CN111454232B - 一种1,3,4-噻二嗪类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种1,3,4‑噻二嗪类化合物，该化合物的化学结构如下式(Ⅰ)所示。本发明所述化合物对人宫颈癌细胞Hela和人结肠癌细胞HCT116的抑制效果显著，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

一种1,3,4-噻二嗪类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及杂环化合物，具体为1,3,4-噻二嗪类化合物，该化合物具有抗肿瘤活性，适用于制备抗肿瘤药物。
背景技术
恶性肿瘤已经严重危害人们的生命，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。近年来，随着环境的污染的加剧，食品安全问题的频发以及不良的生活习惯等，癌症发病率逐年上升并且趋于年轻化。因此，寻找恶性肿瘤的治疗药物十分迫切。噻二嗪类化合物属于重要的杂环化合物，具有相当广泛的生物和生理活性。在农药领域，主要用于除草、植物生长调节、防止水稻白叶枯病、柑桔溃疡病、番茄青枯病等；同时在医药领域还具有利尿、抗高血压、杀菌、杀微生物、抗肿瘤等多种生理活性。噻二嗪类化合物连有不同取代基时，表现出不同的生物活性。在抗肿瘤方面，由于其高效、低毒、副作用小的优点，越来越受到科学家的关注。
公开号为CN 108341831 A专利申请的实例14公开了一种(E)-3-(2-(4-甲氧基苄叉)肼基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7H-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪，该化合物对肝癌细胞、慢性髓系白血病细胞、乳腺癌细胞和人结肠癌细胞具有抑制作用。但是所述化合物抑制肿瘤细胞增殖的效果仍不够理想。因此，寻求抗肿瘤治疗效果更好的1,3,4-噻二嗪类化合物具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种1,3,4-噻二嗪类化合物，该化合物对人宫颈癌细胞Hela和人结肠癌细胞HCT116的抑制效果显著
本发明解决上述技术问题的方案如下：
一种1,3,4-噻二嗪类化合物，该化合物的化学结构如下式(Ⅰ)所示，
Figure BDA0002517019600000011
上述式(Ⅰ)所示化合物的全称为N-(4-甲氧基-苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-6H-[1,3,4]噻二嗪-2-基-胺。
上述1,3,4-噻二嗪类化合物由以下方法制得：
(1)将3,4,5-三甲氧基苯乙酮与溴化铜，按3,4,5-三甲氧基苯乙酮︰溴化铜＝1︰2的摩尔比加入到混合溶剂中，搅拌加热回流5-6h，抽滤，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压脱去乙酸乙酯，得到2-溴-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酮；其中所述的混合溶剂由氯仿和甲醇按1︰1的体积比混合制得；
上述步骤(1)的化学反应式如下式(Ⅳ)所示：
Figure BDA0002517019600000021
(2)将对甲氧异硫氰酸苯酯和水合肼，按对甲氧异硫氰酸苯酯︰水合肼＝1︰2的摩尔比加入1,4-二氧六环中，常温下搅拌2-3h，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，重接晶得到4-(4-甲氧苯基)-3-氨基硫脲；
上述步骤(2)的化学反应式如下式(Ⅶ)所示：
Figure BDA0002517019600000022
(3)将步骤(1)得到的2-溴-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酮和步骤(2)得到的4-(4-甲氧苯基)-3-氨基硫脲，按2-溴-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酮︰4-(4-甲氧苯基)-3-氨基硫脲＝1︰1的摩尔比加入无水乙醇中，常温下搅拌3-4h，抽滤，重接晶得到所述的1,3,4-噻二嗪类化合物；
上述步骤(3)的化学反应式如下式(Ⅷ)所示：
Figure BDA0002517019600000023
上述的1,3,4-噻二嗪类化合物抑制人宫颈癌细胞和人结肠癌细胞增殖的效果显著，可用于制备抗肿瘤药物。
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
附图说明
图1是N-(4-甲氧基-苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-6H-[1,3,4]噻二嗪-2-基-胺的氢核磁共振谱图。
图2是N-(4-甲氧基-苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-6H-[1,3,4]噻二嗪-2-基-胺的碳核磁共振谱图。
具体实施方式
实施例1(制备化合物)
1、中间体2-溴-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酮(Ⅲ)的制备
将5.1mmol 3,4,5-三甲氧基苯乙酮(II)与10.2mmol溴化铜加入到20ml溶剂(氯仿：甲醇＝1：1)中，搅拌加热回流；TLC检测，反应结束后，抽滤，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(80mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压脱去乙酸乙酯，得到粗品固体1.128克。将所得到的固体采用核磁共振谱鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.80(s,3H,OCH3),3.89(s,6H,OCH3),4.26(s,2H,CH2),7.22(d,J＝8.8Hz,2H,ArH).由上述鉴定结果可知，所得黄色固体为中间体2-溴-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酮(Ⅲ)，其结构式为
Figure BDA0002517019600000031
经计算本例所述方法的产率为78.1％。
2、中间体4-(4-甲氧苯基)-3-氨基硫脲(Ⅵ)的制备
将0.96mmol对甲氧异硫氰酸苯酯和1.92mmol水合肼加入10ml 1,4-二氧六环中，常温下搅拌；TLC检测，反应结束后，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(80mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，重结晶得到白色固体粉末162.6毫克。将所得到的白色固体粉末采用核磁共振谱鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.85(s,3H,OCH3),6.94(d,J＝9.2Hz,2H,ArH),7.21(d,J＝8.8Hz,2H,ArH)。由上述鉴定结果可知，所得白固体粉末为4-(4-甲氧苯基)-3-氨基硫脲(Ⅵ)，其结构式为
Figure BDA0002517019600000032
经计算本例所述方法的产率为82.4％。
3、化合物N-(4-甲氧基-苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-6H-[1,3,4]噻二嗪-2-基-胺(Ⅰ)的制备
将0.5mmol 4-(4-甲氧苯基)-3-氨基硫脲，0.5mmol 2-溴-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酮和催化量的浓盐酸加入10ml无水乙醇中，常温下搅拌；TLC检测，反应结束后，抽滤，得到粗品，重接晶得到白色固体粉末232.1毫克。
将所得到的白色固体采用核磁共振谱(见图1和图2)，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.85(s,3H,OCH3),3.92(s,3H,OCH3),3.93(s,6H,2×OCH3),3.96(s,2H,CH2),6.94(d,J＝9.2Hz,2H,ArH),7.09(s,2H,ArH),7.21(d,J＝8.8Hz,2H,ArH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.15,160.04,153.51,148.64,141.57,127.36,126.91,126.68,114.86,104.68,60.96,56.52,55.59,22.94.ESI-MS:m/z＝410.1[M+Na]+,388.1[M+1]+.由上述鉴定结果可知，所得白色固体为N-(4-甲氧基-苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-6H-[1,3,4]噻二嗪-2-基-胺(Ⅷ)，其结构式为
Figure BDA0002517019600000041
经计算本例所述方法的产率为59.9％。
实施例2(抗肿瘤活性测试)
采用MTT法检测化合物的抗肿瘤活性。将胰酶消化的细胞以2×103个/孔的密度接种于96孔板，每孔加0.1mL。将实施例1所制备的化合物(即Ⅰ式化合物)溶解于DMSO中配成50mM/L的母液，用培养液配成终浓度分别为3.125、6.25、12.5、25、50、100μM的加药培养基，相同浓度的5-Fu作为药剂对照。细胞在96孔板中培养24h后，吸去上清，换成加药培养基，继续培养48h。每孔加入20μL浓度5mg/mL MTT的培养液，37℃孵育4小时。在酶标仪上测560nm处测对照的OD值为0.7左右即可。每个浓度做4个复孔，抑制率(％)＝(1–T-B/C-B)×100％
其中T、C、B分别表示实验孔和空白对照孔及背景的吸光值,用公式Xm-i(Σp-0.5)计算半数抑制量IC50。
体外活性测试结果如表1所示：
表1目标化合物(IV)的抗肿瘤活性
Figure BDA0002517019600000043
Figure BDA0002517019600000042
Figure BDA0002517019600000051
阳性对照品和对照品(5-氟尿嘧啶)分别与样品Ⅰ比较，*P<0.05，**P<0.01
上表中的阳性对照品是公开号为CN 108341831 A专利申请的实施实例14公开的化合物(E)-3-(2-(4-甲氧基苯基甲叉基)肼基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7H-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪，该化合物的合成方法如下：
(1)将5.1mmol 3,4,5-三甲氧基苯乙酮(II)与10.2mmol溴化铜加入到20ml溶剂(氯仿：甲醇＝1：1)中，搅拌加热回流；TLC检测，反应结束后，抽滤，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(80mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压脱去乙酸乙酯，得到粗品固体1.128克。将所得到的固体采用核磁共振谱鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.80(s,3H,OCH3),3.89(s,6H,OCH3),4.26(s,2H,CH2),7.22(d,J＝8.8Hz,2H,ArH).由上述鉴定结果可知，所得黄色固体为中间体2-溴-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮，其结构式为
Figure BDA0002517019600000052
经计算本例所述方法的产率为78.1％。
(2)将1.0mmol 2-溴-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮、1.0mmol 4-氨基-3-肼基-5-巯基-1,2,4-三氮唑和1.0mmol 4-甲氧基苯甲醛加入到10ml乙醇中，80℃反应12小时，停止反应，旋干，用硅胶柱分离、纯化得到固体粉末。将所得到的白色固体采用核磁共振谱鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:3.83(s,12H,OCH3),4.42(s,2H,CH2),6.93(s,2H,ArH),7.07(dd,2H,ArH),7.78(dd,2H,ArH),8.03(s,1H,CH),8.69(s,1H,CH).ESI-MS:m/z＝456.1[M+1]+.由上述鉴定结果可知，所得固体为(E)-3-(2-(4-甲氧基苯基甲叉基)肼基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7H-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪，结构为：
Figure BDA0002517019600000053
经计算本例所述方法的产率为71.0％。
上述体外实验结果显示，1,3,4-噻二嗪类化合物(I)对HeLa和HCT116两种人类肿瘤细胞具有较强的抑制作用，效果均明显优于阳性对照品和对照药品的抑制活性。

Claims (3)

1.一种1,3,4-噻二嗪类化合物，该化合物的化学结构如下所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.权利要求1所述1,3,4-噻二嗪类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为宫颈癌或结肠癌。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002064578A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Benzo thiadiazine matrix metalloproteinase inhibitors
CN101312958A (zh) * 2005-11-21 2008-11-26 默克专利有限公司 3,6-二氢-2-氧代-6h-1,3,4-噻二嗪衍生物
CN106243130A (zh) * 2016-08-01 2016-12-21 沈阳药科大学 3,6‑二芳基‑[1,2,4]三氮唑并[3,4‑b][1,3,4]噻二嗪类化合物及其用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005055354A1 (de) * 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh Substituierte 5-Phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazine
JP2011006408A (ja) * 2009-05-29 2011-01-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤
US9394303B2 (en) * 2014-04-04 2016-07-19 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MCL-1 and uses thereof
CN104292244A (zh) * 2014-09-30 2015-01-21 南方医科大学 一种6,7-二氢-5H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪及其制备方法
CN108341831B (zh) * 2018-05-11 2020-10-09 贵州医科大学 7H-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-苯腙型化合物
HU231414B1 (hu) * 2018-07-13 2023-08-28 Richter Gedeon Nyrt. Tiadiazin származékok

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002064578A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Benzo thiadiazine matrix metalloproteinase inhibitors
CN101312958A (zh) * 2005-11-21 2008-11-26 默克专利有限公司 3,6-二氢-2-氧代-6h-1,3,4-噻二嗪衍生物
CN106243130A (zh) * 2016-08-01 2016-12-21 沈阳药科大学 3,6‑二芳基‑[1,2,4]三氮唑并[3,4‑b][1,3,4]噻二嗪类化合物及其用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
New Substructure Filters for Removal of Pan Assay Interference Compounds (PAINS) from Screening Libraries and for Their Exclusion in Bioassays;Jonathan B. Baell等;《J. Med. Chem.》;20100204;第53卷;第2719-2740页 *
含1,3,4-噻二唑、硫醚、酰胺的1,3-二取代吲哚酮衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究;田坤等;《有机化学》;20180605;第38卷;第2657-2665页 *

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