuidadosamente
30 ml de agua con hielo. El sólido amarillento resultante se recogió
por filtración y se recristalizó a partir de 30 ml de acetato de
etilo para proporcionar 3,95 g (49%) del compuesto del título en
forma de un polvo color crema.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,47 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), y
3,46 (s,3H) ppm.
EM: M^{+}+ 1 = 271,1 Da.
Etapa
2
Se mezcló éster metílico de ácido
-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazina-7-carboxílico
(1,00 g, 3,7 mmoles) con bromuro de bencilo (0,66 ml, 5,6 mmoles) en
25 ml de acetonitrilo que contenía 0,83 ml (5,6 mmoles) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura
ambiente. La mezcla se concentró a 5 ml por evaporación de
disolvente a vacío, y el aceite se dividió entre 25 ml de HCl 1M y
25 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó
(sulfato magnésico) y se concentró para proporcionar el producto en
forma de un sólido color crema. El sólido blanco se trituró 3 veces
con porciones de 25 ml de hexanos para proporcionar 0,98 g (73%) del
compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,58 (s,1H), 8,30 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,27 (m, 4H), 5,07
(s, 2H), 3,96 (s, 3H), y 3,53 (s,3H) ppm.
Anal.
(C_{17}H_{16}N_{2}O_{5}S_{1})C,H,N. EM: M^{+}+ 1
= 361,0 Da.
Etapa
3
Se mezcló éster metílico de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazina-7-carboxílico
(0,87 g, 2,4 mmoles) con 3 ml de NaOH 1M en 25 ml de metanol. La
mezcla de reacción se agitó durante 60 horas y a continuación se
concentró a sequedad a vacío. El residuo se dividió entre 0 ml de
agua y 30 ml de diclorometano. La fase acuosa se acidificó con HCl
concentrado, y la suspensión resultante se recogió por filtración y
se secó sobre el filtro de vacío para proporcionar 0,60 g (73%) del
compuesto del título en forma de un sólido color crema.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,67 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,43 (d, 2H),
7,30 (m,4H), 5,08 (s, 2H) y 3,56 (s, 3H) ppm.
EM: M^{+}+ 1 = 347,1 Da.
\newpage
Etapa
4
Se suspendió ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazina-7-carboxílico
(0,25 g, 0,7 mmoles) en 20 ml de diclorometano. Se añadió cloruro de
oxalilo (0,076 ml, 0,87 mmoles) a la suspensión, seguido por 2 gotas
de DFM. La mezcla efervescente resultante se agitó durante 3 horas.
La solución clara resultante se concentró a continuación a sequedad
para proporcionar un aceite. Se añadió alcohol bencílico (0,082 ml,
0,79 mmoles) al aceite, y la mezcla se disolvió en 5 ml de piridina.
Se añadió 40 ml de agua, y la mezcla lechosa resultante se agitó
durante 2 horas. La suspensión se filtró y la torta de filtro sólida
se cromatografió sobre sílice (eluyendo con acetato de etilo al 30%
en hexano) para proporcionar 0,10 (33%) del compuesto del título en
forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,59 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,36 (m, 8H), 5,39 (s, 2H),
5,07 (s,2H), y 3,53 (s, 3H) ppm.
Anal.
(C_{23}H_{20}N_{2}O_{5}S_{1})C,H,N. EM: M^{+}+ 1
= 437,1 Da.
Se suspendió ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazina-7-carboxílico
(0,20 g, 0,6 mmoles) del Ejemplo 1, Etapa 3) en 20 ml de
diclorometano Se añadió cloruro de oxalilo (0,06 ml, 0,7 mmoles),
seguido por 2 gotas de DFM. La mezcla efervescente resultante se
agitó durante 3 horas. La solución clara resultante se concentró a
continuación a sequedad . El residuo se volvió a disolver en 15 ml
de diclorometano y se añadió 0,063 ml de bencilamina (0,6 mmoles),
seguido de 0,16 ml (1,2 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agitó
durante 16 horas a temperatura ambiente, y a continuación se dividió
entre HCl 1M y diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó
(sulfato magnésico) y se concentró para proporcionar un sólido color
crema. La cromatografía del sólido color crema sobre gel de sílice
proporcionó 0,14 g del compuesto del título en forma de un sólido
blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,35 (m, 11H), 6,47 (s ancho,
1H), 5,05 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), y 3,52 (s, 3H) ppm.
Anal.
(C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}S_{1}\cdot
0,25H_{2}O)C,H,N. EM: M^{+}+ 1 = 436,1 Da.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 2, salvo
que se sustituyó 4-(aminometil)piridina por benzilamina, para
proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,59 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,42 (d, 2H),
7,30 (m,6H), 5,06 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), y 3,54 (s, 3H) ppm.
Anal.
(C_{22}H_{20}N_{4}O_{4}S_{1}\cdot
0,5C_{4}H_{8}O_{2})C,H,N. EM: M^{+}+ 1 = 437,1
Da.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 2, salvo
que se sustituyó 5-(metilamino)indol por benzilamina, para
proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,59 (s, 2H), 9,43 (s ancho, 1H), 8,45(s, 1H), 8,18
(m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,19 (m, 9H), 6,37 (s, 1H), 4,94 (s, 2H),
4,60 (d, 2H), y 3,41 (s, 3H) ppm.
Anal.
(C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}S_{1}\cdot
0,33H_{2}O)C,H,N. EM: M^{+}+ 1 = 475,2 Da.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 2, salvo
que se sustituyó 4-metoxibencilamina por
benzilamina, para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,21 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,27 (m, 6H),
6,89 (d,2H), 6,50 (s acho, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,57 (d, 2H), 3,80 (s,
3H), y 3,51 (s, 3H) ppm.
Anal.
(C_{24}H_{23}N_{3}O_{5}S_{1})C,H,N. EM: M^{+}+ 1
= 466,2 Da.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 2, salvo
que se sustituyó amida t-butílica de ácido
2-(4-aminometilfenil)etanoslfónico por
benzilamina, para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,20 (m, 2H), 7,30 (m, 12H), 5,05 (s, 2H), 4,60 (d, 2H),
4,30 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), y 1,35 (s, 9H) ppm.
Anal.
(C_{29}H_{34}N_{4}O_{6}S_{2}\cdot
0,75C_{4}H_{10}O\cdot 0,2CH_{2}Cl_{2})C,H,N.
EM: M^{+ \ -} 1 = 598,1 Da.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 2, salvo
que se sustituyó
C-indol-2-il-metilamina
por benzilamina, para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,95 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,54 (d, 2H),
7,40 (d,2H), 7,24 (m, 6H), 7,07 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,38 (s, 1H),
5,04 (s, 2H), 4,70 (d, 2H), y 3,48 (s, 3H) ppm.
Anal.
(C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}S_{1}\cdot
0,5C_{4}H_{10}O\cdot 0,5H_{2}O)
C,H,N. EM: M^{+}+ 1 = 475,1 Da.
Se disolvió
4-(2-terc-butilsulfamoiletil)bencilamida de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazina-7-carboxílico
(0,11 g, Ejemplo 6) en 5 ml de ácido trifluoroacético a temperatura
ambiente. La solución se agitó durante 1 hora, se concentró a vacío,
y se inactivo con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos de acetato de etilo se secaron (sulfato magnésico), se
filtraron y se concentraron para proporcionar una espuma blanca. Se
trituró con dietiléter para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido
gris.
gris.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,20 (m, 2H), 7,28 (m, 12H), 5,05 (s, 2H), 4,64 (d, 2H),
4,29 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,23 (s,3H), y 3,07 (s ancho, 2H)
ppm.
Anal.
(C_{25}H_{26}N_{4}O_{6}S_{2}\cdot
0,5C_{4}H_{10}O\cdot 1,0H_{2}O) C,H,N. EM: M^{+}- 1 =
543,0 Da.
\newpage
Etapa
1
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 2
salvo que se sustituyó cloruro de
4-metanosulfonilbencilo por bromuro de bencilo, para
proporcionar el compuesto del título. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,58 (s, 1H), 8,34 (dd, 1H), 7,89 (d,
2H),7,64 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,56 (s,
3H) y (3,02 (s, 3H) ppm. EM: M^{+}+ 1 = 439,0 Da.
Etapa
2
Se hidrolizó éster metílico de ácido
2(-4-metanosulfonilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazina-7-carboxílico
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 3, para
proporcionar el compuesto del título. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,49 (s ancho, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,82 (d,
2H), 7,51 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,56 (s, 3H) y (3,02
(s, 3H) ppm. EM: M^{+}- 1 = 423,0 Da.
Etapa
3
Se acopló ácido
2(-4-metanosulfonilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazina-7-carboxílico
con bencilamina según el procedimiento del Ejemplo 2 para
proporcionar el compuesto del título. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,19 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,74 (d, 2H),
7,45 (d, 2H), 7,34 (m, 6H), 6,67 (s ancho, 1H), 4,62 (t, 2H), 3,76
(s ancho, 2H), 3,22 (s, 3H) y 2,98 (s, 3H). ppm.
Anal.
(C_{24}H_{23}N_{3}O_{6}S_{2}\cdot
0,5C_{4}H_{10}O\cdot 0,66H_{2}O) C,H,N. EM: M^{+}- 1 =
514,1 Da.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 9 salvo
que en la Etapa 2, se sustituyó
t-butil-p-bromometilbenzoato
por bromuro de 4-metanosulfonilbencilo para
proporcionar el compuesto del título. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,23 (s, 1H), 8,18 (dd,1H), 7,90 (d, 2H),
7,44 (d, 2H), 7,32 (m, 6H), 6,53 (t, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,65 (d,2H),
3,52 (s, 3H) y 1,54 (s, 9H) ppm. Anal.
(C_{28}H_{29}N_{3}O_{6}S_{1}) C,H,N.
EM: M^{+}+ 1 = 536,2 Da.
Se disolvió éster terc-butílico de ácido
4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazin-2-ilmetil)benzoico
(0,81 g, Ejemplo 10) en 4 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó
durante 1 hora, se concentró a vacío, y se trituró el residuo con
dietiléter para proporcionar el compuesto del título (0,65 g, 90%)
en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,49 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,19 (t, 1H),
7,92 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,28 (m, 6H), 5,04 (s, 2H), 4,58 (d, 2H)
y 3,48 (s, 3H) ppm. Anal.
(C_{24}H_{21}N_{3}O_{6}S_{1}\cdot
0,25C_{4}H_{10}O\cdot 0,66H_{2}O) C,H,N. EM:M^{+}+ 1 =
480,1 Da.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 9 salvo
que en la Etapa 2, se sustituyó
5-butil-p-bromometilbenzoato
por cloruro de 4-metanosulfonilbencilo; y en la
etapa 3 se sustituyó 4-metoxibencilamina por
becilamina, para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,21 (s, 1H),
8,17 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H),7,43 (d, 2H), 7,27 (m, 3H), 6,89 (d,
2H), 6,48 (t, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,57 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,51
(s, 3H), y 1,54 (s, 9H) ppm. Anal.
(C_{29}H_{31}N_{3}O_{7}S_{1}) C,H,N. EM:M^{+}+ 1 = 566,2
Da.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 11 salvo
que se sustituyó éster terc-butílico de ácido
4-[7(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazin-2-ilmetil)benzoico
(Ejemplo 12) por éster terc-butílico de ácido
4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazin-2-ilmetil)benzoico
(Ejemplo 10) para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,45 (s, 1H),
8,22 (m, 2), 7,89 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,23 (m, 3H), 6,79 (d, 2H),
5,00 (s, 2H), 4,47 (d, 2H), 3,71 (s, 3H), y 3,45 (s, 3H) ppm. Anal.
(C_{25}H_{23}N_{3}O_{6}S_{1}\cdot 0,33H_{2}O) C,H,N.
EM: M^{+}+ 1 = 510,1 Da.
Se mezcló ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazin-2-ilmetil)benzoico
(0,1 g, ejemplo 13) en 10 ml de diclorometano con 0,03 ml de cloruro
de oxalilo. La solución efervescente resultante se agitó durante 1
hora y a continuación se concentró a vacío. El residuo se disolvió
en 10 ml de diclorometano y se añadió a una mezcla de 5 ml de
hidróxido de amonio en 20 ml de dietiléter. La mezcla se agitó
durante 1 hora y a continuación se concentró a vacío. El sólido
resultante se lavó con agua para proporcionar 0,04 g del compuesto
del título en forma de un sólido gris. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,45 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,02) (t, 1H),
7,72 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,25 (s, 3H), 6,82 (d, 2H), 5,03 (s,
2H), 4,50 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), y 2,56 (s ancho, 2H)
ppm.
Anal.
(C_{25}H_{24}N_{4}O_{6}S_{1}\cdot
0,2C_{4}H_{10}O\cdot 0,25H_{2}O) C,H,N. EM: M^{+}+ 1 =
509,1 Da
Se siguió el Ejemplo 9 salvo que en la Etapa 3,
se sustituyó 4-metoxibencilamina por bencilamina,
para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,17 (s ancho,
1H), 8,00 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,28
(m, 3H), 6,89 (d, 2H), 6,47 (t ancho, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,36 (m,
1H), 4,13 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), y 3,01 (s, 3H)
ppm.
Anal.
(C_{25}H_{25}N_{3}O_{7}S_{2}\cdot
0,5C_{4}H_{10}O\cdot 1,5H_{2}O) C,H,N. EM: M^{+}+ 1 =
544,1 Da
Se siguió el Ejemplo 2 salvo que se sustituyó
4-fluorobencilamina por bencilamina, para
proporcionar el compuesto del título. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,21 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H),
7,29 (m, 6H), 7,04 (t, 2H), 6,57 (t, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,60 (d,
2H), y 3,51 (s, 3H) ppm.
Anal.
(C_{23}H_{20}N_{3}O_{4}S_{1}F_{1}) C,H,N. EM: M^{+}+ 1
= 454,2 Da.
Etapa
1
Se disolvió éster metílico de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazina-7-carboxílico
(10,0 g, Ejemplo 1, Etapa 1) en 200 ml de metanol con 75 ml de NaOH
1M. Se agitó durante 4 horas y se concentró a vacío para eliminar el
metanol. El residuo se acidificó con HCl concentrado, se filtró, y
se lavó con agua. Se secó con aire sobre el filtro de vacío para
proporcionar 9,5 g del compuesto del título en forma de un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-\delta_{6}):
\delta 8,04 (s,1H), 7,94 (dd, 1H) y 7,17(d, 1H) ppm EM:
M^{+}- 1 = 255,1 Da.
Etapa
2
Se mezcló ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazina-7-carboxílico
(2,5 g, Etapa 1) con 4-metoxibencilamina (1,32 g) y
1-hidroxibenzotriazol en 50 ml de
N,N-dimetilformamida. Se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,87 g), y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante
16 horas. La reacción se dividió entre HCl 1M y acetato de etilo. La
fase orgánica se extrajo con bicarbonato sódico saturado. A
continuación la fase bicarbonato se acidificó y se filtró. El sólido
blanco se lavó con dietiléter para proporcionar el compuesto del
título (2,26 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
9,25 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 (d,
2H), 6,86 (dd, 2H), 4,39 (d, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) y 2,47
(s ancho, 1H) ppm EM: M^{+}+ 1 = 376,1 Da.
Etapa
3
Se mezcló 4-metoxibencilamida de
ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazina-7-carboxílico
(1,0 g) y carbonato de cesio (0,87 g) en 50 ml de
N,N-dimetilformamida. Se añadió
4-nitrobencilbromuro (0,58 g), y la mezcla
resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La
reacción se diluyó con HCl 1M y se filtró para proporcionar un
sólido gomoso. La recristalización del alcohol etílico proporcionó
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,77 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,48 (s, 1H),
8,26 (d, 1H), 8,10 (m,3H), 7,54 (d, 2H), 7,25 (m, 4H), 6,82 (t, 2H),
5,05 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 3,73 (d, 3H), y 3,48 (s, 3H) ppm.
Anal.
(C_{24}H_{22}N_{4}O_{7}S_{1}\cdot1,0H_{2}O) C,H,N. EM:
M^{+}+ 1 = 511,2 Da.
Se siguió el Ejemplo 17 salvo que en la etapa 3,
se sustituyó bromuro de 4-metilsulfamoilbencilo por
4-nitrobencilbromuro, para proporcionar el compuesto
del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,23
(d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,55 (d, 2H),7,27 (m, 4H),6,89
(d, 2H), 6,48 (t ancho, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,58 (d, 2H), 3,80
(s,3H), 3,54 (s, 3H) y 2,62 (d, 3H) ppm. Anal.
(C_{25}H_{26}N_{4}O_{7}S_{2}\cdot0,66C_{2}H_{6}O)
C,H,N. EM: M^{+}+ 1 = 559,1 Da.
Se siguió el Ejemplo 17 salvo que en la etapa 3,
se sustituyó
4-(4-bromometilbencenosulfonil)-morofolina
por 4-nitrobencilbromuro, para proporcionar el
compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,25 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,58 (d, 2H),
7,29 (m, 4H),6,88 (d, 2H), 6,54 (t ancho, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,57
(d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 4H), 3,54 (s, 3H), y 2,94 (s, 4H)
ppm. Anal.
(C_{28}H_{30}N_{4}O_{8}S_{2}\cdot0,66H_{2}O) C,H,N.
EM: M^{+}+ 1 = 615,2 Da.
Se siguió el Ejemplo 17 salvo que en la etapa 2,
se sustituyó 4-fluorobencilamina por
4-metoxibencilamina y en la etapa 3 se sustituyó
metil-4-bromometilbenzoato por
4-nitrobencilbromuro, para proporcionar el compuesto
del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,24
(s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,29 (m, 3H),
7,03 (t, 2H), 6,71 (t ancho, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,60 (d, 2H), 3,87
(s, 3H) y 3,52 (s, 3H) ppm. Anal.
(C_{25}H_{22}N_{3}O_{6}S_{1}F_{1}) C,H,N. EM: M^{+}+ 1
= 512,2 Da.
Se siguió el Ejemplo 2 salvo que se sustituyó
C-(2-metoxipiridin-4-il)metilamina
por bencilamina, para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,26 (s, 1H),
8,18 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 6,84 (d,
1H), 6,69 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,61 (d, 2H), 3,93 (s, 3H) y 3,53
(s, 3H) ppm. Anal. (C_{23}H_{22}N_{4}O_{5}S_{1}) C,H,N.
EM: M^{+}+ 1 = 567,2 Da.
Se siguió el Ejemplo 17 salvo que en la etapa 3
se sustituyó 3-bromometilnaftaleno por
4-nitrobencilbromuro, para proporcionar el compuesto
del título. Anal. (C_{28}H_{25}N_{3}O_{5}S_{1}) C,H,N. EM:
M^{+}+ 1 = 516,3 Da.
Se siguió el Ejemplo 17 salvo que en la etapa 3
se sustituyó 4-bromometilbifenilo por
4-nitrobencilbromuro, para proporcionar el compuesto
del título. Anal. (C_{28}H_{25}N_{3}O_{5}S_{1}) C,H,N. EM:
M^{+}+ 1 = 541,0 Da.
Se siguió el Ejemplo 2 salvo que se sustituyó
clorhidrato de
C-benzol[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilamina
por bencilamina, para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,28 (s, 1H),
8,19 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (dd,
2H), 7,28 (m, 4H), 6,86 (t ancho, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,83 (d, 2H), y
3,52 (s, 3H) ppm. Anal. (C_{23}H_{19}N_{5}O_{4}S_{2})
C,H,N. EM: M^{+}+ 1 = 494,2 Da.
Se siguió el Ejemplo 17 salvo que en la etapa se
sustituyó 4-fluorobencilamina por
4-metoxibencilamina y en la etapa 3, se sustituyó
éster terc-butílico de ácido
4-bromometilbenzoico por
4-nitrobencilbromuro. El intermedio de éster
t-butílico resultante se hidrolizó siguiendo el procedimiento
expuesto en el Ejemplo 11 para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,54 (t ancho,
1H), 8,50 (s, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,26
(m, 3H), 6,94 (t, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), y 3,46 (s, 3H)
ppm. Anal.(C_{24}H_{20}N_{3}
O_{6}S_{1}F_{1}\cdotH_{2}O) C,H,N. EM: M^{+}+ 1 = 498,2
Da.
A una mezcla de 0,39 (0,77 mmol) de ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]benzoico
(Ejemplo 13) clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
("EDAC.HCl") 0,19 g (0,99 mmol), monohidrato de
1-hidroxibenzotriazol ("HOBT") 0,13 g (0,99
mmol), en dimetilformamida (5 ml) se añadió
2-N,N-dimetiletanolamina 0,089 g
(0,99 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura
ambiente antes de añadir agua (20 ml) y extraer con acetato de etilo
(2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se van con NaCl acuoso
saturado, se seca sobre MgSO_{4}. Se concentra, se disuelve en
metanol y se trata con HCl 1M en éter. Se concentra, se suspende en
acetato de etilo caliente. Se suspende el producto en acetato de
etilo para obtener 0,27 g del producto del título. Anal.
(C_{29}H_{32}N_{4}O_{7}S_{1}\cdotHCl1,29H_{2}O) C,H,N.
EM: M^{+}+ 1 = 581,4 Da.
Empleando el procedimiento del ejemplo 14 pero
sustituyendo piperidina por hidróxido de amonio se obtiene el
compuesto del título. Anal.
(C_{30}H_{32}N_{4}O_{6}S_{1})C,H,N. EM: M^{+}+ 1
= 577,4 Da.
\newpage
Etapa
1
Empleando el procedimiento del Ejemplo 26 pero
sustituyendo valina de terc-butil valina HCl por
2-N,N-dimetiletanolamina se
proporciona el compuesto de título.
EM: M^{+}+ 1 = 665,4 Da.
Etapa
2
A una solución de 0,18 g de éster
terc-butílico de ácido
2-{4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]benzoilamino}-3-metilbutírico
(0,27 mmol, Etapa 1) se añadió 10 ml de ácido trifluoroacético al
50% n CHCl_{3}. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente, a continuación se concentró. Se obtuvo 0,14 g
del compuesto del título en forma de un sólido a partir de
EtOAc/hexano. Anal. (C_{30}H_{32}N_{4}O_{8}S_{1}) C,H,N.
EM: M^{+}+ 1 = 609,4 Da.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 17 salvo
que en la etapa 3, se sustituyó
4-bromometilbenzonitrilo por
4-nitrobencilbromuro, para proporcionar el compuesto
del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,24
(s, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,59 (dd, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,29 (m, 3H),
6,89 (dd, 2H), 6,49 (t ancho, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,58 (d, 2H), 3,81
(s, 3H) y 3,53 (s, 3H) ppm. Anal.
(C_{25}H_{22}N_{4}O_{5}S_{1}) C,H,N. EM: M^{+}+ 1 =
491,3 Da.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 17 salvo
que en la etapa 3, se sustituyó éster terc-butílico de ácido
(4-bromometilfenil)acético por
4-nitrobencilbromuro. El intermedio de éster
t-butílico resultante se hidrolizó siguiendo el procedimiento
expuesto en el Ejemplo 11 para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,21 (s, 1H),
8,13 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H),7,26 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 6,87 (d,
2H), 6,73 (t ancho, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,54 (d,2H), 3,79 (s, 3H),
3,58 (s, 2H) y 3,50 (s, 3H) ppm. Anal.
(C_{26}H_{25}N_{3}O_{7}S_{1}\cdot2H_{2}O)C,H,N.
EM: M^{+}+ 1 = 524,2 Da.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 17 salvo
que en la etapa 2, se sustituyó 3-metoxibencilamina
por 4-metoxibencilamina y en la etapa 3, se
sustituyó ester terc-butílico de ácido
4-bromometilbenzoico por
4-nitrobenzilbromuro. El intermedio de éster
t-butílico resultante se hidrolizó siguiendo el procedimiento
expuesto en el Ejemplo 11 para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): delta 8,50 (s, 1H), 8,47
(t ancho, 1H), 8,25 (dd,1H), 7,88 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,23 (d,
1H), 7,16 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 5,00
(s, 2H), 4,50 (d, 2H), 3,71 (s, 3H) y 3,45 (s, 3H) ppm. Anal.
(C_{25}H_{23}N_{3}O_{7}S_{1}\cdot0,25H_{2}O) C,H,N.
EM: M^{+}+ 1 = 510,2
Da.
Da.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 17 salvo
que en la etapa 3, se sustituyó
5-(4-bromometilfenil)-2-tritil-2H-tetrazol
por 4-nitrobenzilbromuro. A continuación el producto
de tritilo se hidrolizó de manera similar a la hidrólisis del
t-butilo expuesta en el Ejemplo 11 para proporcionar el
compuesto del título. ^{1}H-RMN
(DMSO-\delta_{6}): \delta 9,27 (t ancho, 1H),
8,43 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,53 (d,
2H), 7,22 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,39 (d, 2H), 3,68
(s, 3H) y 3,49 (s, 3H) ppm. Anal.
(C_{25}H_{23}N_{7}O_{5}S_{1}\cdot 0,66H_{2}O) C,H,N.
EM:M^{+}+ 1 = 534,2 Da.
Se disolvió 4-metoxibencilamida
de ácido
4-metil-2-(4-nitrobencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1\lambda^{6}-benzo[1,2,
4]tiadiazina-7-carboxílico (0,6 g, Ejemplo 17) en 25 ml de ácido acético glacial a temperatura ambiente. Se añadió zinc en polvo (0,77 g) en porciones y la mezcla verde resultante se agitó durante 2 horas. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite, y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se dividió entre hidróxido sódico 1M y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró para proporcionar un sólido naranja. La cromatografía (sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) proporciona 0,18 g del compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDL_{3}): \delta 8,22 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 6,90 (d, 2H), 6,40 (t ancho, 1H) 5,11 (s, 2H), 4,58 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,53 (s, 3H) y 1,56 (s ancho, 2H) ppm. Anal. (C_{24}H_{24}N_{4} O_{5}S_{1})C,H,N. EM: M^{+}+ 1 = 481,2 Da.
4]tiadiazina-7-carboxílico (0,6 g, Ejemplo 17) en 25 ml de ácido acético glacial a temperatura ambiente. Se añadió zinc en polvo (0,77 g) en porciones y la mezcla verde resultante se agitó durante 2 horas. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite, y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se dividió entre hidróxido sódico 1M y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró para proporcionar un sólido naranja. La cromatografía (sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) proporciona 0,18 g del compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDL_{3}): \delta 8,22 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 6,90 (d, 2H), 6,40 (t ancho, 1H) 5,11 (s, 2H), 4,58 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,53 (s, 3H) y 1,56 (s ancho, 2H) ppm. Anal. (C_{24}H_{24}N_{4} O_{5}S_{1})C,H,N. EM: M^{+}+ 1 = 481,2 Da.
Se siguió el Ejemplo 2 salvo que se sustituyó
3-metoxibencilamina por bencilamina, para
proporcionar el compuesto del título. ^{1}H-RMN
(CDL_{3}): \delta 8,24 (s,1H), 8,17 (dd, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,28
(m, 5H), 6,90 (m, 3H), 6510 (s ancho, 1H) 5,06 (s, 2H), 4,62 (d,
2H), 3,81 (s, 3H) y 3,52 (s, 3H) ppm. Anal. (C_{24}H_{23}N_{3}
O_{5}S_{1})C,H,N. EM: M^{+}+ 1 = 466,1 Da.
En un vial con tapón roscado de 8 ml se añadió
una solución de 4-metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazina-7-carboxílico
(0,037 g, 0,1 mmol) en dimetilformamida (1 ml), una solución de
1-cloropent-2-ina
(0,023 g, 0,23 mmol) en dimetilformamida (575 ml) y carbonato de
cesio anhidro (0,075 g, 0,023 mmol). El vial se tapó, y se sacudió
la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío. La
purificación se llevó a cabo por HPLC de fase inversa
(n-propanol al 3% en acetonitrilo y
n-propanol al 3% en agua como el eluyente; columna
C-18)0,027 g (rendimiento del 60%).
EM-APCI: : M+ 1 = 442,1
De una manera similar al procedimiento del
Ejemplo 35, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 36 a
47.
EM-APCI: M + 1 = 480,5545
EM-APCI: M + 1 = 471,5474
EM-APCI: M + 1 = 430,4947
EM-APCI: M + 1 = 444,5215
EM-APCI: M + 1 = 430,4947
EM-APCI: M + 1 = 444,5215
EM-APCI: M + 1 = 558,6453
EM-APCI: M + 1 = 526,5546
EM-APCI: M + 1 = 523,5794
EM-APCI: M + 1 = 508,5249
EM-APCI: M + 1 = 530,5277
EM-APCI: M + 1 = 473,544
Los compuestos de la invención de fórmula I se
han evaluado en ensayos estándares para su capacidad para inhibir
la actividad catalítica de diversas enzimas MMP. Los ensayos usados
para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la
invención son bien conocidos y se usan rutinariamente por los
expertos en la técnica en el estudio de los inhibidores de MMP y su
uso para tratar afecciones clínicas.
Los ensayos miden la cantidad mediante la cual un
compuesto de ensayo reduce la hidrólisis de un sustrato tiopeptolido
catalizado por una enzima de metaloproteinasa de matriz. Tales
ensayos se describen en detalle por Ye et al.,
Biochemistry, 1992; 31(45):
11231-11235, que se incorpora a la presente memoria
como referencia.
Los sustratos de tiopeptolido no muestran
virtualmente descomposición o hidrólisis a pH neutro o inferior a
neutro en ausencia de una enzima de metaloproteinasa de matriz. Un
sustrato de tiopeptolido típico comúnmente utilizado para los
ensayos es
Ac-Pro-Leu-Gly-tioester-Leu-Leu-Gly-Oet.
Una mezcla de ensayo de 100 \mul contendrá 40 mM de tampón ácido
N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico
("HEPES", pH 7,0), 10 mM de CaCl_{2}, 100 \muM de sustrato
de tiopeptolido, y 1 mM de ácido
5,5'-ditiobis-(2-nitrobenzoico)
(DTNB). La concentración de sustrato de tiopeptolido se puede variar
des, por ejemplo 10 a 800 \muM para obtener valores Km y Kcat. El
cambio de absorción a 405 nm se controla sobre un lector de
microplaca Termo Max (Molecular Devices, Menlo Park, CA) a
temperatura ambiente (22ºC) El cálculo de la cantidad de hidrólisis
del sustrato de tiopeptolido se basa en E_{412} = 13600 M^{-1}
cm^{-1} para el producto
3-carboxi-4-nitrofenóxido
derivado de DTNB. Los ensayos se llevan a cabo con y sin compuestos
inhibidores de la metaloproteinasa de matriz, y la cantidad de
hidrólisis se comparan para una determinación de la actividad
inhibitoria de los compuestos de ensayo.
Se han evaluado diversos compuestos
representativos para su capacidad para inhibir diversas enzimas de
metaloproteinasa de matriz. Las siguientes Tablas 1 y 2 presentan
actividad inhibitoria para los compuestos de la invención. En la
Tabla 1 y la Tabla 2, MMP-1FL se refiere a la
colagenaza intersticial de longitud total; MMP-2FL
se refiere a la gelatinasa A de longitud total;
MMP-3CD se refiere al dominio catalítico de
estromelisina-1; MMP-7FL se refiere
a matrisilina de longitud total; MMP-9FL se refiere
a gelatinasa B de longitud total; MMP-13CD se
refiere al dominio catalítico de colagenaza 3; y
MMP-14CD se refiere al dominio catalítico de
MMP-14. Los compuestos de ensayo se evaluaron a
diversas concentraciones para determinar sus respectivos valores
IC_{50}, la concentración micromolar del compuesto requerida para
producir una inhibición del 50% de la actividad catalítica de la
enzima respectiva.
Se apreciará que el tampón de ensayo usado con
MMP-3CD era 50 mM de sulfonato de
N-morfolinoetano ("MES") a pH 6,0 en vez del
tampón HEPES a pH 7,0 descrito anteriormente.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Las actividades de inhibición de los compuestos
de los Ejemplos 4 a 47 se muestran en la siguiente Tabla 2
Los datos anteriores de las Tablas 1 y 2
establecen que los compuestos de la invención de Fórmula I son
potentes inhibidores de las enzimas MMP, y son especialmente útiles
debido a su inhibición selectiva de MMP-13. A causa
de su potente y selectiva actividad inhibitoria, los compuestos de
la invención son especialmente útiles para tratar enfermedades
mediadas por las enzimas MMP, y particularmente las mediadas por
MMP-13.
Las administración de un compuesto de fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero para
tratar enfermedades mediadas preferiblemente por las enzimas MMP,
aunque no necesariamente, se lleva a cabo administrando el
compuesto, o las sal del mismo, en una forma de dosificación
farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar y administrar en una amplia diversidad de formas de
dosificación oral y parenteral. De este modo, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar por inyección, es decir,
intravenosa, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o
intraperitonealmente. Igualmente, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar por inhalación, por ejemplo
intranasalmente. Además, los compuestos de la presente invención se
pueden administrar transdérmicamente. Será evidente para los
expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación
pueden comprender como principio activo, bien un compuesto de
fórmula I o bien una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto
de Fórmula I. El compuesto activo está generalmente presente en una
concentración de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 95% en
peso de la formulación.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos
pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida
incluyen polvos, comprimidos, pastillas, cápsulas, pastillas,
supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser
una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes,
agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de
suspensión aglomerantes, conservantes, agentes de desintegración de
comprimido o un material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está en mezcla con el componente activo finamente
dividido.
En los comprimidos, el componente activo se
mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias
en las proporciones adecuadas y se compacta con la forma y la
dimensión deseada.
Los polvos y los comprimidos contienen entre el
5% o el 10% y aproximadamente el 70% del compuesto activo. Los
vehículos apropiados son carbonato magnésico, estearato magnésico,
talco, azúcar, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de fusión
lenta, manteca de cacao, y similares. Se entiende que el término
"preparación" incluye la formulación del compuesto activo con
el material de encapsulación como vehículo que proporciona una
cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos
está envuelto por el vehículo, que de este modo está en asociación
con él. Igualmente, se incluyen las pastillas y las grageas. Los
comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, pastillas y grageas se
pueden usar como formas de dosificación sólida para administración
oral.
Para preparar supositorios, una cera de fusión
lenta, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca
de cacao, se funde en primer lugar y se dispersa el componente
activo homogéneamente en su interior, mientras se agita. La mezcla
homogénea fundida se vierte a continuación en moldes dimensionados
apropiados, se deja enfriar y por los tanto se solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones por ejemplo, soluciones de
agua o propilenglicol acuoso. Para la inyección parenteral, las
preparaciones líquidas se pueden formular en solución en una
solución de polietilenglicol acuoso.
Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral
se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y
espesantes adecuados a voluntad.
Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral
se pueden elaborar dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con material viscoso, tal como gomas sintéticas
naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, Carboximetilcelulosa
sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen las preparaciones en forma
sólida que se entiende que se convierten, poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Estas preparaciones pueden contener, además, del componente activos,
agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones,
edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes,
solubilizantes, y similares.
La preparación farmacéutica está preferiblemente
en forma de dosificación unitaria. De esta forma, la preparación
está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria
puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades
discretas de preparación, tal como comprimidos, cápsulas y polvos,
viales o ampollas envasados. Igualmente, la forma de dosificación
unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, una pastilla o una
gragea en sí, o puede ser le número apropiado de cualquiera de éstas
en forma envasada.
La cantidad de componente activo en una
preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar desde 1 a
1000 mg, preferiblemente 10 a 100 mg según la aplicación particular
y la potencia del componente activo. La composición puede, si se
desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.
En uso terapéutico como agentes para inhibir una
enzima de metaloproteinasa de matriz para el tratamiento de ruptura
de placa aterosclerótica, aneurisma aórtico, fallo cardiaco,
restenosis, enfermedad periodontal, ulceración de cornea, metástasis
de cáncer, angiogénesis tumoral, artritis u otros trastornos
autoinmunes o inflamatorios dependientes de colapso del tejido
conectivo, los compuestos utilizados en el procedimiento
farmacéutico de la invención se administran a una dosis que es
eficaz para inhibir la actividad hidrolítica de una o más enzimas de
metaloproteinasa de matriz. La dosificación inicial de
aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg diaria será
eficaz. E prefiere un intervalo de dosis diaria de aproximadamente
25 mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones
se pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la
gravedad de la afección que se está tratando y el compuesto que se
está empleando. La determinación de la propia dosificación para una
situación particular está dentro del alcance de la técnica.
Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más
pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto.
Después, la dosificación se incrementa en pequeños incrementos hasta
que se alcanza el efecto óptimo. Por razones de comodidad, la
dosificación diaria total se puede dividir y administrar en
porciones durante el día si se desea. Las dosificaciones típicas
serán de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, e
idealmente aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de
manera que sea una cantidad que es eficaz para tratar la enfermedad
particular que se está previniendo o controlando.
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones
farmacéuticas típicas proporcionadas por la invención.
Ejemplo de formulación
1
| Ingrediente | Cantidad (mg) | |
| Compuesto del Ejemplo 3 | 25 | |
| Lactosa | 50 | |
| Almidón de maíz (para mezclar) | 10 | |
| Almidón de maíz (pasta) | 10 | |
| Estearato magnésico (1%) | 5 | |
| Total | \overline{100} |
La benzotiadiacina del Ejemplo 3, l lactosa l
almidón de maíz (para mezclar) se mezclan uniformemente. El almidón
de maíz (pasta) se suspende en 200 ml de agua y se calienta agitando
para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos
mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual
nº ( y se secan a 80ºC. Los gránulos secos se lubrican con estearato
magnesio al 1% y se prensan en forma de un comprimido. Tales
comprimidos se pueden administrar a un ser humano 1 a 4 veces al día
para el tratamiento del cáncer, arterosclerosis o artritis.
Ejemplo de formulación
2
| Ingrediente | Cantidad | |
| Compuesto del Ejemplo 1 | 400 mg | |
| Solución de sorbitol (N.F. al 70%) | 40 ml | |
| Benzoato sódico | 20 ml | |
| Sacarina | 5 mg | |
| Colorante rojo | 10 mg | |
| Aroma de cereza | 20 mg | |
| Agua destilada q.s | 100 ml |
La solución de sorbitol se añade a 40 ml de agua
destilada, y la benzotiadiacina del Ejemplo se disuelve en su
interior. La sacarina, benzoato sódico, aroma y colorante se añaden
y se disuelven. El volumen se ajusta a 100 ml con agua destilada.
Cada milímetro de jarabe contiene 4 mg del compuesto de la
invención.
Ejemplo de formulación
3
En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200
ml de agua para inyección se suspenden 20 ml del compuesto del
Ejemplo 2. Después de concluir la suspensión, el pH se ajusta a 6,5
con hidróxido sódico 1N, y el volumen se establece en 1000 ml con
agua para inyección. La formulación se esteriliza, se introduce en
ampollas de 5,0 ml que contienen cada una 2,0 ml y se cierran en
atmósfera de nitrógeno.
Como inhibidores de la metaloproteinasa de
matriz, los compuestos de Fórmula I son útiles como agentes para el
tratamiento de la esclerosis múltiple. También son útiles como
agentes para el tratamiento de la ruptura de placa aterosclerótica,
restenosis, enfermedad periodontal, ulceración de la cornea,
tratamiento de quemaduras, úlceras decubitales, reparación de
heridas, fallo cardiaco, metástasis de cáncer, angiogénesis tumoral,
artritis y otros trastornos inflamatorios dependientes de la
invasión de tejido por leucocitos. Los inhibidores de MMP de Fórmula
I son especialmente útiles para tratar la artritis reumatoide, la
osteoartritis y el fallo cardiaco congestivo.
Claims (9)
1. Un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
n es 0, 1 ó 2;
X es O o NH;
R^{2} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o alquilo sustituido
C_{1}-C_{6};
R^{1} y R^{3} independientemente son H,
acilo, acilo sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6},
- Alquilo sustituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo sustituido C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquinilo sustituido C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{m} arilo, (CH_{2})_{m} arilo sustituido, (CH_{2})_{m} heteroarilo, (CH_{2})_{m} heteroarilo sustituido, (CH_{2})_{m} cicloalquilo o (CH_{2})_{m} cicloalquilo sustituido; y
cada m independientemente es un número entero de
0 a 6,
con la condición de que R^{3} no sea
(CH_{2})_{m} bifenilo o (CH_{2})_{m} bifenilo
sustituido, y R^{1} y
R^{3} no sean ambos H o alquilo
C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto de Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
X es O o NH
R^{2} es H, alquilo o alquilo sustituido;
R^{1} y R^{3} independientemente son H,
acilo, acilo sustituido acilo, acilo sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo sustituido
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquenilo sustituido
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo sustituido
C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{m} arilo,
(CH_{2})_{m} arilo sustituido, (CH_{2})_{m}
heteroarilo, (CH_{2})_{m} heteroarilo sustituido,
(CH_{2})_{m} cicloalquilo o (CH_{2})_{m}
cicloalquilo sustituido; y
cada m independientemente es un número entero de
0 a 6,
con la condición de que R^{3} no sea
(CH_{2})_{m} bifenilo o (CH_{2})_{m} bifenilo
sustituido, y R^{1} y R^{3} son ambos H, o alquilo
C_{1}-C_{6}.
\newpage
3. Un compuesto seleccionado de:
Éster bencílico de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(1H-indol-5-ilmetil)-amida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-(2-Terc-butilsulfamoil-etil)-bencilamida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,
4]tiadiacina-7-carboxílica;
4]tiadiacina-7-carboxílica;
(1H-indol-2-ilmetil)-amida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-(2-Sulfamoiletil)bencilamida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzol[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Éster terc-butílico de ácido
4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Ácido
4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Éster terc-butil de ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
Ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]
benzoico;
benzoico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-carbamoilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-carbamoilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-fluorobencilamida de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-(4-nitrobencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-(4-metanosulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,
4]tiadiacin-7-carboxílico;
4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-(4-morfolina-4-sulfonil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
Éster metílico de ácido
4-[7-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-benzoico;
(2-Metoxipiridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
\newpage
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-naftalen-2-ilmetil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-bifenil-4-ilmetil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
(2,1,3-Benzotiadiazol-5-ilmetil)
amida de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Ácido
4-[7-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]
benzoico;
benzoico;
Clorhidrato de éster de
2-dimetilamino de ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-[4-(piperidina-1-carbonil)bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Ácido
2-{4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzolamino}-3-metil-butírico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-cianobencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-7-carboxílico;
Ácido
{4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]fenil}acético;
Ácido
4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]
benzoico;
benzoico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-[4-(2H-tetrazol-5-il)bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-1\lambda^{6}-benzo[1,
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-amino-bencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1\lambda^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-pent-2inil-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-(1-fenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(5-ciano-pentil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(E)-but-2-enil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-(E)-pent-2-enil-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-(2-metil-alil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-(3-metil-but-2-enil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-[2-(tolueno-4-sulfonil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,
4]tiadiacina-7-carboxílico;
4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-[3-(4-fluorofenil)-3-oxo-propil]-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-{2-[(1-fenimetanoil)-amino]-etil}-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-
benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Éster metílico de ácido
{5-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]-isoxazol-3-il}-carbámico;
y
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-1,1,3-trioxo-2-tiazol-4-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico.
4. Un compuesto seleccionado de:
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-
carboxílico;
carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
2-bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Éster terc-butílico de ácido
4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-(4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,
4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-(4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,
4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
Ácido
4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Ácido
4-(-4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Ácido
4-(-4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]
benzoico;
benzoico;
Ácido
4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]
benzoico;
benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
{4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Éster terc-butílico de ácido
{4-(4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,
2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Éster terc-butílico de ácido
{4-(4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,
2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Éster terc-butílico de ácido
{4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]fenil}acético;
Éster terc-butílico de ácido
{4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]fenil}acético;
Ácido
4-(7-bencilcarbamoil-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)acético;
Ácido
{4-(4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Ácido
{4-(4-metil-1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Ácido
{4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]
fenil}acético;
fenil}acético;
Ácido
{4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-4-metil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]
fenil}acético;
fenil}acético;
Bencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Bencilamida de ácido
4-metil-2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
4-metil-2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
4-metil-2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
4-metil-2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,
4]tiadiacina-7-carboxílico;
4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-4-metil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,
4]tiadiacina-7-carboxílico;
4]tiadiacina-7-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-bencil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
2-bencil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
2-bencil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-metoxibencilamida de ácido
2-bencil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-metoxibencilamida de ácido
2-bencil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Éster terc-butílico de ácido
4-(7-bencilcarbamoil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-(1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-(1,1,3-trioxo-7-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
Ácido
4-(7-bencilcarbamoil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Ácido
4-(1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Ácido
4-(1,1,3-trioxo-7-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)benzoico;
Ácido
4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
Ácido
4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
{4-(7-bencilcarbamoil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiazin-2-ilmetil)fenil}benzoico;
Éster terc-butílico de ácido
{4-(1,1,3-trioxo-7-[piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Éster terc-butílico de ácido
{4-(1,1,3-trioxo-7-[piridin-3-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Éster terc-butílico de ácido
{4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]fenil}acético;
Éster terc-butílico de ácido
{4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]fenil}acético;
Ácido
{4-(7-bencilcarbamoil-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}acético;
Ácido
{4-[1,1,3-trioxo-7-[(piridin-4-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}
acético;
acético;
Ácido
{4-[1,1,3-trioxo-7-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil)fenil}
acético;
acético;
Ácido
{4-[7-(4-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]fenil}
acético;
acético;
Ácido
{4-[7-(3-metoxibencilcarbamoil)-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacin-2-ilmetil]fenil}
acético;
acético;
\newpage
Bencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-metanosulfonilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-metilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
Bencilamida de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-
carboxílico;
carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
(Piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
4-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
3-Metoxibencilamida de ácido
2-(4-dimetilsulfamoilbencil)-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,2,4]tiadiacina-7-carboxílico;
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, mezclado con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, mezclado con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de
un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una
enzima MMP-13.
8. Uso de un compuesto de la reivindicación 2, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de
un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una
enzima MMP-13.
9. Uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento del cáncer; o
uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide; o
uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de la osteoartritis; o
uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento del fallo cardíaco congestivo.
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