MXPA05000729A

MXPA05000729A - Combinacion de un inhibidor alosterico de metaloproteinasa-13 de matriz con celecoxib o valdecoxib.

Info

Publication number: MXPA05000729A
Application number: MXPA05000729A
Authority: MX
Inventors: William Howard Roark
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2002-07-17
Filing date: 2003-07-07
Publication date: 2005-04-08
Also published as: US20040034086A1; AU2003247024A1; JP2006502992A; CA2492379A1; BR0312727A; WO2004006913A1; EP1536786A1

Abstract

Esta invencion proporciona una combinacion que comprende un inhibidor alosterico de MMP-13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con celecoxib o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o valdecoxib o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; esta invencion proporciona tambien un metodo para tratar una enfermedad que responda a la inhibicion de MMP-13 y de ciclooxigenasa-2, que comprende administrar la combinacion de la invencion a un paciente que padezca dicha enfermedad; esta invencion proporciona tambien una composicion farmaceutica que comprende la combinacion de la invencion y un vehiculo, diluyente, o excipiente, farmaceuticamente aceptable; tambien se puede combinar adicionalmente la combinacion de la invencion con otros agentes farmaceuticos, dependiendo de la enfermedad que se este tratando.

Description

COMBINACION DE UN INHIBIDOR ALOSTERICO DE METALOPRO- TEINASA-13 DE MATRIZ CON CELECOXIB O VALDECOXIB CAMPO DE LA INVENCION Esta invención proporciona una combinación de un inhibidor alostérico de metaloproteinasa-13 de matriz con celecoxib o valdecoxib, una composición farmacéutica que comprende la combinación, y métodos para emplear la combinación a fin de tratar enfermedades caracterizadas por la degradación de tejido conjuntivo, con inclusión del deterioro del cartílago, e inflamación o dolor. Estas enfermedades incluyen artritis, insuficiencia cardíaca, esclerosis múltiple, aterosclerosis, y osteoporosis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Más de 23 millones de estadounidenses padecen alguna forma de artritis. Entre las diversas forma de artritis, la osteoartritis (abreviada "OA") es la que tiene mayor incidencia, afectando a 21 millones de estadounidenses. La OA, caracterizada por la degeneración del cartílago articular y el hueso adyacente, es un trastorno crónico que produce dolor y rigidez. La artritis reumatoide (abreviada "RA"), que afecta a más de 2.1 millones de estadounidenses, es una enfermedad autoinmunitaria que daña el revestimiento de las articulaciones, el cartílago y los huesos.

La aspirina y los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) convencionales, tales como ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno, son los agentes primarios empleados para tratar el dolor asociado con la OA y la RA. Estos agentes inhiben la liberación de prostaglandina bloqueando la conversión, en la que interviene la ciclooxigenasa, de lípidos de la membrana celular a partir del ácido araquidónico. Se conocen en la actualidad dos formas de COX, una isoforma constitutiva denominada usualmente ciclooxigenasa 1 ("COX-1"), y una isoforma inducible denominada usualmente ciclooxigenasa 2 ("COX-2"), estando hiper-regulada la expresión de esta última en los lugares de inflamación. Parece que la COX-1 desempeña un papel fisiológico, y que es responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por el contrario, parece que la COX-2 desempeña un papel patológico, y se cree que es la isoforma predominante presente en los estados de inflamación. El uso terapéutico de inhibidores convencionales de COX, que típicamente son inhibidores no selectivos tanto de la COX-1 como de la COX-2, es limitado, a causa de los efectos secundarios asociados con el fármaco, que incluyen la ulceración, que puede ser mortal, y la toxicidad renal. Los compuestos que inhiban selectivamente la COX-2 ejercerán efectos antünflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de la COX-1. El valdecoxib es un inhibidor específico de COX-2 que fue aprobado en 2001 por la Agencia estadounidense de alimentación y farmacia (Food and Drug Administration, "FDA") para el tratamiento de los signos y síntomas de la osteoartritis (OA) y la artritis reumatoide (RA) en adultos; así como el tratamiento del dolor asociado con la dismenorrea. Las comprimidos de valdecoxib son comercializados con el nombre comercial de BEXTRA®. En un análisis combinado de diversos estudios clínicos con valdecoxib, éste fue bien tolerado, con un perfil global de seguridad gastrointestinal superior significativamente mejor que los AINE convencionales estudiados, tales como el ¡buprofeno, diclofenaco y naproxeno. Las metaloproteinasas de matriz (siglas inglesas " MP") son enzimas naturales presentes en la mayoría de los mamíferos. La estromelisina-1 y la gelatinasa A son miembros de la familia de las metaloproteinasas de matriz (MMP). Otros miembros son la colagenasa de fibroblastos (MMP-1 ), colagenasa de neutrófilos (MMP-8), gelatinasa B (gelatinasa de 92 kDa) (MMP-9), estromelisina-2 (MMP-10), estromelisina-3 (MMP-11 ), matrilisina (MMP-7), colagenasa 3 (MMP- 3), y otras metaloproteinasas de matriz asociadas a membranas, descubiertas recientemente. Se han sugerido la sobre-expresión o la activación de MMPs, o bien un desequilibrio entre MMPs y sus inhibidores endógenos, en concreto los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (siglas inglesas "TIMPs"), como factores en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por la degradación de la matriz extracelular o de los tejidos conjuntivos. Estas enfermedades incluyen la artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, periodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, ulceras de córnea, epidérmicas y gástricas, aterosclerosis, proliferación de la neoíntima que conduce a restenosis e insuficiencia cardíaca isquémica, y metástasis tumoral. Una limitación importante para el uso de los inhibidores de MMP conocidos en la actualidad reside en su falta de especificidad hacia cualquier enzima MMP en particular. Datos recientes han permitido determinar que determinadas enzimas MMP específicas están asociadas con algunas enfermedades, y no tienen efecto sobre otras. Normalmente se clasifican las MMPs en base a su especificidad de sustrato, y de hecho la subfamilia de las colagenasas, con MMP-1 , MMP-8, y MMP-13, escinden de manera selectiva colágenos intersticiales nativos, por lo que están asociadas sólo con enfermedades relacionadas con este tejido de colágeno intersticial. Este hecho se evidencia por el reciente descubrimiento de que sólo la MMP-13 está sobre-expresada en el carcinoma de mama, mientras que sólo la MMP-1 está sobre-expresada en el carcinoma papilar (véase Chen y otros, J. Am. Chem. Soc, 2000; 122:9648-9654). Otra limitación importante de los inhibidores de MMP conocidos en la actualidad, relacionada con su falta de especificidad hacia cualquier enzima MMP en particular, reside en que producen efectos secundarios indeseados relacionados con ia inhibición de múltiples enzimas MMP y/o la enzima conversora del factor alfa de necrosis tumoral (siglas inglesas "TACE"). El síndrome musculoesquelético (siglas inglesas "MSS") constituye un ejemplo de dichos efectos secundarios. Parece que se han descrito escasos inhibidores selectivos de MMP-13. Chen y otros (véase más arriba, 2000) han descrito un compuesto denominado WAY-170523, y se han descrito algunos más en la publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 01/63244 A1 , de los que se afirma que son inhibidores selectivos de MMP-13. Además, la patente de EE.UU. número 6,008,243 describe inhibidores de MMP-13. Estos inhibidores contienen grupos funcionales que ligan, coordinan o fijan el catión de zinc catalítico de la MMP-13. Sin embargo, la selectividad en estos casos puede significar sólo una inhibición 5 o 10 veces superior de la MMP-13, algunas veces frente a sólo otra enzima MMP distinta. Además, no ha sido comercializado ningún inhibidor selectivo ni no alostérico de MMP-13 para el tratamiento de ninguna enfermedad en ningún mamífero. El solicitante ha descubierto con anterioridad inhibidores sumamente selectivos de MMP-13 que presentan una prometedora actividad farmacológica y farmacocinética en vivo. Estos inhibidores han sido el objeto de solicitudes de patente ya presentadas. Los inhibidores del solicitante son más selectivos hacia la MMP- 3 respecto de otras enzimas MMP, que los inhibidores de la técnica anterior, tanto en términos de potencias relativas como en términos del número de las otras enzimas MMP. Por ejemplo, algunos de los inhibidores del solicitante han demostrado una selectividad hacia MMP-13 100 veces superior, o más, que hacia otras enzimas MMP, y además han demostrado su eficacia en modelos animales de osteoartritis. La selectividad que se ha observado en los inhibidores del solicitante puede ser atribuida a que el inhibidor se fija a la MMP-13 en un sitio alostérico y, además, a un modo de fijación que no implica la fijación al zinc catalítico de la enzima. Se cree que todos los inhibidores de MMP-13 de la técnica anterior, antes de los inhibidores alostéricos de MMP-13 dei solicitante, se fijan al zinc catalítico de la enzima MMP, y ocupan el sitio de fijación de sustrato de la enzima. Se ha creído por parte de otros, erróneamente, que este último modo de fijación era necesario para la potencia inhibidora de MMP-13. El solicitante ha descubierto que una combinación de un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, resulta particularmente útil para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por el deterioro del tejido conjuntivo, por ejemplo el deterioro del cartílago. De acuerdo con la invención, todo lo que se requiere para tratar enfermedades caracterizadas por el deterioro del tejido conjuntivo, por ejemplo el deterioro del cartílago, entre ellas la osteoartritis, insuficiencia cardíaca, esclerosis múltiple, aterosclerosis, u osteoporosis, en un mamífero, es administrar al mamífero que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación, en donde la combinación comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tal como se discutirá más adelante, la presente combinación de un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, posee múltiples ventajas sobre cualquier combinación de un inhibidor selectivo de MMP-13 de la técnica anterior, junto con un inhibidor de COX-2.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención proporciona una combinación que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención es una combinación que comprende celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otras modalidades de la invención son: 1. Una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otras modalidades de la invención incluyen: 2. Una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende un grupo hidrófobo y un primer y un segundo aceptores de enlace de hidrógeno, en el cual: (a) las posiciones relativas de centroides de las anteriores características están definidas por las siguientes coordenadas cartesianas en (i) primer aceptor de enlace de hidrógeno, 0.00, 0.00, 0.00; (ii) segundo aceptor de enlace de hidrógeno, 5.08, 2.23, 0.0; (¡ii) primer grupo hidrófobo, -1 .52, -3.06, -0.23; y (b) las tolerancias en las posiciones del grupo hidrófobo y los aceptores de enlace de hidrógeno son respectivamente ± 1.0 y ±1.5 . 3. Una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende un primer y un segundo grupos hidrófobos y un primer y un segundo aceptores de enlace de hidrógeno, en el cual: (a) las posiciones relativas de centroides de las anteriores características están definidas por las siguientes coordenadas cartesianas en : (i) primer aceptor de enlace de hidrógeno, 0.00, 0.00, 0.00; (¡i) segundo aceptor de enlace de hidrógeno, 5.08, 2.23, 0.0; (¡ii) primer grupo hidrófobo, -1.52, -3.06, -0.23; (iv) segundo grupo hidrófobo, 9.07, 0.00, 0.00; y (b) las tolerancias en las posiciones de los grupos hidrófobos y los aceptares de enlace de hidrógeno son respectivamente ± 1.0 y ±1.5 . 4. Una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende un grupo hidrófobo y un primer, un segundo y un tercer aceptares de enlace de hidrógeno, en el cual: (a) las posiciones relativas de centroides de las anteriores características están definidas por las siguientes coordenadas cartesianas en : (i) primer aceptar de enlace de hidrógeno, 0.00, 0.00, 0.00; (i¡) segundo aceptar de enlace de hidrógeno, 5.08, 2.23, 0.0; (iii) tercer aceptar de enlace de hidrógeno, 7.15, 0.80, 0.00; (iv) primer grupo hidrófobo, -1 .52, -3.06, -0.23; y (b) las tolerancias en las posiciones de los grupos hidrófobos y los aceptares de enlace de hidrógeno son respectivamente ± 1.0 y ± .5 . 5. Una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende un primer y un segundo grupos hidrófobos y un primer, un segundo y un tercer aceptares de enlace de hidrógeno, en el cual: (a) las posiciones relativas de centroides de las anteriores características están definidas por las siguientes coordenadas cartesianas en (i) primer aceptar de enlace de hidrógeno, 0.00, 0.00, 0.00; (ii) segundo aceptar de enlace de hidrógeno, 5.08, 2.23, 0.0; (iii) tercer aceptar de enlace de hidrógeno, 7.15, 0.80, 0.00; (¡v) primer grupo hidrófobo, -1.52, -3.06, -0.23; (iv) segundo grupo hidrófobo, 9.07, 0.00, 0.00; y (b) las tolerancias en las posiciones de los grupos hidrófobos y los aceptares de enlace de hidrógeno son respectivamente ± 1.0 y ±1 .5 . 6. Una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende un armazón monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el cual el armazón bicíclico comprende un primer anillo fusionado a un segundo anillo, y el armazón tricíclico comprende un primer anillo fusionado a un segundo anillo, el cual a su vez está fusionado a un tercer anillo; un primer y un segundo aceptares de enlace de hidrógeno; y un primer y un segundo grupos hidrófobos conectados al esqueleto mediante cadenas espaciadoras, estando situada entre el primer y el segundo aceptares de enlace de hidrógeno una estructura cíclica que forma parte del armazón, y estando dispuestos los aceptares de enlace de hidrógeno y los grupos hidrófobos de manera tal que cuando el inhibidor se fija a MMP-13: el primer y el segundo aceptares de enlace de hidrógeno interaccionan respectivamente con los NH's del esqueleto de Thr 245 y Thr 247; el primer grupo hidrófobo se sitúa dentro del canal S1'; y el segundo grupo hidrófobo está abierto al disolvente. 7. Una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende un armazón monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el cual el armazón bicíclico comprende un primer anillo fusionado a un segundo anillo, y el armazón tricíclico comprende un primer anillo fusionado a un segundo anillo, el cual a su vez está fusionado a un tercer anillo; un primer, un segundo y un tercer aceptares de enlace de hidrógeno; y un grupo hidrófobo conectado al armazón mediante una cadena espadadora, estando situada entre el primer y el segundo aceptares de enlace de hidrógeno una estructura cíclica que forma parte del armazón, y estando dispuestos los aceptares de enlace de hidrógeno y el grupo hidrófobo de manera tal que cuando el inhibidor se fija a MMP-13: el primer, el segundo y el tercer aceptares de enlace de hidrógeno se enlazan respectivamente con los NH's del esqueleto de Thr 245, Thr 247 y Met 253; y el primer grupo hidrófobo se sitúa dentro del canal S1 '. 8. Una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende un armazón monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el cual el armazón bicíclico comprende un primer anillo fusionado a un segundo anillo, y el armazón tricíclico comprende un primer anillo fusionado a un segundo anillo, el cual a su vez está fusionado a un tercer anillo; un primer, un segundo y un tercer aceptores de enlace de hidrógeno; y un primer y un segundo grupos hidrófobos conectados al armazón mediante cadenas espadadoras, estando situada entre el primer y el segundo aceptores de enlace de hidrógeno una estructura cíclica que forma parte del armazón, y estando dispuestos los aceptores de enlace de hidrógeno y el grupo hidrófobo de manera tal que cuando el inhibidor se fija a MMP-13: el primer, el segundo y el tercer aceptores de enlace de hidrógeno se enlazan respectivamente con los NH's del esqueleto de Thr 245, Thr 247 y Met 253; el primer grupo hidrófobo se sitúa dentro del canal S1 '; y el segundo grupo hidrófobo está abierto al disolvente. 9. La combinación según la modalidad 8, en la cual el tercer aceptor de enlace de hidrógeno puede formar además un enlace de hidrógeno, a través de una molécula de agua puenteante, con el carboniio de esqueleto de His251 . 10. La combinación según una cualquiera de las modalidades 6, 7, 8, y 9, en la cual el armazón es un dirradical anular de fenileno o bien un dirradical anular heteroaromático monicíclico, de 5 miembros o de 6 miembros, que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C^ -CQ, y estando el armazón sin sustituir o bien sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, metilo, y metoxi. 1 1 . La combinación según una cualquiera de las modalidades 6, 7, 8, y 9, en la cual el armazón es un dirradical anular bicíclico fusionado en el cual un primer anillo está fusionado a un segundo anillo, seleccionado de naftaleno y un anillo bicíclico heteroaromático fusionado, que consta de 8 miembros a 10 miembros, y que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C<\ -CQ, en donde al menos un anillo del anillo bicíclico fusionado es fenileno o un anillo heteroaromático de 5 miembros o de 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C1 -C5, estando el armazón sin sustituir o bien sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de: halo, metilo, y metoxi. 12. La combinación según la modalidad 1 1 , en la cual al menos un anillo es un fenileno. 1 3. La combinación según una cualquiera de las modalidades 6 , 7, 8, y 9, en la cual el armazón es un dirradical anular tricíclico doblemente fusionado, en el cual un primer anillo está fusionado a un segundo anillo, el cual está fusionado a un tercer anillo, seleccionado de: un dirradical anular tricíclico aromático doblemente fusionado, de 14 miembros, con fórmula molecular C^HQ; y un dirradical anular tricíclico heteroaromático doblemente fusionado, que consta de 1 0 miembros a 14 miembros, que contiene átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C-j -Cg, en donde al menos un anillo del dirradical anular tricíclico heteroaromático doblemente fusionado es un anillo de fenileno o un anillo heteroaromático de 5 miembros o de 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C1-C5, estando el armazón sin sustituir o bien sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados de: halo, metilo, y metoxi. 14. La combinación según una cualquiera de las modalidades 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, y 13, en la cual el grupo hidrófobo, o bien el primer grupo hidrófobo en caso de que estén presentes dos grupos hidrófobos, es n-alquilo C4-C10; n-alquenilo C4-C10; n-alquinilo C^-C-j g, en donde los n-alquilo C4-C1 Q, n-alquenilo C4-C-10, y n-alquinilo C4-C-10 contienen opcionalmente un O ó S en lugar de un átomo de carbono, anillo bicíclico fusionado, que consta de 8 miembros a 10 miembros, que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C1 -C6; cicloalquilo de 5 miembros o de 6 miembros; heterocicloalquilo de 5 miembros o de 6 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C-i-C6; fenilo; o bien heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C-| -Cg; estando el cicloalquilo de 6 miembros, el heterocicloalquilo de 6 miembros, el fenilo, o el heteroarilo de 6 miembros, sin sustituir o bien monosustituidos en la posición 4, o bien disustituidos en la posición 3 y en la posición 4, en donde los sustituyentes están seleccionados de alquilo C-1-C4, OH, 0-(alquilo C1-C4), SH, S-(alquilo C-1 -C4), y NRaRb, en donde Ra y Rb están cada uno, de manera independiente, seleccionados de H y alquilo C-j-C-4, y siendo la anchura del cicloalquilo de 6 miembros, del heterocicloalquilo de 6 miembros, del fenilo, o del heteroarilo de 6 miembros, sustituidos, inferior a 4,0 . 15. La combinación según la modalidad 14, en la cual el grupo hidrófobo es fenilo o heteroarilo de 6 miembros. 16. La combinación según la modalidad 14, en la cual el grupo hidrófobo es heteroarilo de 6 miembros. 17. La combinación según una cualquiera de las modalidades 10, 1 1 , 12, y 13, en la cual el grupo hidrófobo, o bien el primer grupo hidrófobo en caso de que estén presentes dos grupos hidrófobos, está unido al armazón a través de una primera cadena espadadora que contiene de 1 a 3 átomos seleccionados de átomos de carbono, y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, estando los heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C ^ -CQ. 18. La combinación según la modalidad 17, en la cual la cadena contiene 3 átomos de carbono. 19. La combinación según la modalidad 18, en la cual el átomo de carbono de la cadena unida al grupo hidrófobo, o bien al primer grupo hidrófobo en caso de que estén presentes dos grupos hidrófobos, es un CH2. 20. La combinación según una cualquiera de las modalidades 3, 5, 6, 8, y 9, en la cual el segundo grupo hidrófobo es anillo bicíclico fusionado, que consta de 8 miembros a 0 miembros, que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C-| -C§; cicloalquilo de 5 miembros o de 6 miembros; heterocicloalquilo de 5 miembros o de 6 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C- -CQ\ fenilo; o bien heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo Ci -Cg; estando el cicloalquilo de 6 miembros, el heterocicloalquilo de 6 miembros, el fenilo, o el heteroarilo de 6 miembros, sin sustituir o bien monosustituidos en la posición 4, o bien disustituidos en la posición 3 y en la posición 4, en donde los sustituyentes están seleccionados de alquilo C1-C4, OH, 0-(alquilo C-1-C4), SH, S-(alquilo C1-C4), y NRaRD, en donde Ra y Rb están cada uno, de manera independiente, seleccionados de H y alquilo C-|-C4, y siendo la anchura del cicloalquilo de 6 miembros, del heterocicloalquilo de 6 miembros, del fenilo, o del heteroarilo de 6 miembros, sustituidos, inferior a 4,0 . 21. La combinación según la modalidad 20, en la cual el segundo grupo hidrófobo es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, o heteroarilo de 6 miembros. 22. La combinación según una cualquiera de las modalidades 6, 8, y 9, en la cual el segundo grupo hidrófobo está unido al armazón a través de una segunda cadena espaciadora que contiene de 1 a 3 átomos seleccionados de átomos de carbono y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos, en donde los heteroátomos están seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C-|-C6. 23. La combinación según la modalidad 22, en la cual el armazón es un fenileno o un dirradical anular hete roa rom ático monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C-]-C6, estando el armazón sin sustituir o bien sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, metilo, y metoxi, y la segunda cadena espadadora contiene 3 átomos. 24. La combinación según la modalidad 23, en la cual el átomo de la segunda cadena espadadora unido al armazón comprende el segundo aceptar de enlace de hidrógeno. 25. La combinación según la modalidad 22, en la cual el armazón es un dirradical anular bicíclico fusionado, en el cual un primer anillo está fusionado a un segundo anillo, seleccionado de: naftaleno y un anillo bicíclico heteroaromático fusionado, que consta de 8 a 10 miembros y que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C-|-Cg, siendo al menos un anillo del anillo bicíclico fusionado, fenileno o un anillo heteroaromático de 5 miembros o de 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C-\ -CQ, estando el armazón sin sustituir o bien sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de: halo, metilo, y metoxi; o bien un dirradical anular tricíclico doblemente fusionado, en el cual un primer anillo está fusionado a un segundo anillo, que está fusionado a un tercer anillo, seleccionado de: dirradical anular tricíclico aromático doblemente fusionado, de 14 miembros, con fórmula molecular C14H8; y un dirradical anular tricíclico heteroaromático doblemente fusionado, que consta de 10 miembros a 14 miembros, que contiene átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C1-C5, en donde al menos un anillo del dirradical anular tricíclico heteroaromático doblemente fusionado es un anillo de fenileno o un anillo heteroaromático de 5 miembros o de 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C-|-C6, estando el armazón sin sustituir o bien sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados de: halo, metilo, y metoxi; y el segundo grupo hidrófobo está unido al armazón a través de una segunda cadena espadadora que es CH2. 26. La combinación según una cualquiera de las modalidades 6, 8, y 9, en la cual el segundo grupo hidrófobo está unido al armazón a través de una segunda cadena espadadora que contiene de 1 a 3 átomos seleccionados de átomos de carbono y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos, estando los heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C^ -CQ. 27. La combinación según una cualquiera de las modalidades 6, 8, y 9, en la cual el primer grupo hidrófobo está unido al armazón a través de una primera cadena espaciadora, y el armazón está unido a través de una segunda cadena espaciadora al segundo grupo hidrófobo, en donde los enlaces de la primera y la segunda cadenas espaciadoras van hacia átomos diferentes del armazón monocíclico, o hacia átomos diferentes del primer anillo del armazón bicíclico, o bien hacia átomos diferentes del primer anillo del armazón tricíclico, y además en donde los átomos del armazón unidos a las cadenas espaciadoras están separados entre sí por 1 a 3 átomos. 28. La combinación según la modalidad 27, en la cual los átomos del armazón que están unidos a las cadenas espadadoras están separados entre sí por un átomo. 29. La combinación según la modalidad 27, en la cual la primera y la segunda cadenas espaciadoras están unidas al armazón en átomos de las cadenas que comprenden el primer y el segundo aceptores de enlace de hidrógeno, respectivamente. 30. La combinación según la modalidad 27, en la cual el armazón está sustituido con un sustituyente que está en posición para con respecto a la unión de la primera cadena espaciadora con el anillo, y estando el sustituyente seleccionado de halo, alquilo C1-C4, OH, 0-(alquilo C-1 -C4), SH, S-(alquilo C-1-C4), y NRgRb, en donde Ra y están cada uno, de manera independiente, seleccionados de H y alquilo C1-C4. 31 . La combinación según la modalidad 30, en la cual el sustituyente es metilo o metoxi. 32. La combinación según la modalidad 27, en la cual el armazón es el armazón bicíclico en el cual el segundo anillo está fusionado al primer anillo en las primera y segunda uniones de átomos, y las primera y segunda uniones de átomos están unidas, respectivamente, al primer y al segundo átomos del segundo anillo no situados en uniones, en donde la primera unión de átomos está a una distancia de dos átomos respecto al átomo del primer anillo que está enlazado a la primera cadena espaciadora, estando los dos átomos sin sustituir o bien sustituidos con fluoro; y el segundo átomo no situado en uniones, del segundo anillo, está sin sustituir o bien está sustituido con halo o con metilo. 33. La combinación según la modalidad 32, en la cual los dos átomos están sin sustituir. 34. La combinación según las modalidades 32 ó 33, en la cual el primer átomo no situado en uniones, del segundo anillo, comprende el segundo aceptar de enlace de hidrógeno. 35. La combinación según una cualquiera de las modalidades 32, 33, y 34, en la cual el segundo átomo no situado en uniones, del segundo anillo, está sustituido con halo o con metilo. 36. La combinación según una cualquiera de las modalidades 32, 33, 34 y 35, en la cual el segundo anillo es un anillo de 6 miembros. 37. La combinación según la modalidad 36, en la cual otro átomo no situado en uniones, del segundo anillo, que está separado del primer átomo no situado en uniones, del segundo anillo, por un átomo del anillo, comprende un tercer aceptar de enlace de hidrógeno. 38. La combinación según la modalidad 27, en la cual el armazón es un armazón tricíclico en el cual el segundo anillo está fusionado al primer anillo en las primera y segunda uniones de átomos, y el tercer anillo está fusionado al segundo anillo en las tercera y cuarta uniones de átomos, estando la tercera unión de átomos a una segunda distancia de dos átomos respecto al primer átomo no situado en uniones, del segundo anillo. 39. La combinación según la modalidad 38, en la cual el segundo anillo es un anillo de 6 miembros. 40. La combinación según la modalidad 38 ó 39, en la cual un átomo del tercer anillo, no situado en uniones, comprende el tercer aceptor de enlace de hidrógeno. 41. La combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 40, en la cual el peso molecular del inhibidor alostérico de MMP-13 es inferior a 001. 42. La combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 41 , en la cual el peso molecular del inhibidor alostérico de MMP-13 es inferior a 751. 43. La combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 42, en la cual el peso molecular del inhibidor alostérico de MMP-13 es inferior a 601. 44. La combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 43, en la cual el peso molecular del inhibidor alostérico de MMP-13 es inferior a 551. 45. La combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 44, en la cual el peso molecular del inhibidor alostérico de MMP-13 es inferior a 501 . 46. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 47. La composición farmacéutica según la modalidad 46, en la cual la combinación es la combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 45. 48. La composición farmacéutica según la modalidad 46 ó 47, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 1 miligramo hasta 500 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 10 miligramos hasta 600 miligramos. 49. La composición farmacéutica según la modalidad 48, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 2 miligramos hasta 250 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 10 miligramos hasta 300 miligramos. 50. La composición farmacéutica según la modalidad 49, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 300 miligramos. 51. La composición farmacéutica según la modalidad 50, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 200 miligramos. 52. La composición farmacéutica según la modalidad 51 , en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 100 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 100 miligramos. 53. Un método para tratar el deterioro del cartílago en un mamífero que lo precise, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 54. El método según la modalidad 53, en el cual la combinación es la combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 45. 55. Un método para tratar el deterioro del cartílago en un mamífero que lo precise, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una combinación de valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 56. El método según la modalidad 55, en el cual la combinación es la combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 45. 57. El método según la modalidad 55 ó 56, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 1 miligramo hasta 500 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 10 miligramos hasta 600 miligramos. 58. El método según la modalidad 57, en la cual ei valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 2 miligramos hasta 250 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 10 miligramos hasta 300 miligramos. 59. El método según la modalidad 58, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 300 miligramos. 60. El método según la modalidad 59, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 200 miligramos. 61. El método según la modalidad 60, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 100 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 100 miligramos. 61. Un método para tratar la inflamación en un mamífero que lo precise, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 62. El método según la modalidad 61 , en el cual la combinación es la combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 45. 63. Un método para tratar la inflamación en un mamífero que lo precise, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una combinación de valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 64. El método según la modalidad 63, en el cual la combinación es la combinación según una ualquiera de las modalidades 2 a 45. 65. El método según la modalidad 63 ó 64, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 1 miligramo hasta 500 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 10 miligramos hasta 600 miligramos. 66. El método según la modalidad 65, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 2 miligramos hasta 250 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 10 miligramos hasta 300 miligramos. 67. El método según la modalidad 66, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 300 miligramos. 68. El método según la modalidad 67, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de M P-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 200 miligramos. 69. El método según la modalidad 68, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 100 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 100 miligramos. 70. Un método para tratar la osteoartritis en un mamífero que lo precise, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 71 . El método según la modalidad 70, en el cual la combinación es la combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 45. 72. Un método para tratar la osteoartritis en un mamífero que lo precise, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una combinación de valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 73. El método según la modalidad 72, en el cual la combinación es la combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 45. 74. El método según la modalidad 72 ó 73, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 1 miligramo hasta 500 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 10 miligramos hasta 600 miligramos. 75. El método según la modalidad 74, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 2 miligramos hasta 250 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 10 miligramos hasta 300 miligramos. 76. El método según la modalidad 75, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 300 miligramos. 77. El método según la modalidad 76, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 200 miligramos. 78. El método según la modalidad 77, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 100 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 100 miligramos. 79. Un método para tratar la artritis reumatoide en un mamífero que lo precise, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 80. El método según la modalidad 79, en el cual la combinación es la combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 45. 81. Un método para tratar la artritis reumatoide en un mamífero que lo precise, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una combinación de valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 82. El método según la modalidad 81 , en el cual la combinación es la combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 45. 83. El método según la modalidad 81 u 82, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 1 miligramo hasta 500 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 10 miligramos hasta 600 miligramos. 84. El método según la modalidad 83, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 2 miligramos hasta 250 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 10 miligramos hasta 300 miligramos. 85. El método según la modalidad 84, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 300 miligramos. 86. El método según la modalidad 85, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de M P-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 200 miligramos. 87. El método según la modalidad 86, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 100 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 100 miligramos. 88. Un método para tratar la artritis psoriásica en un mamífero que lo precise, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 89. El método según la modalidad 88, en el cual la combinación es la combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 45. 90. Un método para tratar la artritis psoriásica en un mamífero que lo precise, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una combinación de valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP- 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 91. El método según la modalidad 90, en el cual la combinación es la combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 45. 92. El método según la modalidad 90 ó 91 , en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 1 miligramo hasta 500 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 10 miligramos hasta 600 miligramos. 93. El método según la modalidad 92, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 2 miligramos hasta 250 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 10 miligramos hasta 300 miligramos. 94. El método según la modalidad 93, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 300 miligramos. 95. El método según la modalidad 94, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 200 miligramos. 96. El método según la modalidad 95, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 100 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 100 miligramos. 97. Un método para tratar el dolor en un mamífero que lo precise, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 98. El método según la modalidad 97, en el cual la combinación es la combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 45. 99. Un método para tratar el dolor en un mamífero que lo precise, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una combinación de valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 100. El método según la modalidad 99, en el cual la combinación es la combinación según una cualquiera de las modalidades 2 a 45. 101 . El método según la modalidad 99 ó 100, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 1 miligramo hasta 500 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 10 miligramos hasta 600 miligramos. 102. El método según la modalidad 101 , en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 2 miligramos hasta 250 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 10 miligramos hasta 300 miligramos. 103. El método según la modalidad 102, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 300 miligramos. 104. El método según la modalidad 103, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 200 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 200 miligramos. 105. El método según la modalidad 104, en la cual el valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 5 miligramos hasta 100 miligramos, y el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una forma unitaria de dosificación en una cantidad desde 25 miligramos hasta 100 miligramos. Otra modalidad de la invención es una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 45, una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 46 a 52, o bien un método según una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 104, salvo porque se reemplaza valdecoxib, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por celecoxib o una farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención es cualquiera de las anteriores modalidades de una combinación que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto individual citado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, junto con celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención es cualquiera de las anteriores modalidades de composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación que contiene un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto individual citado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, junto con celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la invención es cualquiera de las anteriores modalidades de un método para tratar una enfermedad en un mamífero que la padece, que comprende administrar ai mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto individual citado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, junto con celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención es una combinación que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto individual citado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, junto con celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica que comprende una combinación que contiene un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto individual citado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, junto con celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la invención es un método para tratar una enfermedad que responde a la inhibición de MMP-13 y a la inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero que la padece, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación según una cualquiera de las modalidades 1 a 45. Otra modalidad de la invención es un método para tratar una enfermedad que responde a la inhibición de MMP-13 y a la inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero que la padece, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto individual citado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, junto con celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención es un método para tratar una primera enfermedad que responde a la inhibición de MMP-13 y una segunda enfermdad que responde a la inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero que las padece, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación según una cualquiera de las modalidades 1 a 45. Otra modalidad de la invención es un método para tratar una primera enfermedad que responde a la inhibición de MMP-13 y una segunda enfermedad que responde a la inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero que las padece, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual el inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto individual citado más adelante en los Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, junto con celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención es un método para tratar un estado artrítico en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de cualquiera de las combinaciones de la invención antes descritas, o de cualquiera de las composiciones farmacéuticas de la invención antes descritas, suficiente para tratar eficazmente el estado artrítico. Uso de una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar el deterioro del cartílago en un mamífero que lo precise. Uso de una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar la inflamación en un mamífero que lo precise. Uso de una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar la artritis reumatoide en un mamífero que lo precise. Uso de una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar la osteoartritis en un mamífero que lo precise. Uso de una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar la artritis psoriásica en un mamífero que lo precise. Uso de una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar el dolor en un mamífero que lo precise.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Tal como se ha señalado antes, la invención proporciona una combinación que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención proporciona también un método para tratar una enfermedad que responde a la inhibición de MMP-13 y de la ciclooxigenasa-2, que comprende administrar a un paciente que padezca dicha enfermedad la combinación de la invención que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. También se pueden combinar adicionalmente las combinaciones de la invención con otros agentes farmacéuticos, dependiendo de la enfermedad que se esté tratando. Los diversos términos son tales como se definirán más adelante, o cuando aparezcan dentro de la memoria descriptiva. El término "farmacóforo" significa la funcionalidad mínima de un compuesto que es requerida para presentar actividad, y se define comúnmente en términos de características de afinidad entre un centro o centros, y una enzima u objetivo receptor. Una manera de describir un farmacóforo consiste en describir los centros necesarios y sus posiciones relativas en el espacio, en combinación con sus características de receptor o de afinidad hacia las enzimas. Tal como se ha mencionado en lo que antecede, las características principales del presente farmacóforo pueden comprender, a grandes rasgos, un primer grupo hidrófobo, y opcionalmente un segundo grupo hidrófobo, y primer y segundo aceptores de enlaces de hidrógeno, y opcionalmente un tercer aceptar de enlaces de hidrógeno, conectados a través de cadenas espaciadoras a un armazón. El armazón es, preferente pero no necesariamente, un grupo cíclico. En cualquier caso, el armazón es cualquier grupo que sirve para orientar el primer grupo hidrófobo, y opcionalmente un segundo grupo hidrófobo, y el primer y el segundo aceptores de enlace de hidrógeno, y opcionalmente el tercer aceptar de enlace de hidrógeno, y las cadenas espadadoras, para permitir interacciones de afinidad entre el compuesto que contiene el farmacóforo y la enzima u objetivo de fijación del receptor. Estas características principales han sido descritas antes con detalle, y se ilustran más adelante. Para los fines de la presente invención, un inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto con un peso molecular inferior a 2001 unidades atómicas, que satisfaga los criterios de fijación antes descritos en cualquiera de las modalidades 2 a 45 de la invención. Más en particular, un inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto que se fije alostéricamente al sitio S1' de la enzima, con inclusión del canal S1 ', y de un sitio S1 " ahora descubierto, sin fijarse al zinc catalítico de MMP-13. Debe observarse que se consideraba que el sitio S1' de la MMP-13 era un canal aproximadamente lineal, con una abertura en la parte superior que permitía la introducción de una cadena lateral de aminoácido de un sustrato durante la fijación, y que estaba cerrado en su parte inferior. El solicitante ha descubierto que el sitio SV está compuesto realmente por un canal S1 ' conectado angularmente con un bolsillo ahora descubierto, al cual el solicitante ha denominado sitio S1 ". El sitio S1 " está abierto hacia el disolvente en su parte inferior, pudiendo exponer al disolvente un grupo funcional de los inhibidores aiostéricos del solicitante. Con fines ilustrativos, se puede considerar ahora que el sitio S1' de la enzima MMP- 3 es similar a un calcetín con un agujero en los dedos, siendo ei canal S1' la región que va desde aproximadamente la abertura hasta el tobillo, y siendo el sitio S1" la región correspondiente al pie, por debajo del tobillo. Más en particular, el canal S1' es una parte específica del sitio SV, y está formado en gran medida por Leu218, Val219, His222 y por restos de Leu239 hasta Tyr244. El sitio de unión S1 " que ha sido descubierto ahora está definido por los restos desde Tyr246 hasta Pro255. El sitio S1 " contiene al menos dos donantes de enlace de hidrógeno y grupos aromáticos que interaccionan con un compuesto que sea inhibidor alostérico de MMP-13. Aunque no desea quedar limitado por ninguna teoría particular, el inventor cree que el sitio S1 " podría ser un sitio de reconocimiento para colágeno de triple hélice, el sustrato natural de la MMP-13. Es posible que la conformación del sitio S1 " se vea modificada sólo cuando se fije a MMP-13 un compuesto adecuado, interfiriendo así con el proceso de reconocimiento del colágeno. Esta pauta de fijación ahora descubierta ofrece la posibilidad de una selectividad mayor a la que se puede conseguir con la pauta de fijación de los inhibidores selectivos de MMP-13, conocidos, en los cuales la pauta de fijación conocida requiere la ligación del átomo de zinc catalítico al sitio activo y la ocupación del canal S1\ pero no la del sitio S1". La invención proporciona compuestos que se fijan alostéricamente a MMP-13 y la inhiben, y que tienen un farmacóforo que comprende al menos un primer grupo hidrófobo y al menos un primer y un segundo aceptares de enlace de hidrógeno. Normalmente, o bien el compuesto poseerá un segundo grupo hidrófobo, o bien poseerá un tercer aceptor de enlace de hidrógeno, o bien poseerá tanto un segundo grupo hidrófobo como un tercer aceptor de enlace de hidrógeno. Cuando esté presente, el segundo grupo hidrófobo puede contribuir significativamente a la selectividad, ya que se ha encontrado que estabiliza el sitio S1 " de la enzima MMP, e interacciona con el mismo. Se puede definir de otra manera el farmacóforo en términos de los centros presentes en el mismo y de los sitios del receptor con los cuales interaccionan. La existencia y las propiedades del farmacóforo antes descrito están apoyadas por: (i) las determinaciones de la estructura cristalina del dominio catalítico de la metaloproteinasa-13 de matriz (siglas inglesas "dominio catalítico de MMP-13" o bien "MMP-13CD") cuando tiene inhibidores de acuerdo con la invención unidos al mismo, habiendo proporcionado estas determinaciones estructurales información detallada acerca de los sitios que son importantes para la unión alostérica entre un inhibidor y el MMP-13CD; y (ii) las relaciones estructura-actividad que han determinado con anterioridad compuestos inhibidores alostéricos de MMP-13 dentro de diversas series. Algunos de estos compuestos están descritos en solicitudes internacionales PCT en tramitación junto con la presente, que reivindican el beneficio de prioridad de los números de solicitud provisional de EE.UU. 60/268,780; 60/268,736; 60/268,756; 60/268,821 ; 60/268,861 ; 60/268,757; 60/268,782; 60/268,779; y 60/268,781 , todas ellas presentadas el 14 de febrero de 2001. También se han presentado los documentos con números de solicitud no provisional de EE.UU. 10/071 ,032; 10/075,918; 10/075,073; 10/075,069; 10/075,954; 10/075,654; 10/074,646; 10/075,909; y 10/071 ,073, que se refieren a las solicitudes internacionales PCT antes citadas, y reivindican prioridad de los números de solicitud provisional de EE.UU. 60/268,780; 60/268,736; 60/268,756; 60/268,821 ; 60/268,661 ; 60/268,757; 60/268,782; 60/268,779; y 60/268,781 , respectivamente. En el documento con número de solicitud provisional de EE.UU. 60/329,216; y en el documento con número de solicitud provisional de EE.UU. 60/329,181 , que está relacionado con el documento de solicitud internacional PCT, también en tramitación, PCT/EP01/1 1824, todos ellos presentados el 12 de octubre de 2001 , se describen otros compuestos. Todas estas solicitudes provisionales de EE.UU., solicitudes no provisionales de EE.UU., y solicitudes internacionales PCT, quedan incorporadas en la presente por referencia. Por conveniencia, en el cuadro A, a continuación, se ofrece la información de presentación de solicitudes de patente sobre inhibidores alostéricos de MMP-13.

CUADRO A Información de presentación de solicitudes de patente sobre inhibidores alostéricos de MMP-13 (a) NF significa que no se ha presentado la solicitud Un compuesto que sea un inhibidor alostérico de MMP-13 puede ser identificado por un técnico con pericia ordinaria en las técnicas farmacéuticas o médicas, evaluando un compuesto de prueba en cuanto a la inhibición de MMP-13 tal como se describe más adelante en los apartados Métodos Biológicos 1 ó 2, y en cuanto a la inhibición alostérica de MMP-13 sometiendo el compuesto de prueba a ensayos de inhibición de MMP-13 en presencia de un inhibidor para el zinc catalítico de la MMP-13, tal como se describe más adelante en los apartados Métodos Biológicos 3 ó 4. Además, un inhibidor alostérico de MMP-13 que posea un efecto antiinflamatorio, analgésico, antiartrítico o inhibidor del deterioro del cartílago, o cualquier combinación de estos efectos, puede ser identificado fácilmente por un técnico con pericia ordinaria en las técnicas farmacéuticas o médicas, evaluando el compuesto inhibidor alostérico de MMP-13 en un número cualquiera de ensayos bien conocidos para la determinación cuantitativa de los efectos del inhibidor alostérico de MMP-13 sobre el deterioro del cartílago, la artritis, la inflamación, o el dolor. Estos ensayos incluyen ensayos |n vitro que emplean muestras de cartílago, y ensayos |n vivo en animales enteros que miden la degradación del cartílago, la inhibición de la inflamación, o el alivio del dolor. Por ejemplo, en relación con la evaluación del deterioro del cartílago in vitro, se puede añadir a una porción de cartílago una cantidad de un inhibidor alostérico de MMP-13, o bien de vehículo testigo, junto con un agente que deteriore el cartílago, y estudiar los efectos inhibidores del deterioro del cartílago en ambas pruebas mediante el examen grosero o el examen histopatológico del cartílago, o bien a través de la medición de marcadores biológicos del deterioro del cartílago tales como, por ejemplo, el contenido de proteoglicano o el contenido de hidroxiprolina. Además, se pueden realizar pruebas |n vivo para evaluar el deterioro del cartílago de la manera siguiente: se puede administrar a un animal una cantidad de un inhibidor alostérico de MMP-13, o bien de vehículo testigo, junto con un agente que deteriore el cartílago, y estudiar los efectos del inhibidor alostérico de MMP-13 sobre el cartílago del animal mediante el examen grosero o el examen histopatológico del cartílago, mediante la observación, en un modelo agudo, de los efectos sobre limitaciones funcionales de la articulación afectada que son consecuencia del deterioro del cartílago, o bien a través de la medición de marcadores biológicos del deterioro del cartílago tales como, por ejemplo, el contenido de proteoglicano o el contenido de hidroxiprolina. A continuación se describen varios métodos para identificar un inhibidor alostérico de MMP-13 con propiedades inhibidoras del deterioro del cartílago. La cantidad que ha de ser administrada en un ensayo para identificar un inhibidor alostérico de MMP-13 depende del ensayo particular empleado, pero en cualquier caso no es superior a la cantidad máxima de compuesto que puede acomodar eficazmente el ensayo particular, que es bien conocida. De manera similar, los inhibidores alostéricos de MMP-13 que posean propiedades aliviadoras del dolor pueden ser identificados empleando uno cualquiera de los diversos modelos animales m vivo del dolor. También de manera similar, los inhibidores alostéricos de MMP- 13 que posean propiedades antiinflamatorias pueden ser identificados empleando uno cualquiera de los diversos modelos animales in vivo de la inflamación. En lo referente a un ejemplo de modelo de inflamación, véase por ejemplo la patente de EE.UU. número 6,239,429, que queda incorporada en la presente memoria por referencia. También de manera similar, los inhibidores alostéricos de MMP-13 que posean propiedades antiartríticas pueden ser identificados empleando uno cualquiera de los diversos modelos animales in vivo de la artritis. En lo referente a un ejemplo de modelo de artritis, véase por ejemplo también la patente de EE.UU. número 6,239,429. Cualquiera de los inhibidores alostéricos de MMP-13 es fácilmente asequible, bien sea comercialmente, o bien mediante metodología sintética bien conocida para los especialistas en la técnica de la química orgánica. En lo referente a síntesis específicas, véanse los ejemplos que siguen y las preparaciones de inhibidores alostéricos de MMP-13 descritas en las solicitudes de patente antes citadas. El término "celecoxib" significa el compuesto denominado 4-(5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida. El celecoxib está aprobado en la actualidad por la FDA para el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide, y la poliposis familiar adenomatosa. El celecoxib está en el mercado con el nombre comercial "Celebrex". Actualmente se están realizando ensayos clínicos con celecoxib para el tratamiento del cáncer de vejiga, quimioprevención del cáncer de pulmón, y para el dolor postoperatorio, y ha sido registrado para el tratamiento de la dismenorrea. El celecoxib tiene la estructura abajo dibujada: debe señalarse que la combinación de la invención puede incluir celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las combinaciones preferidas de la invención incluyen celecoxib. El término "valdecoxib" significa el compuesto denominado 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazol¡l)-bencenosulfonamida. El valdecoxib ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide, la dismenorrea, y el dolor general, y se encuentra en el mercado con el nombre comercial de "Bextra". Actualmente se están realizando ensayos clínicos con valdecoxib para el tratamiento de la migraña. El valdecoxib tiene la estructura abajo dibujada: debe señalarse que la combinación de la invención puede incluir valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las combinaciones preferidas de la invención incluyen valdecoxib. Debe señalarse además que tanto el celecoxib como el valdecoxib son inhibidores selectivos de la COX-2, que es conocida también como prostaglandina-sintasa-2, y como prostaglandina-PGH2-sintasa. La expresión "inhibidor selectivo de COX-2" significa compuestos que inhiben la COX-2 de manera selectiva frente a la COX-1 , de manera tal que el cociente de la CI50 de un compuesto con respecto a COX-1 dividida por la CI50 del compuesto con respecto a COX-2 es mayor que o igual a 5, en donde la proporción se determina en uno o más de los ensayos in vitro, in vivo, o ex vivo, que se describen más adelante. Todo lo que se necesita para determinar si un compuesto es un inhibidor selectivo de COX-2 es evaluar el compuesto en uno de los pares de ensayos descritos en los apartados de Métodos Biológicos 5 a 8 que figuran a continuación. Los inhibidores de COX-2 selectivos preferidos presentan una selectividad mayor del quíntuple en comparación con COX-1 en el ensayo descrito en el Método Biológico 5 que figura más adelante. El término "AINE" es un acrónimo de la frase "(medicamento) antiinflamatorio no esferoide", que hace referencia a cualquier compuesto que inhiba la ciclooxigenasa- ("COX-1") y la ciclooxigenasa 2. La mayoría de los AINE cabe dentro de una de las cinco clases estructurales siguientes: (1 ) derivados del ácido propiónico, tales como el ibuprofeno, naproxeno, diclofenac, y ketoprofeno, (2) derivados del ácido acético, tales como tolmetina y sulindaco; (3) derivados del ácido fenámico, tales como el ácido mefenámico y el ácido meclofenámico; (4) derivados del ácido bifenilcarboxílico, tales como el diflunisal y el flufenisal; y (5) oxicames, tales como piroxicam, peroxicam, sudoxicam, e isoxicam. Otros AINE útiles incluyen la aspirina, paracetamol, indometacina, y fenilbutazona. También pueden ser considerados AINE los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 tales como los descritos anteriormente. Para los fines de esta invención, el término "artritis", que es sinónimo de la expresión "estado artrítico", incluye la osteoartritis, artritis reumatoide, artropatía degenerativa, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil, y artritis psoriásica. Un inhibidor alostérico de MMP-13 que tiene un efecto antiartrítico es un compuesto tal como se ha definido antes, que inhibe el progreso, evita el progreso adicional, o invierte el progreso, parcial o totalmente, de uno cualquiera o más de los síntomas de cualquiera de las enfermedades artríticas enumeradas más arriba. Otras enfermedades y trastornos de mamíferos que pueden ser tratados mediante la administración de una combinación de la invención, sola o contenida en una composición farmacéutica tal como se definirá más adelante, incluyen: fiebre (con inclusión de fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe y otras infecciones víricas), resfriado común, dismenorrea, dolor menstrual, enfermedad inflamatoria del colon, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de disnea aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica de contacto, cáncer (por ejemplo cánceres de tumor sólido que incluyen el cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; neoplasias hematopoyéticas, que incluyen leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin, anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), úlceras tisulares, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedades periodontales, epidermólisis vesicular, osteoporosis, aflojamiento de implantes articulares artificiales, aterosclerosis (con inclusión de ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (con inclusión de aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, trauma de la cabeza, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (con inclusión del dolor lumbar y dolor cervical, cefalea y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, reversión del deterioro cognitivo, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesiones corneales, degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de heridas, distensiones o esguinces musculares o articulares, tendinitis, trastornos cutáneos (tales como psoriasis, eczema, escleroderma y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, míositis, bursitis, quemaduras, diabetes (con inclusión de diabetes de tipo I y de tipo II, retinopatía, neuropatía, y neuropatía diabéticas), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización corneal patológica, escleritis, enfermedades inmunodeficitarias (tales como el SIDA en personas y FLV, FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedades renales, infecciones por rickettsias (tales como la enfermedad de Lyme y la erlichiosis), enfermedades causadas por protozoos (tales como malaria, giardia, coccidia), trastornos de la reproducción (preferentemente en el ganado), epilepsia, convulsiones y choque séptico. Debe apreciarse que las metaloproteinasas de matriz incluyen, pero sin quedar limitadas a las mismas, las siguientes enzimas: MP-1 , denominada también colagenasa intersticial, colagenasa-1 , o colagenasa de tipo fibroblasto; MP-2, denominada también gelatinasa A o colagenasa de tipo IV de 72 kDa; MMP-3, denominada también estromelisina o estromelisina-1 ; MP-7, denominada también matrilisina o PUMP- ; MMP-8, denominada también colagenasa-2, colagenasa de neutrófilos o colagenasa de tipo polimorfonuclear ("de tipo PMN"); MP-9, denominada también gelatinasa B o colagenasa de tipo IV de 92 kDa; MMP-10, denominada también estromelisina-2; MMP-1 1 , denominada también estromelisina-3; MMP-12, denominada también metaloelastasa; MMP-13, denominada también colagenasa-3; MMP-14, denominada también 1-MMP de tipo membrana (siglas inglesas "MT") o bien MT1-MMP; MMP-15, denominada también MT2-MMP; MMP-16, denominada también MT3-MMP; MMP-17, denominada también MT4-MMP; MMP-18; y MMP-19. Otras MMP conocidas incluyen la MMP-26 (matrilisina-2). La expresión "inhibidor alostérico de MMP-13" significa un inhibidor que se fija, se coordina, o se liga, a un sitio de la enzima MMP-13 que se encuentra en un lugar distinto del sitio catalíticamente activo de la enzima, siendo el sitio catalíticamente activo de la enzima el sitio en el cual el catión de zinc catalítico de la enzima MMP-13 se fija, se liga o coordina a un sustrato o sustratos naturales. Por tante, un inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier inhibidor de MMP-13 que no se fije, coordine ni ligue, ni directa ni indirectamente a través de una molécula de agua puentente, al catión de zinc catalítico de una MMP-13. Además, tal como se emplea en la presente memoria, un inhibidor alostérico de MMP-13 es un compuesto que no se liga, coordina, ni fija al catión de zinc catalítico de MMP-13, ni de una forma truncada de la misma, y es >5 veces más potente en vitro frente a MMP-13, o una forma truncada de la misma, que frente a al menos otras dos enzimas metaloproteinasas de matriz, entre ellas la MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-1 1 , MMP-12, MMP- 4, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-2 , y MMP-26, y la alfa-convertasa del factor de necrosis tumoral (siglas inglesas "TACE"). Son un aspecto preferido de la presente invención combinaciones que comprenden inhibidores alostéricos de MMP-13 que son inhibidores selectivos de MMP-13 frente a MMP-1. Constituyen otros aspectos de la invención inhibidores alostéricos de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son >10, >20, >50, > 00, ó > 000 veces más potentes frente a ???-13 ' que frente a, al menos, otras dos enzimas MMP o TACE cualesquiera. Aún constituyen otros aspectos de la invención inhibidores alostéricos de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son inhibidores selectivos de MMP-13 frente a 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 otras enzimas MMP, o frente a TACE y 1 , 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 otras enzimas MMP. Debe observarse que la selectividad de un inhibidor alostérico de MMP- 3, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una característica multidimensional que incluye el número de otras enzimas MMP y TACE sobre las cuales está presente la selectividad de la inhibición de MMP-13, y el grado de selectividad de la inhibición de MMP-13 sobre otras MMP o TACE particulares, medido, por ejemplo, por medio de la CI50 expresada como concentración micromolar de inhibidor para la inhibición de la otra enzima MMP o TACE, dividido por la CI50 expresada como concentración micromolar de inhibidor para la inhibición de MMP-13. La frase "grupo hidrófobo" significa un grupo funcional, presente en un inhibidor alostérico de una enzima MMP-13, que carece de afinidad hacia el agua. Los ejemplos ilustrativos de grupos hidrófobos incluyen n-alquilo C4-C-10; n-alquenilo C4-C-10; n-alquinilo C4-C10, en donde el n-alquilo C4-C-10. e' n-alquenilo C4-C10. y el n-alquinilo C4-C10 contienen opcionalmente un O o un S en lugar de un átomo de carbono, anillo bicíclico fusionado de 8 miembros o de 10 miembros, que contiene átomos de carbono; cicloalquilo de 5 miembros o de 6 miembros; fenilo; y heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C1-C4, en donde el cicloalquilo de 6 miembros y el fenilo están sin sustituir o bien están monosustituidos en la posición 4, o bien están disustituidos en la posición 3 y en la posición 4, estando los sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4, 0-(alquilo C1-C4), S-(alquilo C1 -C4), y NRaR(-), en donde Ra y R^ están cada uno seleccionados, de manera independiente, de H y alquilo C-1-C4. La frase "aceptor de enlace de hidrógeno" significa un grupo funcional presente en un inhibidor alostérico de una enzima MMP-13, que contiene un átomo electronegativo que puede formar una interacción electrostática con un grupo funcional HO-, HN<, ó HS- presente en una enzima MMP-13. Los ejemplos ilustrativos de grupos aceptores de enlace de hidrógeno incluyen OH, O-R, SH, S-R, NRaRb, fluoro, CN, oxo, tioxo, =N-RC, N02, C02R, C(0)NRaRb C(S)NRaRD, S(0)R, S(0)2R, un heteroaromático de 5 miembros o de 6 miembros tal como se definirá más adelante, y un heterocicloalquilo de 3 miembros hasta 6 miembros tal como se definirá más adelante, en donde R, Ra, y RD están cada uno seleccionados, de manera independiente, de H, alquilo C-1-C4, C(0)-H, C(0)-(alquilo C-1-C4), y C(S)- (alquilo C-|-C4), y Rc es H, OH, ó CN. El término "centroide" significa un centro de masas. El término significa ángstrom. El término "tolerancia" significa el intervalo de desviación, expresado en ángstroms, permitido en la posición o las posiciones relativas de uno o varios grupos funcionales. La frase "posición relativa" significa la posición en tres dimensiones de un segundo, tercer, cuarto, etc., grupo funcional respecto a un primer grupo funcional que está en una posición de centroide. La expresión "coordenada cartesiana" significa cualquiera de las tres coordenadas que sitúan a un punto en el espacio, e indican su distancia a uno cualquiera de tres planos de coordenadas secantes entre sí, medida de manera paralela a uno de los tres ejes rectilíneos, formado este eje por la intersección de los otros dos planos. La expresión "armazón monocíclico" significa un dirradical anular de fenileno o bien un dirradical anular heteroaromático monicíclico, de 5 miembros o de 6 miembros, que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C-j- Cg, y estando el armazón monocíclico sin sustituir o bien sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, metilo, y metoxi. Los ejemplos ilustrativos de un armazón monocíclico incluyen fenileno, isoxazolidilo, pirrolidilo, piridinilo, fluoropiridinilo, y similares. La expresión "armazón bicíclico" significa un dirradical anular bicíclico fusionado en el cual un primer anillo está fusionado a un segundo anillo, seleccionado de naftaleno y un anillo bicíclico heteroaromático fusionado, que consta de 8 miembros a 10 miembros, y que contiene átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C-j-Cg, en donde al menos un anillo del anillo bicíclico fusionado es fenileno o un anillo heteroaromático de 5 miembros o de 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C- - Cg, estando el armazón sin sustituir o bien sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de: halo, metilo, y metoxi. Los ejemplos Ilustrativos de armazones bicíclicos incluyen naftalendiílo, indoldiílo, 2,3-dihidroindoldiílo, benzotriazoldiílo, ftalimidodiílo, ,3-metilendioxo- bencendiílo, y el compuesto de fórmula (a) la expresión "armazón tricíclico" significa un dirradical anular tricíclico doblemente fusionado, en el cual un primer anillo está fusionado a un segundo anillo, el cual está fusionado a un tercer anillo, seleccionado de: un dirradical anular tricíclico aromático doblemente fusionado, de 14 miembros, con fórmula molecular C-^Hs; y un dirradical anular tricíclico heteroaromático doblemente fusionado, que consta de 10 miembros a 14 miembros, que contiene átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C -\ -CQ, en donde al menos un anillo del dirradical anular tricíclico heteroaromático doblemente fusionado es un anillo de fenileno o un anillo heteroaromático de 5 miembros o de 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C1-C5, estando el armazón sin sustituir o bien sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados de: halo, metilo, y metoxi. Los ejemplos ilustrativos de armazones tricíclicos incluyen antracenodiílo, dibenzofuranodiílo, 1 ,8-naftalimido-diílo, 2,3-naftalimido-diílo, y el compuesto de fórmula (b) el término "fenileno" significa un dirradical monocíclico aromático de fórmula molecular C6H4, o bien C6H3 en el caso de un fenileno fusionado, que puede estar sin sustituir o bien puede estar sustituido tal como se ha descrito antes. El término "heteroaromático" significa un anillo aromático que contiene átomos de carbono y heteroátomos tal como se ha definido antes. La expresión "heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros" significa un radical monocíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C-1-C4, que puede estar sin sustituir o bien estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de: alquilo C1-C4, oxo, tioxo, OH, 0-(alquilo C1-C4), SH, S-(alquilo C-1-C4), y NRaRb, en donde Ra y Rb están cada uno, de manera independiente, seleccionados de H y alquilo C-1-C4. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros incluyen tetrazolilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, 3-fluoroisoxazolilo, y similares. La expresión "cadena espadadora" significa un grupo dirradical de alquileno, lineal o ramificado, con 1 a 5 átomos de carbono, o bien un grupo dirradical de heteroalquileno, lineal o ramificado, con 1 a 5 miembros, que contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, y N-R, en donde R es H o alquilo C ^ -CQ, en el cual los grupos alquileno y heteroalquileno están sin sustituir o bien están sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de oxo ("=0"), tioxo ("=S"), =N-CN, fluoro, metoxi, y CN. Los ejemplos ilustrativos de cadenas espadadoras Incluyen CH2, CH(CH3), C=0, CH2C(0)NH, 0(CH2)2, (CH2)3, y similares. La expresión "alquileno con 1 a 5 átomos de carbono" significa un dlrradical de cadena carbonada que es lineal o ramificado, y que está sin sustituir o que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: oxo ("=0"), tioxo ("=S"), =N-CN, fluoro, metoxi, y CN. Los ejemplos ilustrativos de alquílenos con 1 a 5 átomos de carbono incluyen CH2, CH(CH3), C=0, (CH2)3, y similares. La expresión "heteroalquileno con 1 a 5 miembros" significa un dirradical de cadena que contiene de 0 a 4 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, y N-R, en donde R es H o alquilo C-| -Cg, que es lineal o ramificado, y que está sin sustituir o bien está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo ("=0"), tioxo ("=S"), =N-CN, fluoro, metoxi, y CN. Los ejemplos ilustrativos de heteroalquilenos con 1 a 5 miembros incluyen CH2C(0)NH, 0(CH2)2, y similares. La expresión "cicloalquilo de 5 ó 6 miembros" significa un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, que está sin sustituir o bien está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de: alquilo C-1-C4, oxo, tioxo, =N-CN, OH, 0-(alquilo C1 -C4), SH, S-(alquilo C1-C4), y NRaRb, en donde Ra y están cada uno, de manera independiente, seleccionados de H y alquilo C-1-C4. La expresión "heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros" significa un grupo ciclopentilo o ciciohexilo en el cual de 1 a 3 átomos de carbono han sido sustituidos con heteroátomos seleccionados de O, S, N, y N-R, en donde R es H o alquilo C1-C4, que está sin sustituir o bien está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de: alquilo C-1-C4, oxo, tioxo, OH, 0-(alquilo C-j -C-4), SH, S-(alquilo C-1-C4), y NRaRe, en donde Ra Y ¾ están cada uno, de manera independiente, seleccionados de H y alquilo C1-C4. El término "Thr245" significa la treonina 245 de una enzima MMP-13. El término "Thr247" significa la treonina 247 de una enzima MMP-13. El término "Met253" significa la metionina 253 de una enzima MMP-13. El término "His251 " significa la histidina 251 de una enzima MMP-13. La expresión "n-alquilo C4-C10" significa un grupo alquilo normal con 4 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de n-alquilo C4-C-10 incluyen n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octi!o, n-nonilo, y n-decilo. El grupo n-alquilo C4-C10 puede contener, opcionalmente, un O ó S en lugar de un átomo de carbono. Los ejemplos ilustrativos de n-alquilo C4-C-10 que contiene opcionalmente un O ó S en lugar de un átomo de carbono incluyen n-butoxi, n-propiloximetilo, y 10-hidroxi-n-decilo. La expresión "n-alquenilo C4-C10" significa un grupo alquenilo normal con 4 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de n-alquenilo C4-C-10 incluyen ?-2-buten-l-ilo, n-2-penten-3-ilo, n-5-hexen-1-ilo, ?-1 -hepten- 2-ilo, n-1-octen-1-ilo, n-8-nonen-2-ilo, y n-4-decen-4-ilo. El grupo n-alquenilo C4-C10 puede contener, opcionalmente, un O ó S en lugar de un átomo de carbono. Los ejemplos ilustrativos de n-alquenilo C4-C-10 que contiene opcionalmente un O ó S en lugar de un átomo de carbono incluyen n-2-butenoxi, n-2~propenilox¡metilo, y 10-hidroxi-n-1-decenilo. La expresión "n-alquinilo C4-C10" significa un grupo alquinilo normal con 4 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de n-alquinilo C4-C10 incluyen n-2-butin~1-ilo, n-2-pentin-4-ilo, n-5-hexin-1-ilo, n-1-heptin-3-ilo, ?-1-octin-l-ilo, n-8-nonin-2-ilo, y n-4-decin-4-ilo. El grupo n-alquinilo C4-C-j o puede contener, opcionalmente, un O ó S en lugar de un átomo de carbono. Los ejemplos ilustrativos de n-alquinilo C4-C10 que contiene opcionalmente un O ó S en lugar de un átomo de carbono incluyen ?-2-butinoxi, ?-2-propiniloximetilo, y 10-hidroxi-n-1-decinilo. La expresión "alquilo C1-C4" significa un radical hidrocarbonado con 1 a 4 átomos de carbono, que es lineal o ramificado, que está sin sustituir, o bien está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de manera independiente de fluoro y CN. La expresión "0-(alquilo C1-C4)" significa un grupo alquilo C1-C4 tal como ha sido definido antes, unido a un radical de oxígeno. La expresión "S-(alquilo C1-C4)" significa un grupo alquilo C-1-C4 tal como ha sido definido antes, unido a un radical de azufre. El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. La expresión "átomo de cadena espadadora" significa un átomo de la cadena espadadora tal como ha sido definida antes. Las expresiones "separado por dos átomos" y "dos átomos de distancia" son sinónimas, se refieren a la separación entre dos grupos, y significan que uno de los dos grupos que están separados está unido a un primer átomo de los dos átomos, el cual primer átomo está a su vez unido a un segundo átomo de los dos átomos, el cual segundo átomo está a su vez unido al segundo de los dos grupos que están separados. Debe observarse que un átomo del armazón, o el átomo de una cadena espaciadora que está unido directamente al armazón, pueden comprender un grupo aceptar de enlace de hidrógeno tal como ha sido definido antes. Los ejemplos ilustrativos de un átomo del armazón que comprende un grupo aceptar de enlace de hidrógeno incluyen los armazones que contienen un átomo de carbono sustituido con oxo ("=0") o con fluoro. Los ejemplos ilustrativos de un átomo de una cadena espaciadora que está unido directamente a un armazón que comprende un grupo aceptar de enlace de hidrógeno incluyen cadenas espaciadoras en las cuales el átomo que está unido directamente al armazón es un O ó S, o bien en las cuales el átomo que está unido directamente al armazón comprende un dirradical carbonilo (">C=0") o un dirradical que es CHF ó CF2. Debe observarse que el primer anillo del armazón bicíclico o tricíclico es, a menos que se especifique otra cosa en la presente memoria, el anillo unido al grupo hidrófobo o bien, cuando hay dos grupos hidrófobos, al primer grupo hidrófobo. Debe observarse que la conjunción de un armazón y un sustituyente presente sobre el armazón, significa que el átomo del armazón lleva el sustituyente. La expresión "anillo bicíclico fusionado" significa un primer anillo y un segundo anillo, en los cuales el primer y el segundo anillo comparten dos y sólo dos átomos, pudiendo ser denominados en la presente memoria estos dos átomos "primer átomo de conjunción y segundo átomo de conjunción". Debe señalarse también que en la presente memoria, a los átomos del primer anillo y del segundo anillo que están en cada caso unidos al primer átomo de conjunción se les puede denominar "primeros átomos de no conjunción", y a los átomos del primer anillo y del segundo anillo que están en cada caso unidos al segundo átomo de conjunción se les puede denominar "segundos átomos de no conjunción". Debe observarse que un "anillo tricíclico doblemente fusionado" significa tres anillos: un primer anillo, un segundo anillo, y un tercer anillo, en los cuales el primer anillo y el segundo anillo comparten dos y sólo dos átomos, pudiendo ser denominados en la presente memoria estos dos átomos "primer átomo de conjunción y segundo átomo de conjunción", y el segundo anillo y el tercer anillo comparten dos y sólo dos átomos, pudiendo ser denominados en la presente memoria estos dos átomos "tercer átomo de conjunción y cuarto átomo de conjunción". Debe señalarse también que en la presente memoria, a los átomos del primer anillo y del segundo anillo que están en cada caso unidos al primer átomo de conjunción se les puede denominar "primeros átomos de no conjunción del primer anillo y del segundo anillo", respectivamente, y a los átomos del primer anillo y del segundo anillo que están en cada caso unidos al segundo átomo de conjunción se les puede denominar "segundos átomos de no conjunción del primer anillo y del segundo anillo", respectivamente. Debe señalarse además que en la presente memoria, a los átomos del segundo anillo y del tercer anillo que están en cada caso unidos al tercer átomo de conjunción se les puede denominar "terceros átomos de no conjunción del primer anillo y del segundo anillo", respectivamente, y a los átomos del segundo anillo y del tercer anillo que están en cada caso unidos al cuarto átomo de conjunción se les puede denominar "cuartos átomos de no conjunción del primer anillo y del segundo anillo", respectivamente. A menos que se definan los sustituyentes de otro modo, un compuesto de la invención puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces en cualquiera de 1 a 3 átomos de carbono, respectivamente, siendo cada uno de los átomos de carbono capaz de estar sustituido a través del reemplazo de un átomo de hidrógeno con un grupo seleccionado, de manera independiente, de: alquilo C1-C4; alquenilo C2-C4; alquinilo C2-C4; CF3; halo: OH; 0-(alquilo C1 -C4); OCH2F; OCHF2; OCF3; OC(0)-(alquilo C-|-C4); OC(0)0-(alquilo Ci -C4); OC(0)NH-(alquilo Ci-C4); OC(0)N(alquilo 0-1-04)2; OC(S)NH-(alquilo C1-C4); OC(S)N(alquilo 0^04)2; SH; S-(alquilo C1-C4); S(0)-(alquilo C1 -C4); S(O)2-(alquil0 C-|-C4); SC(0)-(alquilo C1-C4); SC(0)0-(alqui!o C-i-C4); NH2; N(H)-(alquilo Ci-C4); N(alquilo 0-1-04)2; N(H)C(0)-(alquilo C-1-C4); N(CH3)C(0)-(alquilo C-1-C4); N(H)C(O)-0F3; N(CH3)C(0)-CF3; N(H)C(S)-(alquilo C1-C4); N(CH3)C(S)-(alquilo C-|-C4); N(H)S(0)2-(alquilo C1-C4); N(H)C(0)NH2; N(H)C(0)NH-(alquilo C-| -C4); N(CH3)C(0)NH-(alquilo C-1-C4); N(H)C(0)N(alquilo C-i-C4)2; N(CH3)C(0)N(alquilo C-|-C4)2; N(H)S(0)2NH2; N(H)S(0)2NH-(alquilo C1-C4); N(CH3)S(0)2NH-(alquilo C1-C4); N(H)S(0)2N(alqu¡lo Ci -C4)2; N(CH3)S(O)2N(alquil0 C-)-C4)2; N(H)C(0)0-(alquilo C-1 -C4); N(CH3)C(0)0-(alquilo C1-C4); N(H)S(0)20-(alquilo 0-?-04); N(CH3)S(0)20-(alquilo C<|-C4); N(CH3)C(S)NH-(alquilo C -C4) N(CH3)C(S)N(alquilo C-|-C4)2; N(CH3)C(S)0-(alquilo C1 -C4); N(H)C(S)NH2; N02; C02H; C02-(alqu¡lo C1-C4); C(0)N(H)OH; C(0)N(CH3)OH; C(0)N(CH3)0-(alquilo C-| -C4); CCOíNCHKalquilo C^^); C(0)N(alqu¡lo C-i-C4)2; C(S)N(H)-(alquilo C1-C4); C(S)N(alqu¡lo C-| -C4)2; C(NH)N(H)-(alquilo C^); C(NH)N(alquilo C-|-C4)2; C(NCH3)N(H)-(alquilo C1-C4); C(NCH3)N(alquilo C^-C^, C(0)-(alquilo Ci-C4); C(NH)-(alqu¡lo C1-C4); C(NCH3)-(alquilo C-|-C4); C(NOH)-(alquilo C-J-C4); C(NOCH3)-(alquilo C1-C4); CN; CHO; CH2OH; CH20-(alqu¡lo C1-C4); CH2NH2; CH2N(H)-(alquilo C1-C4); y CH2N(alqu¡lo C-|-C4)2; en los cuales "alquilo C-| -C4" significa una cadena aiquílica lineal o ramificada, no sustituida, con 1 a 4 átomos de carbono; "alquenilo C2-C4" significa una cadena alquenílica lineal o ramificada, no sustituida, con 2 a 4 átomos de carbono; "alquinilo C2-C4" significa una cadena alquinílica lineal o ramificada, no sustituida, con 2 a 4 átomos de carbono; El término "CI50" significa la concentración de un compuesto, expresada usualmente como concentración micromolar o nanomolar, requerida para inhibir al 50% la actividad catalítica de una enzima. El término "DE40" significa la concentración de un compuesto, expresada usualmente como concentración micromolar o nanomolar, requerida para tratar una enfermedad en aproximadamente el 40% de un grupo de pacientes. El término "DE30" significa la concentración de un compuesto, expresada usualmente como concentración micromolar o nanomolar, requerida para tratar una enfermedad en el 30% de un grupo de pacientes. La expresión "composición farmacéutica" significa una composición adecuada para ser administrada en el uso médico o veterinario, El término "mezclado" y la expresión "mezclado con" son sinónimos, y significan el estado de encontrarse en una mezcla homogénea o heterogénea. Se prefiere una mezcla homogénea. Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "deterioro del cartílago" significa un trastorno del cartílago hialino y del hueso subcondrial caracterizado por hipertrofia de tejidos dentro y alrededor de las articulaciones implicadas, que puede estar acompañada o no por el deterioro de la superficie del cartílago hialino. El término "tratar", que está relacionado también con derivados del mismo tales como "tratado", significa administrar una combinación de la invención tal como ha sido definida antes, que inhibe el progreso, evita el progreso adicional, o invierte la progresión, de manera parcial o total, de uno cualquiera o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos antes citados. El término "comprende", que es sinónimo de los términos "incluye", "contiene", o "caracterizado por", es inclusivo, es decir, no es cerrado, y no excluye elementos o pasos de proceso adicionales, no citados, dentro del alcance de la invención que se describe después del término. La expresión "compuesto por" es cerrada, y excluye cualquier elemento, paso, o ingrediente no especificado en la descripción de la invención que viene detrás de la expresión. La expresión "compuesto esencialmente por" limita el alcance de la invención que sigue a los elementos, pasos, o ingredientes especificados, y a aquellos elementos, pasos, o ingredientes adicionales que no afecten materialmente a las características básicas y novedosas de la invención. La combinación de la invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los antes citados, salvo por el hecho de que uno o varios átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente presentes en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H> 13C, 14Cf 15N, 180> 170, 31P, 32Pi 35Sj 18F y 6ci, respectivamente. Se hallan dentro del alcance de la invención compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos. Algunos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales se han incorporado isótopos radiactivos tales como 3|-| y 14c, son útiles en experimentos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los compuestos tritiados, es decir, marcados isotópicamente con 3H, y los marcados isotópicamente con ^C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos pesados tales como el deuterio, es decir 2H, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas resultantes de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semi-vida in vivo incrementada, o necesidades de dosificación disminuidas, y por tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias. En general, los análogos isotópicamente marcados de los compuestos anteriormente descritos en esta memoria pueden ser preparados llevando a cabo los procedimientos antes incorporados por referencia o los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones que vienen más adelante, pero incorporando un reactivo isotópicamente marcado, de fácil disponibilidad, en lugar de un reactivo sin marcar isotópicamente. Un técnico con pericia ordinaria apreciará que las combinaciones de la invención son útiles para tratar una amplia gama de enfermedades. Un técnico con pericia ordinaria apreciará también que cuando se emplean las combinaciones de la invención en el tratamiento de una enfermedad, se pueden combinar las combinaciones de la invención con diversos agentes terapéuticos ya existentes para dicha enfermedad. Para el tratamiento de la artritis reumatoide, se pueden combinar las combinaciones de la invención con agentes tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de inmunoglobulina contra receptor de TNF (tales como Enbrel®), metotrexato a bajas dosis, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofin, o bien oro por vía parenteral o por vía oral. También se pueden emplear las combinaciones de la invención en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para ser empleados en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esferoides (abreviados AINE en lo que sigue) habituales tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intra-articulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como Hyalgan y Synvisc. Esta invención se refiere también a un método o a una composición farmacéutica para tratar procesos y enfermedades inflamatorias, que comprende administrar una combinación de esta invención a un mamífero, con inclusión de los seres humanos, gatos, ganado o perros, siendo dichos procesos y enfermedades inflamatorias como han sido definidos con anterioridad, y siendo empleada dicha combinación inhibitoria en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales, en las siguientes condiciones: A. ) cuando una articulación ha llegado a inflamarse gravemente y al mismo tiempo está infectada por bacterias, hongos, protozoos y/o virus, se administra dicha combinación inhibitoria combinada con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios y/o antivíricos; B. ) cuando se desea un tratamiento múltiple del dolor y de la inflamación, se administra dicha combinación inhibitoria combinada con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados de manera independiente del grupo compuesto esencialmente por: (1 ) AINE; (2) antagonistas de receptor H-j ; (3) antagonistas de receptores B-¡ y B2 de cininas; (4) inhibidores de prostaglandinas seleccionados del grupo compuesto por antagonistas de receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE; (5) inhibidores de tromboxano A2 (inhibidores de TXA2); (6) inhibidores de 5-, 12- y 5-lipoxigenasa; (7) inhibidores de leucotrieno LTC4, LTD4/LTE4, y LTB4; (8) antagonistas de receptores de PAF; (9) oro en forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrófilos; (10) agentes inmunosupresores seleccionados del grupo compuesto por ciclosporina, azatioprina, y metotrexato; (11 ) glucocorticoides antiinflamatorios; (12) penicilamina; (13) hidroxicloroquina; (14) agentes antigotosos, entre ellos la colchicina; inhibidores de xantina-oxidasa, entre ellos el alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados de probenecid, sulfinpirazona, y benzobromarona; C.) cuando se tratan en mamíferos de edad avanzada estados morbosos, síndromes y síntomas que se encuentran en mamíferos geriátricos, se administra dicha combinación inhibitoria combinada con uno o más miembros, seleccionados de manera independiente, del grupo compuesto esencialmente por: (1 ) agentes nootrópicos para contrarrestar la pérdida de memoria o la disminución de la misma; (2) agentes antihipertensores y otros fármacos cardiovasculares destinados a contrarrestar las consecuencias de la aterosclerosis, hipertensión, isquemia de miocardio, angina, insuficiencia cardíaca congestiva, e infarto de miocardio, seleccionados del grupo compuesto por: a. diuréticos; b. vasodilatadores; c. antagonistas de receptores ß-adrenérgicos; d. inhibidores de la enzima conversora de angiotensina-ll (inhibidores de ECA), solos u opcionalmente junto con inhibidores de endopeptidasa neutra; e. inhibidores de receptor de angiotensina-ll; f. inhibidores de renina; g. antagonistas del calcio; h. agentes simpatolíticos; i. agonistas a2-adrenérgicos; j. agonistas de receptores a-adrenérgicos; y k. inhibidores de HMG-CoA-reductasa (antihipercolesterolémicos); (3) agentes antineoplásicos seleccionados de: a. fármacos antimitóticos seleccionados de: i. alcaloides de la vinca seleccionados de [1] vinblastina y [2] vincristina; (4) secretagogos de hormona del crecimiento; (5) analgésicos potentes; (6) anestésicos locales y sistémicos; y (7) antagonistas de receptor H2, inhibidores de la bomba de protones, y otros agentes gastroprotectores. Se puede administrar el ingrediente activo de la presente invención en combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados del grupo compuesto esencialmente por las clases de dichos inhibidores y ejemplos de los mismos que incluyen inhibidores de metaloproteinasas de matriz, inhibidores de agrecanasa, inhibidores de TACE, antagonistas de receptor de leucotrieno, inhibidores de la elaboración y liberación de IL-1 , ILra, antagonistas de receptor H-j ; antagonistas de receptor B-| y B2 de cinina; inhibidores de prostaglandinas tales como antagonistas de PGD, PGF, PGI2 y PGE; inhibidores de tromboxano A2 (inhibidores de TXA2); inhibidores de 5- y 12-lipoxigenasa; inhibidores de leucotrieno LTC4, LTD4/LTE4, y LTB4; antagonistas de receptores de PAF; oro en forma de un grupo aurotio junto con varios grupos hidrófilos; agentes inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides antiinflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes antigotosos, por ejemplo colchicina; inhibidores de xantina-oxidasa, por ejemplo alopurinoi; y agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona, y benzobromarona. Se pueden emplear también las combinaciones de la presente invención en combinación con agentes antineoplásicos tales como endostatina y angiostatina, o bien fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, taxol, taxotere, y alcaloides tales como vincristina y antimetabolítos tales como metotrexato. Se pueden emplear también las combinaciones de la presente invención en combinación con agentes antihipertensores y otros fármacos cardiovasculares destinados a contrarrestar las consecuencias de la aterosclerosis, entre ellas la hipertensión, de la isquemia de miocardio, entre ellas la angina, la insuficiencia cardíaca congestiva, y el infarto de miocardio, seleccionados de vasodilatadores tales como hidralazina, antagonistas de receptores ß-adrenérgicos tales como propanolol, antagonistas del calcio tales como nifedipino; agonistas a2-adrenérgicos tales como clonidina; antagonistas de receptores a-adrenérgicos tales como prazosin, e inhibidores de HMG-CoA-reductasa (antihipercolesterolémicos) tales como lovastatina o atorvastatina. Se pueden administrar también las combinaciones de la presente invención en combinación con uno o más agentes antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios, antivíricos, o agentes terapéuticos similares. Se pueden emplear también las combinaciones de la presente invención en combinación con agentes que actúan sobre el sistema nervioso central (SNC) tales como antidepresivos (por ejemplo sertralina), fármacos antiparkinsonianos (tales como L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAO-B tales como selegilina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la sintasa de óxido nítrico neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezilo, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. Se pueden emplear también las combinaciones de la presente invención en combinación con agentes contra la osteoporosis tales como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o Fosamax, y agentes ¡nmunosupresores tales como FK-506, y rapamicina. La presente invención se refiere también a la formulación de la combinación de la presente invención, sola o junto con uno o más agentes terapéuticos que han de formar la combinación pretendida, también cuando dichos distintos fármacos tienen diferentes semi-vidas, creando formas de liberación controlada de dichos fármacos con diversos tiempos de liberación, consiguiendo una dosificación relativamente uniforme, o bien, en el caso de pacientes no humanos, una forma de dosificación de alimento medicado en el cual los citados fármacos empleados en la combinación están presentes a la vez, mezclados en la composición de alimento. Se prevé también, de acuerdo con la presente invención, la co-administración, en la cual la combinación de los fármacos se consigue mediante la administración simultánea de los fármacos que han de ser administrados en combinación, y que incluye la coadministración por medio de formas de dosificación distintas y vías de administración diferentes, el uso de combinaciones de acuerdo con pautas de dosificación diferentes, pero regulares y continuas, con lo cual se mantienen en el paciente que está siendo tratado niveles plasmáticos deseados de los fármacos implicados, aunque no se estén administrando al paciente de manera simultánea los fármacos individuales que constituyen la combinación antedicha. El término "fármacos", que es sinónimo de las expresiones "componentes activos", "compuestos activos", e "ingredientes activos", incluye valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13, y puede incluir además uno o dos de los demás agentes terapéuticos antes descritos. El método de la invención es útil en medicina humana y en medicina veterinaria para tratar a mamíferos que padecen una o más de las enfermedades o trastornos antes citados. El término "mamífero" incluye a seres humanos, animales de compañía tales como gatos y perros, primates tales como monos y chimpancés, y semovientes tales como caballos, ganado vacuno, cerdos y ovejas. El término "semoviente", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a cuadrúpedos domesticados, entre ellos los que se crian para carne y subproductos diversos, por ejemplo el ganado vacuno, con inclusión de la vaca y de otros miembros del género Bos, el ganado porcino, con inclusión del cerdo doméstico y de otros miembros del género Sus, el ganado ovino, con inclusión de la oveja y de otros miembros del género Ovis, la cabra doméstica y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados que se crian para tareas especializadas tales como el empleo como bestias de carga, por ejemplo el ganado equino, con inclusión del caballo doméstico y de otros miembros del género Equus, o para tareas de rastreo y de vigilancia, por ejemplo un cánido, con inclusión del perro doméstico y de otros miembros del género Canis; y cuadrúpedos domesticados que se crían principalmente con fines recreativos, por ejemplo miembros de los géneros Equus y Canis, así como félidos, con inclusión del gato doméstico y de otros miembros de la familia Felidae, género Felis. Todo lo que se requiere para poner en práctica el método de esta invención es administrar una combinación de valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de M P-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que sea terapéuticamente eficaz para prevenir, inhibir, o revertir el estado que está siendo tratado. La combinación de la invención puede ser administrada directamente o bien en una composición farmacéutica tal como se describirá más adelante. Una cantidad terapéuticamente eficaz, o simplemente una cantidad eficaz, de una combinación de la invención se situará generalmente en aproximadamente 1 hasta aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal del sujeto, de valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal del paciente, de un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las dosis típicas para un sujeto adulto de peso normal se situarán en aproximadamente 10 hasta aproximadamente 5,000 mg/día de cada componente de la combinación. En la práctica clínica, los organismos reguladores tales como, por ejemplo, la estadounidense Food and Drug Administration ("FDA") (Agencia para la alimentación y farmacia) puede exigir que se precise en particular una cantidad terapéuticamente eficaz. Para determinar lo que constituye una cantidad eficaz o una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de la invención, para tratar, prevenir o revertir uno o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos antes descritos, que estén siendo tratados según los métodos de la invención, el facultativo médico o veterinario considerará generalmente diversos factores a la vista de su experiencia como tal facultativo médico o veterinario, atendiendo además a las directrices de la FDA, o a las directrices de cualquier organismo equivalente, a los estudios clínicos publicados, a la edad, sexo, peso y estado general del paciente (por ejemplo del mamífero), así como al tipo y extensión de la enfermedad, trastorno o estado que esté siendo tratado, y al empleo de otras medicaciones, en caso de que sea así, por parte del paciente. De este modo, la dosis administrada puede encontrarse dentro de los intervalos o concentraciones que se han indicado antes, o bien puede variar fuera de los mismos, es decir, estar por debajo o por encima de estos intervalos, dependiendo de los requisitos del sujeto individual, de la gravedad del estado que esté siendo tratado, y de la formulación terapéutica particular que se esté empleando. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular se encuentra dentro de la pericia de la técnica médica o veterinaria. En general, se puede iniciar el tratamiento empleando dosis más pequeñas de la combinación de la invención, que sean inferiores a la dosis óptima para un paciente particular. Después se puede ir aumentando la dosificación en pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo en las circunstancias existentes. Por conveniencia, se puede dividir la dosis diaria total en porciones, y administrar dichas porciones a lo largo del día, si se desea. Las composiciones farmacéuticas de una combinación de la invención, que se describirán brevemente ahora y con mayor detalle más adelante, pueden producirse formulando la combinación de la invención en una forma unitaria de dosificación junto con un vehículo farmacéutico. Son algunos ejemplos de formas unitarias de dosificación los comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, soluciones y suspensiones acuosas y no acuosas para administración por vía oral, y soluciones para administración por vía parenteral, envasadas en recipientes que contienen una unidad de dosificación o bien un gran número de unidades de dosificación, y que pueden ser subdivididos en dosis individuales. De manera alternativa, se pueden formular por separado los componentes activos de la combinación de la invención. Son algunos ejemplos de vehículos farmacéuticos, incluidos diluyentes farmacéuticos, adecuados, las cápsulas de gelatina, azúcares tales como lactosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, metilcelulosa, y acetato-ftalato de celulosa; gelatina; talco; ácido esteárico; estearato magnésico; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de teobroma; propilenglicol, glicerina; sorbitol; polietilenglicol; agua; agar; ácido algínico; solución isotónica salina, y soluciones tampón de fosfato, así como otras sustancias compatibles empleadas normalmente en formulaciones farmacéuticas. Las composiciones que se empleen en la invención pueden contener también otros componentes tales como agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o conservantes. Estos materiales, si están presentes, son empleados usualmente en cantidades relativamente pequeñas. Las composiciones pueden contener también, si se desea, otros agentes terapéuticos comúnmente empleados para tratar cualquiera de las enfermedades y trastornos antes citados. El porcentaje de los ingredientes activos de la combinación de valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable dei mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las composiciones precedentes, puede variar dentro de amplios límites, pero en la práctica está preferentemente presente en una concentración total de al menos 10% en el caso de una composición sólida y al menos 2% en una composición líquida primaria. Las composiciones más satisfactorias son aquellas en las cuales está presente una proporción mucho mayor de ingredientes activos, por ejemplo hasta aproximadamente 95%. Las vías preferidas para la administración de una combinación de la invención son la oral y la parenteral. No obstante, se puede preferir otra vía de administración dependiendo del estado que se esté tratando. Por ejemplo, se pueden preferir la administración por vía tópica o la administración mediante inyección, para tratar estados localizados en la piel o en una articulación. Se puede preferir la administración mediante un parche transdérmico, por ejemplo, cuando sea deseable conseguir una administración dosificada sostenida. Debe observarse que las diferentes vías de administración pueden requerir dosificaciones distintas. Por ejemplo, una dosis intravenosa ("IV") útil se sitúa entre 5 y 50 mg, y una dosis útil por vía oral se sitúa entre 20 y 800 mg, tanto para valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como para celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y para el inhibidor alostérico de MP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis se sitúa dentro del intervalo de dosificación utilizado en el tratamiento de las enfermedades antes citadas, o el determinado por las necesidades del paciente, tal como hayan sido descritas por el médico. La combinación de la invención puede ser administrada en cualquier forma. Preferentemente, se administra en una forma unitaria de dosificación. Una forma unitaria de dosificación de la combinación de la invención, para ser empleada en esta invención, puede comprender también otros compuestos útiles en la terapia de enfermedades descritas en lo que antecede. Más adelante se facilita una descripción adicional de formulaciones farmacéuticas útiles para administrar las combinaciones de la invención.

Los componentes activos de la combinación de la invención, que incluyen valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otros compuestos tal como se ha descrito antes, en caso de que estén presentes, pueden ser formulados conjuntamente o por separado, y pueden ser administrados también conjuntamente o por separado. Un facultativo con pericia ordinaria en las técnicas médicas o farmacéuticas puede adaptar la formulación y el régimen de administración particulares empleados, al paciente particular y al estado que esté siendo tratado. Las ventajas del empleo de una combinación de la invención que comprende valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un método de la presente invención, incluyen la naturaleza atóxica de los compuestos que constituyen la combinación, a las dosis terapéuticamente efectivas y también a dosis sustancialmente superiores, su facilidad de preparación, el hecho de que los compuestos sean bien tolerados, y la facilidad de administración de los fármacos por vía tópica, IV, u oral. Otra ventaja importante reside en que las combinaciones de la presente invención actúan de manera más eficaz contra una enfermedad particular que responda a la inhibición de MMP-13, y con menos efectos secundarios indeseados, que combinaciones similares que contengan inhibidores de MMP-13 que no sean inhibidores alostéricos de MMP-13. Ello se debe a que los presentes inhibidores alostéricos de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, no ligan, se coordinan, ni se fijan, ni de manera directa ni indirectamente a través de una molécula de agua puenteante, al catión de zinc catalítico de la MMP-13, sino por el contrario se fijan en un lugar distinto de aquél en el cual el sustrato natural se fija a la MMP-13. Los requisitos de fijación de un lugar de fijación alostérico a MMP-13 son exclusivos de la MMP-13, y explican la especificidad de los presentes inhibidores alostéricos de MMP-13 para inhibir la MMP-13 por encima de cualquier otra enzima MMP. Este modo de fijación no había sido comunicado en la técnica. De hecho, los inhibidores de MMP-13 de la técnica anterior se fijan a los cationes de zinc catalíticos de otras enzimas de MMP, y también al catión de zinc catalítico de la MMP-13, y son en consecuencia inhibidores significativamente menos selectivos de la enzima MMP-13. Los presentes inhibidores alostéricos de MMP-13 son, por tanto, terapéuticamente superiores a otros inhibidores de MMP-13, o incluso de la enzima conversora de factor alfa de la necrosis tumoral ("TACE"), a causa de los menores efectos secundarios indeseables provocados por la inhibición de otras enzimas MMP o TACE. Por ejemplo, vírtualmente todos los inhibidores de MMP-13 de la técnica anterior clínicamente ensayados hasta la fecha han presentado un efecto secundario ¡ndeseado que se conoce como síndrome musculoesquelético (siglas inglesas "MSS"). El MMS está asociado a la administración de un inhibidor de múltiples enzimas de MMP, o bien de un inhibidor de una enzima particular tal como la MMP- . El MSS se verá significativamente reducido en tipo y gravedad, al administrar la combinación de la invención en lugar de cualquier combinación de un inhibidor de MMP-13 de la técnica anterior junto con celecoxib o valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las combinaciones de la invención son superiores a combinaciones similares que incluyen un inhibidor selectivo de COX-2 junto con un inhibidor de MMP que interacciona con el catión de zinc catalítico de la enzima MMP13 tal como se ha discutido antes, incluso aunque el inhibidor manifieste alguna selectividad hacia la MMP-13. Esta ventaja de las presentes combinaciones aumentará también de manera significativa la probabilidad de que los organismos que regulan la aprobación de nuevos fármacos, tales como la FDA estadounidense, aprueben la presente combinación antes que una combinación similar competidora, tal como se ha discutido antes, incluso en el improbable caso de que las dos combinaciones se comporten de manera similar en los ensayos clínicos. Los organismos reguladores son cada vez más conscientes de que los ensayos clínicos, que prueban los fármacos en grupos de población limitados, no siempre hacen salir a la luz problemas de seguridad con un fármaco determinado y, por tanto, a igualdad de los demás factores, los organismos favorecerán al fármaco con la menor probabilidad de producir efectos secundarios indeseados. Otra ventaja importante reside en el hecho de que las propiedades antiinflamatorias y aliviadoras del dolor independientes que se han descrito antes para el valdecoxib y el celecoxib, y las propiedades modificadoras de la enfermedad de los inhibidores alostéricos de MMP-13, procuran a los pacientes que padecen deterioro del cartílago, artritis, con preferencia osteoartritis, inflamación y/o dolor, tanto alivio de sus síntomas como prevención o inhibición de la patología morbosa subyacente, por ejemplo la degradación del cartílago. Una ventaja adicional de la combinación de la invención reside en que la administración de la combinación de la invención para tratar una enfermedad o trastorno en un mamífero puede permitir que se empleen dosis de valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y del inhibidor alostérico de MMP-13, menores de las que se emplearían si se utilizase valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y del inhibidor alostérico de MMP-13, cada uno aisladamente. Otra ventaja que se puede esperar es que con la combinación de la invención se consigan dos efectos terapéuticamente beneficiosos, por ejemplo la inhibición del deterioro del cartílago y el alivio del dolor, mientras que con sólo un componente activo de la combinación no sea posible más que uno de estos efectos. Algunos de los compuestos utilizados en la invención son capaces de formar además sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen, pero sin estar limitadas a las mismas, sales de adición con ácidos y/o bases. Las sales de adición con ácidos se forman a partir de compuestos básicos, mientras que las sales de adición con bases se forman a partir de compuestos ácidos. Todas estas formas se encuentran dentro del ámbito de los compuestos útiles en la combinación de la invención. Las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos útiles en la combinación de la invención incluyen sales atóxicas derivadas de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como sales atóxicas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Por tanto, estas sales incluyen el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metansulfonato, y similares. También están contempladas las sales con aminoácidos tales como el arginato y similares, y el gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S.M. y otros, "Pharmaceutical salts", J. of Pharma. Sci., 1977;66:1 ). Una sal de adición con ácido, de un compuesto básico útil en la combinación de la invención, se prepara poniendo en contacto la forma de base libre del compuesto con una cantidad del ácido deseado suficiente para producir, de una manera convencional, una sal atóxica. Se puede regenerar la forma de base libre del compuesto poniendo en contacto con una base la sal de adición con ácido así formada, y aislando, de una manera convencional, la forma de base libre del compuesto. Las formas de base libre de los compuestos preparados según un procedimiento de la presente invención difieren algo de su sal de adición con ácido respectiva en algunas propiedades físicas tales como solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad, y otras similares, pero salvo en esto, las formas de base libre de los compuestos y sus respectivas formas de sal de adición con ácidos son equivalentes para los fines de la presente invención. Se puede preparar una sal de adición con base farmacéuticamente aceptable, de un compuesto ácido útil en la combinación de la invención, poniendo en contacto la forma de ácido libre del compuesto con un catión metálico atóxico tal como un catión de metal alcalino o alcalinotérreo, o una amina, en especial una amina orgánica. Los ejemplos de cationes metálicos adecuados incluyen el catión sodio (Na+), el catión potasio (K+), el catión magnesio (Mg2+), el catión calcio (Ca2+), y similares. Son ejemplos de aminas adecuadas la ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaína (véase por ejemplo Berge, arriba citado, 1977). Se puede preparar una sal de adición con base de un compuesto ácido útil en la combinación de la invención, poniendo en contacto la forma de ácido libre del compuesto con una cantidad de la base deseada suficiente para producir la sal de una manera convencional. Se puede regenerar la forma de ácido libre del compuesto poniendo en contacto con un ácido la forma salina así formada, y aislando, de una manera convencional, la forma de ácido libre del compuesto. Las formas de ácido libre de los compuestos útiles en la combinación de la invención difieren algo de sus formas salinas respectivas en algunas propiedades físicas tales como solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad, y otras similares, pero salvo en esto, las formas salinas son equivalentes a sus respectivas formas de sal ácido libre para los fines de la presente invención. Algunos de los compuestos útiles en la combinación de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como en formas solvatadas, entre ellas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, inclusive las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas, y están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos útiles en la combinación de la invención poseen uno o más centros quirales, y cada centro puede presentarse en la configuración R o en la configuración S. Una combinación de la invención puede utilizar cualquier forma diastereómera, enantiómera, o epímera, de un compuesto útil en la combinación de la invención, así como mezclas de las mismas.

Además, algunos compuestos útiles en la combinación de la invención pueden presentarse como isómeros geométricos tales como los isómeros "entgegen" (E) y "zusammen" (Z) de grupos alquenilo 1 ,2-disustituidos, o bien isómeros cis y trans de grupos cíclicos disustituidos. Una combinación de la invención puede utilizar cualquier isómero cis, trans, sin, anti, entgegen (E), o zusammen (Z) de un compuesto útil en la combinación de la invención, así como mezclas de los mismos. Algunos de los compuestos útiles en la combinación de la invención pueden presentarse como dos o más formas tautómeras. Las formas tautómeras de los compuestos pueden intercambiarse, por ejemplo, por enolización/des-enolización, desplazamientos de hidruro 1.2, 1.3, ó 1.4, y similares. Una combinación de la invención puede utilizar cualquier forma tautómera de un compuesto útil en la combinación de la invención, así como mezclas de las mismas. Las síntesis del valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y del celecoxib, o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo, son bien conocidas en la técnica, e incluso han sido puestas en práctica para producir cantidades de compuesto a escala comercial. Las síntesis de los inhibidores alostéricos de MMP-13 se enseñan en las solicitudes de patente que se han incorporado antes por referencia. Los intermedios para las síntesis del valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, del celecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de un inhibidor alostérico de MMP- 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útiles en la combinación de la invención, pueden ser preparados por un especialista con pericia ordinaria en la técnica de la química orgánica, adaptando diversos procedimientos sintéticos incorporados antes por referencia, o que son bien conocidos en la técnica de la química orgánica. Estos procedimientos sintéticos se pueden encontrar en la bibliografía, por ejemplo en Reagents for Organic Synthesis, de Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, de Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; la serie Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989, de Wiley-lnterscience; el texto Advanced Organic Chemistry, 4a edición, de Jerry March, Wiley-lnterscience, Nueva York, 1992; o el Handbook of Heterocyclic Chemistry de Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd., Londres, 1985, por nombrar algunos. De manera alternativa, un especialista con pericia puede encontrar en la bibliografía química métodos útiles para preparar los intermedios, efectuando búsquedas en bases de datos ampliamente disponibles tales como, por ejemplo, las disponibles en Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, o MDL Information Systems GmbH (antiguamente Beilstein Information Systems GmbH), Francfort, Alemania. Las preparaciones de los compuestos útiles en una combinación de la invención pueden emplear materiales, reactivos, disolventes, y catalizadores que pueden ser adquiridos de fuentes comerciales, o bien pueden ser preparados fácilmente adaptando procedimientos incluidos en las referencias o recursos que se han citado antes. Las fuentes comerciales de materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores útiles para preparar compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, The Aldrich Chemical Company, y otras subsidiarias de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Suiza, o bien Lancaster Synthesis Ltd., Reino Unido. La síntesis de algunos compuestos útiles en la combinación de la invención puede utilizar materiales, intermedios, o productos de reacción que contengan un grupo funcional reactivo. Durante las reacciones químicas se puede proteger un grupo funcional reactivo para impedir que reaccione, por medio de un grupo protector que haga al grupo funcional reactivo sustancialmente inerte a las condiciones de reacción empleadas. Se introduce el grupo protector en el material de partida antes de llevar a cabo el paso de reacción para el cual se precisa dicho grupo protector. Una vez que ya no se precisa el grupo protector, se puede eliminar éste. Está dentro de la pericia ordinaria en la técnica introducir grupos protectores durante la síntesis de valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de celecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y eliminarlos después. Se conocen procedimientos para introducir y eliminar grupos protectores, y están citados, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edición, Greene T.W. y Wuts P.G., John Wiley & Sons, Nueva York: Nueva York, 991 , que queda incorporado en la presente por referencia. Así, por ejemplo, se pueden utilizar grupos protectores tales como los siguientes, para proteger grupos amino, hidroxilo, y otros grupos: grupos acilo carboxílicos tales como, por ejemplo, formilo, acetilo, y trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonílo tales como, por ejemplo, etoxicarboniio, f-butoxicarbonilo (BOC), ß,ß,ß-tricloroetoxicarbonilo (TCEC), y ß-yodoetoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo tales como, por ejemplo, benciloxicarbonilo (CBZ), para-metoxibenciloxicarbonilo, y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (F OC); grupos trialquilsililo tales como, por ejemplo, trimetilsililo (TMS) y f-butildimetilsililo (TBDMS); y otros grupos tales como, por ejemplo, trifenilmetilo (tritilo), tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, o/fo-nítrofenilsulfenilo, difenilfosfinilo, para-toluensulfinilo (Ts), mesilo, trifluorometansulfonilo, y bencilo. Los ejemplos de procedimientos para eliminar grupos protectores incluyen la hidrogenólisis de grupos CBZ empleando, por ejemplo, hidrógeno gaseoso a 3.6 bares en presencia de un catalizador de hidrogenacion tal como paladio al 10% sobre carbono, la acidólisis de grupos BOC empleando, por ejemplo, cloruro de hidrógeno en diclorometano, ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano, y similares, la reacción de grupos sililo con iones fluoruro, y la escisión reductora de grupos TCEC con zinc metálico. A continuación se describen ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13, con fines ilustrativos. Los inhibidores alostéricos de MMP-13 han sido evaluados dentro de ensayos normalizados en cuanto a su capacidad para inhibir la actividad catalítica de diversas enzimas MMP. Los ensayos utilizados para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la invención frente a MMP son bien conocidos, y los especialistas en la técnica los emplean de manera rutinaria en el estudio de inhibidores de MMP y su empleo en el tratamiento de estados clínicos. Por ejemplo, se pueden identificar fácilmente inhibidores alostéricos de MMP-13 sometiendo un compuesto de prueba a un ensayo de inhibición de MMP-13 según los Métodos Biológicos 1 ó 2, y sometiendo además al compuesto de prueba a un ensayo de inhibición alostérica de MMP-13 según los Métodos Biológicos 3 ó 4, tal como se describe más adelante. A continuación se proporcionan ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13. Se ha demostrado que estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos del dominio catalítico de MMP-13 frente a la MMP-1 de longitud completa y al dominio catalítico de MMP-3. Las potencias de los inhibidores alostéricos de MMP-13 respecto al dominio catalítico de MMP-13 varían típicamente desde aproximadamente 0.001 µ? hasta aproximadamente 1 µ?. Se sometió a algunos compuestos a ensayos discriminantes adicionales con MMP-2 de longitud completa, MMP-7 de longitud completa, MMP-9 de longitud completa, y dominio catalítico de MMP-14, y se halló que eran inhibidores selectivos de MMP-13 también frente a estas otras enzimas MMP. La selectividad de los inhibidores alostéricos de MMP-13 hacia el dominio catalítico de MMP-13, en comparación con otras enzimas MMP (tanto de longitud completa como sólo el dominio catalítico), determinada dividiendo la CI50 del inhibidor con respecto a una enzima MMP comparativa, entre la CI50 del inhibidor con respecto al dominio catalítico de MMP-13, varía típicamente de 5 a 50,000 veces.

EJEMPLOS DE INHIBIDORES ALOSTERICOS DE M P-13 1. Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo tiazolopirimidindiona síntesis de tiazolopirimidindionas útiles como inhibidores alostéricos de MMP-13 se describe en la solicitud no provisional de patente de EE.UU., de los mismos autores que la presente, y en tramitación junto con la misma, de número 10/071 ,032, la correspondiente solicitud internacional PCT número PCT/IB02/003 3, y la solicitud de prioridad en EE.UU., con número de solicitud provisional 60/268,780, presentada el 14 de febrero de 2001.

EJEMPLO 1 Ester bencílico de ácido 6 3encil-5,7 lioxo-6 J-dihídro-5H-tiazolor3,2- clpirimidin-2--carboxílico EJEMPLO 2 Bencilamida de ácido 6-bencil-5,7-dioxo-6J-dihidro-5H-tiazolor3,2- clpirimidin-2-carbo-xflico EJEMPLO 3 Ester bencílico de ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6J-dihidro-5H- tiazolor3,2-clpirimi- din-2-carboxílico EJEMPLO 4 Hidrocloruro de éster piridin-4-ilmetílíco de ácido 6-bencil-5,7-dioxo-6 J- dihidro-5H--tiazolor3,2-clpirimidin-2-carbox?lico EJEMPLO 5 Acido 4-r2-(4-metox¡-bencilcarbamoíl)-8-metil-5,7-dioxo-7H-tiazolor3,2- cTpirimidin-6--ilmetil1benzoico EJEMPLO 6 Trifluoroacetato de ácido 4-{8-metil-5 J-dioxo-2-f(piridin-4-ilmetil)- carbamoil1-7H--tiazolor3,2-clpirimidin-6-ilmetil>-benzoico EJEMPLO 7 Hidrocloruro de (piridin^-ilmetiD-amida de ácido 6-(4-metansulfonil- bencil)-8-metii-5,7--dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolof3,2-c1pirimidin-2- carboxílico EJEMPLO 8 4-Metoxi-bencilamida de ácido e-O^-dicloro-benciD-SJ-dioxo-ej- dihidro-5H--tia20ior3,2-c1pirimidin-2-carboxílico A continuación se nombran ejemplos adicionales tiazolopirimidindionas: Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-am¡da de ácido 6-bencil-5,7- dioxo-6,7-dihidro-5H--t¡azolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 3- Fluoro-bencilamida de ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7- dihidro-5H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Bencilamida de ácido 6-benzoil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H- tiazolo[3,2-c]pirimidin-2--carboxílico Bencilamida de ácido 6-(3,4-diclorobencil)-5,7-dioxo-6,7-dihidro- 5H-tiazolo[3,2-c]piri- midin-2-carboxílico Bencilamida de ácido 6-(4-clorobencil)-5,7-dioxo-6,7-dih¡dro-5H- tiazolo[3,2-c]piri- midin-2-carboxílico 3,4-Diclorobencilamida de ácido 6-(4-clorobencil)-5,7-dioxo-6,7- dihidro-5H- -tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Hidrocloruro de bencilamida de ácido 6-(4-piridilmetil)-5,7-dioxo- 6,7-dihidro-5H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Bencilamida de ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H- tiazolo[3,2-c]piri- midin-2-carboxílico 4- etoxibencilamida de ácido 6-bencil-8-met¡l-5,7-dioxo-6,7- dih¡dro-5H--tiazolo[3,2-c]pirimid¡n-2-carboxíl¡co 3,4-Diclorobencilamida de ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7- dih¡dro-5H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Hidrocloruro de éster piridin-4-ilmetílico de ácido 6-bencil-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro--5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico (Piridin-4-ilmetil)amida de ácido 6-bencil-5,7-dioxo-2,3,6,7- tetrahidro-5H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Ester bencílico de ácido 6-bencil-1 ,5, 7-tr¡oxo-1 ,2,3,5,6,7- hexahidro-1A^--tiazolo[3,2-c]pirimidin-3-carboxílico 3-Metil-bencilamida de ácido 6-bencil-8-metil-5,7-d¡oxo-6,7- dihidro-5H--t¡azolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Fluoro-bencilamida de ácido 6-benci!-8-metil-5,7-díoxo-6,7- dih¡dro-5H-tiazolo[3,2-c]p¡rimidin-2-carboxílico 4-Metoxi-benciiamida de ácido 6-bencil-8-form¡l-5,7-dioxo-6,7- dih¡dro-5H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxilico Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 6-bencil-8- metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2- carboxílico (6- etoxi-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 6-bencil-8-metil-5,7- dioxo-6,7-dih¡dro-5H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxíl¡co Hidrocloruro de (6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 6-bencil-8-met¡l-5,7-dioxo--6,7-d¡hidro-5H-tiazo!o[3,2-c]pirimidin-2- carboxílico (2,1 ,3-Benzotiadiazol-5-ilmetil)-amida de ácido 6-bencil-8-metil- 5,7-dioxo-6,7-dih¡dro-5H-tiazolo[3,2-c]p¡rimidin-2-carboxílico 3,4-Difluoro-bencilamida de ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7- dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico (Piridin-3-iimetil)-amida de ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7- d¡h¡dro-5H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Hidrocloruro de (pirid¡n-3-ilmetil)-amida de ácido 6-bencil-8- metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2- carboxílico 3- Fluoro-4-metoxi-benciiamida de ácido 6-bencil-8-metil-5,7- dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4- Metil-bencilamida de ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7- d¡h¡dro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Trifluorometil-bencilamida de ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo- 6,7-dihidro-5H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Cloro-bencilam¡da de ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7- dihidro-5H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Trifluorometoxi-bencilamida de ácido 6-bencil-8-metíl-5,7- d¡oxo-6,7-dihidro-5H--tiazolo[3,2-c]pirim¡din-2-carboxílico Sal sódica de ácido 4-[2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7- dioxo-7H--tiazolo[3,2-c]pirimid¡n-6-ilmet¡l]-benzoico Hidrocloruro de éster 2-dimetilaminoetílico de ácido 4-[2-(4- metoxi-bencilcarbamoil)-8--met¡l-5,7-dioxo-7H-tiazolo[3,2- c]pirimidin-6-ilmetil]-benzoico Acido 4-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7-dioxo-7H- tiazolo[3,2-c]pirimidin-6-ilmetil]-benzoico Sal sódica de ácido 4-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7- dioxo-7H--tiazolo[3,2-c]p¡rimidin-6-ilmetil]-benzoico Ester 2-dimetilaminoetílico de ácido 4-[2-(4-fluoro- benc¡lcarbamoil)-8-metil-5,7-dioxo— 7H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-6- ¡ImetiQ-benzoico Hidrocloruro de éster 2-dimetilaminoetílico de ácido 4-[2-(4- fluoro-bencilcarbamoi -S-metil-SJ-dioxo^H-tiazolofS^- c]p¡rimidin-6-ilmetil]-benzoico Dihidrocioruro de éster 2-dímetilaminoetílico de ácido 4-{8-metil- 5,7-dioxo-2-[(pir¡din-4-ilmetil)carbamo¡l]-7H-t¡azolo[3,2- c]pirimidin-6-ilmetil]-benzo¡co 4-Fluoro-bencilamida de ácido 8-metil-6-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)- 5,7-dioxo-6,7-dihidro--5H-tiazolo[3,2-clpirimidin-2-carboxilico Ester metílico de ácido 2-cloro-4-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-8- metil-5,7-d¡oxo-7H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-6-ilmetil]-benzoico Hidrocloruro de 4-fluoro-bencilamida de ácido 8-metil-5,7-dioxo- 6-tiazol-2-ilmetil-6,7--dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2- carboxílico Ester metílico de ácido 4-[2-(4-fluoro-bencilcarbamo¡l)-8-met¡l- 5,7-dioxo-7H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-6-ilmetil]-2-metil-benzoico Ester metílico de ácido 4-[2-(4-fluoro-benciicarbamoil)-8-metil-57-dioxo-7H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-6-!lmetil]-2-metoxi-benzoico Hidrocloruro de (piridin-4-ilmet¡l)-amida de ácido 6-(4-fluoro-bencil)-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dih¡dro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2- carboxílico Hidrocloruro de (pirid¡n-4-ilmetil)-amida de ácido 6-(4-bromo-bencil)-8-metil-5J-dioxo--6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2- carboxílico (Pirid¡n-4-ilmetil)-amida de ácido 6-(4-cloro-bencíl)-8-metil-5,7- dioxo-6,7-dihidro-5H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 8-metil-6-[4- (morfolin-4-carbonil)-bencil]-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H- tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Ester metílico de ácido {5-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-8-metil- 5,7-dioxo-7H--tiazolo[3,2-c]p¡rimidin-6-ilmetil]-isoxazoI-3-il}- carbámico 4-Fluoro-bencilamida de ácido 8-metil-5,7-dioxo-6-[4-(2H- tetrazoi-5-il)-benc¡l]-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2- carboxílíco 4-Fluoro-bencilamída de ácido 8-metil-6-[4-(morfolin-4-carbonil)- bencil]-5,7-dioxo-6,7--d¡hidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2- carboxílico 4-Fluoro-bencilamída de ácido 6-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-8- metil-5,7-dioxo-6,7-d¡h¡dro-5H-tiazolo[3,2-c]pir¡mid¡n-2- carboxílico Ester metílico de ácido 2-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-8-metil-5,7-dioxo-7H-tiazolo[3,2-c]pirim¡d¡n-6-ilmetil]-5-metoxí-p¡r¡midin- 4-carboxílico 4-Fluoro-bencilamida de ácido 6-but-2-inil-8-metil-5,7-díoxo-6,7 dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Fluoro-bencílamida de ácido 8-metil-5,7-dioxo-6-(2-oxo-2H-1- benzop¡ran-6-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirim¡din-2- carboxílico Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 6-(3-ciano-bencil)-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c3pirimidin-2- carboxílico Hidrocloruro de (pirídin-4-ilmetil)-amida de ácido 8-metil-5,7- díoxo-6-(4-sulfamoil-bencil)-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2- c]p¡rimidin-2-carboxílico Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 6-(4-ciano-bencil)-8-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2- carboxílico 4-Fluoro-bencilamida de ácido 8-metil-5,7-dioxo-6-(2- fenilmetansulfonil-etil)-6,7--dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin carboxílico 4-Fluoro-bencilamida de ácido 6-(E)-but-2-enil-8-metil-5,7-dioxo 6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pir¡midin-2-carboxílico 4-Fluoro-bencilamida de ácido 8-metil-5,7-dioxo-6-(E)-pent-2 enil-6,7-dihidro-5H--t¡azolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxíl¡co 4-Fluoro-bencilamida de ácido 6-sec-butil-8-metil-5,7-dioxo- 6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimid¡n-2-carboxílico 4-Fluoro-bencilamida de ácido 8-metil-5,7-dioxo-6-pent-2-inil 6,7-d¡hidro-5H-tiazolo[3,2-c]pir¡midin-2-carboxílico 4-Fluoro-bencilamida de ácido 8-metil-6-(3-metil-but-2-enil)-5,7 dioxo-6,7-dihidro-5H--tiazolo[3,2-c]pir¡midin-2-carboxílico 4-Fluoro-bencilamida de ácido 6-[2-(4-fluoro-bencensulfonil)- et¡l]-8-met¡l-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2- carboxílico 4-Fluoro-bencilamida de ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propil]- 8-metil-5,7-dioxo-6,7-dih¡dro-5H-tiazolo[3,2-c]p¡rimidin-2- carboxílico 4-Fluoro-bencilamida de ácido 8-metil-5,7-dioxo-6-(2-fenoxi-etil) 6,7-dihidro-5H-t¡azolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 6-(3,4-dicloro-bencil)-5,7-dioxo- 6,7-d¡h¡dro-5H-tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico Ester metílico de ácido 4-[2-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-8-metil- 5,7-dioxo-7H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-6-ilmetil]-benzoico Ester metílico de ácido 4-[2-(3-fluoro-bencilcarbamoil)-8-metil- 5,7-dioxo-7H--tiazolo[3,2-c]p¡rim¡din-6-ilmetil]-benzo¡co Ester metílico de ácido 4-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-8-metil- 5,7-dioxo-7H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-6-ilmetil]-benzoico 4-Fluoro-bencilamida de ácido 6-(4-ciano-bencil)-8-metil-5,7- dioxo-GJ-dihidro-SH-tiazoloP^-cJpirimidin^-carboxílico 3-Metoxi-bencilamida de ácido 6-bencil-8-metil-5,7-dioxo-6,7- dih¡dro-5H--tiazolo[3,2-c]pirimidin-2-carboxílico El compuesto del Ejemplo 1 precedente tiene un primer y un segundo grupos hidrófobos, y un primer, un segundo, y un tercer aceptores de enlace de hidrógeno. El primer grupo hidrófobo se sitúa en el bolsillo S1 ' de la enzima, y su anillo arílico hidrófobo interacciona con los anillos arílicos de His222 y Tyr244. El segundo grupo hidrófobo está abierto hacia el disolvente, y forma interacciones hidrófobas con los anillos arílicos de, por ejemplo, Phe252 y Tyr246. Los tres aceptores de enlace de hidrógeno interaccionan respectivamente con Thr245, Thr247 y Met253. 2. Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo ácido isoftálico Las síntesis de derivados de ácido isoftálico están descritas en la solicitud no provisional de patente de EE.UU., de los mismos autores que la presente, y en tramitación junto con la misma, de número 10/075,918, la correspondiente solicitud internacional PCT número PCT/IB02/00344, y la solicitud de prioridad en EE.UU., con número de solicitud provisional 60/268,736, presentada el 14 de febrero de 2001.

EJEMPLO 9 4-Metoxi-N,N'-bis-(4-metoxibencil)-isoftalamida EJEMPLO 10 Ester dipiridin-4-ilmetílico de ácido 4-metoxi-isoftálico EJEMPLO 11 N,N'-Bis-1,3-benzodioxol-5-ilmetil-isoftalamida EJEMPLOS 12-16 Fueron preparados mediante síntesis combinatoria.

EJEMPLO 12 N-1,3-Benzodioxol-5-ilmetil^-metoxi-N'-(4-metoxi-bencil)-isoftalamida EJEMPLO 13 N,N'-Bis-1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil-4-metoxi-isoftalamida EJEMPLO 14 N-1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil-N'-(4-cloro-bencn)- -metoxi-iso talamida EJEMPLO 15 N-Bencil-4-metoxi-N'-(4-metoxi-bencil)-isoftalamida EJEMPLO 16 4-Metoxi-N,N'-bis-(3-metoxi-bencin-isoftalamida A continuación se citan nombres de Ejemplos adicionales de derivados de ácido isoftálico: 4-Metoxi-N,N'-bis-(4-metoxibencil)-isoftalamida N,N'-Dibencil-4-metoxi-isoftalamida Ester dibencílico de ácido 4-metoxi-isoftálico Ester dipiridin-4-ilmetílico de ácido 4-metoxi-isoftálico Ester dibencílico de ácido 5-nitro-isoftálico Ester dibencílico de ácido 5-amino-isoftálico Ester bis-(4-fluoro-bencílico) de ácido isoftálico Ester dibencílico de ácido isoftálico N,N'-Bis-(4-cloro-bencil)-isoftalam¡da Ester bis-(3-fluoro-bencílico) de ácido isoftálico Ester bis-(4-metoxi-bencíl¡co) de ácido isoftálico Ester bis-(3-metoxi-bencilico) de ácido isoftálico Ester bis-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetílico) de ácido isoftálico N,N'-Bis-(4-fluoro-bencil)-isoftalamida N,N'-Bis-(4-metoxi-bencil)-isoftalamida N,N'-Bis-(3-fluoro-bencil)-isoftalamida N,N'-Bis-(3-cloro-bencil)-isoftalamida N,N'-Bis-1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil-isoftalamida Ester dibencílico de ácido 4-acetil-isoftáiico Ester dibencílico de ácido 4-metoxicarbonilmetoxi-isoftálico N,N'-B¡s-1 ,3-benzod¡oxol-5-ilmetil-4-metoxi-isoftalamida N-1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil-4-metoxi-N'-(4-metoxi-bencil)- isoftalamida 4-Metoxi-N,N'-bis-(4-metoxi-bencil)-isoftalamida N-1 ,3-Benzodioxol-5-ilmet¡l-N'-(4-cloro-bencil)-4-metoxi- isoftalamida N-Bencil-4-metoxi-N'-(4-metoxi-bencil)-isoftalamida N'-Bencil-4-metoxi-N-(4-metox¡-bencil)-¡softalamida N,N'-Bis-1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil-isoftalamida 4-Metoxi-N-(4-metoxi-benc)l)-N'-piridin-4-ilmetil-isoftalarnida N,N'-Bis-(3-metoxi-bencil)-isoftalamida N-1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil-N'-bencil-isoftalam¡da N-1 ,3-Benzodioxol-5-ilmet¡l-N'-(4-metoxí-bencil)-isoftalamida N,N'-Dibencil-4-metoxí-isoftalamida N-Bencil-N'-(4-metoxi-bencil)-isoftalamida N'-1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil-4-metoxi-N-(2-fenoxi-etil)- isoftalamida N-1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil-4-metoxi-N'-(2-fenoxi-etil)- isoftalamida N-1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil-N'-furan-2-ilmetil-isoftalam¡da N'-1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil-N-(2-etoxi-etil)-4-metoxi- isoftalamida N,N'-Bis-(4-metoxi-bencil)-isoftalamida N,N'-Bis-(3-hidroximetil-fenil)-isoftalamida N-Bencil-4-metoxi-N'-(2-fenoxi-etil)-isoftalamida 4-Metoxi-N,N'-bis-(4-metil-bencil)-isoftalamida 4-Metoxi-N,N'-bis-(3-metoxi-bencil)-¡softalamida Ester di-(2,1 ,3-benzotiadiazol-5-il)metílico de ácido isoftálico N-1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil-4-metoxi-N'-(4-metoxi-bencil)- isoftalamida 4-Amino-N1 ,N3-bis-1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil-isoftalamida 4-Acetilamino-N1 ,N3-bis-1 ,3-benzodioxol-5-¡lmetil- isoftalamida N-(3-MetQxi-bencil)-N'-piridin-3-ilmetil-isoftalamida N-(3-Metoxi-benci1)-N'-piridin-4-ilmetil-isoftalamida N1-1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil-N3-piridin-3-ilmetil-isoftalamida N-(4-Cloro-bencil)-N'-(3-metoxi-bencil)-isoftalamida N-(3,4-Dicloro-bencil)-N'-(3-metoxi-bencil)-isoftalamida N-(4-Metoxi-bencil)-N'-(3-metoxi-bencil)-isoftalamida N-(3-Metoxi-bencil)-N'-(4-metil-bencil)-isoftalamida N,N'-Bis-(4-fluoro-3-metoxi-bencil)-isoftalamida ({3-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-benzoil}- bencil-amino)-acét¡co Ester N-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-isoftalámico de ácido 4- hidroximetil-benzoico N-(3,4-Dicloro-bencil)-N'-piridin-4-ilmetil-isoftalamida N-(3-Metoxi-bencil)-N'-(4-nitro-bencil)-isoftalamida Ester metílico de ácido 4-{[3-(3-metoxi-bencilcarbamoil)- benzoilamino]-met¡l}-benzoico Ester ?-3-metoxibencil-isoftalámico de ácido 4-hidroximetil- benzoico Acido 4-{[3-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-benzoilamino]-metil}- benzoico N-(3-Amino-bencil)-N'-(3-metoxi-bencil)-isoftalamida N-(3-Metoxi-bencil)-N'-(3-nitro-bencil)-isoftalam¡da 4-Etoxi-N'1 ,N"3-bis-(3-metoxi-bencil)-isoftalamida N1 ,N3-Bis-1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil-4-etoxi-isoftalam¡da N1 ,N3-Bis-1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil-4-propoxi-isoftalamida N1 ,N3-Bis-1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil-4-isopropoxi- isoftalamida N1 ,N3-Bis-2,1 ,3-benzotiadiazol-5-ilmetil-4-metoxi- isoftalamida Ester di-2,1 ,3-benzotiadiazol-5-ilmetílico de ácido 4-metoxi- isoftálico La fijación de un ejemplo representativo de uno de los derivados de ácido isoftálico se realiza de la manera antes descrita para el Ejemplo 1.

Se observará que los compuestos de esta serie tienen dos grupos hidrófobos y dos aceptores de enlace de hidrógeno. 3. Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo pirimidona bicíclica fusionada: Las síntesis de inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo pirimidona bicíclica fusionada están descritas en la solicitud no provisional de patente de EE.UU., de los mismos autores que la presente, y en tramitación junto con la misma, de número 10/075,073, la correspondiente solicitud internacional PCT número PCT/IB02/00204, y la solicitud de prioridad en EE.UU., con número de solicitud provisional 60/268,756, presentada el 14 de febrero de 2001.

EJEMPLO 17 Ester bencílico de ácido 3-bencil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tienof2,3 c/lpirimidin-6--carboxílico EJEMPLO 18 Ester piridin-4-ilmetílico de ácido 3-bencil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- tienor213-onpiri-midin-6-carboxílico EJEMPLO 19 Ester bencílico de ácido S-benciM-metil^^-dioxo-I^S^-tetrahidro- tienor2,3-cnpiri- midin-6-carboxílico EJEMPLO 20 Ester 1,3-benzodioxol-5-ilmetílico de ácido 3-bencil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro--tienor213-cnpirimidin-6-carboxílico EJEMPLO 21 Benciiamida de ácido 3-bencil-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- tienor2,3-onpirimidin--6-carboxílico A continuación se nombran ejemplos de otras pirimidonas bicíclicas fusionadas, o se dibujan sus estructuras.

Ester bencílico de ácido 3-benc¡l-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- d]pirimidin-6--carboxílico Ester piridin-4-ilmetíüco de ácido 3-bencil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- tieno[2,3-c]p¡ri- midin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 5-metil-2,4-dioxo-3-p-tolil-1 ,2,3,4-tetrahidro- t¡eno[2,3-oQpiri-midin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-bencil-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- tieno[2,3-( |pir¡-mid¡n-6-carboxílico Ester 1 ,3-benzodioxol-5-ilmetílico de ácido 3-bencil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrah¡dro--tieno[2,3- /]pirim¡din-6-carboxílico Bencilamida de ácido 3-bencil-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- t¡eno[2,3-oqpiri--m¡din-6-carboxílico Ester con furfuril-(5-carboxaldehído) de ácido 3-bencil-2,4-dioxo-1 , 2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3-cílpirímidin-6-carboxílico Ester benzofuran-2-ilmetílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3-cí]pir¡mid¡n-6-carboxíl¡co Ester piridin-4-ilmetílico de ácido 3-(4-bromo-bencil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro-t¡eno[2,3-cflpirimid¡n-6-carboxílico Ester 4-metoxibencílico de ácido 3-bencil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- tieno[2,3-c ]piri- midin-6-carboxílico Acido 4-{1-metil-2,4-dioxo-6-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-1 ,4-dihidro-2H- -tieno[2,3-cflpirimidin-3-ilmetn}-benzoico; compuesto con ácido trifluoroacético Acido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H- -tieno[2,3-c/]pirimid¡n-3-ilmetil]-benzo¡co Acido 4-[6-(3,4-dimetoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 2H--tieno[2,3-¿ |pirim¡din-3-ilmetil]-benzo¡co Acido 4-[6-(4-bromo-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H- tieno[2,3-d]pir¡- midin-3-ilmetil]-benzoico Acido 4-[6-(3,5-bis-trifluorometil-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2H--tieno[2,3-c lpirimidin-3-ilrnetil]-benzoico Acido 4-[6-(4-cloro-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H- tieno[2,3-o piri-midin-3-ilmetilj-benzoico Acido 4-[1 -metil-2,4-dioxo-6-(4-sulfamoil-bencilcarbamoil)-1 ,4-dihidro-2H- -tieno[2,3-(/lpirim¡d¡n-3-ilmetil]-benzoico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-fluoro-bencil)-1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3- ]pirimidin-6-carboxilico 3-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-yodo-bencil)-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-dimetilsulfamoil-bencil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidro-tieno[2,3-c/]pirimidin-6-carboxilico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(3-metoxi-bencil)-1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-t¡eno[2,3-c ]p¡rimidin-6-carboxilico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-c¡ano-bencil)-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-G]pirimidin-6-carboxílico 3-Metoxi-benc¡lamida de ácido 3-(4-acetilamino-bencil)-1-met¡l-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ester etílico de ácido 5-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro--2H-tieno[2,3-tf]pi midin-3-¡lmetil]-furan-2-carboxíl¡co Ester 3-metoxi-bencílico de ácido 3-(4-ciano-bencil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3-c lpirimidin-6-carboxíl¡co Ester 3-metoxi-bencílico de ácido 2,4-dioxo-3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-bencil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-- lpirimid¡n-6-carboxílico Ester 2-dimetilamino-etílico de ácido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1 - metil-2,4--dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-c lpirimidin-3-ilmeti -benzoico 3- Metox¡-bencilamida de ácido 3-ciclohexilmetil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro-tieno[2,3-c ]pirimidin-6-carbox?lico 4- Metoxi-bencilamida de ácido 3-ciclohexilmetil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3-c(]pirimidin-6-carboxílico (Pirid¡n-4-ilmetil)-amida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro— tieno[2,3-c(]pirimidin-6-carboxilico Acido 4-[6-(3-difluorometoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4- d¡hidro-2H--tieno[2,3-c ]p¡rimidin-3-ilmetil]-benzoico Ester í-butílico de ácido 4-[6-(3-difluorometoxi-bencilcarbamoil)-1-metil- 2,4--dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-cí]pir¡midin-3-ilmetil]-benzoico Acido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 2H-tieno[2,3-c ]p¡ri- midin-3-ilmetil]-benzoico Acido 4-[6-(4-metansulfonil-bencilcarbamoil)-1 -metii-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro--2H-tieno[2,3-c/]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico Acido 4-[1-metil-2,4-dioxo-6-(2-p¡r¡din-4-il-etilcarbamoil)-1 ,4-d¡h¡dro- 2H-tieno[2,3- ]piri--midin-3-ilmet¡l]-benzoico 3-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(4-trifluorometoxi- bencil)-1 ,2,3,4--tetrahidro-tieno[2,3-cf]pirímidin-6-carboxílico Ester metílico de ácido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro--2H-tieno[2,3-cf]pirimidin-3-ilmetil]-benzoico 3-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(2,3-dih¡dro-benzofuran-6-iimetil)-1-metil- 2,4-dioxo--1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-cf]pirimidin-6-carboxíl¡co 3-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-3-(2-metil-tiazol-5-ilmetil)-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4--tetrah)dro-tieno[2,3-c pirimidin-6-carboxílico 4-Fluoro-bencilamida de ácido 1 -metil-2,4-dioxo-3-[4-(1 H-tetrazol-5-il)- bencil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-c ]pirimidin-6-carboxíl¡co Ester bencílico de ácido 3-bencil-2-metoxi-4-oxo-3,4-dihidro-tieno[2,3- d]pirimidin-6--carboxílico Ester 2,2-dimetil-propioniloximetílico de ácido 4-[6-(3-metoxi- bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-t¡eno[2,3-cí]pir¡mid¡n-3- ilmetil]-benzoico Acido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-d¡hidro-2H- tieno[2,3-d]piri-midin-3-ilmetil]-ciclohexancarboxilico Ester metílico de ácido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-d¡oxo- 1 ,4-d¡h¡dro--2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-ciclohexancarboxílico Ester metílico de ácido 1-{4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4- dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-c ]pirimidin-3-ilmetil]-fenil}- ciclopropancarboxílico Ester í-butílico de ácido 1-{4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3- ]pirim¡din-3-ilmetil]-fenil}- ciclopropancarboxílico Acido 1-{4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H- -tieno[2,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-fenil}-ciclopropancarboxílico Ester í-butílico de ácido 2-{4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metii-2,4- dioxo-1 ,4--dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirim¡din-3-ilmetil]-fenoxi}-2-metil- propiónico Acido 2-{4-[6-(3-metox¡-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H- -tieno[2,3- ]pirim¡din-3-ilmetil]-fenox¡}-2-metil-propiónico Ester bencílico de ácido 3-(3-metoxi-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3-(/|pir¡midin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- tieno[2 ,3-d]piri- midin-6-carboxilico Ester bencílico de ácido 3-bifenil-4-ilmetil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3--/]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-(4-metansulfonil-bencil)-1 -metil-2,4-dioxo- I ^.S^-tetrahidro-tienop.S-dlpirimidin-B-carboxílico Ester bencílico de ácido 1-metil-3-(4-metil-bencil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrah¡dro--tieno[2,3-cílpirimid¡n-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 1-met¡l-2,4-dioxo-3-fenetil-1 ,2,3,4-tetrahidro- tieno[2,3-o piri-m¡din-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-(4-amino-6-fenilam¡no-1 ,3,5-triazin-2-¡lmet¡l)-1- metil--2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-t¡eno[2,3-c ]p¡rimid¡n-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 1 -metil-2,4-dioxo-3-(4-trifluorometil-bencil)-1 ,2,3,4- tetrah¡dro-tieno[2,3-c]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-(6-ciano-hexil)-1-metii-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3-c lpirim¡din-6-carboxíl¡co Ester bencílico de ácido 3-[2-(2,5-dimetoxi-feni1)-2-oxo-etil]-1-metil- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidro-tieno[2,3-cf]pirimidin-6-carboxilico Ester bencílico de ácido 3-(3-yodo-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3-c/]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(3-tr¡fluorometil-benc¡l)- ,2,3,4- tetrahidro-tieno[2,3-c]pirimidin-6-carboxilico Ester bencílico de ácido 3-(2,4-bis-trifluoromet¡l-bencil)-1-metil-2,4-d¡oxo- 1 ,2,3,4--tetrahidro-tieno[2,3-d]p¡rim¡din-6-carboxíl¡co Ester bencílico de ácido 3-[2-( ,3-dioxo-1 f3-di idro-isoindol-2-il)-etil]-1 - metil-2,4-dioxo--1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-c<]pirirnidin-6-carboxilico Ester bencílico de ácido 3-(2-carboxi-alil)-1-metíl-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico Ester bencílico de ácido 3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il-metil)-1-metil- 2,4-dioxo--1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-cf]pirimid¡n-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-(4-fluoro-bencil)-1-metil-2,4-dioxo- ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3-c ]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 1 -met¡l-3-ox¡ranilmetil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3-c |pirimidin-6-carbQXílico Ester bencílico de ácido 1-metil-3-(2-metil-butil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3- ]pir¡midin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(4-fenoxi-butil)-1 ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3- y]pirim¡din-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-(2-ciano-bencil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrah¡dro-tieno[2,3--/]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(3-fenoxi-propil)-1 ,2,3,4- tetrahidro--t¡eno[2,3- lpirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-hex-5-enil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- -tieno[2,3-GQpirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-piridin-3-¡lmetil-1 ,2,3,4- tetrahidro-tieno[2,3- ]pirim¡din-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 1 ,3-dimet¡l-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-t¡eno[2,3- cflpirímidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-ciclobutilmetil-1-metil-2,4-d¡oxo-1 ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-alil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro-t)'eno[2,3-c ]pirimidin--6-carboxílico Ester bencílico de ácido 1-metil-2,4-d¡oxo-3-prop-2-in¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro- tieno[2,3-c ]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-but-2-inil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3- /]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(2-fenoxi-etil)-1 ,2,3,4- tetrahidro--tieno[2,3- /]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-(3-hidroxi-2-metil-propil)-1-metil-2,4-d¡oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-t¡eno[2,3-cr|pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-isobut¡l-1 -metil-2,4-dioxo- ,2,3,4- tetrahidro--t¡eno[2,3-cí]pir¡midin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-1-metil-2,4-díoxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- ]pirim¡diñ-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-(2-bencensulfonilmet¡l-bendl)-1-met¡l- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrah¡dro-tieno[2,3-c ]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 1-metil-3-naftalen-1 -ilmet¡l-2,4-d¡oxo-1 ,2,3,4- tetrahidro- -tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(2-trifluorometii-bencil)- 1 ,2,3,4--tetrahidro-tieno[2,3-c/]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-(3-cloro-bencil)-1-metíl-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro- -tieno[2,3-c/]pinmidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-(4-metoxicarbonil-butil)-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro- -t¡eno[2,3-c ]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-et¡l-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro-tieno[2,3-cQpirimidin--6-carboxílico Ester bencílico de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(3-fenil-propil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxíl¡co Ester bencílico de ácido 3-[2-(4-cloro-bencensulfonil)-etil]-1-metil- 2,4-di xo-1 ,2,3,4--tetrahidro-tieno[2,3-cQpirirnidin-6-carDoxíl¡co Ester bencílico de ácido 3-(2-acetoxi-etil)-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahídro--tieno[2,3-c ]pirimidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]piri-midin-6-carbox?lico j Bencilamida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-cí]piri-midin-6-carboxílico Ester 2-dietilamino-1-metil-etílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4--tetrahidro-tieno[2,3-d]p¡rimidin-6-carboxíl¡co Ester 4-fluoro-bencílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-c ]p¡rimidin-6-carboxíl¡co Ester 4-trifluorometil-bencílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-t ]pirimidin-6-carboxílico Ester p¡rid¡n-3-ilmetíli'co de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico Ester 4-metoxi-bencílico de ácido 3-bencil-1 -metii-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-t¡eno[2,3- |pirímidin-6-carbox?lico Ester 2-bencilox¡-etílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-c/]pirimidin-6-carboxílico Ester 4-nitro-bencílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-d¡oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- /]pirimidin-6-carboxílico Ester 3-fenoxi-bencílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- ! 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2 -c/]pir¡rriidin-6-carboxílico Ester 4-cloro-bencílico de ácido 3-bencil-1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrah¡dro--t¡eno[2,3-c/]pir¡midin-6-carboxílico Ester 1 -etil-piperidin-3-íIico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3- lpirim¡d¡n-6-carboxílico Ester 3-(4-metoxi-fenil)-propílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-c ]pirimidin-6-carboxílico Ester tetrahidro-furan-3-ílico de ácido 3-bencil-1-metü-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3- /]pirímidin-6-carboxílico Ester 3-metoxi-bencílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-d]pir¡midin-6-carboxíl¡co Ester 3-cloro-bencílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-cí]pirirnidin-6-carboxílico Ester 1 ,3-benzodioxol-5-ilmetílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4--tetrahidro-tieno[2,3-of]pirimidin-6-carboxílico Ester 4-metilsulfanil-bencílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-tieno[2,3-c]pirim¡din-6-carboxíl¡co Ester 3,4-dicloro-bencílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-d¡oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico Ester furan-3-ilmetílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-c]pir¡midin-6-carboxílico Ester but-3-enílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-c]pirimidin-6-carboxilico Ester 2-etoxi-etílico de ácido 3-bencil-1-met¡l-2,4-dioxo- 1 ,2,3l4-tetrahidro--tieno[2,3-c/]pirimid¡n-6-carboxílico Ester ciano-fenil-metílico de ácido 3-bencil-1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-c lpir¡midin-6-carboxílico 4-Trifluorometil-bencilamida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-cQpirimidin-6-carboxílico 4- etil-bencilamida de ácido 3-bencil-1-metíl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-c lpirim¡din-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(4-sulfamoii-bencil)- ,2,3,4--tetrahidro-t¡eno[2,3-c ]p¡rimidin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-1- metil-2^-dioxo--1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2 -cQpirirriidin-6-carboxilico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1 -metil-2,4-dioxo-3-[4-(5-oxo-4,5- dih¡dro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-bencil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-t¡eno[2,3- cdpirimidin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-[4-(5-tioxo-4,5- dihidro-l ^^-oxadiazol-S-i -benci -I ^.S^-tetrahidro-tienop.S- d]pirimidin-6-carboxilico 3-Metoxi-bencilamida de ácido 3-cianomet¡l-1-metii- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- -tieno[2,3- ]pir¡midin-6-carboxílico Ester metílico de ácido (E)-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil- 2,4-dioxo-1 ,4--dihidro-2H-tieno[2,3-c lpirimidin-3-il]-but-2-enoico Ester metílico de ácido 2-metoxi-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1- metil-2,4-dioxo- -1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-cí]pirimid¡n-3-ilmet¡l]- benzoico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(2-metoximetil-1 ,1 ,3-tríoxo-2,3- dihidro-1 H-1A6-1 ,2-benzo¡sot¡azol-6-ilmetil)-1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-c/]pirimidin-6--carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-3-oct-2-¡nil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-c lpirimid¡n-6-carboxílico -Metoxi-bencilamida de ácido 3-[2-(4-bromo-fenoxi)-etil]-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 3- Metoxi-bencilamida de ácido 3-[2-(4-bromo-fenoxi)-etil]-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidro-tieno[2,3-c]pirimidin-6-carboxilico 4- Metoxi-bencilamida de ácido 3-[2-(4-fluoro-fenox¡)-etil]-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-tieno[2,3-c]pir¡midin-6-carboxílico 3-Metoxi-bencilamida de ácido 3-[2-(4-fiuoro-fenoxi)-etil]-1 -metil-2,4- dioxo-I ^.S^-tetrahidro-tienoP.S-clpirimidin-B-carboxílico 3-Metoxi-bencilamida de ácido 3-[2-(4-cloro-fenoxi)-etil]-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidro-tieno[2,3-c(]pihmidin-6-carboxílico Ester metílico de ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro--2H-tieno[2,3-c]pirimid¡n-3-ilmet¡l]-2-met¡l-benzoico Ester metílico de ácido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-c/]pirimidin-3-ilmet¡l]-benzoico Ester metílico de ácido 2-metoxi-4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1- metil-2,4-dioxo--1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-cr|pirimidin-3-ilmetil]- benzoico Ester metílico de ácido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-tieno[2,3-c ]pirim¡din-3-ilmetil]-2-metil-benzo¡co Ester piridin-4-ilmetílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro—tieno[2,3-o0pirimidin-6-carboxílico Ester benzo[b]tiofen-2-ilmetíiico de ácido 3-bencil-1-metil- ,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d|pirimid¡n-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-metil- ,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrcHtieno[2,3-o]pirimidin-6-carboxíl¡co Ester bencílico de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-pir¡din-4-ilmetil- 1 ,2,3,4-tetrahidro—tieno[2,3-d]pirirnidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 3-(4-f-butil-bencil)-1-metil-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-rflpir¡midin-6-carbox?lico Ester bencílico de ácido 3-(4-f-butil-bencil)-1-metil-2,4-díoxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro— tienop.S-o'lpirimidin-e-carboxílico Ester bencílico de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(4-trifluorometoxi- bencil)-1 ,2,3,4--tetrahidro-tieno[2,3-clpirirnidin-6-carboxílico Ester bencílico de ácido 1-metil-3-naftaIen-2-ilmetil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro— tieno[2,3-cí]pirimidin-6-carboxilico Ester bencílico de ácido 3-(4-ciano-bencil)-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahid ro-tieno[2 , Z-d\p\ ri midin-6-carboxílico Ester benzofuran-5-ilmetílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-- ]pirimidin-6-carboxilico Ester bencílico de ácido 3-(3,5-dimetoxi-bencil)-1-metil-2,4-dioxo- I ^.S^-tetrahidro-tieno^.S-c lpirimidin-é-carboxílico Ester 2-etoxi-bencílico de ácido 3-(4-carboxi-bencil)-1-metil- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- lpirimidin-6-carboxílico [2-(3-Etoxi-fenil)-etil]-amida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 3-Cloro-4-fluoro-bencilamida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-dlpirim¡din-6-carboxílico 3-Cloro-bencilamida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-- tieno[2,3-c |pirimidin-6-carboxílico 3- Trifluorometil-bencilamida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-c |pirimidin-6-carboxílico (Piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-c/]p¡rimidin-6-carboxílico 3- etoxi-bencilamida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-d]p¡rim¡din-6-carboxílico (Tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-c]p¡rimidin-6-carboxílico (5-Metil-furan-2-iImetil)-amida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2, 3 ,4-tetrahid ro— tieno[2 , 3-gQpi ri midin-6-carboxílico 4- Bromo-bencilamida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3- lpirimidin-6-carboxílico [2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-c lpirimid¡n-6-carboxíl¡co 2,4-Dimetoxi-bencilamida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-c lp¡rimidin-6-carboxílico 4- Fluoro-3-trifluorometil-bencilamida de ácido 3-bencil-1-metil- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-c lpirimidin-6-carboxílico (2-Piridin-2-il-etil)-amida de ácido 3-benci-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro--tieno[2,3-d]pir¡midin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-cianometil-1-metil-2,4-dioxo 1 ,2,3,4-tetrahidrch-tieno[2,3-dJpirimidin-6-carboxílico 3-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-ciclopropilsulfamoil-benciI)- 1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-c lpirimidin-6- carboxílico 3- Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-3-(6-nitro-piridin-3-¡Imetil)- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-clp¡rimidin-6-carboxílico 4- Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-3-(6-nitro-piridin-3-ilmetil)- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4—tetrahidrcHtieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 1-metil-3-(6-nitro piridin-3-ilmetil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3- dlpirimidin-6-carboxílico (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-ciclohexilmetil-1- metil^^-dioxo-I ^.S^-tetrahidro-tienop.S-cflpirimidin-e- carboxílico 3-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(6-amino-piridin-3-ilmetil)-1- metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimid¡n-6- carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(3-fenil-prop 2-inil)-1 ,2,3,4--tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbóxílico La fijación de un compuesto representativo de los inhibidores alostéricos de MMP-13 del tipo de pirimidona bicíclica fusionada tiene lugar a través de dos grupos hidrófobos y tres aceptores de enlace de hidrógeno, fijándose el tercer aceptor de enlace de hidrógeno a Met253 y también, a través de una molécula de agua puenteante, al carbonilo de esqueleto de His251. 4. Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 del tipo de quinazolina sustituida Las síntesis de inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo quinazolina están descritas en la solicitud no provisional de patente de EE.UU., de los mismos autores que la presente, y en tramitación junto con la misma, de número 10/075,954, la correspondiente solicitud internacional PCT número PCT/EP02/01979, y la solicitud de prioridad en EE.UU., con número de solicitud provisional 60/268,661, presentada el 14 de febrero de 2001.

EJEMPLO 22 Bencilamida de ácido 3-bencil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroqu¡nazolin-6- carboxílico EJEMPLO 23 (Benzori,31dioxol-5-Hmetil)amida de ácido 3-bencil-2,4-dioxo-1, 2,3,4- tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 24 (Benzof1,31dioxol-5-ilmetil)amida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinazoiin-6-carboxílico EJEMPLO 25 4-H id roxi-3-metoxibenci lamida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 26 4-Metoxibencilamida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-díoxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 27 (Benzof1,3ldioxol-5-ilmetil)amida de ácido 3-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidroqu¡nazolin-6-carboxíl¡co EJEMPLO 28 (Benzori,31dioxol-5-ilmetii)amida de ácido 3-(4-metoxibencil)-1-metil-2,4- dioxo--1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 29 4-Metoxibencilamida de ácido 3-(4-metoxibenctl)-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazoiin-6-carboxílico EJEMPLO 30 (Benzori ,31dioxol-5-ilmetil)amida de ácido 2,4-dioxo-3-(tien-2-ilmetil)- 1 ,2,3,4"tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 31 (Benzon ,31dioxol-5-ilmetil)am¡da de ácido 1 -metil-2,4-dioxo-3-(tien-2- ilmetil)-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 32 (BenzoM ,31dioxoi-5-ilmetil)amida de ácido S-^-clorobenciQ^^-dioxo- 1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 33 (Benzori ,31dioxol-5-ílmetil)amida de ácido 3-(4-clorobencil)-1 -metil-2,4 dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 34 (Benzori,31dioxol-5-ilmetíl)amida de ácido 3-(benzof1,31dioxol-5-iimetil)- 2,4-dioxo--1 ,2,314-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico EJEMPLO 35 (Benzori,31dioxol-5-ilmetil)amida de ácido 3-(benzori ,31díoxol-5-ilmetil)- 1 -metil-2l4--dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazonri-6-carboxnico EJEMPLO 36 (Benzori,31dioxol-5-ilmetil)amída de ácido 3-bencil-1 -etil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro- quínazolin-6-carboxílico EJEMPLO 37 (Benzori ,31dioxol-5-ilmetil)amida de ácido 1 -metil-2,4-dioxo-1, 2,3,4- tetrahidroquina- zolin-6-carboxílico EJEMPLO 38 38a: 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolin-6--carboxílico 38b: Ester metílico de ácido 4-í6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1- metil-2,4-dioxo-1 ,4--dihidro-2/-/-quinazolin-3-ilrnetin-benzoico EJEMPLO 39 Acido 4-f6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2tf- quinazolin-3—ilmetin-benzoico EJEMPLO 40 (Benzof1,31dioxol-5-¡lmetil)amida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-((E)-3- fenilalil)-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxilico EJEMPLO 41 -Bencil-2,4-dioxo-1 ^S^-tetrahidroquinazolin-e-carboxilato de bencilo EJEMPLO 42 -Bencil-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilato de bencilo EJEMPLO 43 3-Bencil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carbox¡lato de 4- piridilmetilo EJEMPLO 44 -Bencil-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilato de 4- píridilmetilo EJEMPLO 45 3-Bencil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilato de benzoM ,31dioxol-5--iImetilo EJEMPLO 46 -Bencil-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3 -tetrahidroquinazolin-6-carboxilato de benzoM ,31dioxol-5-ilmetilo EJEMPLO 47 2,4-Dioxo-3-tien-2-ilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carbox¡lato de 4 piridilmetilo EJEMPLO 48 carboxilato de 4-piridilmetilo A continuación se relacionan los nombres de otros Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo de quinazolina: (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)am¡da de ácido 3-bencil-4-oxo-2- tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico Acido 4-[6-(4-hidroxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2H-quinazolin-3--ilmetil]-benzoico -Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-dimet¡lcarbamoil-bencil)-1- met¡l-2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-3-(4-metilcarbamoil- bencil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico -Metoxi-benciiamida de ácido 3-alil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrah¡droquinazolin-6--carboxíl¡co -Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(2-pirrol-1-il- etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico -Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-prop-2-inil- 1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1 -metil-3-(3-metil-but-2-enil)- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-piridin-2- ilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-carbamoilmetil-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-piridin-3- ilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-3-(1-metil-piperid¡n-3- ilmetil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxíl¡co -Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-ciano-bencil)-1-metil-2,4- dioxo- ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico -Metoxi-bencilamida de ácido 3-(3-ciano-bencil)-1-metil-2,4- dioxo- ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(2-metoxi-etil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico -Metoxi-bencilamida de ácido 3-(3-metoxi-bencil)-1 -metii-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-ciclopropilmetil-1-met¡l-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico -Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-3-(2-morfolin-4-il-etil)- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-ciclohexilmetil-1 -metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(3-fenil- propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-fluoro-bencil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencüamida de ácido 3-[2-(4-d¡et¡lamino-fenil)-2-oxo-etil]-1-metil-2,4-dioxo--1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico [6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H- qu¡nazolin-3-¡l]-acetato de etilo 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(2-hidroxi-etil)-1 -metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico 3- [6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-met¡l-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 2 - -quinazolin-3-il]-propionato de metilo Acido 3-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2 -/-quinazolin-3-il]-propiónico 4- [6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- "2H-quinazolin-3-il]--butirato de etilo Acido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2 - -quinazolin-3-il]-butírico {4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamo¡l)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dih¡dro- 2H-quinazolin-3-ilmetil]-fenil}-acetato de metilo Acido {4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2H-quinazolin-3--ilmetil]-fenil}-acético 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-dimetilcarbamoilmetil- bencil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6- carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-d¡oxo-3-[(E)-3- (pirid¡n-3-il)-alil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-[(E)-3- (pir¡din-4-il)-alil]-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico -Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(4-sulfamoil- bencil)-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazol¡n-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-metansulfonil-bencil)-1- met¡l-2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-dimetilsulfamoil-bencil)-1- metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazol¡n-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-[4-(2-dimetilamino- etilsulfamo¡l)-benc¡l]-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroqulnazolin-6-carboxílico . 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1 -metil-3-(4-metilsulfamoil- bencil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 3-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 2H-quinazolin-3-ilmetil]-benzoato de metilo Acido 3-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoii)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2H-quinazolin-3--ilmetil]-benzoico (E)-4-[6-(4-Metoxi-benciicarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2H-quinazolin-3-il]--but-2-enoato de metilo Acido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -meti!-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2H-quinazolin-3-il]--but-2-enoico 5-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 2/-/-quinazolin-3-ilmetil]-furan-2-carboxilato de metilo Acido 5-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2 - -quinazolin-3--ilmetil]-furan-2-carboxílico 5-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 2 -/-quinazolin-3-ilmetil]-tiofen-2-carboxilato de metilo Acido 5-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-met¡l-2,4-dioxo- ,4- dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]-tiofen-2-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-3-(4-nitro-bencil)-2,4- d¡oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-amino-bencil)-1 -metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-dimetilamino-bencil)-1- metíl-2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-acetilamino-bencil)-1-metil- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazo in-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-[4-(N,N-metilsulfonilamino)- bencil]-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6- carboxílico -Metoxi-bencilamida de ácido 3-benzofurazan-5-ilmetil-1-metil- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazol¡n-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-[2-(4-fluorofenoxi)-etil]-1-metil- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(2-bencensulfonil-etil)-1-metil- 2,4-d¡oxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-1- metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxilico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-[4-(2H- tetrazol-5-il)-bencil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-3-[4-(5-metil-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)-bencil]-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6- carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-3-[4-(3-met¡l-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-bencil]-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nazol¡n-6- carboxílico 2-Cloro-4-[6-(4-metoxi-benc¡lcarbamoil)-1-met¡l-2,4-dioxo-1 ,4 dihidro-2H-quinazolin-3--ilmetil]-benzoato de metilo Acido 2-cloro-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo 1 ,4-dihidro-2H--quinazolin-3-ilmet¡l]-benzoico 4- Metoxi-bencüam¡da de ácido 1-metil-3-[4-(1-metil-1 H-tetrazol- 5- il)-bencil]-2,4-dioxo--1 ,2,3,4-tetra idroquinazol¡n-6-carboxílico 4- Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-3-[4-(2-metil-2/-/-tetrazol- 5- il)-bencil]-2,4-dioxo--1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxíl¡co 2-Metoxi-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamo¡l)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2H-quinazolin--3-ilmetil]-benzoato de metilo Acido 2-metoxi-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4 dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]-benzoico 2-H¡droxi-4-[6-(4-metox¡-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-d¡oxo-1 ,4 dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]-benzoato de metilo Acido 2-hidroxi-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metii-2,4 dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]-benzoico 2-Metil-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4 dihidro-2/-/-quinazolin-3--ilmetil]-benzoato de metilo Acido 2-metil-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo 1 ,4-dihidro-2 - -quinazolin-3-ilmetil]-benzoico (Benzo[1 ,3]d¡oxol-5-ilmetil)amida de ácido 1 -metil-2,4-dioxo-3- (piridin-4-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(piridin-4 ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico 4-Hidroxi-bencilamida de ácido 1-metil-2,4-dioxo-3-(piridin-4 ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- -quinazolin-6-carboxílico 4-[6-(3-Metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4 dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]~benzoato de metilo Acido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4 dihidro-2/-/-quinazolin-3-ilmetil]-benzoico 4-[1 -Metil-6-(4-metilsulfanil-bencilcarbamoil)-2,4-dioxo-1 ,4 dihidro-2/-/-quinazolin-3-¡lmetil]-benzoato de metilo Acido 4-[1 -metil-6-(4-metilsulfanil-bencilcarbamoil)-2,4-dii 1 ,4-dihidro-2 -/-quinazolin-3-ilmetil]-benzoico 4-[1 -Etil-2,4-dioxo-6-(4-trifluorometoxi-bencilcarbamoil)-1 ,4 dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil]-benzoato de metilo 4-[6-(4-Fluoro-benciicarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2/-/-quinazolin-3-ilmetil]--benzoato de metilo Acido 4-[6-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-1-met¡l-2,4-dioxo-1 ,4 dihidro-2 -/-quinazolin-3-ilmetil]-benzoico 4-{6-[(Benzofurazan-5-ilmetil)-carbamoil]-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4- d¡hidro-2 -/-quinazolin-3-¡lmetil}-benzoato de metilo Acido 4-{6-[(benzofurazan-5-ilmetil)-carbamoil]-1 -metil-2,4- dioxo-1 ,4-dihidro-2H--quinazolin-3-ilrnetil}-benzoico 4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2 -/- quinazolin-3-ilmetil]--benzoato de metilo 4-[1-Etil-6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-2,4-dioxo- ,4-dihidro-2H- quinazol¡n-3-ilmet¡l]--benzoato de metilo Acido 4-[1-etil-6-(4-metox¡-bencilcarbamoil)-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2H-quinazolin-3--ilmetil]-benzoico (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-(4-metoxi-bencil)-1-metil- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-(4-hidroxi-bencil)-1-metil- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-(4-ciano-bencil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (P¡rid¡n-4-¡lmetil)-am¡da de ácido 1-metil-2,4-d¡oxo-3-(3-pir¡din- 4-¡l-alil)-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-{1-Metil-2,4-dioxo-6-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-1 ,4- dih¡dro-2H-quinazol¡n-3-ílmetil}--benzoato de metilo Acido 4-{1 -metil-2,4-dioxo-6-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]- ,4- dihidro-2/-/-quinazolin-3--¡lmetil}-benzoico (4-{1-Metil-2,4-d¡oxo-6-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-1 ,4- dihidro-2H-quinazolin-3--ilmetil}-fenil)-acetato de metilo Acido (4-{1 -met¡l-2,4-dioxo-6-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-1 ,4- dihidro-2/- -quinazolin-3--ilmetil}-fenil)-acético 4-{1 -Metil-2,4-d¡oxo-6-[(1-oxi-piridin-4-¡lmetil)-carbamoil]-1 ,4- dihidro-2/-/-quinazolin-3-ilmetil}-benzoato de metilo {6-[(1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-3-bencil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2H-quinazolin--1-il}-acetato de metilo Acido {6-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-3-bencil-2,4- dioxo-3,4-dihidro-2H--quinazolin-1-il}-acét¡co 4-{6-[(1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dih¡dro-2 - --quinazolin-3-ilmetil}-benzoato de metilo Acido 4-{6-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-1-metil-2,4- dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilmetil}-benzo¡co [3-(Piridin-4-ilsulfan¡l)-propil]-amida de ácido 3-bencil-1-metil- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Hidroxi-bencilamida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin--6-carboxílico (4-{[(3-Bencil-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6- carbonil)-amino]-metil}--fenoxi)-acetato de etilo Acido (4-{[(3-bencil-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinazolin-6-carbonil)-amino]-metil}-fenoxi)- acético 4-Ciano-bencilamida de ácido 3-bencil-1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-te†rahidroquinazolin-6-carboxilico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-dimetilamino-bencil)-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-[4-(N-metiisulfonilamino)- bencil]-1-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6- carboxilico {5-[6-(4-(Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 2 -/-quinazolin-3-ilmetil]--piridin-2-il}-carbamato de f-butilo 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(6-amino-piridin-3-ilmetil)-1- metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 1 ,3-dimetil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-c ]pirimidin-6-carboxilico (1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 1 ,3-dimetil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-c]pirimidin-6-carboxilico (1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 3-bencil-1 -metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico Acido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2H-^iYido[2,3- ¡pirimidin-3-ilmetil]-benzoico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-ciano-bencil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- pirido[2,3-clpirimidin-6-carboxilico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-fluoro-bencil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- pirido[2,3- ]pirimidin-6-carboxilico (1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidropirido[3,4-c/]pirimidin-6-carboxilico 4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 2H-pirido[3,4-d]pirimidin--3-ilmetil]-benzoato de metilo Acido 4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2H--pirido[3,4-(^pirimidin-3-ilrnetil]-benzoico Acido 4-[6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2/^--pirido[3,4- /]pirimidin-3-iliTietil]-benzoico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-ciano-bencil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- -pirido[3,4-d]pirimidin-6-carboxilico 3-Bencil-1-metil-6-(3-fenil-propionil)-1 H-quinazolin-2,4-diona Ester (E)-3-pir¡din-4-il-alílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico Ester (E)-3-piridin-3-il-alílico de ácido 3-bencil-1-metil-2,4- dioxo-1 , 2, 3,4-tetrahidro-quinazolin-6-carboxílico 3- Bencil-1-metil-6-[2-(piridin-4-ilsulfanil)-acetil]-1 H-quinazolin- 2,4-diona 4- Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-aminometil-bencil)-1 -metii- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidro-quínazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-1- metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1-meíil-2,4-dioxo-3-[2'-(1 H- tetrazol-5-¡l)-bifenil-4-ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6- carboxílico 4'-[6-(4-Metoxi-benc¡lcarbamoil)-1-met¡l-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 2H-quinazolin-3-ilmetil]-bifenil-2-carboxilato de metilo Acido 4'-[6-(4-metoxi-benc¡lcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2 - -quinazolin-3--ilmetil]-bifenil-2-carboxílico 2-Fluoro-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2H-quinazolin--3-ilmetil]-benzoato de etilo Acido 2-fluoro-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4- dioxo- ,4-dihidro-2H--quinazolin-3-ilmetil]-benzoico Ester 2-dimetilamino-etílico de ácido 2-metoxi-4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2 - -quinazolin-3- ilmetilj-benzoíco Ester 2-dimetilamino-etílico de ácido 4-[6-(4-metox¡-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4--dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3- ilmetil]-2-metil-benzoico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 1 -metil-2,4-dioxo-3-[4-(5-oxo- 4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-bencil]- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico Acido {4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3--¡l]-fen¡l}-acét¡co (1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 1-metil-3-(1- naftalen-1-il-etil)-2,4-dioxo- -1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6- carboxílico (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-(3-fluoro-bencil)-1-metil-2,4- díoxo--1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (2-Metoxi-pirid¡n-4-ilmet¡l)-amida de ácido 3-(3-fluoro-bencil)-1- met¡l-2,4-d¡oxo--1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (Piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 3-(3-fluoro-bencil)-1 -metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4--tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(3-fluoro-bencil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- qu¡nazolin-6-carboxíl¡co 3- Metoxi-bencilamida de ácido 3-(3-fluoro-bencil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico (Pir¡din-4-ilmetil)-amida de ácido 1-etil-3-(3-fluoro-bencil)-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico (Pirid¡n-3-ilmetil)-amida de ácido 1 -etil-3-(3-fluoro-bencil)-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico 4- Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-bromo-bencil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico (2-Metoxi-piridin-4-¡lmetil)-amida de ácido 3-(4-bromo-bencil)-1- metil-2,4-dioxo- -1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-carboxilico (Pir¡d¡n-3-ilmetil)-amida de ácido 3-(3,4-difluoro-bencil)-1-metil- 2,4-dioxo- ,2,3,4- -tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-(3,4-difluoro-bencil)-1-met¡l- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(3,4-d¡fluoro-bencil)-1 -metil- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-1 - metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-1- metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidroquínazolin-6-carboxílico 4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 2/-/-quinazolin-3-ilmetil]-benzoato de (2-hidroxi-etil)-trimetil- amonio 4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 2H-quinazolin-3-ilmetil]--benzoato hemicálcico 4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 2 -/-quinazolin-3-ilmet¡l]--benzoato hemimagnésico (Piridin-4-¡lmetil)-amida de ácido 3-(4-cloro-bencil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinazolin-6-carboxílico (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-(4-fluoro-bencil)-1 -metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (Piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 3-(4-fluoro-bencil)-1 -metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (Piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 3-(4-cloro-bencil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 3-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-fluoro-bencil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidroquinazolin-6-carboxílico 3-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-bencil)-1-metil-2,4- dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-(4-fluoro-bencil)-1- metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidroquinazolin-6-carboxílico (2-Metox¡-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-(4-doro-bencil)-1- metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- -tetrahidroquinazolin-6-carboxílico -{4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-d¡oxo-1 ,4-d¡hidro- H-quinazolin-3--ilmetil]-fenil}-ciclopropancarboxilato de f-butilo Acido 1-{4-[6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo- 1 ,4-dihidro-2 -/-quinazolin-3-ilmetil]-fenil}- ciclopropancarboxílico 3-Bencil-6-benciisulfanil-1 -metil-1 - -quinazolin-2,4-diona Ester f-butoxicarbon¡lmetíl¡co de ácido 4-[6-(4-metox¡- benc¡lcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2/-/-quinazolin-3- ilmetilj-benzoico Ester dimetilamino-dimetil-propílico de ácido 4-[6-(4-metoxi- bencilcarbamoil)-1-metil--2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2/-/-quinazolin-3- ¡lmetil]-benzoico Ester dimetilamino-metil-propílico de ácido 4-[6-(4-metoxi- bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dih¡dro-2/-/-quinazolin-3- ilmetilj-benzoico Ester 2-dimetilamino-etílico de ácido 4-[6-(4-metoxi- bencilcarbamoil)-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3- ilmetilj-benzoico Ester 2-(2-amino-3-metil-butanoüam¡no)-3-metil- butanoiloximetílico de ácido 4-[6-(4--metoxi-bencilcarbamoil)-1- met¡l-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2/-/-quinazolin-3-ilmetil]- -benzoico La fijación del compuesto del Ejemplo 35 se basa en dos grupos hidrófobos y tres aceptares de enlace de hidrógeno. Al igual que en las tiazolopirimidindionas, el tercer aceptor de enlace de hidrógeno se fija tanto a Met253 como, a través de una molécula de agua puenteante, al oxígeno del carbonita del esqueleto de His251. Se observará también en el cuadro precedente que algunos compuestos de esta serie no tienen un segundo grupo hidrófobo, pero aun así se fijan a MMP-13 y presentan una actividad inhibidora útil. 5. Ejemplos de pirido[2,3-c/]pirimid¡nas: Las síntesis de inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo pirido[2,3-c ]pirimid¡na también están descritas en la solicitud no provisional de patente de EE.UU., de los mismos autores que la presente, y en tramitación junto con la misma, de número 10/075,954, la correspondiente solicitud internacional PCT número PCT/EP02/01979, y la solicitud de prioridad en EE.UU., con número de solicitud provisional 60/268,661 , presentada el 14 de febrero de 2001 .

EJEMPLO 49 (1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 3-bencil-1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4--tetrahidropiridor213-onpirimidin-6-carboxnico EJEMPLO 50 Acido 4-f6-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H- ¦piridor2,3-cnpírímidin-3-ilmetin-benzoico EJEMPLO 51 4-Metoxi-bencilamida de ácido 3-(4-ciano-bencil)-1 -metil-2,4-dioxo- 1 ,213,4-tetrahidro-p¡ridor2,3-cnpirimidin-6-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido S^-fluoro-benciQ-l-metil^^-dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-piridor213-cnpirimidin-6-carboxílico EJEMPLO 53 d ^-Benzodioxol-S-ilmetiD-amida de ácido 3-bencil-1-metil-2,4-dioxo- I ^.S^-tetrahidropiridors^-onpirimidin-e-carboxílico EJEMPLO 54 4-[6-(4-Metoxi-bencilcarbamoil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H- pir¡dof3,4-cnpirimidin--3-ilmet¡nbenzoato de metilo 6. Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo triazolo-quinazolina fusionada: Las síntesis de inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo triazolo-quinazolina fusionada están descritas en la solicitud no provisional de patente de EE.UU., de los mismos autores que la presente, y en tramitación junto con la misma, de número 10/075,654, la correspondiente solicitud internacional PCT número PCT/FR02/00504, y la solicitud de prioridad en EE.UU., con número de solicitud provisional 60/268,757, presentada el 14 de febrero de 2001.

EJEMPLO 55 -Bencil-5-oxo-4H-ri ,2141triazolor413-a1quinazol-7-ilcarboxilato de bencilo EJEMPLO 56 4-Bencil-5-oxo-4H-ri ,2,41triazolor4,3-a1quinazol-7-ilcarboxilato de 4- EJEMPLO 57 N-(3,4-Metilendioxibencin- -bencil-5-oxo-4H-n,2,4 riazolor4,3- a1quinazol-7--ilcarboxamida EJEMPLO 58 N-(3,4-Metilendioxibencil)-4-(4-cianobencil)-5-oxo-4H-ri,2,41triazolor4,3- alquinazol-7-ilcarboxamida EJEMPLO 59 H'7-r(4-MetoxibenciO-carbamoin-5-oxo-5H-ri ,2,41triazolof4,3-a1quinazol- 4-ilmetil)--benzoato de metilo EJEMPLO 60 Acido 4-(7-r(4-metoxibencil)-carbamo¡n-5-oxo-5H-ri ,2,41triazolor4,3- a1quinazol-4--ilmetil>-benzoico EJEMPLO 61 Acido 4-{7-G(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoin-5-oxo-5fí- G1 ,2,41triazolor4,3-a1quina- zol-4-ilmetil)-benzoico A continuación se indican Ejemplos adicionales de inhibidores alostéricos de MMP-13 del tipo de triazolo-qulnazolina fusionada: éster bencílico de ácido 4-bencil-5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-7-carbox!lico; éster piridin-4-ilmetílico de ácido 4-bencil-5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quina-zolin-7-carboxílico; (benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 4-bencil-5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]triazolo- [4,3-a]quinazolin-7-carboxílico; (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 4-bencll-5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quina- zolin-7-carboxílico; (benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 4-bencil-5-oxo-4,5-dihidro-imidazo- [ ,2-a]quinazolin-7-carboxílico; (pindin-4-ilmetil)-amida de ácido 4-bencil-5-oxo-4,5-dihidro-imidazo[1 ,2-a]quinazolin-7-carboxílico; /V-(4-metoxibencil)-4-bencil-5-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]quinazol¡n-7-carboxamida; A/-[3-(4-p¡ridi!sulfanil)prop¡l]-4-benc¡l-5-oxo-4,5-dih¡dro[1 ,2,4] tria-zolo[4,3-a]qu¡nazolin-7-carboxamida; A/-(3,4-metilendioxibencil)-4-(4-cianobenc¡l)-5-oxo-4/- -[1 ,2,4]tria-zolo[4,3-a]qu¡nazol-7-¡lcarboxamida; 4-{7-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5H-[1 ,2,4]tria-zolo[4,3-a]qu¡nazol-4--ilmetil}-benzoato de metilo; 4-{7-[(4-metoxibencil)-carbamoil]-5-oxo-5H-[1 ,2,4]tríazolo[4,3-a]qu¡nazol-4-ilmetil}-benzoato de metilo; 4-{7-[(pindin-4-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5/V-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazol-4-ilmetil}-benzoato de metilo; 4-[7-(4-fluorobencilcarbamoil)-5-oxo-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazol-4-ilmetil]-benzoato de (2-dimetilamino-etilo); 4-metoxibencilamida de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-bencil)-5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-7-carboxilico; A/-(piridin-4-ilmetil)-4-(4-cianobenc¡l)-5-oxo-4H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazol-7-ilcarboxamida; (4-{7-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5H-[1 ,2,4]tria-zolo[4,3-a]quinazol-4-ilmetil}-fenil)-acetato de metilo; (4-{7-[(4-metoxi)-bencilcarbamoil]-5-oxo-5/- -[1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]quinazolin-4-ilmetil}--fenil)-acetato de metilo; (4-{7-[(piridin-4-il)-metilcarbamoil]-5-oxo-5/-/-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-4-ilmetil}— fenil)-acetato de metilo; -(piridin-4-ilmetil)-4-[3-(piridin-4-il)-2-propen-1-il]-5-oxo-4H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quina- zol-7-ilcarboxamida; 4-metoxibenc¡lamida de ácido 4-[2-(4-cloro-fenoxi)-etil]-5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-7-carboxilico; ácido4-{7-[(4-metox¡benc¡l)-carbamo¡l]-5-oxo-5 -/-[1 ,2,4]triazolo [4,3-a]quinazol-4--ilmetil}-benzoico; ácido 4-{7-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5/-/-[ ,2,4]triazolo[4,3-a]quina- zol-4-ilmetil}-benzoico; ácido 4-{7-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-5-oxo-5/-/-[1 ,2,4]triazolo [4,3-a]quinazol-4--ilmetil}-benzoico; ácido 4-{7-[(4-fluoro)-bencilcarbamoil]-5-oxo-5 -/-[1 ,2,4]triazolo [4,3-a]quinazol-4--ilmetil}-benzoico; ácido (4-{7-[(4-metoxi)-bencilcarbamoil]-5-oxo-5 -/-[1 ,2,4]triazolo [4,3-a]quinazolin-4-ilmetil}-fenil)-acético; (4-{7-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetii)-carbamoil]-5-oxo-5W-[1 ,2,4] triazolo[4,3-a]qu¡nazolin-4-ilmetil}-fenil)-acético; y ácido (4-{7-[(piridin-4-íl)-metilcarbamoil]-5-oxo-5H-[1 ,2,4]triazolo [4,3-a]quinazolin-4-ilmetil}-fenil)-acético. La fijación de un compuesto representativo de triazolo-quinazolina fusionada, Ejemplo 57, implica al primer y al segundo grupos hidrófobos, y al primer, segundo, y tercer aceptares de enlace de hidrógeno. 7. Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo 1 ,1-dioxi-benzo-(1 ,2,4)-tiadiazina: Las síntesis de inhibidores absteneos de MMP-13 de tipo 1 ,1-dioxi-benzo-(1 ,2,4)-tiadiazina están descritas en la solicitud no provisional de patente de EE.UU., de los mismos autores que la presente, y en tramitación junto con la misma, de número 10/074,646, la correspondiente solicitud internacional PCT número PCT/IB02/00083, y la solicitud de prioridad en EE.UU., con número de solicitud provisional 60/268,782, presentada el 14 de febrero de 2001.

EJEMPLO 62 Ester bencílico de ácido 2-bencil^HTietil-1 ^.S^rioxo-I ^S tetrahidro- IA -benzofl ^^ltiadiazin- -carboxílico EJEMPLO 63 Bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-1 ,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1A6- -benzoM ,2,41tiadiazin-7-carboxílico EJEMPLO 64 (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-benc¡l-4-met¡l-1 ,1 ,3-trioxo-1 , 2,3,4- EJEMPLO 65 4-Metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2-(4-nitro-bencil)-1 ,1 ,3-trioxo- 1 ,2,3,4-tetrahídro--1A6-benzon ,2,41tiadiazin-7-carboxílico A continuación se relacionan los nombres de otros Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo 1 ,1-dioxi-benzo-(1 ,2,4)-tiadiazina: 4- etox¡-bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-1 ,1 ,3-trioxo- ,2,3,4-tetrahidro-1A6--benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico Acido 4-(7-bencilcarbamoii-4-metii-1 ,1 ,3-trioxo-3,4-d¡hidro benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetii)-benzoico Acido 4-[7-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-3,4 dihidro-/- -1A6-benzo[1 ,2,4]tiad¡azin-2-ilmetil]-benzoico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 2-(4-carbamoil-bencil)-4-metil- 1 ,1 ,3-trioxo-1 ,2,3,4--tetrahidró-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7- carboxílico 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-1 ,1 ,3-trioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 A6--benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2-(4-metilsuifamoil-bencil)- 1 ,1 ,3-trioxo-1 ,2,3,4--tetrahidro-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7- carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2-[4-(morfoiin-4-sulfonil)-bencil]-1 ,1 ,3-trioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7- carboxílico Ester metílico de ácido 4-[7-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-metil- 1 ,1 ,3-trioxo-3,4-dihidro-1 H-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]- benzoico (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-bencil-4-metil-1 ,1 ,3- trioxo-1 ,2,3,4--tetrahidro-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2-naftalen-2-ilmetil- ,1 ,3- trioxo-1 ,2,3,4--tetrahidro-1A6-benzo[1 ,2,4]tiad¡azin-7-carboxíl¡co (2,1 ,3-Benzotiadiazol-5-ilmetil)-amida de ácido 2-bencil-4-metil- 1 ,1 ,3-trioxo- ,2,3,4-tetrahidro-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7- carboxílico Acido 4-[7-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-met¡l-1 ,1 ,3-trioxo-3,4- dihidro-1 -/-1A6--benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico Hidrocloruro de éster 2-dimetilaminoetílico de ácido 4-[7-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-4-met¡l-1 ,1 ,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-1A6- benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-2-[4-(piperidin- 1-carbonil)-bencil]--1 ,2,3,4-tetrahidro-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7- carboxílico Acido 2-{4-[7-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-4-metil-1 ,1.S-trioxo-S^- dihidro-IA^-benzofl ^^tiadiazin^nlmetilj-ben butírico Acido {4-[7-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-4-metil-1 ,1 ,3-tr¡oxo-3,4- dihidro-1 H-1?6--benzo[1 ,2,4]t¡ad¡az¡n-2-¡lmetil]-feni^^^ 4-Metoxi-bencilamida de ácido 2-(4-ciano-bencil)-4-metil-1 ,1 ,3- tr¡oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico Acido 4-[7-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-3,4- dihidro-1 H-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-2-[4-(2H- tetrazol-5-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7- carboxílico 3- Metoxi-bencilamida de ácido 2~benc¡l-4-metil-1 ,1 ,3-trioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1A6--benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-2-pent-2-inil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1A6--benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 4-met¡l-1 ,1 ,3-trioxo-2-(1-fenil-etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 2-(5-ciano-pentil)-4-metil-1 ,1 ,3- trioxo-1 ,2,3,4--tetrahidro-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico 4- Metoxi-bencilamida de ácido 2-(E)-but-2-enil-4-metil-1 ,1 ,3- trioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro--1 A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-2-(E)-pent-2- enil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro~1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2-(2-metil-alil)-1 ,1 ,3-trioxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro- A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2-(3-metil-but-2-enil)-1 ,1 ,3- trioxo-1 ,2]3,4--tetrah¡dro-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico 4-Metoxi-bencilamida de ácido 2-benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-ilmetil- 4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin- 7-carboxílico Ester metílico de ácido {5-[7-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-4-metil- 1 ,1 ,3-trioxo-3,4"dihidro-1H-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-7-ilmetil]- isoxazol-3-il}-carbámico 8. Ejemplos de inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo quinazolina alquinilada Las síntesis de inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo quinazolina alquinilada están descritas en la solicitud provisional de patente de EE.UU., de los mismos autores que la presente, y en tramitación junto con la misma, de número 60/329, 181 , y la correspondiente solicitud internacional PCT número PCT/EP01/1 1824, ambas presentadas el 12 de octubre de 2001 .

EJEMPLO 66 4-f6-f3-(4-Metoxifenil)-prop-1 -inilM -met¡l-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H- quinazolin-3-ilmetil}-benzoato de metilo EJEMPLO 67 Acido 4-G1 -metil-2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-i-inil)-1 ,4-dihidro-2H-qu¡nazolin 3-ilmetil}--benzoico EJEMPLO 68 Acido 4-{6-r3-(4-metoxi-fenil)-prop-1 -????-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H- quinazolin-3--ilmetil}-benzoico EJEMPLO 69 Acido 4-n-metil-2.4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-d¡hidro-2tf-piridor3,4 c/lpirimidin-3--ilmetil)-benzoico EJEMPLO 70 Acido 4-(6-r3-(4-metoxi-fenil)-prop-1 -inil)-1 -metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H- -piridof3,4-d1pirimidin-3-ilmetil>-benzoico EJEMPLO 71 4-Bencil-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-4 /-M ,2,41triazolof4,3-a1quinazolin-5-ona EJEMPLO 72 -Bencil-7-r(4-metoxifenil)-prop-1 -ínil1-4H-ri,2,4 riazolor4,3-a1quinazolin- EJEMPLO 73 4-f7-r3-(4-Metoxi-fen¡l)-prop-1-inin-5-oxo-5H-ri,2,41tr¡azolor4,3- a1quinazolin-4-ilmetil}--benzoato de metilo EJEMPLO 74 Acido 4-r5-oxo-7-(3-fenil-prop-1 -????-5/?-G1 ,2,41triazolof4,3-alquinazolin-4- EJEMPLO 75 Acido 4-(1 -metil-2,4-dioxo-6-(2-feniletinill-1 dihidro^/Y-quinazolin-S- ilmetiO-benzoico A continuación se nombran Ejemplos adicionales representativos de inhibidores alostéricos de MMP-13 del tipo de quinazolina alquinilada: - 4-{6-[3-(4-metox¡fenil)-prop-1-inil]-1-meti[-2,4-d¡oxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3--¡lmetil}-benzoato de metilo, - ácido 4-[1-metil-2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2/-/-quinazolin-3-ilmetil]--benzoico, - ácido 4-{6-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil]-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2 -/-quinazolin- -3-ilmetil}-benzoico - ácido 4-[1-metil-2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-in¡l)-1 ,4-dihidro-2H- pirido[3,4- ]pirirn!din-3-ilmet¡l]-benzo¡co, - ácido 4-{6-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil]-1-metil-2,4-dioxo-1 ,4-dih¡dro-2H--p¡rido[3,4-(^pirimidin-3-ilmetil}-benzoico, - 4-bencil-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-4H[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazo!in-5-ona, - 4-bencil-7-[(4-metoxifenil)-prop-1-inil]-4H[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-ona, - 4-{7-[3-(4-metoxi-fen¡l)-prop-1 -inil]-5-oxo-5AV-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-4- -ilmetil}-benzoato de metilo, - ácido 4-[5-oxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-4-ilmetil]-benzoico, - y ácido 4-(1-metil-2,4-dioxo-6-(2-feniletinil)-1 ,4-dihidro-2/-/-quinazolin-3-ilmetil)--benzoico. Debe observarse que el grupo alquino entre el primer anillo del armazón y el primer grupo hidrófobo forma parte del primer aceptor de enlace de hidrógeno. 9. Ejemplos de otros inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo alquino: Las síntesis de otros inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo alquino están descritas en la solicitud provisional de patente de EE.UU., de los mismos autores que la presente, y en tramitación junto con la misma, de número 60/329,216, presentada el 12 de octubre de 2001.

EJEMPLO 76 2-Bencil-4-metil-1 ,1 -dioxo-7-(3-fenil-prop-1 -iniH-1 ,4-dihidro-2H-1A6- benzon ,2,41- tiadiazin-3-ona EJEMPLO 77 Acido 4-f4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-3,4-dihidro-1 ?-1?6- benzofl ,2,41- tiadiazin-2-ilmetill-benzoico EJEMPLO 78 2-Bencil-1 ,1-dioxo-7-(3-fenil-prop-1-in¡l)-1 ,4-dihidro-2H- 6- benzon ,2,41tiadiazin-3-ona EJEMPLO 79 /V-(4-Ciano-bencin-3-(3-H ,2,31-triazol-1 -il-prop-1 -inil)-benzamida EJEMPLO 80 A/-(4-Ciano-bencil)-3-(3-ri ,2,41-triazoM -il-prop-1 -inil)-benzamida EJEMPLO 81 Acido 4-fr3-(3-fenetiletinil-benzoilamino1-metil>-benzoico EJEMPLO 82 Acido 4-({3-r3-(4-cloro-fenil)-prop-1 -inin-benzoilamino>-metil)-benzoico EJEMPLO 83 Acido 4-({3-f3-(4-fluoro-fenil)-prop-1-in¡n-benzo¡iamino}-met¡l)-benzoico EJEMPLO 84 3-Feniletinil- V-(4-sulfamoil-bencil)-benzamida EJEMPLO 85 yV-(4-Ciano-bencil)-3-feniletinil-benzamida EJEMPLO 86 3-Feniletinil-A/-piridin-4-il-metil-benzamida EJEMPLO 88 Acido 4-({r5-(3-fenil-prop-1 -inin-piridin-3-carbonil1-amino>-metil)-benzoico EJEMPLO 89 Acido 4-n(fenilet¡nil-piridin-2-carbonil)-amino1-metil>-benzoico EJEMPLO 90 Acido 4-G1 -metil-2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 ,4-dihidro-2H-2A4- -benzo[1 ,2,6ltiadiazin-3-ilmetin-benzoico EJEMPLO 91 Acido 4-G1 -metil-2,2,4-tr¡oxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 ,4-dihidro-2H-2A6- -benzori,2,61tiadiazin-3-ilmetin-benzoico EJEMPLO 92 Acido 4-n ,1,3-trioxo-7-(3-fenil-prop-1-inin-3,4-dihidro-1H-1A6- benzori,2,41tiadiazin-2--ilmet¡n-benzoico EJEMPLO 93 2-(4-Metoxi-bencil)-1 ,1 -dioxo-7-(3-fenil-prop-1 -in¡l)-1 ,4-dihidro-2H-1A6- benzofl ,2,41tiadiazin-3-ona EJEMPLO 94 Acido 4-? ,1 ,3-trioxo-7-(4-fenil-but-1 -in¡l)-3,4-dihidro-1 ?-1?6- benzofl ,2,4Uiadiazin-2--ilmet¡n-benzoico A continuación se nombran Ejemplos representativos de otros inhibidores alostéricos de MMP-13: 3-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibencil)-benzam¡da; /V-(4-metansulfonil-bencil)-3-(4-metoxi-fenil)-prop-1 -inil)-benzamida; 3-(3-metoxi-fenil)-prop-1-¡nil)-A -(4-carbox¡bencil)-benzamida; A/-(4-metansulfonil-bencil)-3-(3-metoxi-fen¡l)-prop-1 -inil)-benzamida; 3-(4-ciano-fenil)-prop-1-¡nil)-/\ -(4-carboxibencil)-benzamida; A/-(4-metansulfonil-bencil)-3-(4-ciano-fen¡l)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(3-ciano-fenil)-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibencil)-benzamida; A/-(4-metansulfonil-bencil)-3-(3-ciano-fenii)-prop-1 -inil)-benzamida; 3-(4-f!uoro-fenil)-prop-1-inil)-W-(4-carboxibencil)-benzamida; A/-(4-metansulfonil-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-prop-1 -¡nil)-benzamida; 3-(3-fluoro-fen¡l)-prop-1-¡n¡l)-/V-(4-carboxibenc¡l)-benzamida; A/-(4-metansulfonil-bencil)-3-(3-fluoro-fenil)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(4-cloro-fen¡l)-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibenc¡l)-benzamida; A/-(4-metansulfonil-benc¡l)-3-(4-cloro-fenil)-prop-1-¡nii)-benzamida; 3-(3-cloro-fenil)-prop-1-in¡l)-A/-(4-carboxibenc¡l)-benzam¡da; A/-(4-metansulfonil-benc¡l)-3-(3-cloro-fen¡l)-prop-1-¡nil)-benzamida; 3-(4-bromo-fenil)-prop-1-in¡l)-A/-(4-carboxibencil)-benzamida; A/-(4-metansulfonil-benc¡l)-3-(4-bromo-fenil)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(3-bromo-fenil)-prop-1-¡n¡l)-A/-(4-carboxibencil)-benzam¡da; /V-(4-metansulfonil-bencil)-3-(3-bromo-fen¡l)-prop-1-in¡l)-benzamida; 3-(4-metansulfan¡l-fenil)-prop-1-¡n¡l)-A/-(4-carboxibencil)-benzamida; /V-(4-metansulfon¡l-bencil)-3-(4-metansulfan¡l-fenil)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(3-metansulfanil-fenil)-prop-1-¡n¡l)-A/-(4-carbox¡bencil)-benzamida; A -(4-metansulfonil-bencil)-3-(3-metansulfanil-fenil)-prop-1-ini!)-benzamida; 3-(4-metil-fenil)-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibencil)-benzamida; A/-(4-metansulfonil-bencil)-3-(4-metil-fenil)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(3-metil-fenil)-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibencil)-benzamida; A/-(4-metansulfonil-bencil)-3-(3-metil-fenil)-prop-1-inil)-benzamida; 3-(3-piridin-4-il-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibencil)-benzamida; A/-(4-metansulfonil-bencN)-3-(3-piridin-4-il-prop-1-inil)-benzamida; 3-(3-piridin-3-N-prop-1-inil)-/V-(4-carboxibencil)-benzamida; /V-(4-metansulfonil-bencil)-3-(3-piridin-3-il-prop-1-inil)-benzamida; 3-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-prop-1-inil)-/V-(4-carboxibencil)-benzamida; y A/-(4-metansulfonil-bencil)-3-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-prop-1 -inil]-benzamida. Otros inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo aiquino incluyen: 3-(4-metox¡-fenil)-prop-1 -inil)-A/-(4-carboxibenc¡l)-ison¡cotinamida; A/-(4-metansulfonil-bencil)-3-(4-metoxi-fenil)-prop-1 -inil)-¡sonicotinamida; 3-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-A/-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; /V-(4-metansulfonil-benc¡l)-3-(3-metoxi-fenil)-prop-1-¡nil)-isonicotinamida; 3-(4-ciano-fenil)-prop-1-in¡l)-A/-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; /V-(4-metansulfonil-benc¡l)-3-(4-ciano-fen¡l)-prop-1-inil)-isonicotinamida; 3-(3-ciano-fenil)-prop-1-inil)-/ /-(4-carboxibenc¡l)-¡sonicot¡nam¡da; /V-(4-metansulfonil-bencil)-3-(3-c¡ano-fen¡l)-prop-1-¡nil)-¡sonicotinamida; 3-(4-fluoro-fen¡l)-prop-1 -inil)-/\/-(4-carboxibenc¡l)-isonicot¡namida; N-(4-metansulfon¡l-bencil)-3-(4-fluoro-fen¡l)-prop-1 -inil)- ¡sonicotinamida; 3-(3-fluoro-fenil)-prop-1-inil)-A/-(4-carbox¡bencil)-isonicotinam¡da; -(4-metansulfonil-benc¡l)-3-(3-fiuoro-fen¡l)-prop-1-in¡l)-¡sonicotinamida; 3-(4-cloro-fenil)-prop-1-in¡l)-A -(4-carboxibencil)-isonicotinam¡da; A/-(4-metansulfonil-benc¡l)-3-(4-cloro-fenil)-prop-1-in¡l)-¡sonicotinamida; 3-(3-cloro-fen¡l)-prop-1-in¡l)- V-(4-carboxibenciI)-ison¡cotinamida; A/-(4-metansulfonil-benc¡l)-3-(3-cloro-fenil)-prop-1-inil)-isonicotinamida; 3-(4-bromo-fenil)-prop-1-inil)-/V-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; A/-(4-metansulfonil-bencil)-3-(4-bromo-fenil)-prop-1 -¡nil)-isonicotinamida; 3-(3-bromo-fenil)-prop-1-inil)- V-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; W-(4-metansulfon¡l-bencil)-3-(3-bromo-fenil)-prop-1-¡nil)-¡sonicotinamida; 3-(4-metansulfanil-fenil)-prop-1 -inil)-/\/-(4-carboxibencil)-isonicotinamida; /V-(4-metansulfonii-bencil)-3-(4-metansulfanil-fenil)-prop-1-inil)-¡sonicotinamida; 3-(3-metansulfanil-fenil)-prop-1 -¡nil)-A -(4-carbox¡bencil)-isonicotinamida; A/-(4-metansulfonil-benc¡l)-3-(3-metansulfanil-fen¡l)-prop-1-¡nil)-isonicotinamida; 3-(4-met¡l-fen¡l)-prop-1 -¡nil)-/V-(4-carboxibencil)-¡son¡cotinamida; A/-(4-metansulfonil-benc¡l)-3-(4-met¡l-fenil)-prop-1 -inil)-isonicotinamida; 3-(3-metil-fen¡l)-prop-1 -inil)-A/-(4-carboxibencil)-ison¡cot¡namida; /V-(4-metansulfon¡l-benc¡l)-3-(3-metil-fenil)-prop-1-in¡l)-isonicotinamida; 3-(3-pir¡din-4-il-prop-1-inil)-A/-(4-carbox¡benc¡l)-¡sonicot¡namida; A/-(4-metansulfon¡l-bencil)-3-(3-pir¡din-4-il-prop-1-in¡l)-isonicotinamida; 3-(3-piridin-3-il-prop-1-inil)- -(4-carboxibencil)-isonicotinamida; A/-(4-metansulfonil-bencil)-3-(3-piridin-3-il-prop-1-inil)-isonicotinamida; 3-[3-(2-metox¡-pirid¡n-4-il)-prop-1-¡nil]-A/-(4-carbox¡bencil)-isonicotinamida; y -{4-metansulfonil-bencil)-3-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-prop-1-inil]-isonicotinamida. Aún otros inhibidores aiostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: 2-bencil-4-metil-1 ,1-dioxo-7-(3-fen¡l-prop-1-¡nil)-1 ,4-dihidro-2H-1A6--benzo[1 ,2,4]tiadiaz¡n-3-ona; ácido 4-[4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-3,4-dihidro- H- 1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico; 2-bencil-1 ,1 -dioxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 ,4-dihidro-2H-1 A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-3-ona; ácido 4-[1 ,1 )3-trioxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-3,4-dihidro-1H-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2--ilmetil]-benzoico; 2-bencil-4-meti)-1 ,1 -dioxo-7-[3-(4-metox¡fenil)-prop-1-inil]-1 ,4-dihidro-2H-1A6--benzo[1 ,2,4]tiadiazin-3-ona; 2-bencil-1 ,1-dioxo-7-[3-(4-metoxifenil)-prop-1-inil]- ,4-dihidro-2H- 1A6--benzo[1 ,2,4]tiadiazin-3-ona; ácido 4-{1 ,1 ,3-trioxo-7-[3-(4-metoxifenil)-prop-1-inil]-4-metil-3,4-dihidro- H-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil}-benzoico; ácido 4-{1 ,1 ,3-trioxo-7-[3-(4-metoxifenil)-prop-1-¡nil]-3,4-d¡hidro- 1 /-/-1A6-benzo[1 ,2,4]t¡adiazin-2-¡lmet¡l}-benzo¡co; 2-bencil-4-metil-1 ,1-dioxo-7-[3-(3-metoxifenil)-prop-1-inil]-1 ,4-dihidro-2H-1A6--benzo[1 ,2,4]tiadiazin-3-ona; 2- bencil-1 , 1 -dioxo-7-[3-(3-metoxifenil)-prop-1 -inil]- ,4-dihidro-2/-/-1A6--benzo[1 ,2,4]tiadiazin-3-ona; ácido 4-{1 ,1 ,3-tnoxo-7-[3-(3-metoxifenil)-prop-1-inil]-4-metil-3,4-dihidro-1 -/-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil}-benzoico; y ácido 4-{1 ,1 ,3-trioxo-7-[3-(3-metoxifenil)-prop-1-inil]-3,4-dihidro- 1 / -1A6~benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil}-benzoico. Aún otros inhibidores alostéricos de M P-13 de tipo alquino incluyen: 1-metil-6-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)- H-quinolin-4-ona; 3- (4-metansulfon¡l-bencil)-1-metil-6-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-1 -/-quinolin-4-ona; 1 -metil-6-(3-metoxi-fenil)-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibencil)-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-1-metil-6-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-1/-/-quinolin-4-ona; 6-(4-ciano-fenil)-prop-1-in¡l)-1-m6til-3-(4-carboxibenc¡l)-1 /-/-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencii)-6-(4-ciano-fenil)-prop-1 -inil)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 6-(3-ciano-fenil)-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibencil)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 4-(4-metansulfonil-bencil)-6-(3-ciano-fenil)-prop-1 -inil)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 6-(4-fluoro-fenil)-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibencil)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-benci!)-6-(4-fluoro-fenil)-prop-1-inil)-1 -metil-1 /-/-quinolin-4-ona; 6-(3-fluoro-fenil)-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibenci!)-1-metii-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-6-(3-fluoro-fenil)-prop-1-inil)-1 -metil-1 W-quinolin-4-ona; 6-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-metil-1 -/-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-6-(4-cloro-fenN)-prop-1 -inil)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 6-(3-cloro-fenN)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1 -metil-1 /-/-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-6-(3-cloro-fenil)-prop-1-inil)-1 -metil-1 /-/-quinolin-4-ona; 6-(4-bromo-fenil)-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibencil)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-6-(4-bromo-fenil)-prop-1-inil)-1-metil- 1 H-qu¡nol¡n-4-ona; 6-(3-bromo-fenil)-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibencil)-1-metil-1H-quino!in-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-6-(3-bromo-fenil)-prop-1-inil)-1-metil-1 /-/-quinolin-4-ona; 6-(4-metansulfan¡l-fen¡l)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-met¡l-1 - -qu¡nolin-4-ona; 3-(4-metansulfon¡l-bencil)-6-(4-metansulfanil-fenil)-prop-1-¡nil)-1-metil-1/-/-quinoIin-4-ona; 6-(3-metansulfanil-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-metil-1 - -qu¡nolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-6-(3-metansulfanil-fen¡l)-prop-1-¡nil)-1-metil-1 H-quinolin-4-ona; 6-(4-met¡l-fenil)-prop-1 -¡n¡l)-3-(4-carboxibencil)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfon¡l-bencil)-6-(4-metil-fenil)-prop-1-¡nil)-1 -metil-1 H-quinol¡n-4-ona; 6-(3-metil-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibenc¡l)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansuifonil-bencil)-6-(3-met¡l-fen¡l)-prop-1-inil)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 6-(3-piridin-4-il-prop-1-inil)-3-(4-carbox¡bencil)-1 -metil-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-benc¡l)-6-(3-p¡rid¡n-4-¡l-prop-1-¡n¡l)-1-met¡l-1H-quinolin-4-ona; 6-(3-p¡rid¡n-3-¡l-prop-1-in¡l)-3-(4-carboxibencil)-1-metil-1H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonii-bencil)-6-(3-piridin-3-il-prop-1 -inil)-1 -metil- H-quinol¡n-4-ona; 6-[3-(2-metoxi-pir¡d¡n-4-il)-prop-1-in¡l]-3-(4-carboxibenc¡l)-1-metil-1 H-quinol¡n-4-ona; 3-(4-metansulfonil-benc¡l)-6-[3-(2-metoxi-piridin-4-¡l)-prop-1 -inil]- -metil- -/-qu¡nolin-4--ona; 1-metil-6-(4-metox¡-fen¡l)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-2,3-dih¡dro-1 /-/-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-1-met¡l-6-(4-metoxi-fenil)-prop-1-¡nil)-2,3-d¡hidro-1 -/-qu¡nol¡n-4-ona; 1-metil-6-(3-metox¡-fenil)-prop-1-in¡l)-3-(4-carboxibenc¡l)-2,3-dihidro-1 -/-qu¡nolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-1-metil-6-(3-metoxi-fen¡l)-prop-1-¡nil)-2,3-dih¡dra-1 H-quinol¡n-4-ona; 6-(4-ciano-fenil)-prop-1-inil)-1-metil-3-(4-carboxibencil)-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfon¡l-bencil)-6-(4-c¡ano-fen¡l)-prop-1-¡nil)-1-metíl-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-(3-ciano-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibenc¡l)-1-metil-2,3- d¡h¡dro-1 H-quinolin-4-ona; 4-(4-metansulfon¡l-bencil)-6-(3-ciano-fenil)-prop-1-¡nil)-1-metil-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-(4-fluoro-fenil)-prop-1 -in¡l)-3-(4-carboxibencil)-1 -metil-2,3-dih¡dro-1H-qu¡nolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-6-(4-fluoro-feni!)-prop-1-inil)-1-met¡l-2,3-d¡hidro-1 /-/-quinolin-4-ona; 6-(3-fluoro-fenil)-prop-1-in¡l)-3-(4-carboxibencil)-1-metil-2,3-dihidro-1 -/-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfon¡l-bencil)-6-(3-fluoro-fenil)-prop-1 -in¡l)-1-metil-2,3-dih¡dro-1 H-quinolin-4-ona; 6-(4-cloro-fenil)-prop-1-¡n¡l)-3-(4-carbox¡bencil)-1-metil-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-6-(4-cloro-fenil)-prop-1-¡nil)-1-metil-2,3-dih¡dro-1 H-quinol¡n--4-ona; 6-(3-cloro-fenil)-prop-1-¡nil)-3-(4-carboxibencil)-1-met¡l-2,3-dihidro- /-/-quinol¡n-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-6-(3-cloro-fenil)-prop-1-inil)-1-met¡l-2,3-dihidro-1 /-/-quinol¡n-4-ona; 6-(4-bromo-fen¡l)-prop-1 -¡n¡l)-3-(4-carboxibencil)-1-met¡!-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-rnetansulfonil-bencil)-6-(4-bromo-fenil)-prop-1-inil)-1-metil-2,3-dihidro-1 /-/-quinolin-4-ona; 6-(3-bromo-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-metil-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-6-(3-bromo-fenil)-prop-1-¡n¡l)-1-met¡l-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-(4-metansulfanil-fenil)-prop-1 -inil)-3-(4-carboxibencil)-1 -metil- 2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-rnetansulfonil-bencil)-6-(4-metansulfanil-fenil)-prop-1-inil)-1-metil-2,3-dihidro-1 H-quinoiin-4-ona; 6-(3-metansulfanil-fenil)-prop-1-¡nil)-3-(4-carboxibencil)-1-met¡l-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-6-(3-metansulfanil-fenil)-prop-1-inN)-1-metil-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-(4-metil-fenil)-prop-1-in¡l)-3-(4-carboxibenc¡l)-1 -met¡l-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-6-(4-metil-fenil)-prop-1-inil)-1-metil-2,3-dihidro-1 /- -quinolin-4-ona; 6-(3-metil-fenil)-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-metil-2,3-dihidro-1 /-/-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-6-(3-metil-fenil)-prop-1-inil)-1-metil-2,3-dihidro-1 /-/-quinolin-4-ona; 6-(3-piridin-4-il-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-metil-2,3-dihidro- H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfon¡!-benc¡l)-6-(3-pir¡din-4-il-prop-1-inil)-1-metil-2,3- dihidro-1 H-quinolin-4~ona; 6-(3-piridin-3-il-prop-1-inil)-3-(4-carboxibencil)-1-metil-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 3-(4-metansulfonil-bencil)-6-(3-piridin-3-il-prop-1 -inil)-1 -metil-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona; 6-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-prop-1-inil]-3-(4-carboxibencil)-1-metil-2,3-dihidro-1 H--qu¡nol¡n-4-ona; y 3-(4-metansulfon¡l-bencil)-6-[3-(2-metox¡-piridin-4-il)-prop-1 -¡n¡l]-1-metil-2,3-dihidro-1 /- -qu¡nolin-4-ona. Aún otros inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: 2-(fenil)-prop-1-inil)-6-bencil-4 -/-t¡azolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2 -(4-metoxi-fenil)-prop-1 -inil)-6-(4-carboxíbencil)-4 - -tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 6-(4-metansulfonil-benc¡l)-2-(4-metoxi-fenil)-prop-1 -m\\)-4H-tiazolo[3,2-a]p¡ridin-5-ona; 2-(3-metox¡-fenil)-prop-1-inil)-6-(4-carbox¡bencil)-4H-t¡azolo[3,2-a]piridin-5-ona; 6-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-metoxi-fenil)-prop-1 -inil)-4H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(4-ciano-fenil)-prop-1-¡nil)-6-(4-carboxibencil)-4/- -t¡azolo[3,2-a]piridin-5-ona; 6-(4-metansu]fonil-bencil)-2-(4-c¡ano-fenil)-prop-1 -inil)-4/-/- tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(3-c¡ano-fenil)-prop-1-inil)-6-(4-carboxibenc¡l)-4W-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 6-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-ciano-fen¡l)-prop-1-¡n¡l)-4f -tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(4-fluoro-fen¡l)-prop-1 -in¡l)-6-(4-carbox¡bencü)-4/- -tiazoio[3,2-a]piridin-5-ona; 6-(4-metansulfonil-bencil)-2-(4-fluoro-fenil)-prop-1-inil)-4f/-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(3-fluoro-fenil)-prop-1 -inil)-6-(4-carboxibencil)-4/-/-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 6-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-fluoro-fenil)-prop-1-inil)-4 -/-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil)-6-(4-carboxibencil)-4/-/-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 6-(4-metansulfonil-bencil)-2-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil)-4 -/-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(3-cloro-fenil)-prop-1-inil)-6-(4-carboxibencil)-4H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 6-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-c!oro-fenil)-prop-1-inil)-4 -/-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(4-bromo-fenil)-prop-1 -inil)-6-(4-carboxibencil)-4H-tiazolo[3,2-a]pirid¡n-5-ona; 6-(4-metansulfon¡l-bencil)-2-(4-bromo-fenil)-prop-1-¡nil)-4fy-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(3-bromo-fenil)-prop-1-in¡l)-6-(4-carboxibencil)-4 -/-tiazolo[3,2-a]pir¡d¡n-5-ona; 6-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-bromo-fen¡l)-prop-1 -¡nil)-4H-t¡azolo[3,2-a]pirid¡n-5-ona; 2-(4-metansulfanil-fenil)-prop-1-in¡l)-6-(4-carboxibencil)-4 - -t¡azolo[3,2-a]p¡ridin-5-ona; 6-(4-metansulfonil-bencil)-2-(4-metansulfanil-fen¡l)-prop-1 -¡nil)-4/- -tiazolo[3,2-a]p¡rid¡n--5-ona; 2-(3-metansulfanil-fenil)-prop-1 -in¡l)-6-(4-carbox¡benc¡l)-4 -/-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 6-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-metansulfan¡l-fenii)-prop-1 -inil)-4H-t¡azolo[3,2-a]p¡rid¡n-5-ona; 2-(4-metil-fenil)-prop-1 -inil)-6-(4-carboxibenc¡l)-4W-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 6-(4-metansulfonil-benc¡l)-2-(4-metil-fen¡l)-prop-1-inil)-4H-tiazolo[3,2-a]pir¡d¡n-5-ona; 2-(3-met¡l-fen¡l)-prop-1-inil)-6-(4-carboxibenc¡l)-4 - -t¡azolo[3,2-a]piridin-5-ona; 6-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-met¡i-fenil)-prop-1-¡nil)-4H-tiazolo[3,2-a]p¡ridin-5-ona; 2-(3-p¡ridin-4-¡l-prop-1-¡nil)-6-(4-carboxibenc¡l)-4/-/-tiazolo[3,2- a]pirid¡n-5-ona; 6-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-p¡ridin-4-il-prop-1 -¡nil)-4 -/- tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-(3-p¡ridin-3-il-prop-1-inil)-6-(4-carbox¡benc¡l)-4 -/-tiazolo[3,2- a]p¡ridin-5-ona; 6-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-piridin-3-il-prop-1-inil)-4/-/-t¡azolo[3,2-a]piridin-5-ona; 2-[3-(2-metox¡-pir¡din-4-il)-prop-1-inil]-6-(4-carboxibencil)-4H-tiazolo[3,2-a]p¡r¡din-5-ona; y 6-(4-metansulfonil-bencil)-2-[3-(2-metox¡-piridin-4-il)-prop-1-inil]-4W-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona. Aún otros inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: 2-(fenil-prop-1 -inil)-5-(4-bencil)-5H-tieno[3,2-c]pir¡din-4-ona; 2-(4-metoxi-fen¡l)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5/-/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(4-metoxi-fenil)-prop-1 -inil)-5 - -tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-metoxi-fenil)-prop-1-in¡l)-5-(4-carboxibencil)-5 -/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona¡ 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-5H-t¡eno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-c¡ano-fen¡l)-prop-1-¡nil)-5-(4-carboxibenc¡l)-5H-tieno[3,2-c]p¡ridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(4-ciano-fenil)-prop-1-¡nil)-5H-tieno[3,2-c]p¡r¡din-4-ona; 2-(3-ciano-fenii)-prop-1-in¡l)-5-(4-carbox¡bencil)-5 -/-t¡eno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-c¡ano-fenil)-prop-1-¡nil)-5 - -tieno[3,2-c piridin-4-ona; 2-(4-fluoro-fen¡l)-prop-1-¡nil)-5-(4-carbox¡bencil)-5H-t¡eno[3,2-c]pirid¡n-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(4-fluoro-fen¡l)-prop-1-inil)-5H-tieno[3,2-c]pirid¡n-4-ona; 2-(3-fluoro-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carbox¡bencil)-5H-t¡eno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-fluoro-fenil)-prop-1-¡nil)-5H-t¡eno[3,2-c]p¡rid¡n-4-ona; 2-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carbox¡bencil)-5/-/-tieno[3,2-c]pirid¡n-4-ona; 5-(4-metansulfonil-benc¡l)-2-(4-cloro-fenü)-prop-1-inii)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-cloro-fen¡l)-prop-1-¡nil)-5-(4-carboxibencil)-5H-t¡eno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-cloro-fen¡l)-prop-1-inil)-5H- tieno[3,2-c]p¡r¡d¡n-4-ona; 2-(4-bromo-fenil)-prop-1-¡n¡l)-5-(4-carbox¡benc¡l)-5 -/-tieno[3,2-c]p¡ridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-benc¡l)-2-(4-bromo-fenÍI)-prop-1-inil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-bromo-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonii-benc¡l)-2-(3-bromo-fenil)-prop-1-¡nil)-5/^-tieno[3,2-c]p¡nd¡n-4-ona; 2-(4-metansulfan¡l-fenil)-prop-1 -inil)-5-(4-carboxibenc¡l)-5 -/-tieno[3,2-c]pirid¡n-4-ona; 5-(4-metansulfonil-benc¡l)-2-(4-metansulfanil-fenil)-prop-1-inil) 5 - -tieno[3,2-c]p¡ridin-4-ona; 2-(3-metansulfanil-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibenc¡l)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfon¡l-bencil)-2-(3-metansulfanil-fen¡i)-prop-1-¡n¡l) 5/-/-t¡eno[3,2-c]p¡ridin-4-ona; 2-(4-metil-fenii)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5H-t¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(4-metil-fenil)-prop-1-inil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-metil-fen¡l)-prop-1-in¡l)-5-(4-carbox¡benc¡l)-5/-/-t¡eno[3,2-c]pir¡din-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-met¡l-fenil)-prop-1-¡nil)-5 - -tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-piridin-4-il-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-piridin-4-il-prop-1-inil)-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-piridin-3-il-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-5/-/-tieno[3,2-c]p¡r¡din-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-pindin-3-il-prop-1-inil)-5/-/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-prop-1-inil]-5-(4-carboxibencil)-5/-/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-[3-(2-metoxi-pindin-4-il)-prop-1-inil]-5 -/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(fenil-prop-1 -inil)-5-(4-bencil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metil-5f/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(4-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-7-metil-5 -/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-metoxi-fenil)-prop-1-inil)-7-metil- 5H-tieno[3,2-c]p¡rid¡n--4-ona; 2-(4-c¡ano-fen¡l)-prop-1-¡nil)-5-(4-carboxibencil)-7-met¡l-5/-/-tieno[3,2-c]p¡n'din-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(4-ciano-fenil)-prop-1-¡n¡l)-7-metil-5/ií-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-c¡ano-fen¡l)-prop-1-¡nil)-5-(4-carboxibenc¡l)-7-metil-5/-/-t¡eno[3,2-c]pindin-4-ona; 5-(4-metansulfon¡l-bencil)-2-(3-c¡ano-fen¡l)-prop-1-¡n¡l)-7-met¡l-5/-/-tieno[3,2-c]p¡r¡din-4--ona; 2-(4-fluoro-fenil)-prop-1 -inil)-5-(4-carboxibenc¡l)-7-met¡l-5H-tieno[3,2-c]pir¡d¡n-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(4-fluoro-fenil)-prop-1-¡nil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]pir¡din-4--ona; 2-(3-fluoro-fenil)-prop-1 -¡nil)-5-(4-carboxibencil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]pirid¡n-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-fluoro-fenil)-prop-1-in¡l)-7-met¡l-5/-/-t¡eno[3,2-c]p¡ridin-4-ona; 2-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibenc¡l)-7-metü-5 -/-tieno[3,2-c]p¡rid¡n-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(4-cloro-fenil)-prop-1 -in¡l)-7-metil-5H-t¡eno[3,2-c]p¡r¡din-4--ona; 2-(3-cloro-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carbox¡bencil)-7-met¡l-5 -y-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfon¡l-benc¡l)-2-(3-cloro-fenil)-prop-1-¡nil)-7-metil-5H-t¡eno[3,2-c]p¡ridin-4-ona; 2-(4-bromo-fenil)-prop-1 -inil)-5-(4-carbox¡bencil)-7-met¡l-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfon¡l-benc¡l)-2-(4-bromo-fen¡l)-prop-1-¡n¡l)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]pirídin-4--ona; 2-(3-bromo-fenil)-prop-1-¡n¡l)-5-(4-carbox¡bencil)-7-met¡l-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-brorno-fen¡l)-prop-1 -inil)-7-met¡l-5H-t¡eno[3,2-c]p¡rid¡n-4--ona; 2-(4-metansulfanil-fenil)-prop-1-in¡l)-5-(4-carboxibenc¡l)-7-metil-5 -/-t¡eno[3,2-c]pirid¡n-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(4-metansulfan¡l-fenil)-prop-1-inil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]p¡ridin-4-ona; 2-(3-metansulfanil-fenil)-prop-1 -¡nil)-5-(4-carbox¡bencil)-7-met¡l-5 - -tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-metansulfanil-fenil)-prop-1 -inil)-7-metil-5H-t¡eno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(4-met¡l-fenil)-prop-1-inil)-5-(4-carboxibenc¡l)-7-met¡l-5/-/-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-benc¡l)-2-(4-met¡l-fen¡l)-prop-1-inil)-7-met¡l-5/-/-tieno[3,2-c]p¡rid¡n-4--ona; 2-(3-met¡l-fenil)-prop-1-¡n¡l)-5-(4-carbox¡bencil)-7-met¡l-5/-/- tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-bencil)-2-(3-met¡l-fenil)-prop-1-inil)-7-metil-5H-t¡eno[3,2-c]piridin-4--ona; 2-(3-pir¡din-4-il-prop-1-¡nil)-5-(4-carboxibenc¡l)-7-met¡l-5 y-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-benc¡l)-2-(3-pir¡d¡n-4-¡l-prop-1-in¡l)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona; 2-(3-piridin-3-il-prop-1-inil)-5-(4-carboxibencil)-7-metil-5H-tieno[3,2-c]p¡ridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-benc¡l)-2-(3-pirid¡n-3-¡l-prop-1 -inil)-7-met¡l-5/- -tieno[3,2-c]pirid¡n-4-ona; 2-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-prop-1-inil]-5-(4-carbox¡benc¡l)-7-metil-5/- -t¡eno[3,2-c]piridin-4-ona; 5-(4-metansulfonil-benc¡l)-2-[3-(2-metoxi-pir¡din-4-il)-prop-1-inil]-7-met¡l-5H-tieno[3,2-c]pir¡d¡n-4-ona; Aún otros inhibidores aiostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: ácido 4-[2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2H-2A4-benzo[c ][1 ,2]tiazin-3-ilmet¡l]-benzoico; y ácido 4-[2,2,4-trioxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 ,4-dihidro-2H-2A6-benzo[c ][1 ,2]tiazin-3-ilmetil]-benzoico. Aún otros inhibidores aiostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: ácido 4-[1 ,3-d¡oxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-3,4-dihidro-1 W-3A4-tia-2,6-diaza-naftalen-2- -ilmetilj-benzoico; y ácido 4-[1 ,3,3-trioxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-3,4-dihidro-1 tf-3A6-t¡a-2,6-diaza-naftalen-2- -ilmetilj-benzoico. Aún otros inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: Ácido 4-[2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-4H-2A4-benzo[e][1 ,2,3] oxatiazin-3-ilmetil]-benzoico; y ácido 4-[2,2,4-trioxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-4H-2A6-benzo[e][1 ,2,3] oxatiazin-3-ilmetil]-benzoico. Aún otros inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: ácido 4-[2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-4A/-1 -oxa-2A4-tia-3,7-diaza-naftalen-3-ilmetil]-benzoico; y ácido 4-[2,2,4-trioxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-4rY-1-oxa-2A6-t¡a-3,7-diaza-naftalen-3-ilmetil]--benzoico. Aún otros inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: Ácido 4-[1 -metil-2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 ,4-dihidro-2H-2A4-benzo [1 ,2,6]tiadiazin-3-ilmetil]-benzo¡co; ácido 4-[2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2H-2A4-benzo[1 ,2,6]tiadiazin-3--ilmetil]-benzoico; y ácido 4-[1-metil-2,2,4-trioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2H- 2A6~benzo[1 ,2,6]tiadiazin-3-ilmetil]-benzoico. Aún otros inhibidores aiostéricos de MMP-13 de tipo aiquino incluyen: ácido 3-[1-metil-2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-1 ,4-dihidro-2H- 2A4--pir¡do[3,4-c][ ,2,6]tiadiazin-3-ilmetil]-benzoico; ácido 3-[2,4-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2W-2A4-pirido[3,4-c][1 ,2,6]tiadiazin-3-ilmetil]-benzoico; y ácido 3-[1-metil-2,2,4-trioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2H-2A6-pirido[3,4-c][1 ,2,6]tiadiazin-3-ilmetil]-benzoico. Aún otros inhibidores aiostéricos de MMP-13 de tipo aiquino incluyen: ácido 4-[1-oxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-1H-1A4-benzo[e][1 ,2]tiazin-2-ilmetil]-benzoico; y ácido 4-[1 ,1-dioxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1 /-1A6-benzo[e][1 ,2]tiaz¡n-2-ilmetil]-benzoico. Aún otros inhibidores aiostéricos de MMP-13 de tipo aiquino incluyen: ácido 4-[1-oxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1 H-1A4-tia-2,6-diaza-naftalen-2-¡lmetil]-benzoico; y ácido 4-[1 ,1-dioxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1 H-1A6-tia-2,6-diaza-naftalen-2-ilmetil]-benzoico.

Aún otros inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: ácido 4-[4-metil-1 ,3-dioxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-3,4-dihidro-1 H- 1A4-tia-2,4,6-triaza--naftalen-2-ilmetil]-benzoico; ácido 4-[1 ,3-dioxo-7-(3-fenil-prop-1-¡nil)-3,4-dihidro-1 H-1A4-tia- 2,4,6-triaza-naftalen-2-ilmetil]-benzoico; y ácido 4-[4-metil-1 , ,3-trioxo-7-(3-fenil-prop-1 -inil)-3,4-dihidro-1 H- 1A6-tia-2,4,6— triaza-naftalen-2-ilmetil]-benzoico. Aún otros inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: ácido 4-[4-metil-1 ,3-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-3,4-dihidro-1 H-1A4-tieno[2,3-e][1 ,2,4]-tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico; ácido 4-[1 , 3-dioxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-3 ,4-dihidro-1H-1 ?4-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin--2-ilmetil]-benzoico; ácido 4-[4-metil-1 ,1 ,3-trioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-3,4-dihidro-1f/- 1A6-tieno[2,3-e][1 ,2,4]-tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico; ácido 4-[1 ,1 ,3-trioxo-6-(3-fenil-prop-1 -inil)-3,4-dihidro-1H-1A6-tieno[2,3-e][1 ,2,4]-tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico. Aún otros inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: ácido 4-[1-oxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 H-1A4-tieno[2,3-e][1 ,2]tiazin-2-ilmetil]-benzoico; y ácido 4-[ ,1-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 H-1A6-tieno[2,3-e][1 ,2]tiazin-2-ilmetil]-benzoico. Aún otros inhibidores aiostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: ácido 4-[1 , 3-dioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-3,4-dihidro-1H-1A4-tieno[2,3-e][1 ,2]tiazin-2-ilmetil]-benzoico; y ácido 4-[1 ,1 ,3-trioxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-3,4-dihidro-1 H-1A6-tieno[2,3-e][1 ,2]tiazin-2--ilmet¡l]-benzoico. Aún otros inhibidores aiostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: ácido 4-[4,6-dioxo-2-(3-fen¡l-prop-1-inil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3]2-c]piridin-5-ilmetil]--benzoico. Aún otros inhibidores aiostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: ácido 4-[4-oxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-4/-/-t¡eno[3,2-c]piridin-5-ilmetilj-benzoico. Aún otros inhibidores aiostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: ácido 4-[4-oxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-4H-1 ,4A4-ditia-3,5-diaza-¡nden-5-ilmet¡l]-benzoico; y ácido 4-[4,4-dioxo-2-(3-fenil-prop-1 -inil)-4/-/-1 ,4A6-ditia-3,5-diaza-inden-5-ilmetil]-benzoico. Aún otros inhibidores aiostéricos de MMP-13 de tipo alquino incluyen: ácido 4-[4,6-dioxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-6,7-dihidro-4H-1 ,4?4-ditia-3,5-diaza-inden-5-ilmetil]-benzoico; y ácido 4-[4,4,6-trioxo-2-(3-fenil-prop-1 -inil)-6,7-dihidro-4H-1 ,4?6-ditia-3,5-diaza-inden-5--ilmetil]-benzoico. Aún otros inhibidores aiostéricos de MMP-13 de tipo aiquino incluyen: ácido 4-[4,6-dioxo-2-(3-fenil-prop-1 -inil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[4,5-c]pirid¡n-5-ilmetil]--benzoico. Aún otros inhibidores aiostéricos de MMP-13 de tipo aiquino incluyen: ácido 4-[7-metil-4,6-dioxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-6,7-dihidro-h - -1 ,4A4-ditia-3,5,7-triaza-inden-5-ilmetil]-benzoico; ácido 4-[4,6-dioxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-6,7-dihidro-hH-1 ,4A4-ditia-3,5,7-triaza-inden-5-ilmetil]-benzo¡co; ácido 4-[7-metil-4,4,6-trioxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-6,7-dihidro-hH- 1 ,4A6-ditia-3,5,7-triaza-inden-5-ilmetii]-benzoico; y ácido 4-[4,4,6-trioxo-2-(3-fenil-prop-1 -inil)-6,7-dihidro-hH-1 ,4?6-ditia-3,5,7-triaza-inden-5-ilmetil]-benzoico. Aún otros inhibidores aiostéricos de MMP-13 de tipo aiquino incluyen: ácido 4-[4-oxo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-4/-/-tiazolo[4,5-c]piridin-5-ilmetil]-benzoico.

Aún otros inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo aiquino incluyen: N-(4-ciano-bencil)-3-(3-[1 ,2,3]triazol-1 -il-prop-1 -inil)-benzamida; N-(4-ciano-bencil)-3-(3-[1 ,2,3]triazol-1 -il-prop-1 -inil)-benzamida; ácido 4-({3-[3-(4-cloro-fenil)-prop-1-inil]-benzoilamino}-metil)-benzoico; ácido 4-({3-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-1-inil]-benzoilamino}-metil)-benzoico; 3-feniletinil-N-4-(sulfamoil-bencil)-benzamida; N-(4-ciano-bencil)-3-feniletin¡l-benzamida; 3-fenetiletinil-N-p¡ridin-4-il-met¡l-benzamida; y ácido 3-{[3-(3-fenetiletinil-benzoiiamino]-metil}-benzoico. Aún otros inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo aiquino incluyen: ácido 4-({[5-(3-fenil-prop-1-inil)-piridin-3-carbonil]-amino}-metil)-benzoico; y ácido 4-{[(feniletinil-pirid¡n-2-carbon¡l)-amino]-metil}-benzo¡co. Aún otros inhibidores alostéricos de MMP-13 de tipo aiquino incluyen: ácido 4-[1-metil-2,4-d¡oxo-6-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2H-2A4-benzo[1 ,2,6]- tiadiazin-3-ilmetil]-benzoico; ácido 4-[1 -metil-2,2,4-trioxo-6-(3-fenii-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2/-/-2A^-benzo[1 ,2,6]- tiadiazin-3-ilmetil]-benzoico; ácido 4-[1 ,1,3-trioxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-3,4-dihidro-1 H-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetii]-benzoico; ácido 2-(4-metoxi-bencil)-1 ,1-dioxo-7-(3-fenil-prop-1-inil)-1 ,4-dihidro-2 -/-1A6-benzo[1 ,2,4]t¡adiazin-3-ona; y ácido 4-[1 ,1 ,3-tnoxo-7-(4-fenil-but-1-inil)-3,4-dihidro-1 H-1A6-benzo[1 ,2,4]tiadiazin-2-ilmetil]-benzoico. Tal como se ha mencionado antes, se han evaluado los inhibidores alostéricos de MMP-13 en ensayos normalizados, para determinar su actividad inhibidora hacia diversas enzimas MMP. Dichos ensayos miden la cuantía en que un compuesto de prueba disminuye la hidrólisis de un sustrato de tiopeptolido, catalizada por una enzima metaloproteinasa de matriz. Estos ensayos han sido descritos con detalle por Ye y otros, en Biochemistry, 1992;31 (45):11231 -11235, que queda incorporado en la presente por referencia. Uno de tales ensayos se describe a continuación en el Método Biológico 1. Algunos de los métodos particulares que se describen a continuación utilizan el dominio catalítico de la enzima MMP-13, es decir, el dominio catalítico de la metaloproteinasa-13 de matriz ("MMP-13CD"), en lugar de la enzima de longitud completa correspondiente, MMP-13. Ye Qi-Zhuang, Hupe D., y Johnson L. (Current Medicinal Chemistry, 1996;3:407-148) han demostrado anteriormente que la actividad inhibidora frente a un dominio catalítico de una MMP permite predecir la actividad inhibidora frente a la enzima MMP de longitud completa respectiva.

Los sustratos de tiopeptólido prácticamente no presentan descomposición ni hidrólisis a pH neutro o más bajo, en ausencia de una I enzima de metaloproteinasa de matriz. Un sustrato de tiopeptólido típico utilizado comúnmente para ensayos es Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly- OEt. Una mezcla de ensayo de 100 pl contendrá tampón de ácido N-2- hidroxietilpiperazin-N'-2-etansulfónico ("HEPES") 50 mM, pH 7.0, CaCl2 10 mM, sustrato de tiopeptólido 100 µ?, y ácido 5,5'-ditio-bis-(2-nitro-benzoico) (DTNB) 1 mM. Se puede modificar la concentración de sustrato de tiopeptólido, por ejemplo desde 10 hasta 800 µ?, para determinar los valores de Km y Kcaf. Se mide el cambio de absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas Termo Max (Molecular Devices, Menlo Park, CA) a temperatura ambiente (22°C). El cálculo del grado de hidrólisis del sustrato de tiopeptólido se basa en E412 = 13600 M-"1 cm"1 para el 3-carbox¡-4-nitrot¡ofenóxido, producto derivado del DTNB. Se llevaron a cabo ensayos con y sin compuestos inhibidores de metaloproteinasa de matriz, y para determinar la actividad inhibidora de los compuestos de prueba se comparó el grado de hidrólisis.

Se evaluaron los compuestos de prueba a distintas concentraciones, a fin de determinar sus respectivos valores de CI50, que es la concentración micromolar de compuesto requerida para provocar la inhibición de la actividad catalítica de la enzima respectiva, en un 50% de su valor.

Debe señalarse que el tampón de ensayo empleado con MMP- 3CD fue N-morfolinoetansuIfonato ("MES") 50 mM, a pH 6.0, en lugar del tampón de HEPES a pH 7.0 antes descrito. Se observará que los inhibidores alostéricos de MMP-13 pueden ser identificados fácilmente evaluando un compuesto de prueba en cuanto a inhibición de MMP-13 según los Métodos Biológicos 1 ó 2, y evaluando adicionalmente el compuesto en cuanto a inhibición alostérica de MMP-13 según los Métodos Biológicos 3 ó 4, tal como se describe a continuación.

Método biológico 1 Los sustratos de tiopeptólido prácticamente no presentan descomposición ni hidrólisis a pH neutro o más bajo, en ausencia de una enzima de metaloproteinasa de matriz. Un sustrato de tiopeptólido típico utilizado comúnmente para ensayos es Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt. Una mezcla de ensayo de 100 µ? contendrá tampón de ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etansulfónico ("HEPES") 50 mM, pH 7.0, CaCl2 10 mM, sustrato de tiopeptólido 100 µ?, y ácido 5,5'-ditio-bis-(2-nitro-benzoico) (DTNB) 1 mM. Se puede modificar la concentración de sustrato de tiopeptólido, por ejemplo desde 10 hasta 800 µ?, para determinar los valores de Km y Kcaf. Se mide el cambio de absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas Termo Max (Molecular Devices, Menlo Park, CA) a temperatura ambiente (22°C). El cálculo del grado de hidrólisis del sustrato de tiopeptólido se basa en E412 = 13600 M_1 cm-1 para el 3-carboxi-4-nitrotiofenóxido, producto derivado del DTNB. Se llevaron a cabo ensayos con y sin compuestos inhibidores de meíaloproteinasa de matriz, y para determinar ia actividad inhibidora de los compuestos de prueba se comparó el grado de hidrólisis. Se evaluaron los compuestos de prueba a distintas concentraciones, a fin de determinar sus respectivos valores de CI50, que es la concentración micromolar de compuesto requerida para provocar la inhibición de la actividad catalítica de la enzima respectiva, hasta el 50% de su valor. Debe señalarse que el tampón de ensayo empleado con MMP-3CD fue N-morfolinoetansulfonato ("MES") 50 mM, a pH 6.0, en lugar del tampón de HEPES a pH 7.0 antes descrito Además, se adaptó el ensayo que se acaba de describir, y se utilizó para determinar la capacidad de los compuestos de fórmula (A) para inhibir a las metaloproteasas de matriz MMP- , MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12, y MMP-14. Los resultados obtenidos demuestran que los inhibidores alostéricos de MMP-13 tienen generalmente valores de CI50 respecto a MMP-13 que son aproximadamente 100 veces inferiores a los valores de CI50 de los mismos inhibidores alostéricos de MMP-13 respecto a las demás metaloproteasas de matriz ensayadas.

Método biológico 2 Se han evaluado los inhibidores alostéricos de MMP-13 en cuanto a su capacidad para inhibir MMP-13. Se puede determinar la actividad inhibidora de los inhibidores alostéricos de MMP-13 frente a otras MMPs empleando, por ejemplo, MMP-1 FL, siglas que significan colagenasa intersticial de longitud completa, MMP-2FL, siglas que significan gelatinasa A de longitud completa, MMP-3CD, siglas que significan el dominio catalítico de estromelisina; MMP-7FL, siglas que significan matrilisina de longitud completa; MMP-9FL, siglas que significan gelatinasa B de longitud completa; MMP-13CD, siglas que significan el dominio catalítico de colagenasa 3; y MMP-14CD, siglas que significan el dominio catalítico de MMP-14. Se pueden evaluar los compuestos a distintas concentraciones, a fin de determinar sus respectivos valores de CI50, que es la concentración micromolar de compuesto requerida para provocar la inhibición de la actividad hidrolítica de la enzima respectiva, hasta el 50% de su valor. Los resultados de los ensayos precedentes con otras MMPs han demostrado que los inhibidores alostéricos de MMP-13 son inhibidores potentes y selectivos de enzimas MMP-13. Debido a esta actividad inhibidora potente y selectiva, los inhibidores alostéricos de MMP-13 son especialmente útiles, en combinación con celecoxib o valdecoxib. Los inhibidores alostéricos de MMP-13 pueden ser identificados fácilmente evaluando un compuesto de prueba en cuanto a inhibición de MMP-13 según los métodos descritos a continuación en los apartados Métodos Biológicos 3 ó 4.

Método biológico 3 Ensayo basado en sustrato de péptido fluorígeno-1 , para identificar inhibidores alostéricos de MMP-13CD. Condiciones finales de ensayo: tampón HEPES 50 mM (pH 7.0) CaCl2 10 mM sustrato de péptido fluorígeno-1 ("FP1 ") 10 µ? ácido acetohidroxámico (AcNHOH) 0 ó 15 mM = 1 DMSO al 2% (con o sin compuesto de prueba inhibidor) enzima MMP-13CD 0.5 nM Soluciones madre: 1) tampón de ensayo 10X: tampón HEPES 500 mM (pH 7.0) más CaCl2 100 m 2) sustrato FP1 10 mM: (Mca)-Pro-Leu-Gly-Leu-(Dnp)-Dpa-Ala- Arg-NH2 (Bachem, M-1895), "A novel coumarin-labeled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases", Knight C.G., Willenbrock F., y Murphy, G., FEBS Lett. , 1992;296:263-266). La solución madre 10 mM se preparó disolviendo 5 mg de FP1 en 0.457 mi de DMSO. 3) AcNHOH 3 M: se preparó añadiendo 4 mi de H20 y 1 mi de tampón de ensayo 10X a 2.25 g de AcNHOH (Aldrich 15,903-4). Con NaOH se ajustó el pH a 7.0. Con H20 se diluyó el volumen a 10 mi. La solución final contenía AcNHOH 3 M, tampón HEPES 50 mM (pH 7.0), y CaCl2 10 mM. 4) tampón para diluir AcNHOH: tampón HEPES 50 mM (pH 7.0) más CaCÍ2 10 mM. 5) enzima MMP-13CD: concentración madre = 250 n . 6) tampón para diluir la enzima: tampón HEPES 50 mM (pH 7.0), CaCl2 10 mM, y detergente BRIJ 35 (Calbiochem 203728; calidad para proteínas, al 10%) al 0.005%. Procedimiento (para una microplaca de 96 pocilios): A. Prepárese la mezcla de ensayo: 1 100 pl de tampón de ensayo 10X 11 pl de FP1 10 mM 55 pl de AcNHOH 3 M, o bien 55 pl de tampón para diluir AcNHOH 8500 µ? de H2O B. Dilúyase MMP-13Cd hasta una solución de trabajo 5 nM: 22 µ? de MMP-13CD (250 nM) 1078 µ? de tampón para diluir la enzima C. Llévese a cabo el ensayo cinético: 1. Dispénsense al pocilio 2 µ? de muestra de prueba de inhibidor (en DMSO del 100%) 2. Añádanse 88 µ? de mezcla de ensayo y mézclese bien, evitando burbujas. 3. Inicíense las reacciones con 10 µ? de MMP-13CD 5 nM; mézclese bien, evitando burbujas. 4. Mídanse inmediatamente las cinéticas de las reacciones a temperatura ambiente. Fluorímetro: Lector fluorescente de microplacas Fmax Fluorescence Microplate Reader más programa SOFTMAX PRO versión 1 .1 (Molecular Devices Corporation; Sunnyvale, CA 94089).

Menú del protocolo: excitación: 320 nm emisión: 405 nm tiempo de análisis. 15 minutos intervalo: 29 segundos RFU min: -10 RFU max: 200 Puntos Vmax: 32/32 D. Compárese el porcentaje de actividad del testigo y/o la CI50 con el compuesto inhibidor de prueba ± AcNHOH. Se empleó la hidrólisis del sustrato péptido fluorígeno- , [(Mca)Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2; Bachem, número de catálogo M- 1895], en donde "Mea" es (7-metoxi-cumarin-4-il)acetilo y "Dpa" es (3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionilo), para discriminar los inhibidores del dominio catalítico (CD) de MMP- 3 (Dpa también se puede abreviar "Dnp"). Las reacciones (100 pl) contenían tampón HEPES 0.05 M (pH 7), cloruro cálcico 0.01 M, polioxietilen(23)-lauriléter ("Brij 35") al 0.005%, ácido acetohidroxámico 0 ó 15 mM, FP1 10 µ?, e inhibidor 0.1 mM hasta 0.5 nM en DMSO (concentración final 2%).

Tras haber añadido MMP-13CD (concentración final 0.5 nM) humano recombinante para iniciar la reacción, se determinó la velocidad inicial de la hidrólisis de FP1 midiendo de forma continua el incremento de la fluorescencia a 405 nm (con excitación a 320 nm) durante 30 minutos, mediante un lector de microplacas, y a temperatura ambiente. De manera alternativa, también se puede emplear una lectura de punto final para determinar la velocidad de reacción siempre que se reste de la fluorescencia final de la mezcla de reacción la fluorescencia inicial de la solución, medida antes de la adición de la enzima. Se analizó el inhibidor a diferentes valores de concentración tales como, por ejemplo, 100 µ?, 10 µ?, 1 µ?, 100 nM, 10 nM, y 1 nM. Para determinar los valores de CI50 se representó después gráficamente la concentración de inhibidor en el eje de las X frente al porcentaje de actividad testigo observada en los experimentos inhibidos, respecto a los experimentos no inhibidos (es decir, (velocidad con inhibidor) dividida por (velocidad sin inhibidor) x 100) en el eje de las Y. Esta determinación se efectuó para experimentos realizados con presencia de ácido acetohidroxámico y para experimentos realizados con ausencia del mismo. Se ajustaron los datos a la ecuación: porcentaje de la actividad del testigo = 100/[1 +(([I]/CI 50)pendiente)] en donde [I] es la concentración de inhibidor, CI50 es la concentración de inhibidor a la cual la velocidad de reacción ha sido inhibida en un 50% respecto al testigo, y "pendiente" es la pendiente de la curva de CI50 en el punto de inflexión de la curva, empleando una regresión mediante una ecuación de ajuste no lineal de la curva por mínimos cuadrados. Los resultados se pueden expresar como una Relación de CI50 (+/-) relación, que significa la relación de la CI50 del inhibidor en presencia de MMP-13 y un inhibidor del zinc catalítico de MMP-13, dividida por la CI50 del inhibidor en presencia de MMP-13, pero sin el inhibidor del zinc catalítico de MMP- 3. Los inhibidores alostéricos de MMP-13 tienen una Relación de CI50 (+/-) relación inferior a 1 , y son sinérgicos con inhibidores del zinc catalítico de MMP-13 tales como, por ejemplo, AcNHOH. Los compuestos que no son inhibidores alostéricos de MMP-13 serán inactivos en el ensayo, o bien tendrán una Relación de CI50 (+/-) superior a 1 , salvo que se indique lo contrario. Los resultados pueden ser confirmados mediante experimentos cinéticos que son bien conocidos en la técnica bioquímica.

Método biológico 4 Ensayo basado en péptido fluorigénico-1 para identificar inhibidores alostéricos de dominio catalítico de metaloproteinasa-13 de matriz ("MMP-13CD"). De una manera similar al Método Biológico 3, se realizó una experiencia en la cual se empleó 1 ,10-fenantrolina en lugar de ácido acetohidroxámico, con el fin de identificar los inhibidores alostéricos de MMP-13CD. Se pueden emplear modelos animales para determinar si los presentes inhibidores alostéricos de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de los mismos, pueden ser útiles para la prevención, tratamiento e inhibición del deterioro del cartílago, y por tanto para el tratamiento de la osteoartritis, por ejemplo. La capacidad recién descubierta de un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para inhibir el deterioro del cartílago, aliviar el dolor, y tratar la osteoartritis, puede ser determinada en modelos animales de la manera que se describe a continuación.

Método biológico 5 Se pueden identificar inhibidores selectivos de COX-2 mediante el análisis discriminante de un compuesto de prueba en los siguientes ensayos. Ensayos in vitro humanos Ensayo COX-1 basado en células humanas: Con solución de citrato al 3.8% se puede diluir sangre periférica humana, obtenida de voluntarios sanos, hasta 1/10 de su volumen. El plasma rico en plaquetas, inmediatamente obtenido, puede ser lavado con cloruro sódico 0.14M que contiene Tris-HCI 12 mM (pH 7.4) y EDTA 1.2 mM. Después se pueden lavar las plaquetas con tampón para plaquetas (tampón de Hanks (exento de Ca) que contiene BSA al 0.2% y Hepes 20 mM). Por último, se pueden suspender las plaquetas humanas lavadas (HWP) en tampón para plaquetas, a una concentración de 2.85 x 10^ células/ml, y se pueden conservar a temperatura ambiente hasta su uso. Se puede colocar la suspensión de HWP (alícuotas de 70 µ?, concentración final 2.0 x 10^ células/ml) en una placa con fondo en U, de 96 pocilios, y añadirse alícuotas de 10 µ? de cloruro cálcico 12.6 mM. Se pueden incubar las plaquetas con A23187 (concentración final 10 µ?, Sigma) junto con compuesto de prueba disuelto (0.1 - 100 µ?) en DMSO (concentración final inferior a 0.01%), a 37°C, durante 15 minutos. Se puede detener la reacción mediante la adición de EDTA (concentración final 7.7 mM) y TXB2 al sobrenadante, cuantificado mediante un equipo de radioinmunoensayo (Amersham) siguiendo el procedimiento recomendado por el fabricante.

Ensayo COX-2 basado en células humanas: El ensayo COX-2 basado en células humanas puede ser llevado a cabo tal como se ha descrito (Moore y otros, Inflamm. Res. 45, 54, 1996). Se pueden lavar células endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs, Morinaga) que han alcanzado la confluencia, con 80 mi de RPMI1640 que contenga FBS al 2%, y se pueden incubar con hlL-1 ß (concentración final 300 U/ml, R & D Systems) a 37°C durante 24 horas. Después del lavado, se pueden incubar las HUVECs junto con compuesto de prueba (concentración final; 0.1 ??-1 µ?) disuelto en DMSO (concentración final; inferior a 0.01 %) a 37°C durante 20 minutos, y estimularlas con A23187 (concentración final 30 mM) en tampón de Hanks que contenga BSA al 0.2% y Hepes 20 mM, a 37°C durante 15 minutos. Se puede cuantificar en el sobrenadante 6-ceto-PGF-¡ a, metabolito estable de PGI2, mediante un método de radioinmunoensayo (anticuerpo; Preseptive Diagnostics, SPA; Amersham).

Ensayos in vitro caninos: Los siguientes ensayos para COX-1 y COX-2, basados en células caninas, han sido publicados en Ricketts y otros, Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxigenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59 (1 1 ), 1441-1446.

Protocolo para la evaluación de la actividad frente a COX-1 canina: Se pueden disolver los compuestos de prueba y diluirlos el día antes del ensayo, con 0.1 mi de DMSO/9.9 mi de solución salina equilibrada de Hank (HBSS), y conservarlos durante una noche a 4°C. El día del ensayo se puede extraer sangre citrada de un perro donante, centrifugarla a 190 x g durante 25 minutos a temperatura ambiente, y después se puede transferir el plasma rico en plaquetas resultante a un tubo nuevo, para continuar el procedimiento. Se pueden lavar las plaquetas centrifugándolas a 1500 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se pueden lavar las plaquetas con tampón para plaquetas que comprende tampón de Hanks (exento de Ca) con albúmina sérica de bovino (BSA) al 0.2% y HEPES 20 mM). Después se pueden ajustar las muestras de plaquetas a una concentración de 1.5 x 10 /ml, tras de lo cual se pueden añadir en las placas, a 50 µ? de dilución de compuesto de prueba, 50 µ? de ionóforo de calcio (A23187) junto con una solución de cloruro cálcico, para conseguir concentraciones finales 1.7 µ? de A23187 y 1.26 mM de Ca. A continuación se pueden añadir 100 pl de plaquetas caninas lavadas, y se pueden incubar las muestras a 37°C durante 15 minutos, tras de los cuales se puede detener la reacción mediante la adición de 20 µ? de EDTA 77 mM. Después se pueden centrifugar las placas a 2000 x g durante 10 minutos a 4°C, y después se puede determinar el tromboxano B2 (TXB2) en el sobrenadante mediante un ¡nmunoensayo de enzima (EIA). Los pg/ml de TXB2 pueden ser calculados a partir de la curva patrón incluida en cada placa, mediante la cual se puede calcular el porcentaje de inhibición de COX-1 y los valores de CI50 para los compuestos de prueba.

Protocolo para la evaluación de la actividad frente a COX-2 canina: Se puede emplear una línea celular de histocitoma canino (similar a macrófagos) de la American Type Culture Collection, denominado DH82, para establecer el protocolo de evaluación de la actividad inhibidora de COX-2 de diversos compuestos de prueba. Se pueden añadir éstos a frascos con estas células a una concentración de 10 pg/ml de LPS, tras de lo cual se pueden incubar durante una noche los frascos. Para el ensayo de COX-2 se pueden emplear las mismas diluciones de compuestos de prueba que se han descrito antes para el protocolo COX-1 , y se pueden preparar el día anterior al de la modalidad del ensayo. Se pueden cosechar las células de los frascos de cultivo rascándolas, y se pueden lavar con medio mínimo de Eagle (MEM) combinado con suero fetal de bovino al 1%, centrifugarlas a 1500 rpm durante 2 minutos, y ajustarías a una concentración de 3.2 x 10§ células/ml. A 50 µ? de de dilución de compuesto de prueba se pueden añadir 50 µ? de ácido araquidónico en MEM, para conseguir una concentración final 10 µ?, y se pueden añadir además 100 pl de suspensión de células para conseguir una concentración final 1.6 x 10^ células/ml. Se pueden incubar durante 1 hora las suspensiones de muestra de ensayo, y después centrifugarlas a 1000 rpm durante 10 minutos a 4°C, tras de lo cual se pueden transferir alícuotas de 50 µ? de cada muestra de compuesto de prueba a placas de EIA. Se puede realizar el EIA para prostaglandina E2 (PGE2), y se puede calcular la concentración de PGE2 en pg/ml a partir de la curva patrón incluida en cada placa. A partir de estos datos puede ser posible calcular la inhibición porcentual de COX-2 y los valores de CI50 para los compuestos de prueba. Se pueden llevar a cabo investigaciones repetidas acerca de la inhibición de COX-1 y COX-2 durante el transcurso de varios meses. Se promedian los resultados y se calcula un cociente COX-1 :COX-2 único. En la técnica son conocidos ensayos para COX-1 y COX-2 en sangre entera, por ejemplo los métodos descritos en C. Brideau y otros, A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxigenase Inhibitors, Inflammation Research, volumen 45, páginas 68-74 (1996). Estos métodos pueden ser aplicados a sangre felina, canina o humana, según se precise.

Método biológico 6 Edema de pata inducido con carrageenano en ratas Se pueden mantener en ayunas durante una noche ratas macho Sprague-Dawley (de 5 semanas de edad, Charles River Japan). Con un rotulador se puede dibujar una línea por encima del tobillo de la pata trasera derecha, y se puede medir el volumen de la pata (VO) por el desplazamiento del agua, utilizando un pletismómetro (Muromachi). Se puede administrar a los animales, o bien el vehículo (metilcelulosa al 0.1 % o Tween 80 al 5%), o bien un compuesto de prueba (2.5 mi por 100 g de peso corporal). Una hora después, se puede inyectar a los animales intradérmicamente carrageenano (0.1 mi de una suspensión al 1 % peso/volumen en solución salina, Zushikagaku) en la misma pata trasera derecha (Winter y otros, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 11 , 544, 1962; Lombardino y otros, Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975), y se puede medir el volumen de la pata tres horas después (V3) y calcular el incremento de volumen (V3-V0). Puesto que la inhibición máxima que se puede alcanzar con los AINE clásicos es 60-70%, se pueden calcular los valores de DE30.

Método biológico 7 Ulcera gástrica en ratas: Se puede evaluar la ulcerogenicidad gástrica de un compuesto de prueba mediante una modificación del método convencional (Ezer y otros, J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin y otros, J. Pharm. Pharmacol., 29, 330 - 336, 1977). Se puede administrar por vía oral a ratas macho Sprague-Dawley (de 5 semanas de edad, Charles River Japan), mantenidas en ayunas durante una noche, o bien el vehículo (metilcelulosa al 0.1 % o Tween 80 al 5%), o bien un compuesto de prueba (1 mi por 100 g de peso corporal). Seis horas después se puede sacrificar a los animales mediante dislocación cervical. Se pueden extraer los estómagos e inflarlos con solución de formol al 1 % (10 mi). Se pueden abrir los estómagos cortando a lo largo de la curvatura mayor. La incidencia de la ulceración se puede calcular a partir del número de ratas que presentan al menos una úlcera gástrica o una erosión hemorrágica (también equimosis). Los animales no tuvieron acceso a comida ni a agua durante el experimento.

Método biológico 8 Determinaciones ex vivo en sangre entera canina de inhibición de la actividad de COX-1 y de COX-2 Se puede evaluar la potencia inhibidora in vivo de un compuesto de prueba frente a la actividad de COX-1 y COX-2 empleando un procedimiento ex vivo con sangre entera canina. Se puede administrar a tres perros 5 mg/kg de compuesto de prueba, mediante sonda oral, en vehículo de metilcelulosa al 0.5%, y se puede dejar a los tres perros sin tratar. En el estudio previo a la administración se puede extraer de cada perro una muestra de sangre "cero horas", seguida por extracciones de muestras de sangre a las 2 horas y a las 8 horas después de la administración. Se pueden preparar tubos de ensayo que contengan 2 µ?, o bien de (A) ionóforo de calcio A23187, para proporcionar una concentración final 50 µ?, lo que estimula la producción de tromboxano B2 (TXB2) para determinar la actividad de COX-1 ; o bien de (B) lipopolisacárido (LPS) para proporcionar una concentración final 10 µ?, lo que estimula la producción de prostaglandina E2 (PGE2) para determinar la actividad de COX-2. Se pueden emplear como testigos tubos de ensayo con vehículo sin estimular. Se puede añadir una muestra de 500 µ? de sangre a cada uno de los tubos de ensayo antes descritos, tras de lo cual pueden ser incubados a 37°C durante una hora en el caso de los tubos de ensayo que contengan ionóforo, y durante una noche en el caso de los tubos de ensayo que contengan LPS. Tras la incubación, se pueden añadir 10 pl de EDTA para proporcionar una concentración final de 0.3%, a fin de evitar la coagulación del plasma que se produce a veces después de haber descongelado muestras de plasma congeladas. Se pueden centrifugar a 4°C las muestras incubadas, y se puede recoger la muestra de plasma resultante, -200 µ?, y conservarla a -20°C en placas de polipropileno de 96 pocilios. Para determinar los puntos finales de este estudio, se pueden emplear equipos de inmunoensayo de enzima (EIA), disponibles de Cayman, para medir la producción de TXB2 y GE2, utilizando el principio de la fijación competitiva del trazador al anticuerpo, y determinando el punto final mediante colorimetría. Se pueden diluir las muestras de plasma hasta aproximadamente el intervalo de cantidades normales que son suministradas en un equipo de herramientas para el diagnóstico o la investigación, es decir 1/500 para TXB2 y 1 /750 para PGE2. Se observa inhibición de COX cuando el porcentaje de inhibición medido es mayor que el medido en los testigos que no han sido tratados. El porcentaje de inhibición del cuadro precedente se calcula de una manera directa según la siguiente ecuación: (PGE2 a t =0) — (PGE2 a t =2) % de inhibición (a las 2 horas) = (PGE2 a t =0) Análisis de los datos: Se pueden emplear paquetes de programas estadísticos, SYSTAT (SYSTAT, Inc.) y StatView (Abacus Concepts, Inc.) para Macintosh. Las diferencias entre el grupo tratado con compuesto y el grupo testigo pueden ser probadas mediante el uso de ANOVA. Se pueden calcular los valores de CI50 (DE30) a partir de la ecuación de la curva de regresión lineal logarítmica de concentración (dosis) frente a inhibición porcentual. Los inhibidores selectivos de COX-2 antes descritos han sido, o pueden haber sido, identificados mediante al menos uno de los métodos antes descritos, y muestran, o hubieran mostrado, valores de CI50 de 0.001 µ? hasta 3 µ? con respecto a la inhibición de COX-2, tanto en ensayos caninos como en ensayos humanos. Tal como se ha mencionado antes, la selectividad hacia COX-2 puede ser determinada como cociente en términos del valor de CI50 para la inhibición de COX-1 respecto a la inhibición de COX-2. En general, se puede decir que un compuesto que presente un cociente de inhibición COX-1/COX-2 superior a 5 tiene una suficiente selectividad hacia COX-2. Se puede determinar la actividad de una combinación de la invención para tratar el deterioro del cartílago y el dolor y/o la inflamación, mediante los procedimientos de los Métodos Biológicos 9 ó 10 tal como se describen a continuación.

Método biológico 9 Osteoartritis inducida por yodoacetato monosódico en el modelo de deterioro de cartílago en rata ("rata MIA"): Un resultado final de la inducción de osteoartritis en este modelo, tal como determinan los análisis histológicos, es el desarrollo de un estado osteoartrítico dentro de la articulación afectada, caracterizada por la pérdida de tinción con azul de toluidina, y la formación de osteofitos. Se encuentra asociada a los cambios histológicos una degradación, dependiente de la concentración, del cartílago articular, evidenciada por sus efectos en la distribución de pesos de las patas traseras en la extremidad que contiene la articulación afectada, la presencia de cantidades incrementadas de proteoglicano o hidroxiprolina en la articulación, según los análisis bioquímicos, o el análisis histopatológico de las lesiones osteoartríticas. Generalmente, en el modelo de rata MIA, se determinan en el día 0 la diferencia de peso de las patas trasera entre la articulación derecha artrítica y la articulación izquierda sana de ratas Wistar macho (de 150 g de peso), en un aparato para medir la incapacidad, modelo 2KG (Linton Instrumentation, Norfolk, Reino Unido). El aparato para medir la incapacidad tiene una cámara en su parte superior con una pared frontal en pendiente hacia fuera, que soporta las extremidades delanteras de una rata, y dos almohadillas sensoras, una para cada pata trasera, que facilitan la determinación. Después se anestesian las ratas con isoflúor, y se inyectan en la articulación de la rodilla de la pata trasera izquierda 1.0 mg de yodoacetato monosódico (siglas inglesas "MIA") a través del ligamento infrapatelar. La inyección de MIA en la articulación produce la inhibición de la glicólisis y eventualmente la muerte de los condrocitos del entorno. Se administra además a las ratas, o bien una combinación de la invención tal como una combinación que contiene un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien vehículo (en el presente caso, agua), diariamente, durante 14 días o durante 24 días. Tanto el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son administrados, cada uno de manera independiente, típicamente a una dosis de 30 mg por kilogramo de rata y día (30 mg/kg/día), pero cada uno de los componentes de la combinación puede ser administrado, de manera independiente, a otras dosis, tales como por ejemplo 10 mg/kg/día, 60 mg/kg/día, 90 mg/kg/día, ó 100 mg/kg/día, según los requisitos de la combinación que esté siendo estudiada. Se encuentra perfectamente dentro de la pericia ordinaria en la técnica farmacéutica el determinar una dosificación adecuada de un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en este modelo. La administración del inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en este modelo se efectúa opcionalmente mediante administración por vía oral o mediante administración por vía intravenosa por medio de una bomba osmótica. Además, la administración del inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser simultánea en forma de una co-formulación de los fármacos, simultánea por medio de formulaciones independientes de cada fármaco individual de la combinación de la invención, de acuerdo con los perfiles de liberación de fármaco óptimos, o no simultánea, por ejemplo la administración secuencial de una formulación independiente de un fármaco seguida, tras un período predeterminado de tiempo, por la administración de una formulación independiente del otro fármaco de la combinación de la invención. Al cabo de 7 y de 14 días, para un estudio de dos semanas, o bien de 7, 14, y 28 días, para un estudio de cuatro semanas, se determinó de nuevo la distribución de pesos de las patas traseras. Típicamente, los animales que habían recibido sólo vehículo acumularon en su pata trasera izquierda, que no había sido afectada, un peso mayor que en su pata trasera derecha, mientras que los animales que habían recibido una combinación de la invención mostraron una distribución de pesos entre sus patas traseras más normal (es decir, más semejante a la de un animal sano). Este cambio en la distribución de pesos fue proporcional ai grado de deterioro del cartílago articular. Se calculó el porcentaje de inhibición del cambio en la función de la articulación de la pata trasera como el cambio porcentual de la distribución de pesos entre las patas traseras, de los animales tratados con respecto a los animales testigo. Por ejemplo, para un estudio de dos semanas, Inhibición porcentual del cambio en la función de la articulación de la pata trasera = en donde: AWQ es la diferencia de pesos de las patas traseras, entre la extremidad izquierda sana y la extremidad artrítica del animal testigo al que se le ha administrado sólo vehículo, medida el día 14; y AWQ es la diferencia de pesos de las patas traseras, entre la extremidad izquierda sana y la extremidad artrítica del animal al cual se le ha administrado una combinación de la invención, medida el día 14. Para medir puntos finales bioquímicos o histopatológicos en el modelo de rata MIA, se sacrificaron algunos de los animales del estudio precedente, y se determinaron mediante análisis bioquímico las cantidades de proteoglicano libre, tanto en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica como en la articulación de la rodilla izquierda contralateral. La cantidad de proteoglicano libre presente en la articulación de la rodilla izquierda contralateral proporciona un valor de línea de base para la cantidad de proteoglicano libre en una articulación sana. Se comparan de manera independiente la cantidad de proteoglicano presente en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica de animales a los que se había administrado una combinación de la invención, y la cantidad de proteoglicano presente en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica de animales a los que se había administrado sólo vehículo, con la cantidad de proteoglicano presente en la articulación de la rodilla izquierda contralateral. La cantidad de proteoglicano perdida en las articulaciones de las rodillas derechas osteoartríticas se expresa como pérdida porcentual de proteoglicano, referida al testigo de la articulación de la rodilla izquierda contralateral. Se puede calcular el porcentaje de inhibición de pérdida de proteoglicano como {[(pérdida de proteoglicano (en %) en la articulación con vehículo) - (pérdida de proteoglicano (en %) en la articulación con una combinación de la invención)] ÷ (pérdida de proteoglicano (en %) en la articulación con vehículo)} x 100. Los datos del estudio en ratas MIA que se esperan del análisis de la pérdida de proteoglicano demostrarían que una combinación de la invención es eficaz para inhibir el deterioro del cartílago y la inflamación, y/o aliviar el dolor en pacientes mamíferos, con inclusión de los seres humanos. Los resultados de estos estudios con la administración por vía oral pueden ser presentados en formato tabular, denominando las columnas "IJFL (%+/- EEM (error estándar de la media))", donde IJFL son las siglas inglesas de "limitación de la inhibición de la función articular", "SDCES", donde SDCES son las siglas inglesas de "disminución significativa de la gravedad de la erosión del cartílago", y "S1JWHLE", donde SIJWHLE son las siglas inglesas de "incremento significativo en el número de articulaciones sin erosión de la extremidad trasera". La proporción de individuos que carecen de erosiones en las extremidades traseras puede ser analizada mediante una prueba Exact Sequential Cochran-Armitage Trend (SAS® Institute, 1999). Se emplea la prueba de tendencia Cochran-Armitage cuando se quiere determinar si la proporción de respuestas positivas o "sí" aumenta o disminuye con niveles de tratamiento crecientes. Para este estudio en particular, se espera que el número de animales sin erosiones articulares aumente al incrementar la dosis. Se puede emplear el análisis "RIDIT" para determinar las diferencias en la gravedad global de la erosión. Este parámetro tiene simultáneamente en cuenta tanto el grado de erosión (0 = no hay erosión, I = erosión que se extiende hasta las capas superficiales o medias, o bien II = erosión de las capas profundas), como la extensión de superficie afectada (pequeña, media y grande, cuantificada dividiendo en tres tercios la superficie de mayor tamaño en cada puntuación). El análisis reconoce que cada unidad de gravedad es diferente, pero no supone una relación matemática entre unidades. En el Modelo Biológico 10 se describe a continuación otro modelo animal para medir los efectos de una combinación de la invención sobre el deterioro del cartílago y la inflamación y/o el dolor.

Método biológico 10 Inducción de osteoartritis experimental en conejo ("EOA en conejo"): Se anestesiaron conejos normales, y se efectuaron incisiones anteromedianas en las rodillas izquierdas. Se visualizaron los ligamentos cruzados anteriores, y se seccionaron. Se cerraron las heridas, y se alojó a los animales en jaulas individuales, se les sometió a ejercicio, y se alimentaron a voluntad. Se proporcionó a los conejos, o bien vehículo (agua) o bien una combinación de la invención administrada tres veces al día a razón de 30 mg/kg/dosis o bien 10 mg/kg/dosis, determinada de manera independiente en cada caso para el inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aunque cada fármaco de la combinación puede ser administrado de manera independiente a otras dosis, por ejemplo tres veces 20 mg/kg/día, o tres veces 60 mg/kg/día, según los requisitos de la combinación que se esté estudiando. Se sacrificó a los animales 8 semanas después de la intervención quirúrgica, y se extrajeron de cada animal el extremo proximal de la tibia y el extremo distal del fémur.

Valoración macroscópica Se evaluaron los cambios en el cartílago de los cóndilos femorales y las mesetas tibiales, por separado, bajo un microscopio de disección (Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY). Se puntuó la profundidad de la erosión en una escala de 0 a 4 de la manera siguiente: calificación 0 = superficie normal; calificación 1 = fibrilación mínima o una ligera coloración amarillenta de la superficie; calificación 2 = erosión que se extiende sólo hasta las capas superficiales o medias, calificación 3 = erosión que se extiende hasta las capas profundas; calificación 4 = erosión que se extiende hasta el hueso subcondrial. Los cambios en el área de la superficie se miden y expresan en mm2. También se pueden emplear los especímenes representativos para la valoración histológica (véase a continuación).

Valoración histológica Se realizó la evaluación histológica sobre secciones sagitales de cartílago procedentes de las regiones lesionadas del cóndilo femoral y de la meseta tibial. Se prepararon secciones en serie (5 pm), y se tíñeron con safranina-O. Dos observadores independientes puntuaron la gravedad de las lesiones osteoartríticas (OA) en una escala de 0 - 14, utilizando la escala histológica-histoquímica de Mankin y otros. Esta escala evalúa la gravedad de lesiones OA basándose en la pérdida de tinción con safranina-0 = (escala 0-4), cambios celulares (escala 0 - 3), invasión de la línea de separación por vasos sanguíneos (escala 0 - 1 ) y cambios estructurales (escala 0 - 6). En esta última escala, O indica la estructura normal del cartílago y 6 indica la erosión del cartílago hasta el hueso subcondrial. El sistema de puntuación se basa en los cambios histológicos más graves de cada grupo de secciones múltiples. Se disecan de los tejidos subyacentes muestras representativos de la membrana sinovial de los compartimentos medial y laterales de la rodilla. Se fijan las muestras, se someten a inclusión, y se seccionan (en 5 pm) como antes, y se tiñen con hematoxilina-eosina. De cada compartimento se examinan, para puntuarlas, dos muestras de membrana sinovial, y se anota la puntuación mayor de cada compartimento. Se calcula la puntuación media, y se considera como una unidad para toda la rodilla. Dos observadores independientes clasifican la gravedad de la sinovitis en una escala de 0 a 10, añadiendo las puntuaciones de 3 criterios histológicos: hiperplasia de células de revestimiento sinovial (escala 0 - 2); hiperplasia vellosa (escala 0 - 3); y grado de infiltración celular por células mononucleares y polimorfonucleares (escala 0 - 5): 0 indica la estructura normal.

Análisis estadístico Se calcularon los valores medios y la desviación típica relativa, y se realizó el análisis estadístico utilizando la prueba de U de Mann-Whitney. Se esperaría que los resultados de estos estudios mostraran que una combinación de la invención hubiese reducido el tamaño de la lesión de las mesetas tibiales, y quizá la lesión de la tibia o de lo cóndilos femorales, así como que hubiera demostrado efectos de alivio del dolor si se hubiesen medido: en conclusión, estos resultados demostrarían que una combinación de la invención ha tenido efectos inhibidores significativos sobre el deterioro del cartílago y sobre el dolor. Los estudios precedentes establecerían si una combinación de la invención es eficaz para inhibir el deterioro del cartílago y la inflamación y/o aliviar el dolor, y útil por tanto para el tratamiento de la osteoartritis o la artritis reumatoide en los seres humanos, y de otros trastornos en mamíferos. Este tratamiento ofrece una clara ventaja frente a los tratamientos existentes, que sólo modifican el dolor o la inflamación, y otros síntomas secundarios. La eficacia de una combinación de la invención en este modelo indicaría que dicha combinación de la invención tendría efectos clínicamente útiles para prevenir y/o tratar el deterioro del cartílago, el dolor y/o la inflamación. La administración de acuerdo con el método de la invención, de celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero para tratar las enfermedades antes enumeradas, se verifica preferentemente, aunque no necesariamente, administrando el compuesto, o una sal del mismo, en una forma de dosificación farmacéutica. Se pueden preparar el celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y administrarlos según el método de la invención, en una amplia variedad de formas de farmacéuticas de dosificación para administración por vía oral y para administración por vía parenteral. Así, se pueden administrar el celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los inhibidores alostéricos de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, mediante inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, o intraperitoneal. También se pueden administrar el celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los inhibidores alostéricos de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, mediante inhalación, por ejemplo por vía intranasai. Además, se pueden administrar el celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los inhibidores alostéricos de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, por vía transdérmica. Resultará obvio para un especialista en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componentes activos celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En general, los compuestos activos están presentes en una concentración de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% en peso de la formulación.

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los inhibidores alostéricos de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (es decir, los componentes activos), los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Se prefieren las preparaciones en forma sólida. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede constar de una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensionantes, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de los comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. Los polvos adecuados para la administración por vía intravenosa o para la administración por inyección pueden estar liofilizados. En los comprimidos, se mezcla en proporciones adecuadas el componente activo con el vehículo, que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, y se compactan con la forma y el tamaño deseados. Preferentemente, los polvos y comprimidos contienen en total desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 70% del componente activo. Son vehículos adecuados el carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilceluiosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. Se pretende que el término "preparación" incluya la formulación del ingrediente activo junto con material encapsulante como un vehículo que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, ei cual está así asociado con el mismo. De manera similar, se incluyen sellos y pastillas. Como formas sólidas de dosificación adecuadas para la administración por vía oral se pueden emplear comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos, y pastillas. Para preparar supositorios, primeramente se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa homogéneamente en la misma el componente activo, por ejemplo agitando. Después se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes de tamaño conveniente, y se deja enfriar, con lo que solidifica. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo soluciones en agua o en agua y propilenglicol. Parala inyección parenteral, se pueden formular preparaciones líquidas en solución, disueltas en una solución acuosa de polietilenglicol. Se pueden preparar soluciones acuosas adecuadas para el uso por vía oral, disolviendo en agua el componente activo, y añadiendo a voluntad colorantes, agentes saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados.

Se pueden preparar suspensiones acuosas adecuadas para el uso por vía oral, dispersando en agua el componente activo finamente dividido junto con material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes suspensionantes bien conocidos. También se incluyen formas de preparación sólidas que están destinadas a ser convertidas, poco tiempo antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración por vía oral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, agentes dispersantes, espesantes, y solubilizantes, y similares. La preparación farmacéutica se presenta preferentemente en forma unitaria de dosificación. En esta forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen una cantidad adecuada de componente activo. La forma unitaria de dosificación puede consistir en una preparación envasada, en donde el envase contiene cantidades discretas de preparación, como ocurre en los comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma unitaria de dosificación puede estar constituida en sí por una cápsula, comprimido, sello, o pastilla, o bien puede constar del número apropiado de éstas en forma envasada. Se puede hacer variar, o bien ajustar, la cantidad de componente activo contenida en una preparación de dosis unitaria a un valor desde 0.01 a 1000 mg, preferentemente de 1 a 500 mg, según la aplicación particular y la potencia de los componentes activos. La composición puede contener también, si se desea, otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico como agentes para tratar las enfermedades antes citadas, los inhibidores alostéricos de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o bien una combinación de los mismos con valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o con celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son administrados a una dosis que es eficaz para tratar al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado. Será eficaz una dosis inicial de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de componente activo al día. Se prefiere un intervalo de dosificación diaria de aproximadamente 25 mg/kg hasta aproximadamente 75 mg/kg de componente activo. No obstante, las dosis pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente, la gravedad del estado que está siendo tratado, y el inhibidor alostérico de MMP-13 particular, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que estén siendo empleados en la combinación de la invención. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular se encuentra dentro de la pericia en la técnica tal como se ha descrito con anterioridad. Las dosis típicas se situarán en aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg, e idealmente en aproximadamente 25 mg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg, de manera que sean una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o trastorno particular que esté siendo tratado. Una composición preferida para perros es una forma líquida ingerible, para administración por vía oral, seleccionada del grupo compuesto por una solución, una suspensión, una emulsión, una emulsión invertida, un elixir, un extracto, una tintura y un concentrado, opcionalmente para ser añadidos al agua de bebida del perro que esté siendo tratado. Cualquiera de estas formas líquidas de dosificación, cuando hayan sido formuladas según métodos bien conocidos en la técnica, puede ser, o bien administrada directamente al perro que esté siendo tratado, o bien añadida al agua de bebida del perro que esté siendo tratado. Por otra parte, la forma líquida concentrada se ha formulado para ser añadida primeramente a una cantidad dada de agua, de la cual se puede tomar una parte alícuota para administrarla directamente al perro, o bien para añadirla al agua de bebida del perro. Una composición preferida proporciona una liberación retardada, sostenida y/o controlada de valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estas composiciones preferidas incluyen todas las formas de dosificación tales que produzcan >40% de inhibición de la degradación del cartílago, y den como resultado una concentración plasmática del componente activo que sea al menos tres veces la DE40 del componente activo, durante al menos 2 horas, preferentemente durante al menos 4 horas, preferentemente durante al menos 8 horas, más preferentemente durante al menos 12 horas, aún más preferentemente durante al menos 16 horas, todavía más preferentemente durante al menos 20 horas, y muy preferentemente durante al menos 24 horas. Dentro de las formas de dosificación antes descritas están incluidas, preferentemente, las que producen >40% de inhibición de la degradación del cartílago, y dan como resultado una concentración plasmática del componente activo al menos cinco veces la DE40 del componente activo, durante al menos 2 horas, preferentemente durante al menos 4 horas, preferentemente durante al menos 8 horas, más preferentemente durante al menos 12 horas, aún más preferentemente durante al menos 20 horas, y muy preferentemente durante al menos 24 horas. De modo muy preferente están incluidas las formas de dosificación antes descritas que producen >50% de inhibición de la degradación del cartílago, y que dan como resultado una concentración plasmática del componente activo al menos cinco veces la DE40 del componente activo, durante al menos 2 horas, preferentemente durante al menos 4 horas, preferentemente durante al menos 8 horas, más preferentemente durante al menos 12 horas, aún más preferentemente durante al menos 20 horas, y muy preferentemente durante al menos 24 horas. Los siguientes Ejemplos de Formulación 1 a 8 ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención en las cuales están formuladas por separado, y cada uno de manera independiente, según se ha descrito, el inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien ceíecoxib una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando las formulaciones comprenden el inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptables, contienen una cantidad efectiva para el tratamiento del deterioro del cartílago o una cantidad eficaz como anti-osteoartrítico, del inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando las formulaciones comprenden valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o bien ceíecoxib una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, contienen una cantidad de valdecoxib o de ceíecoxib que es eficaz para aliviar el dolor o eficaz como antiinflamatorio. Los ejemplos son sólo representativos, y no deben tomarse como limitantes de la invención en modo alguno.

EJEMPLO DE FORMULACION 1 Formulación de comprimido: Ingrediente Cantidad (mg) Un inhibidor alostérico de MMP-13, celecoxib, 25 o valdecoxib Lactosa 50 Almidón de maíz (para la mezcla) 10 Almidón de maíz (para la pasta) 10 Estearato magnésico (al 1 %) 5 Total 100 Se mezclan el inhibidor alostérico de MMP-13, celecoxib o valdecoxib, la lactosa, y el almidón de maíz (para la mezcla) hasta uniformidad. Se suspende el almidón de maíz (para la pasta) en 200 mi de agua, y se calienta, con agitación, para formar una pasta. Se utiliza la pasta para granular los polvos mezclados. Se hacen pasar los gránulos húmedos a través de un tamiz manual del número 8, y se secan a 80°C. Se lubrican los gránulos secos con el estearato magnésico al 1 %, y se comprimen para obtener un comprimido. Estos comprimidos pueden ser administrados a una persona de una a cuatro veces al día para inhibir el deterioro del cartílago o para tratar la osteoartritis, o bien para aliviar el dolor o inhibir la inflamación.

EJEMPLO DE FORMULACION 2 Comprimidos revestidos: Se revisten los comprimidos del Ejemplo de Formulación 1 , de la manera habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto, y colorante.

EJEMPLO DE FORMULACION 3 Viales para inyección: Con ácido clorhídrico 2 M se ajusta a pH 6.5 el pH de una solución de 500 g de un inhibidor alostérico de MMP-13, celecoxib, o valdecoxib, y 5 g de hidrogenofosfato disódico, en 3 litros de agua bidestilada. Se filtra de manera esterilizante la solución, y se envasa el filtrado en viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles, y se cierra asépticamente. Cada vial para inyección contiene 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13, celecoxib, o valdecoxib.

EJEMPLO DE FORMULACION 4 Supositorios: Se funde una mezcla de 25 g de inhibidor alostéhco de MMP-13, celecoxib, o valdecoxib, 100 g de lecitina de soja, y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13, celecoxib, o valdecoxib.

EJEMPLO DE FORMULACION 5 Solución: Se prepara una solución a partir de 1 g del inhibidor alostérico de MMP-13, celecoxib, o valdecoxib, 9.38 g de Nah^PCvj: I2H2O, 28.48 g de Na2HP04 2H2O, y 0.1 g de cloruro de benzalconio, en 940 mi de agua bidestilada. Con ácido clorhídrico 2 M se ajusta el pH de la solución a pH 6.8. Se diluye la solución hasta 1.0 litros con agua bidestilada, y se esteriliza mediante irradiación. Un volumen de 25 mi de la solución contiene 25 mg de inhibidor alostérico de MMP-13, celecoxib, o valdecoxib.

EJEMPLO DE FORMULACION 6 Pomada: Se mezclan en condiciones asépticas 500 mg de inhibidor alostérico de MMP-3, celecoxib, o valdecoxib, con 99.5 g de vaselina. Una porción de 5 g de la pomada contiene 25 mg de inhibidor alostérico de MMP-13, celecoxib, o valdecoxib.

EJEMPLO DE FORMULACION 7 Cápsulas: Se envasan 2 kg de inhibidor alostérico de MMP-13, celecoxib, o valdecoxib, en cápsulas de gelatina dura, de la manera habitual, de forma que cada cápsula contiene 25 mg de inhibidor alostérico de MMP-13, celecoxib, o valdecoxib.

EJEMPLO DE FORMULACION 8 Ampollas: Se prepara una solución de 2.5 kg de inhibidor alostérico de MMP-13, celecoxib, o valdecoxib, en 60 litros de agua bidestilada. Se filtra de manera esterilizante la solución, y se envasa en ampollas el destilado. Se liofilizan en condiciones estériles las ampollas, y se cierran asépticamente.

Cada ampolla contiene 25 mg de inhibidor alostérico de MMP-13, celecoxib, o valdecoxib. Los siguientes Ejemplos de Formulación 9 a 16 ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen una combinación de la invención en una única formulación junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos son sólo representativos, y no deben tomarse como limitantes de la invención en modo alguno.

EJEMPLO DE FORMULACION 9 Formulación de comprimido: Ingrediente Cantidad (mg) Un inhibidor alostérico de MMP-13 25 Valdecoxib o celecoxib 20 Lactosa 50 Almidón de maíz (para la mezcla) 10 Almidón de maíz (para la pasta) 10 Estearato magnésico (al 1 %) 5 Total 120 Se mezclan el inhibidor alostérico de MMP-13, el valdecoxib o celecoxib, la lactosa, y el almidón de maíz (para la mezcla) hasta uniformidad. Se suspende el almidón de maíz (para la pasta) en 200 mi de agua, y se calienta, con agitación, para formar una pasta. Se utiliza la pasta para granular los polvos mezclados. Se hacen pasar los gránulos húmedos a través de un tamiz manual del número 8, y se secan a 80°C. Se lubrican los gránulos secos con el estearato magnésico al 1 %, y se comprimen para obtener un comprimido. Estos comprimidos pueden ser administrados a una persona de una a cuatro veces al día para tratar una de las enfermedades antes citadas.

EJEMPLO DE FORMULACION 10 Comprimidos revestidos: Se revisten los comprimidos del Ejemplo de Formulación 9, de la manera habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto, y colorante.

EJEMPLO DE FORMULACION 11 Viales para invección: Con ácido clorhídrico 2 se ajusta a pH 6.5 el pH de una solución de 250 g de valdecoxib o celecoxib, 500 g de un inhibidor alostérico de MMP-13, y 5 g de hidrogenofosfato disódico, en 3 litros de agua bidestilada. Se filtra de manera esterilizante la solución, y se envasa el filtrado en viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles, y se cierra asépticamente. Cada vial para inyección contiene 12.5 mg de valdecoxib o celecoxib, y 25 mg del inhibidor alostérico de MMP- 3.

EJEMPLO DE FORMULACION 12 Supositorios: Se funde una mezcla de 50 g de valdecoxib o celecoxib, 25 g de un inhibidor alostérico de MMP-13, 100 g de lecitina de soja, y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 50 mg de valdecoxib o celecoxib, y 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13.

EJEMPLO PE FORMULACION 13 Solución: Se prepara una solución a partir de 0.5 g de valdecoxib o celecoxib, 1 g de un inhibidor alostérico de MMP-13, 9.38 g de NaH2P04 12H20, 28.48 g de Na2HP04 I 2H2O, y 0.1 g de cloruro de benzalconio, en 940 mi de agua bidestilada. Con ácido clorhídrico 2 M se ajusta el pH de la solución a pH 6.8. Se diluye la solución hasta 1.0 litros con agua bidestilada, y se esteriliza mediante irradiación. Un volumen de 25 mi de la solución contiene 12.5 mg de valdecoxib o celecoxib, y 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13.

EJEMPLO DE FORMULACION 14 Pomada: Se mezclan en condiciones asépticas 100 mg de valdecoxib o celecoxib, 500 mg de un inhibidor alostérico de MMP-3, como sal sódica, con 99.4 g de vaselina. Una porción de 5 g de la pomada contiene 5 mg de valdecoxib o celecoxib, y 25 mg de sal sódica de inhibidor alostérico de MMP-13.

EJEMPLO DE FORMULACION 15 Cápsulas: ¦ Se envasan 2 kg de valdecoxib o celecoxib, y 20 kg de un inhibidor alostérico de MMP-13, como sal de hidrocloruro, en cápsulas de gelatina dura, de la manera habitual, de forma que cada cápsula contiene 25 mg de valdecoxib o celecoxib, y 250 mg de la sal de hidrocloruro de inhibidor alostérico de MMP-13.

EJEMPLO DE FORMULACION 16 Ampollas: Se prepara una solución de 2.5 kg de valdecoxib o celecoxib, y 2.5 kg de un inhibidor alostérico de MMP-13, en 60 litros de agua bidestilada. Se filtra de manera esterilizante la solución, y se envasa en ampollas el destilado. Se liofilizan en condiciones estériles las ampollas, y se cierran asépticamente. Cada ampolla contiene 25 mg de valdecoxib o celecoxib, y 25 mg del inhibidor alostérico de MMP-13. Aunque puede ser deseable formular valdecoxib o celecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, juntos en una cápsula, comprimido, ampolla, solución, y similar, para la administración simultánea, tal como se ha discutido antes, no es necesario para los fines de la puesta en práctica de los métodos de la invención. Al contrario, se pueden formular de manera independiente valdecoxib o celecoxib, y un inhibidor alostérico de MMP-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una combinación de la invención, en cualquier forma, por ejemplo en las de los Ejemplos de Formulación 1 a 16, y se pueden administrar tanto simultáneamente como en momentos diferentes. Los Ejemplos de Formulación 17 y 18 siguientes ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen formulaciones discretas de los componentes activos de la combinación de la invención, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos son sólo representativos, y no deben tomarse como limitantes de la invención en modo alguno.

EJEMPLO DE FORMULACION 17 Formulación de un inhibidor alostérico de MMP-13 en comprimidos: Ingrediente Cantidad (mg) Un inhibidor alostérico de MMP-13 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para la mezcla) 10 Almidón de maíz (para la pasta) 10 Estearato magnésico (al 1 %) 5 Total 100 Se mezclan el inhibidor alostérico de MMP-13, la lactosa, y el almidón de maíz (para la mezcla) hasta uniformidad. Se suspende el almidón de maíz (para la pasta) en 200 mi de agua, y se calienta, con agitación, para formar una pasta. Se utiliza la pasta para granular los polvos mezclados. Se hacen pasar los gránulos húmedos a través de un tamiz manual del número 8, y se secan a 80°C. Se lubrican los gránulos secos con el estearato magnésico al 1 %, y se comprimen para obtener un comprimido.

Formulación de valdecoxib o celecoxib en viales para inyección: Con ácido clorhídrico 2 M se ajusta a pH 6.5 el pH de una solución de 500 g de valdecoxib o celecoxib y 5 g de hidrogenofosfato disódico, en 3 litros de agua bidestilada. Se filtra de manera esterilizante la solución, y se envasa el filtrado en viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles, y se cierra asépticamente. Cada vial para inyección contiene 25 mg de valdecoxib o celecoxib. Los comprimidos que contienen un inhibidor alostérico de MMP-13 pueden ser administrados a una persona de una a cuatro veces al día, para tratar las enfermedades antes citadas, y las soluciones para inyección que contienen valdecoxib o celecoxib pueden ser administradas a una persona 1 o 2 veces al día, siendo la administración mediante inyección opcionalmente simultánea a la administración de los comprimidos, o bien realizándose en momentos diferentes, para tratar las enfermedades antes citadas.

EJEMPLO DE FORMULACION 18 Comprimidos revestidos que contienen un inhibidor alostérico de MMP-13: Se revisten los comprimidos del Ejemplo de Formulación 17, de la manera habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto, y colorante.

Cápsulas que contienen valdecoxib o celecoxib: Se envasan 2 kg de valdecoxib o celecoxib en cápsulas de gelatina dura, de la manera habitual, de forma que cada cápsula contiene 25 mg de valdecoxib o celecoxib. Los comprimidos revestidos que contienen un inhibidor alostérico de MMP-13 pueden ser administrados a una persona de una a cuatro veces al día, para tratar las enfermedades antes citadas, y las cápsulas que contienen valdecoxib o celecoxib pueden ser administradas a una persona 1 o 2 veces al día, siendo la administración de las cápsulas opcionalmente simultánea a la administración de los comprimidos, o bien realizándose en momentos diferentes, para tratar las enfermedades antes citadas. Aún más, debe señalarse que se pueden emplear los métodos de la invención que comprenden administrar una combinación de la invención a un mamífero para tratar enfermedades o trastornos antes citados, para tratar simultáneamente diferentes enfermedades. Por ejemplo, se puede efectuar la administración de valdecoxib o celecoxib de acuerdo con la combinación de la invención, tal como se ha descrito antes, para tratar la inflamación, el dolor artrítico, el dolor asociado con la dismenorrea, y la migraña, mientras que se puede administrar un inhibidor alostérico de MMP, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar la osteoartritis (OA) o para inhibir el deterioro del cartílago. Tal como se ha demostrado en lo que antecede, el método de la invención proporciona una clara ventaja sobre los tratamientos existentes para enfermedades tales como la osteoartritis (OA), que comprenden deterioro del cartílago, mientras que los tratamientos existentes modifican el dolor o los síntomas secundarios, pero no muestran un efecto modificador de la enfermedad. Aunque se ha descrito la invención y se ha ¡lustrado con referencia a algunas modalidades particulares de la misma, los especialistas en la técnica apreciarán que se pueden realizar diversas variaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, supresiones, o adiciones de procedimientos y protocolos, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Se pretende, por lo tanto, que la invención quede definida por el alcance de las reivindicaciones que figuran a continuación, y que dichas reivindicaciones sean interpretadas de la manera más amplia que sea razonable.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. - Una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende un grupo hidrófobo y un primer y un segundo aceptores de enlace de hidrógeno, en el cual: (a) las posiciones relativas de centroides de las anteriores características están definidas por las siguientes coordenadas cartesianas en : (i) primer aceptor de enlace de hidrógeno, 0.00, 0.00, 0.00; (ii) segundo aceptor de enlace de hidrógeno, 5.08, 2.23, 0.0; (iii) primer grupo hidrófobo, -1.52, -

3.06, -0.23; y (b) las tolerancias en las posiciones del grupo hidrófobo y los aceptores de enlace de hidrógeno son respectivamente ± 1.0 y ±1 .5 . 3. - Una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 que comprende un primer y un segundo grupos hidrófobos y un primer y un segundo aceptores de enlace de hidrógeno, en el cual: (a) las posiciones relativas de centroides de las anteriores características están definidas por las siguientes coordenadas cartesianas en : (i) primer aceptor de enlace de hidrógeno, 0.00, 0.00, 0.00; (ii) segundo aceptor de enlace de hidrógeno, 5.08, 2.23, 0.0; (iii) primer grupo hidrófobo, -1.52, -3.06, -0.23; (¡v) segundo grupo hidrófobo, 9.07, 0.00, 0.00; y (b) las tolerancias en las posiciones de los grupos hidrófobos y los aceptores de enlace de hidrógeno son respectivamente ± 1.0 y ±1.5 .

4.- Una composición farmacéutica que comprende una combinación de valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 5 - El uso de una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar el deterioro del cartílago en un mamífero que lo precise. 6.- El uso de una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar la inflamación en un mamífero que lo precise. 7. - El uso de una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar la artritis reumatoide en un mamífero que lo precise. 8. - El uso de una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de M P-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar la osteoartritis en un mamífero que lo precise. 9. - El uso de una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable de! mismo, y un inhibidor alostérico de MP- 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar la artritis psoriásica en un mamífero que lo precise. 10. - El uso de una combinación que comprende valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor alostérico de MMP-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar el dolor en un mamífero que lo precise.