JP2006502992A - マトリックスメタロプロテイナーゼ−13のアロステリック阻害剤とセレコキシブ又はバルデコキシブとの組合せ - Google Patents
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Abstract
本発明は、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩を含む組合せを提供する。また、本発明は、MMP−13及びシクロオキシゲナーゼ−2の阻害に対して反応可能な疾病の治療方法であって、前記疾病に罹病している患者に本発明の組合せを投与することを含む、前記治療方法も提供する。また、本発明は、本発明の組合せ及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。また、本発明の組合せは、更に、治療される疾病に応じて、別の薬剤も含むことができる。
Description
マトリックスメタロプロテイナーゼ−13のアロステリック阻害剤とセレコキシブ[celecoxib]又はバルデコキシブ[valdecoxib]との組合せ、前記組合せを含む医薬組成物、及び結合組織崩壊[breakdown]により特徴付けられる疾病、例えば、軟骨損傷及び炎症、又は痛みの治療への前記組合せの使用方法を提供する。前記疾病としては、関節炎、心不全、多発性硬化症、アテローム性硬化症、及び骨粗しょう症を挙げることができる。
《発明の背景》
二千三百万人を超えるアメリカ人が、何らかの形態の関節炎を有する。種々の形態の関節炎のうち、変形性関節炎(OA)が最も流行しており、二千百万人ものアメリカ人が罹病している。変形性関節炎は、痛み及び凝りを生じることのある慢性障害であり、関節軟骨及び隣接する骨の変性によって特徴付けられる。慢性関節リウマチ(RA)は、関節ライニング(lining)、軟骨、及び骨に影響する自己免疫疾患であり、二百十万人を超えるアメリカ人が罹病している。
二千三百万人を超えるアメリカ人が、何らかの形態の関節炎を有する。種々の形態の関節炎のうち、変形性関節炎(OA)が最も流行しており、二千百万人ものアメリカ人が罹病している。変形性関節炎は、痛み及び凝りを生じることのある慢性障害であり、関節軟骨及び隣接する骨の変性によって特徴付けられる。慢性関節リウマチ(RA)は、関節ライニング(lining)、軟骨、及び骨に影響する自己免疫疾患であり、二百十万人を超えるアメリカ人が罹病している。
アスピリン及び通常の非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナク、及びナプロキセンは、OAやRAに関連する痛みの治療に用いられる主要な医薬である。これらの医薬は、シクロオキシゲナーゼが媒介する細胞膜脂質の変換をアラキドン酸からブロックすることによって、プロスタグランジン放出を阻害する。
現在、COXの2つの形態、すなわち、シクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)と通常称される構成アイソフォーム及びシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)と通常称される誘導性アイソフォームが知られており、後者は、炎症部位において発現がアップレギュレートされる。COX−1は、生理学的役割を果たし、及び胃腸及び腎臓の保護に対して責任があるものと思われる。一方、COX−2は、病理学的役割を果たすものと思われ、及び炎症状態において存在する主なアイソフォームであると考えられている。従来のCOX阻害剤(これらは、典型的には、COX−1及びCOX−2の非選択的な阻害剤である)の治療的な使用は、医薬に関連する副作用(例えば、生命を脅かす潰瘍形成及び腎毒性)のために制限されている。COX−2を選択的に阻害する化合物は、COX−1阻害に関連する有害な副作用なしで抗炎症効果を発揮するであろう。
バルデコキシブは、変形性関節炎(OA)及び成人の慢性関節リウマチ(RA)の徴候及び症状の治療及び生理痛に関連する痛みの治療に対して、米国食品医薬品局(FDA)によって2001年に承認されたCOX−2特異的阻害剤である。バルデコキシブの錠剤は、商品名BEXTRA(商標)として市販されている。バルデコキシブによる種々の臨床実験の組合せ分析において、バルデコキシブは、研究されている通常の非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナク、及びナプロキセンよりも有意に良好な全体的に高い胃腸安全性プロフィール(潰瘍、穿孔、閉塞、及びGI出血)で、充分に耐容性を示した。
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)は、殆どの動物において発見される自然に発生する酵素である。ストロメライシン−1及びゼラチナーゼAは、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)ファミリーのメンバーである。別のメンバーとしては、繊維芽細胞コラゲナーゼ(MMP−1)、好中球コラゲナーゼ(MMP−8)、ゼラチナーゼB(92kDaゼラチナーゼ)(MMP−9)、ストロメライシン−2(MMP−10)、ストロメライシン−3(MMP−11)、マトリライシン(MMP−7)、コラゲナーゼ3(MMP−13)、及びその他の新たに発見される膜−関連マトリックスメタロプロテイナーゼを挙げることができる。
MMPの過剰な発現又は活性、又はMMPとその内因性インヒビター、すなわち、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター(TIMP)との間の不均衡は、細胞外マトリックス又は結合組織の崩壊により特徴付けられる疾病の病原における要因として指摘されてきた。これらの疾病としては、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、骨粗しょう症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮潰瘍形成及び胃潰瘍形成、アテローム性硬化症、新内膜増殖(これは、再狭窄及び虚血性心不全をもたらす)、並びに腫瘍転移を挙げることができる。
現在知られているMMP阻害剤の使用における主な制限は、それらが、任意の特定のMMP酵素に対する特異性を欠くことである。最近のデータにより、特定のMMP酵素がいくつかの疾病に関連し、別の疾病において影響しないことが確立された。前記MMPは、一般的に、それらの基質特異性に基づいて分類され、そして実際、コラゲナーゼのサブファミリーであるMMP−1、MMP−8、及びMMP−13は、天然の間質性コラーゲンを選択的に切断し、従って、前記間質性コラーゲン組織に関連する疾病にだけ関連する。乳ガンにおいてはMMP−13のみが過剰発現し、一方で、乳頭状ガンにおいてはMMP−1のみが過剰発現することが、最近の発見により立証されている(参照:Chenら,J.Am.Chem.Soc.,2000;122:9648−9654)。
現在知られているMMP阻害剤が任意の特定のMMP酵素に対する特異性を欠くことに関係するそれらの主要な別の制限は、複数のMMP酵素及び/又は腫瘍壊死因子−α変換酵素(TACE)の阻害に関係する望ましくない副作用を、それらが生じることである。前記副作用の例の1つは、筋骨格症候群(MSS)である。
MMP−13の選択的阻害剤は少数しか報告されていないように思われる。「Chenら.,前出,2000」にはWAY−170523と称する化合物が、及びPCT国際公開公報WO01/63244A1にはその他の化合物少数が、それらによればMMP−13の選択的阻害剤として、報告されている。更に、USP6,008,243にも、MMP−13の阻害剤が開示されている。これらの阻害剤は、MMP−13上の触媒性亜鉛カチオンと連結[ligate]、配位、又は結合する官能基を含有する。しかしながら、これらのケースにおける選択性は、別のMMP酵素に対する阻害と比べてたった5倍又は10倍程度大きいMMP−13の阻害しか意味することができない。更に、選択性のない又はMMP−13の非アロステリック阻害剤が、任意の哺乳動物における任意の疾病の治療用に市販されている。
本件出願人は、これまでに、イン・ビボにおいて有望な薬理学的活性及び薬物動態学的活性を示し、選択性の高いMMP−13阻害剤を発見している。これらの阻害剤は、これまでに出願されている特許出願の対象になっている。
出願人の阻害剤は、相対的効力の点及びその他のMMP酵素の数量の点の両方において、別のMMP酵素よりもMMP−13に対して、従来の阻害剤よりも選択性が高い。例えば、出願人の阻害剤のいくつかは、別のMMP酵素5種以上よりも100倍以上高いMMP−13との選択性を示し、そして更に、変形性関節炎の動物モデルにおいて効力を示した。
出願人の阻害剤は、相対的効力の点及びその他のMMP酵素の数量の点の両方において、別のMMP酵素よりもMMP−13に対して、従来の阻害剤よりも選択性が高い。例えば、出願人の阻害剤のいくつかは、別のMMP酵素5種以上よりも100倍以上高いMMP−13との選択性を示し、そして更に、変形性関節炎の動物モデルにおいて効力を示した。
出願人の阻害剤の観察された前記選択性は、おそらく、前記阻害剤がアロステリック部位においてMMP−13に対して結合すること、及び更に、結合態様が酵素の触媒性亜鉛との結合を伴わないことに起因するであろう。出願人のアロステリックMMP−13阻害剤の前までは、全ての従来のMMP−13阻害剤が、MMP酵素の触媒性亜鉛に結合し、そしてMMP酵素の基質結合部位を占めていたと考えられている。この後者の結合態様は、MMP−13阻害剤の効力に必要であると、間違って他者に信じられていた。
出願人の発見、すなわち、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せは、結合組織に対する損傷、例えば軟骨損傷により特徴付けられる疾病の治療に特に有用である。本発明に従って、哺乳動物における結合組織に対する損傷、例えば軟骨損傷、例えば、変形性関節炎、心不全、多発性硬化症、アテローム性硬化症、又は骨粗しょう症により特徴付けられる疾病を治療するのに必要なものは、治療の必要な哺乳動物に治療有効量の組合せ(ここで、前記組合せは、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩を含む)を投与することで全てである。後述するように、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩との本発明による組合せは、従来技術のMMP−13の選択的阻害剤とCOX−2阻害剤との任意の組合せを上回る多くの有利さを有する。
[発明の要約]
本発明は、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せを提供する。
本発明は、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せを提供する。
本発明の別の態様は、セレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む、組合せである。
本発明の更に別の態様は、以下のとおりである:
〔1〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せ。
〔1〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せ。
本発明の更に別の態様には、以下のものが含まれる:
〔2〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、疎水性基並びに第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターを含むMMP−13アロステリック阻害剤とを含む組合せであって、
(a)前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され:
(i)第一水素結合アクセプター,0.00,0.00,0.00;
(ii)第二水素結合アクセプター,5.08,2.23,0.0;
(iii)第一疎水性基,−1.52,−3.06,−0.23;及び
(b)前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ、±1.0Å及び±1.5Åである、前記組合せ。
〔2〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、疎水性基並びに第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターを含むMMP−13アロステリック阻害剤とを含む組合せであって、
(a)前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され:
(i)第一水素結合アクセプター,0.00,0.00,0.00;
(ii)第二水素結合アクセプター,5.08,2.23,0.0;
(iii)第一疎水性基,−1.52,−3.06,−0.23;及び
(b)前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ、±1.0Å及び±1.5Åである、前記組合せ。
〔3〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、第一疎水性基及び第二疎水性基並びに第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターを含むMMP−13アロステリック阻害剤とを含む組合せであって、
(a)前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され:
(i)第一水素結合アクセプター,0.00,0.00,0.00;
(ii)第二水素結合アクセプター,5.08,2.23,0.0;
(iii)第一疎水性基,−1.52,−3.06,−0.23;
(iv)第二疎水性基,9.07,0.00,0.00;及び
(b)前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ、±1.0Å及び±1.5Åである、前記組合せ。
(a)前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され:
(i)第一水素結合アクセプター,0.00,0.00,0.00;
(ii)第二水素結合アクセプター,5.08,2.23,0.0;
(iii)第一疎水性基,−1.52,−3.06,−0.23;
(iv)第二疎水性基,9.07,0.00,0.00;及び
(b)前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ、±1.0Å及び±1.5Åである、前記組合せ。
〔4〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、疎水性基並びに第一、第二、及び第三水素結合アクセプターを含むMMP−13アロステリック阻害剤とを含む組合せであって、
(a)前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され:
(i)第一水素結合アクセプター,0.00,0.00,0.00;
(ii)第二水素結合アクセプター,5.08,2.23,0.0;
(iii)第三水素結合アクセプター,7.15,0.80,0.00;
(iv)第一疎水性基,−1.52,−3.06,−0.23;及び
(b)前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ、±1.0Å及び±1.5Åである、前記組合せ。
(a)前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され:
(i)第一水素結合アクセプター,0.00,0.00,0.00;
(ii)第二水素結合アクセプター,5.08,2.23,0.0;
(iii)第三水素結合アクセプター,7.15,0.80,0.00;
(iv)第一疎水性基,−1.52,−3.06,−0.23;及び
(b)前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ、±1.0Å及び±1.5Åである、前記組合せ。
〔5〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、第一及び第二疎水性基並びに第一、第二、及び第三水素結合アクセプターを含むMMP−13アロステリック阻害剤との組合せであって、
(a)前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され:
(i)第一水素結合アクセプター,0.00,0.00,0.00;
(ii)第二水素結合アクセプター,5.08,2.23,0.0;
(iii)第三水素結合アクセプター,7.15,0.80,0.00;
(iv)第一疎水性基,−1.52,−3.06,−0.23;
(v)第二疎水性基,9.07,0.00,0.00;及び
(b)前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ、±1.0Å及び±1.5Åである、前記組合せ。
(a)前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され:
(i)第一水素結合アクセプター,0.00,0.00,0.00;
(ii)第二水素結合アクセプター,5.08,2.23,0.0;
(iii)第三水素結合アクセプター,7.15,0.80,0.00;
(iv)第一疎水性基,−1.52,−3.06,−0.23;
(v)第二疎水性基,9.07,0.00,0.00;及び
(b)前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ、±1.0Å及び±1.5Åである、前記組合せ。
〔6〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、MMP−13アロステリック阻害剤とを含む、組合せであって、前記MMP−13アロステリック阻害剤が、
単環式、二環式、又は三環式の骨格(ここで、前記二環式骨格は、第二の環に縮合した第一の環を含み、及び前記三環式骨格は、第三の環に縮合した第二の環に縮合した第一の環を含む);
第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプター;並びに
結合鎖[linker chain]によって前記骨格に結合する第一及び第二疎水性基(前記骨格の環状構造形成部分は、第一水素結合アクセプターと第二水素結合アクセプターの間に位置し、及び前記水素結合アクセプター及び疎水性基は、前記阻害剤がMMP−13と結合するときに:
前記第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターが、それぞれ、Thr245及びThr247のバックボーンNHと結合し;
前記第一疎水性基が、S1’チャンネル内に位置し;及び
前記第二疎水性基が、溶媒に対して開いている
ように配置されている)
を含む、前記組合せ。
単環式、二環式、又は三環式の骨格(ここで、前記二環式骨格は、第二の環に縮合した第一の環を含み、及び前記三環式骨格は、第三の環に縮合した第二の環に縮合した第一の環を含む);
第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプター;並びに
結合鎖[linker chain]によって前記骨格に結合する第一及び第二疎水性基(前記骨格の環状構造形成部分は、第一水素結合アクセプターと第二水素結合アクセプターの間に位置し、及び前記水素結合アクセプター及び疎水性基は、前記阻害剤がMMP−13と結合するときに:
前記第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターが、それぞれ、Thr245及びThr247のバックボーンNHと結合し;
前記第一疎水性基が、S1’チャンネル内に位置し;及び
前記第二疎水性基が、溶媒に対して開いている
ように配置されている)
を含む、前記組合せ。
〔7〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、MMP−13アロステリック阻害剤とを含む、組合せであって、前記MMP−13アロステリック阻害剤が、
単環式、二環式、又は三環式の骨格(ここで、前記二環式骨格は、第二の環に縮合した第一の環を含み、及び前記三環式骨格は、第三の環に縮合した第二の環に縮合した第一の環を含む);
第一、第二、及び第三水素結合アクセプター;並びに
結合鎖によって前記骨格に結合する疎水性基(前記骨格の環状構造形成部分は、第一水素結合アクセプターと第二水素結合アクセプターの間に位置し、及び前記水素結合アクセプター及び疎水性基は、前記阻害剤がMMP−13と結合するときに:
前記第一水素結合アクセプター、第二水素結合アクセプター、及び第三水素結合アクセプターが、それぞれ、Thr245、Thr247、及びMet253のバックボーンNHと結合し;及び
前記第一疎水性基が、S1’チャンネル内に位置する
ように配置されている)
を含む、前記組合せ。
単環式、二環式、又は三環式の骨格(ここで、前記二環式骨格は、第二の環に縮合した第一の環を含み、及び前記三環式骨格は、第三の環に縮合した第二の環に縮合した第一の環を含む);
第一、第二、及び第三水素結合アクセプター;並びに
結合鎖によって前記骨格に結合する疎水性基(前記骨格の環状構造形成部分は、第一水素結合アクセプターと第二水素結合アクセプターの間に位置し、及び前記水素結合アクセプター及び疎水性基は、前記阻害剤がMMP−13と結合するときに:
前記第一水素結合アクセプター、第二水素結合アクセプター、及び第三水素結合アクセプターが、それぞれ、Thr245、Thr247、及びMet253のバックボーンNHと結合し;及び
前記第一疎水性基が、S1’チャンネル内に位置する
ように配置されている)
を含む、前記組合せ。
〔8〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、MMP−13アロステリック阻害剤とを含む、組合せであって、前記MMP−13アロステリック阻害剤が、
単環式、二環式、又は三環式の骨格(ここで、前記二環式骨格は、第二の環に縮合した第一の環を含み、及び前記三環式骨格は、第三の環に縮合した第二の環に縮合した第一の環を含む);
第一、第二、及び第三水素結合アクセプター、並びに
結合鎖によって前記骨格に結合する第一及び第二疎水性基(前記骨格の環状構造形成部分は、第一水素結合アクセプターと第二水素結合アクセプターの間に位置し、及び前記水素結合アクセプター及び疎水性基は、前記阻害剤がMMP−13と結合するときに:
前記第一水素結合アクセプター、第二水素結合アクセプター、及び第三水素結合アクセプターが、それぞれ、Thr245、Thr247、及びMet253のバックボーンNHと結合し;
前記第一疎水性基が、S1’チャンネル内に位置し;及び
前記第二疎水性基が、溶媒に対して開いている
ように配置されている)
を含む、前記組合せ。
単環式、二環式、又は三環式の骨格(ここで、前記二環式骨格は、第二の環に縮合した第一の環を含み、及び前記三環式骨格は、第三の環に縮合した第二の環に縮合した第一の環を含む);
第一、第二、及び第三水素結合アクセプター、並びに
結合鎖によって前記骨格に結合する第一及び第二疎水性基(前記骨格の環状構造形成部分は、第一水素結合アクセプターと第二水素結合アクセプターの間に位置し、及び前記水素結合アクセプター及び疎水性基は、前記阻害剤がMMP−13と結合するときに:
前記第一水素結合アクセプター、第二水素結合アクセプター、及び第三水素結合アクセプターが、それぞれ、Thr245、Thr247、及びMet253のバックボーンNHと結合し;
前記第一疎水性基が、S1’チャンネル内に位置し;及び
前記第二疎水性基が、溶媒に対して開いている
ように配置されている)
を含む、前記組合せ。
〔9〕第三水素結合アクセプターが、更に、橋架けする水分子を介してHis251のバックボーンカルボニルと水素結合を形成することがある、態様8の組合せ。
〔10〕前記骨格が、フェニレン、又は炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜4つを含む5員若しくは6員の単環式複素環式芳香族環ジラジカルであり;前記骨格が、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基1又は2つで置換されている、態様6、7、8、及び9のいずれか1つの組合せ。
〔11〕前記骨格が、縮合した二環式環ジラジカルであり、ここで、第一の環が第二の環に縮合しており、ナフタレン並びに炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜4つを含む8員〜10員の縮合した複素環式芳香族二環式環から選択され、ここで、前記縮合した二環式環の環少なくとも1つが、フェニレン又は炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格が、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基1〜3つで置換されている、態様6、7、8、及び9のいずれか1つの組合せ。
〔12〕環の少なくとも1つがフェニレンである、態様11の組合せ。
〔13〕前記骨格が、二縮合した(bis−fused)三環式環ジラジカル(ここで、第一の環は第二の環に縮合しており、第二の環は第三の環に縮合している)であり、
分子式C14H8で表される二縮合した14員の芳香族三環式環ジラジカル;及び
炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜6つを含む二縮合した10員〜14員の複素環式芳香族三環式環ジラジカルから選択され、ここで、前記二縮合した複素環式芳香族三環式環ジラジカルの環の少なくとも1つは、フェニレン、又は炭素原子及びO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員若しくは6員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基1〜5つで置換されている、態様6、7、8、及び9のいずれか1つの組合せ。
分子式C14H8で表される二縮合した14員の芳香族三環式環ジラジカル;及び
炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜6つを含む二縮合した10員〜14員の複素環式芳香族三環式環ジラジカルから選択され、ここで、前記二縮合した複素環式芳香族三環式環ジラジカルの環の少なくとも1つは、フェニレン、又は炭素原子及びO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員若しくは6員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基1〜5つで置換されている、態様6、7、8、及び9のいずれか1つの組合せ。
〔14〕前記疎水性基又は(疎水性基2つが存在する場合には)第一疎水性基が、
C4−C10n−アルキル基;
C4−C10n−アルケニル基;
C4−C10n−アルキニル基(ここで、前記C4−C10n−アルキル基、C4−C10n−アルケニル基、及びC4−C10n−アルキニル基は、場合により、炭素原子の代わりにO又はSを含むことがある),
炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む8員〜10員の縮合した二環式環基;
5員又は6員のシクロアルキル基;
炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員のヘテロシクロアルキル基;
フェニル基;又は
炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員のヘテロアリール基であり、
ここで、前記6員のシクロアルキル基、6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又は6員のヘテロアリール基は、置換されていないか又は4位において一置換されているか又は3位及び4位において二置換されており、ここで、前記置換基は、C1−C4アルキル基、OH基、O−(C1−C4アルキル)基、SH基、S−(C1−C4アルキル)基、及びNRaRb基〔ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H及びC1−C4アルキル基から選択される〕から選択され、そして置換された6員のシクロアルキル基、6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又は6員のヘテロアリールの幅は、4.0Å未満である、
態様2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13のいずれか1つの組合せ。
C4−C10n−アルキル基;
C4−C10n−アルケニル基;
C4−C10n−アルキニル基(ここで、前記C4−C10n−アルキル基、C4−C10n−アルケニル基、及びC4−C10n−アルキニル基は、場合により、炭素原子の代わりにO又はSを含むことがある),
炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む8員〜10員の縮合した二環式環基;
5員又は6員のシクロアルキル基;
炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員のヘテロシクロアルキル基;
フェニル基;又は
炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員のヘテロアリール基であり、
ここで、前記6員のシクロアルキル基、6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又は6員のヘテロアリール基は、置換されていないか又は4位において一置換されているか又は3位及び4位において二置換されており、ここで、前記置換基は、C1−C4アルキル基、OH基、O−(C1−C4アルキル)基、SH基、S−(C1−C4アルキル)基、及びNRaRb基〔ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H及びC1−C4アルキル基から選択される〕から選択され、そして置換された6員のシクロアルキル基、6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又は6員のヘテロアリールの幅は、4.0Å未満である、
態様2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13のいずれか1つの組合せ。
〔15〕前記疎水性基が、フェニル基又は6員のヘテロアリール基である、態様14の組合せ。
〔16〕前記疎水性基が、6員のヘテロアリール基である、態様14の組合せ。
〔17〕前記疎水性基又は(疎水性基2つが存在する場合には)第一疎水性基が、炭素原子及び場合によりヘテロ原子1又は2つ〔ここで、前記ヘテロ原子は、O、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択される〕から選択される原子1〜3つを含む第一結合鎖によって前記骨格に結合する、態様10、11、12、及び13のいずれか1つの組合せ。
〔18〕前記鎖が炭素原子3つを含む、態様17の組合せ。
〔19〕前記疎水性基又は(疎水性基2つが存在する場合には)第一疎水性基に結合する鎖の炭素原子が、CH2である、態様18の組合せ。
〔20〕第二疎水性基が、
炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む8員〜10員の縮合した二環式環基;
5員又は6員のシクロアルキル基;
炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員のヘテロシクロアルキル基;
フェニル基;又は
炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員のヘテロアリール基
[ここで、前記6員のシクロアルキル基、6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又は6員のヘテロアリール基は、置換されていないか又は4位において一置換されているか又は3位及び4位において二置換されており、前記置換基は、C1−C4アルキル基、OH基、O−(C1−C4アルキル)基、SH基、S−(C1−C4アルキル)基、及びNRaRb基から選択され、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H及びC1−C4アルキル基から選択され、そして置換された前記6員のシクロアルキル基、6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又は6員のヘテロアリール基の幅は、4.0Å未満である]である、態様3、5、6、8、及び9のいずれか1つの組合せ。
炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む8員〜10員の縮合した二環式環基;
5員又は6員のシクロアルキル基;
炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員のヘテロシクロアルキル基;
フェニル基;又は
炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員のヘテロアリール基
[ここで、前記6員のシクロアルキル基、6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又は6員のヘテロアリール基は、置換されていないか又は4位において一置換されているか又は3位及び4位において二置換されており、前記置換基は、C1−C4アルキル基、OH基、O−(C1−C4アルキル)基、SH基、S−(C1−C4アルキル)基、及びNRaRb基から選択され、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H及びC1−C4アルキル基から選択され、そして置換された前記6員のシクロアルキル基、6員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又は6員のヘテロアリール基の幅は、4.0Å未満である]である、態様3、5、6、8、及び9のいずれか1つの組合せ。
〔21〕第二疎水性基が、フェニル基、5員のヘテロアリール基、又は6員のヘテロアリール基である、態様20の組合せ。
〔22〕第二疎水性基が、炭素原子及び場合によりヘテロ原子1又は2つ〔ここで、前記ヘテロ原子は、O、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択される〕から選択される原子1〜3つを含む第二結合鎖によって前記骨格に結合する、態様6、8、及び9のいずれか1つの組合せ。
〔23〕前記骨格が、フェニレン、又は炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜4つを含む5員又は6員の単環式複素環式芳香族環ジラジカルであり、ここで、前記骨格は、置換されていないか又はハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基1又は2つで置換されており、そして第二結合鎖が、原子3つを含む、態様22の組合せ。
〔24〕骨格に結合する第二結合鎖原子が、第二水素結合アクセプターを含む、態様23の組合せ。
〔25〕前記骨格が、
縮合した二環式環ジラジカル〔ここで、第一の環は第二の環に縮合しており、ナフタレン、並びに炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜4つを含む8員〜10員の縮合した複素環式芳香族二環式環から選択され、ここで、前記縮合した二環式環の環少なくとも1つは、フェニレン、又は炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基1〜3つで置換されている〕であるか;あるいは
二縮合した三環式環ジラジカル〔ここで、第一の環は第二の環に縮合しており、第二の環は第三の環に縮合しており、分子式C14H8で表される二縮合した14員の芳香族三環式環ジラジカル、並びに炭素原子及びO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜6つを含む二縮合した10員〜14員の複素環式芳香族三環式環ジラジカルから選択され、ここで、前記二縮合した複素環式芳香族三環式環ジラジカルの環少なくとも1つは、フェニレン、あるいは炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基1〜5つで置換されており;そして
第二疎水性基が、CH2である第二結合鎖によって前記骨格に結合する〕である、態様22の組合せ。
縮合した二環式環ジラジカル〔ここで、第一の環は第二の環に縮合しており、ナフタレン、並びに炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜4つを含む8員〜10員の縮合した複素環式芳香族二環式環から選択され、ここで、前記縮合した二環式環の環少なくとも1つは、フェニレン、又は炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基1〜3つで置換されている〕であるか;あるいは
二縮合した三環式環ジラジカル〔ここで、第一の環は第二の環に縮合しており、第二の環は第三の環に縮合しており、分子式C14H8で表される二縮合した14員の芳香族三環式環ジラジカル、並びに炭素原子及びO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜6つを含む二縮合した10員〜14員の複素環式芳香族三環式環ジラジカルから選択され、ここで、前記二縮合した複素環式芳香族三環式環ジラジカルの環少なくとも1つは、フェニレン、あるいは炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基1〜5つで置換されており;そして
第二疎水性基が、CH2である第二結合鎖によって前記骨格に結合する〕である、態様22の組合せ。
〔26〕第二疎水性基が、炭素原子及び場合によりヘテロ原子1又は2つ〔ここで、前記ヘテロ原子は、O、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択される〕から選択される原子1〜3つを含む第二結合鎖によって、前記骨格に結合する、態様6、8、及び9のいずれか1つの組合せ。
〔27〕第一疎水性基が、第一結合鎖を介して前記骨格に結合し、そして前記骨格が、第二結合鎖を介して第二疎水性基に結合し、ここで、第一結合鎖及び第二結合鎖からの結合は、単環式骨格の異なる原子に対して、又は二環式骨格の第一の環の異なる原子に対して、又は三環式骨格の第一の環の異なる原子に対しての結合であり、そして更にここで、前記結合鎖に結合する骨格原子が、原子1〜3つによってそれぞれ隔てられている、態様6、8、及び9のいずれか1つの組合せ。
〔28〕前記結合鎖に結合する骨格原子が、原子1つによってそれぞれ隔てられている、態様27の組合せ。
〔29〕第一結合鎖及び第二結合鎖が、骨格鎖中のそれぞれ第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターを含む原子において、骨格に結合する、態様27の組合せ。
〔30〕前記骨格が、その環に対する第一結合鎖の連結部[junction]に対してパラ位に位置する置換基で置換されており、ここで、前記置換基が、ハロ、C1−C4アルキル基、OH基、O−(C1−C4アルキル)基、SH基、S−(C1−C4アルキル)基、及びNRaRb基(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H及びC1−C4アルキル基から選択される)から選択される、態様27の組合せ。
〔31〕前記置換基が、メチル基又はメトキシ基である、態様30の組合せ。
〔32〕前記骨格が、二環式骨格であり、ここで、第二の環は、第一原子連結部(atom junction)及び第二原子連結部において第一の環に縮合しており、そして前記第一原子連結部及び第二原子連結部は、それぞれ、第二の環の第一非連結部原子(nonjunction atom)及び第二非連結部原子に結合し、ここで、
第一原子連結部は、第一の環の第一結合鎖に結合する原子から2原子間隔(two atoms distance)であり、ここで前記原子2つは、置換されていないか又はフルオロ基で置換されており;そして
第二の環の第二非連結部原子は、置換されていないか、あるいはハロ又はメチル基で置換されている、態様27の組合せ。
第一原子連結部は、第一の環の第一結合鎖に結合する原子から2原子間隔(two atoms distance)であり、ここで前記原子2つは、置換されていないか又はフルオロ基で置換されており;そして
第二の環の第二非連結部原子は、置換されていないか、あるいはハロ又はメチル基で置換されている、態様27の組合せ。
〔33〕前記原子2つが、置換されていない、態様32の組合せ。
〔34〕第二の環の第一非連結部原子が、第二水素結合アクセプターを含む、態様32又は33の組合せ。
〔35〕第二の環の第二の非連結部原子が、ハロ又はメチル基で置換されている、態様32、33、及び34のいずれか1つの組合せ。
〔36〕第二の環が6員環である、態様32、33、34、及び35のいずれか1つの組合せ。
〔37〕第二の環の第一の非連結部原子と環原子1つによって隔てられている第二の環の別の非連結部原子が、第三水素結合アクセプターを含む、態様36の組合せ。
〔38〕前記骨格が、三環式骨格であり、ここで、第二の環は、第一原子連結部及び第二原子連結部において第一の環と縮合し、そして第三の環は、第三原子連結部及び第四原子連結部において第二の環と縮合し、ここで、前記第三原子連結部は、第二の環の第一非連結部原子から第二の2原子間隔である、態様27の組合せ。
〔39〕第二の環が6員環である、態様38の組合せ。
〔40〕第三の環の非連結部原子が、第三水素結合アクセプターを含む、態様38又は39の組合せ。
〔41〕MMP−13アロステリック阻害剤の分子量が1001未満である、態様2〜40のいずれか1つに記載の組合せ。
〔42〕MMP−13アロステリック阻害剤の分子量が751未満である、態様2〜41のいずれか1つに記載の組合せ。
〔43〕MMP−13アロステリック阻害剤の分子量が601未満である、態様2〜42のいずれか1つに記載の組合せ。
〔44〕MMP−13アロステリック阻害剤の分子量が551未満である、態様2〜43のいずれか1つに記載の組合せ。
〔45〕MMP−13アロステリック阻害剤の分子量が501未満である、態様2〜44のいずれか1つに記載の組合せ。
〔46〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、医薬組成物。
〔47〕前記組合せが、態様2〜45のいずれか1つに記載の組合せである、態様46に記載の医薬組成物。
〔48〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位投与形態である、態様46又は47に記載の医薬組成物。
〔49〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態である、態様48に記載の医薬組成物。
〔50〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態である、態様49に記載の医薬組成物。
〔51〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態である、態様50に記載の医薬組成物。
〔52〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態である、態様51に記載の医薬組成物。
〔53〕軟骨損傷の治療が必要な哺乳動物において軟骨損傷を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
〔54〕前記組合せが、態様2〜45のいずれか1つに記載の組合せである、態様53に記載の方法。
〔55〕軟骨損傷の治療が必要な哺乳動物において軟骨損傷を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
〔56〕前記組合せが、態様2〜45のいずれか1つに記載の組合せである、態様55に記載の方法。
〔57〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位投与形態である、態様55又は56に記載の方法。
〔58〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態である、態様57に記載の方法。
〔59〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態である、態様58に記載の方法。
〔60〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態である、態様59に記載の方法。
〔61〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態である、態様60に記載の方法。
〔61〕炎症の治療が必要な哺乳動物において炎症を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
〔62〕前記組合せが、態様2〜45のいずれか1つに記載の組合せである、態様61に記載の方法。
〔63〕炎症の治療が必要な哺乳動物において炎症を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
〔64〕前記組合せが、態様2〜45のいずれか1つに記載の組合せである、態様63に記載の方法。
〔65〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位投与形態である、態様63又は64に記載の方法。
〔66〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態である、態様65に記載の方法。
〔67〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態である、態様66に記載の方法。
〔68〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態である、態様67に記載の方法。
〔69〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態である、態様68に記載の方法。
〔70〕変形性関節炎の治療が必要な哺乳動物において変形性関節炎を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
〔71〕前記組合せが、態様2〜45のいずれか1つに記載の組合せである、態様70に記載の方法。
〔72〕変形性関節炎の治療が必要な哺乳動物において変形性関節炎を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
〔73〕前記組合せが、態様2〜45のいずれか1つに記載の組合せである、態様72に記載の方法。
〔74〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位投与形態である、態様72又は73に記載の方法。
〔75〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態である、態様74に記載の方法。
〔76〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態である、態様75に記載の方法。
〔77〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態である、態様76に記載の方法。
〔78〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態である、態様77に記載の方法。
〔79〕慢性関節リウマチの治療が必要な哺乳動物において慢性関節リウマチを治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
〔80〕前記組合せが、態様2〜45のいずれか1つに記載の組合せである、態様79に記載の方法。
〔81〕慢性関節リウマチの治療が必要な哺乳動物において慢性関節リウマチを治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
〔82〕前記組合せが、態様2〜45のいずれか1つに記載の組合せである、態様83に記載の方法。
〔83〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位投与形態である、態様81又は82に記載の方法。
〔84〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態である、態様83に記載の方法。
〔85〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態である、態様84に記載の方法。
〔86〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態である、態様85に記載の方法。
〔87〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態である、態様86に記載の方法。
〔88〕乾癬性関節炎の治療が必要な哺乳動物において乾癬性関節炎を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
〔89〕前記組合せが、態様2〜45のいずれか1つに記載の組合せである、態様88に記載の方法。
〔90〕乾癬性関節炎の治療が必要な哺乳動物において乾癬性関節炎を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
〔91〕前記組合せが、態様2〜45のいずれか1つに記載の組合せである、態様90に記載の方法。
〔92〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位投与形態である、態様90又は91に記載の方法。
〔93〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態である、態様92に記載の方法。
〔94〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態である、態様93に記載の方法。
〔95〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態である、態様94に記載の方法。
〔96〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態である、態様95に記載の方法。
〔97〕痛みの治療が必要な哺乳動物において痛みを治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
〔98〕前記組合せが、態様2〜45のいずれか1つに記載の組合せである、態様97に記載の方法。
〔99〕痛みの治療が必要な哺乳動物において痛みを治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
〔100〕前記組合せが、態様2〜45のいずれか1つに記載の組合せである、態様99に記載の方法。
〔101〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位投与形態である、態様99又は100に記載の方法。
〔102〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態である、態様101に記載の方法。
〔103〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態である、態様102に記載の方法。
〔104〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態である、態様103に記載の方法。
〔105〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態である、態様104に記載の方法。
本発明の別の態様は、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩をセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩に置き換えること以外は、態様2〜45のいずれか1つに記載されている組合せ、態様46〜52のいずれか1つに記載されている医薬組成物、又は態様53〜104のいずれか1つに記載されている方法である。
本発明の別の態様は、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩[ここで、前記MMP−13アロステリック阻害剤は、後出の「MMP−13アロステリック阻害剤の例」に挙げる任意の単独の化合物である]と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの任意の前記態様である。
本発明の別の態様は、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩[ここで、前記MMP−13アロステリック阻害剤は、後出の「MMP−13アロステリック阻害剤の例」に挙げる任意の単独の化合物である]と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せ、並びに薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の任意の前記態様である。
本発明の別の態様は、疾病に罹病している哺乳動物において疾病を治療する方法であって、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩[ここで、前記MMP−13アロステリック阻害剤は、後出の「MMP−13アロステリック阻害剤の例」に挙げる任意の単独の化合物である]と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む、任意の前記方法である。
本発明の別の態様は、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩[ここで、前記MMP−13アロステリック阻害剤は、後出の「MMP−13アロステリック阻害剤の例」に挙げる任意の単独の化合物である]と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せである。
本発明の別の態様は、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩[ここで、前記MMP−13アロステリック阻害剤は、後出の「MMP−13アロステリック阻害剤の例」に挙げる任意の単独の化合物である]と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せ、並びに薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の態様は、MMP−13の阻害及びCOX−2の選択的阻害に対して反応する疾病に罹病している哺乳動物において前記疾病を治療する方法であって、前記哺乳動物に、態様1〜45のいずれか1つに記載の組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法である。
本発明の別の態様は、MMP−13の阻害及びCOX−2の選択的阻害に対して反応する疾病に罹病している哺乳動物において前記疾病を治療する方法であって、前記哺乳動物に、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩[ここで、前記MMP−13アロステリック阻害剤は、後出の「MMP−13アロステリック阻害剤の例」に挙げる任意の単独の化合物である]と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法である。
本発明の別の態様は、MMP−13の阻害に対して反応する第一の疾病及びCOX−2の選択的阻害に対して反応する第二の疾病に罹病している哺乳動物において前記疾病を治療する方法であって、前記哺乳動物に、態様1〜45のいずれか1つに記載の組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法である。
本発明の別の態様は、MMP−13の阻害に対して反応する第一の疾病及びCOX−2の選択的阻害に対して反応する第二の疾病に罹病している哺乳動物において前記疾病を治療する方法であって、前記哺乳動物に、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩[ここで、前記MMP−13アロステリック阻害剤は、後出の「MMP−13アロステリック阻害剤の例」に挙げる任意の単独の化合物である]と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法である。
本発明の別の態様は、哺乳動物における炎症状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記炎症状態を効果的に治療するのに充分な量の本発明の前記組合せのいずれか1つ又は本発明の前記医薬組成物のいずれか1つを投与することを含む、前記方法である。
軟骨損傷の治療が必要な哺乳動物において軟骨損傷を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
炎症の治療が必要な哺乳動物において炎症を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
慢性関節リウマチの治療が必要な哺乳動物において慢性関節リウマチを治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
変形性関節炎の治療が必要な哺乳動物において変形性関節炎を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
乾癬性関節炎の治療が必要な哺乳動物において乾癬性関節炎を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
痛みの治療が必要な哺乳動物において痛みを治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
《発明の詳細な説明》
前記のとおり、本発明は、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せを提供する。また、本発明は、MMP−13及びシクロオキシゲナーゼ−2の阻害に対して反応する疾病に罹病している患者に、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む本発明の組合せを投与することを含む、MMP−13及びシクロオキシゲナーゼ−2の阻害に対して反応する疾病の治療方法も提供する。また、本発明は、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む本発明の組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
前記のとおり、本発明は、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せを提供する。また、本発明は、MMP−13及びシクロオキシゲナーゼ−2の阻害に対して反応する疾病に罹病している患者に、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む本発明の組合せを投与することを含む、MMP−13及びシクロオキシゲナーゼ−2の阻害に対して反応する疾病の治療方法も提供する。また、本発明は、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む本発明の組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
また、本発明の組合せは、治療される疾病に応じて、更に、別の医薬製剤と組み合わせることもできる。
用語は、以下に規定されているとおりであるか、あるいは本明細書中に見出されるとおりである。
用語は、以下に規定されているとおりであるか、あるいは本明細書中に見出されるとおりである。
用語「ファルマコフォア」は、活性を示すのに必要な化合物の最小限の機能性を意味し、そして通常、中心と酵素又はレセプター標的との間の親和特性に関して規定される。ファルマコフォアを規定する方法の1つは、その必要な中心、並びに前記中心のレセプター親和特性又は酵素親和特性に関連する、空間における前記中心の相対位置を記載することによる。
前記のとおり、本ファルマコフォアの主な特徴は、広範には、第一疎水性基、及び場合により第二疎水性基、並びに第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプター、及び場合により第三水素結合アクセプター(結合鎖によって骨格に結合している)を含むことができる。骨格は、必ずしもそうである必要はないが、環式基であることが好ましい。いずれにしろ、骨格は、第一疎水性基及び場合により第二疎水性基、並びに第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプター、及び場合により第三水素結合アクセプター、並びに結合鎖を方向付けて、そのファルマコフォアを含む化合物と酵素又はレセプター結合標的との間の親和性相互作用を可能とする任意の基である。これらの主要な特徴は、前記に詳細に説明しており、及び後でも説明する。
本発明の目的用のMMP−13アロステリック阻害剤は、発明の態様2〜45のいずれか1つに対する前記結合基準[binding criteria]を満たす分子量2001原子単位未満の任意の化合物である。
より特定には、MMP−13アロステリック阻害剤は、MMP−13の触媒性亜鉛と連結することなく、酵素のS1’部位(例えば、S1’チャンネル)及び新たに発見されたS1”部位にアロステリックに結合する任意の化合物である。
MMP−13のS1’部位が、結合している間に基質からのアミノ酸側鎖を入れておくことができる開口部を最上部に含有するほぼ直線のチャンネルであり、そして底部において閉じられていたことが認められよう。本件出願人は、前記S1’部位が、実際に、S1”部位と出願人が称する新たに発見されたポケットに有角度的に結合するS1’チャンネルからなることを発見した。前記S1”部位は、その底部において溶媒に対して開いており、本件出願人のアロステリック阻害剤の官能基を溶媒に露出することができる。ここで、説明の目的で言うと、MMP−13酵素のS1’部位は、踵に穴の開いた靴下と考えることができ、前記靴下において、S1’チャンネルは、足首に対する開口部に近位の領域であり、そしてS1”部位は、足首から下の足(foot)の領域である。
より特定には、前記S1’チャンネルは、前記S1’部位の特定の部位であり、そして主にLeu218、Val219、His222から、及び残基Leu239〜Tyr244から形成される。新たに発見されたS1”結合部位は、残基Tyr246〜Pro255により規定される。前記S1”部位は、水素結合ドナー少なくとも2つ、及びMMP−13アロステリック阻害剤である化合物と相互作用する芳香族基を含む。
特定の理論と結び付くことを望むものではないが、本発明者は、S1”部位は、MMP−13に対する天然基質である三重らせんコラーゲンの認識部位であろうかと考えている。S1”部位のコンホメーションは、適切な化合物がMMP−13に結合したときにだけ変化することができ、それにより、コラーゲン認識工程に干渉することができる。この新たに発見された結合のパターンは、公知のMMP−13選択的阻害剤の結合パターンが達成可能な選択性よりも高い選択性を示す(公知の結合パターンは、活性部位における触媒性亜鉛原子の連結、及びS1”部位以外のS1’チャンネルの占領が必要である)。
本発明は、MMP−13に対してアロステリックに結合してMMP−13を阻害し、並びに少なくとも第一疎水性基、及び少なくとも第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターを含むファルマコフォアを有する化合物を提供する。前記化合物は、通常、第二疎水性基、第三水素結合アクセプター、又は第二疎水性基及び第三水素結合アクセプターの両方を有するであろう。
第二疎水性基は、MMP酵素のS1”部位を安定させ及び相互作用することが分かっているので、第二疎水性基が存在するならば、その第二疎水性基は、選択性に対して有意に寄与することができる。
ファルマコフォアを規定する別の方法は、存在する中心、並びにそれらが相互作用するレセプター上の部位に関する方法である。
前記ファルマコフォアの存在及び特徴は、以下の事柄によりサポートされている:
(i)本発明による阻害剤が結合しているマトリックスメタロプロテイナーゼ−13触媒ドメイン〔「MMP−13触媒ドメイン」又は「MMP−13CD」〕の結晶構造決定(この構造決定は、阻害剤とMMP−13CDとの間のアロステリック結合にとって重要な部位に関する詳細な情報を提供した);及び
(ii)多くのシリーズ内で予め決定されたアロステリックMMP−13阻害剤化合物を有する構造−活性相関[structure−activity relationship]。これらの化合物のいくかは、米国仮出願番号60/268,780;60/268,736;60/268,756;60/268,821;60/268,861;60/268,757;60/268,782;60/268,779;及び60/268,781〔これらは全て2001年2月14日に出願されている〕からの優先権を主張している同時継続中のPCT国際出願中に記載されている。また、前記で参照したPCT国際出願に関連して、それぞれ、米国仮出願番号60/268,780;60/268,736;60/268,756;60/268,821;60/268,661;60/268,757;60/268,782;60/268,779;及び60/268,781の優先権を主張して、米国非仮出願番号10/071,032;10/075,918;10/075,073;10/075,069;10/075,954;10/075,654;10/074,646;10/075,909;及び10/071,073も出願されている。別の化合物が、同時継続中のPCT国際出願PCT/EP01/11824に関連する米国仮出願番号60/329,216;及び米国仮出願番号60/329,181〔これらは全て2001年10月12日に出願されている〕に記載されている。これらの米国仮出願、米国非仮出願、及びPCT国際出願の全ては、参照により本明細書に含まれる。便宜上、MMP−13アロステリック阻害剤の特許出願の出願情報を、以下の表Aにまとめる。
(i)本発明による阻害剤が結合しているマトリックスメタロプロテイナーゼ−13触媒ドメイン〔「MMP−13触媒ドメイン」又は「MMP−13CD」〕の結晶構造決定(この構造決定は、阻害剤とMMP−13CDとの間のアロステリック結合にとって重要な部位に関する詳細な情報を提供した);及び
(ii)多くのシリーズ内で予め決定されたアロステリックMMP−13阻害剤化合物を有する構造−活性相関[structure−activity relationship]。これらの化合物のいくかは、米国仮出願番号60/268,780;60/268,736;60/268,756;60/268,821;60/268,861;60/268,757;60/268,782;60/268,779;及び60/268,781〔これらは全て2001年2月14日に出願されている〕からの優先権を主張している同時継続中のPCT国際出願中に記載されている。また、前記で参照したPCT国際出願に関連して、それぞれ、米国仮出願番号60/268,780;60/268,736;60/268,756;60/268,821;60/268,661;60/268,757;60/268,782;60/268,779;及び60/268,781の優先権を主張して、米国非仮出願番号10/071,032;10/075,918;10/075,073;10/075,069;10/075,954;10/075,654;10/074,646;10/075,909;及び10/071,073も出願されている。別の化合物が、同時継続中のPCT国際出願PCT/EP01/11824に関連する米国仮出願番号60/329,216;及び米国仮出願番号60/329,181〔これらは全て2001年10月12日に出願されている〕に記載されている。これらの米国仮出願、米国非仮出願、及びPCT国際出願の全ては、参照により本明細書に含まれる。便宜上、MMP−13アロステリック阻害剤の特許出願の出願情報を、以下の表Aにまとめる。
MMP−13アロステリック阻害剤である化合物は、後出の生物学的方法1又は2における記載のとおりにMMP−13の阻害について試験化合物をアッセイすることによって、製薬又は医学における当業者によって容易に同定することができ、及びMMP−13のアロステリック阻害については、後出の生物学的方法3又は4における記載のとおりにMMP−13の触媒性亜鉛に対する阻害剤の存在下におけるMMP−13の阻害について試験化合物をアッセイすることによって、容易に同定することができる。
更に、軟骨損傷、関節炎、炎症、又は痛み上のMMP−13アロステリック阻害剤の効果の測定し決定するための任意の数の周知の方法において、MMP−13アロステリック阻害剤をアッセイすることによって、抗炎症効果、鎮痛効果、抗関節炎効果、又は軟骨損傷阻害効果、あるいはこれらの効果の任意の組合せを有するMMP−13アロステリック阻害剤を、製薬又は医学における当業者が容易に同定することができる。これらのアッセイとしては、軟骨サンプルを用いるイン・ビトロアッセイ、並びに軟骨分解、炎症の阻害、又は痛み緩和を測定する完全動物中におけるイン・ビボアッセイを挙げることができる。
例えば、イン・ビトロにおける軟骨損傷のアッセイに関して、或る量のMMP−13アロステリック阻害剤又は対照ベヒクルを、軟骨損傷化剤と一緒に軟骨に投与し、そして両方の試験における軟骨損傷阻害効果を、軟骨の総量試験[gross examination]又は組織病理学的試験によるか、あるいは軟骨損傷の生物学的マーカー、例えば、プロテオグリカン含有量又はヒドロキシプロリン含有量の測定によって、研究することができる。更に、軟骨損傷をアッセイするためのイン・ビボアッセイを以下のとおりに実施することができる:或る量のMMP−13アロステリック阻害剤又は対照ベヒクルを、軟骨損傷化剤と一緒に動物に投与し、そしてアッセイするMMP−13アロステリック阻害剤の前記動物中の軟骨における効果を、前記軟骨のグロス実験又は組織病理学的実験によるか、軟骨損傷の結果として生じる患部関節の機能的制限上の急性モデルにおける効果の観察によるか、又は軟骨損傷の生物学的マーカー、例えば、プロテオグリカン含有量又はヒドロキシプロリン含有量の測定によって評価することができる。
軟骨損傷阻害特性を有するMMP−13アロステリック阻害剤を同定するいくつかの方法を、以下に記載する。MMP−13アロステリック阻害剤を同定するためのアッセイにおいて投与すべき量は、使用する特定のアッセイに応じて変化するが、いずれにせよ、前記特定のアッセイを有効に適用することができる化合物の周知の最大量よりも多くなることはない。
同様に、痛み緩和特性を有するMMP−13アロステリック阻害剤を、数多くの痛みのイン・ビボ動物モデルのいずれか1つを用いて、同定することができる。
また同様に、抗炎症特性を有するMMP−13アロステリック阻害剤を、数多くの炎症のイン・ビボ動物モデルのいずれか1つを用いて、同定することができる。例えば、炎症モデルの例については、USP6,329,429(これは、参照することにより、本明細書に含まれる)を参照されたい。
また同様に、抗関節炎特性を有するMMP−13アロステリック阻害剤を、数多くの関節炎のイン・ビボ動物モデルのいずれか1つを用いて、同定することができる。例えば、関節炎モデルの例については、これもまたUSP6,329,429を参照されたい。
どのMMP−13アロステリック阻害剤も、市販されているか又は有機化学の当業者に周知の合成方法によって、容易に入手可能である。具体的な合成については、後出の実施例、及び前記で参照した特許出願中に記載されているMMP−13アロステリック阻害剤の調製を参照されたい。
用語「セレコキシブ」は、4−(5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホンアミドと称する化合物を意味する。セレコキシブは、現在、FDAによって、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、及びポリポーシス−家族性腺腫の治療に対して認可されている。セレコキシブは、商品名「セレブレックス」(Celebrex)として市販されている。セレコキシブは、現在、膀胱ガン[bladder cancer]、化学予防性[chemopreventative]肺ガン、及び術後痛の治療に対して臨床試験が行なわれており、及び月経困難症の治療に対して登録されている。セレコキシブは、以下の構造式を有する。
本発明の組合せにセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が含まれることがあることを認められたい。本発明の組合せは、セレコキシブを含むことが好ましい。
用語「バルデコキシブ」は、4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミドと称する化合物を意味する。バルデコキシブは、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、月経困難症、及び一般的な痛みの治療に対してFDAによって認可されており、及び商品名「ベクストラ」(Bextra)として市販されている。バルデコキシブは、片頭痛の治療に対して臨床試験が行われている。バルデコキシブは、以下の構造式を有する。
本発明の組合せにバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が含まれることがあることを認められたい。本発明の組合せは、バルデコキシブを含むことが好ましい。
更に、セレコキシブ及びバルデコキシブが、いずれも、COX−2(これは、プロスタグランジンシンターゼ−2及びプロスタグランジンPGH2シンターゼとしても知られている)の選択的阻害剤であることも認められたい。
COX−2の選択的阻害剤とは、「或る化合物のCOX−1とのIC50の割合/その化合物のCOX−2とのIC50の割合」が5以上(ここで、前記割合は、後出のイン・ビトロ、イン・ビボ、又はエクス・ビボアッセイの1つ以上において決定する)となるように、COX−1よりもCOX−2を選択的に阻害する化合物を意味する。化合物が選択的COX−2阻害剤であるか否かを決定するのに必要なことは、後出の生物学的方法5〜8に記載のアッセイのペアの1つで化合物をアッセイすることが全てである。好ましい選択的COX−2阻害剤は、後出の生物学的方法5に記載されているアッセイにおいて、COX−1よりも5倍を超える選択性を有する。
用語「NSAID」は、用語「非ステロイド系抗炎症剤」に対する略語であり、シクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)及びシクロオキシゲナーゼ−2を阻害する任意の化合物を意味する。NSAIDの殆どは、以下の5つの構造上のクラスの1つに分類される:(1)プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナク、及びケトプロフェン;(2)酢酸誘導体、例えば、トルメチン及びスリンダク;(3)フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸及びメクロフェナム酸;(4)ビフェニルカルボン酸誘導体、例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル;及び(5)オキシカム、例えば、ピロキシム、ペロキシカム、スドキシカム、及びイソキシカム。他の有用なNSAIDとしては、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、及びフェニルブタゾンを挙げることができる。前記のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤も、NSAIDとみなすことができる。
本発明の目的に対して、用語「関節炎」(arthritis)〔これは、用語「関節炎状態」(arthritic condition)と同義である〕には、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節疾患、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎、及び乾癬性関節炎が含まれる。抗関節炎効果を有するMMP−13アロステリック阻害剤は、前記炎症性疾患及び障害の任意の1つの症状いずれか1つ以上の一部又は全部において、進行を阻害するか、更なる進行を予防するか、又は進行を逆転させる、前記で定義付けされた化合物である。
単独の本発明の組合せ又は後出のように医薬組成物中に含まれている本発明の組合せを投与することによって治療することができる別の哺乳動物疾病及び障害としては:熱(例えば、リウマチ熱、並びにインフルエンザ及び他のウイルス感染に関連する熱)、普通の風邪、月経困難症、月経性けいれん、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、ガン(例えば、固形腫瘍ガン、例えば、大腸ガン、乳ガン、肺ガン、及び前立腺ガン;造血悪性疾患、例えば、白血病及びリンパ腫;ホジキン病;再生不良性貧血、皮膚ガン、及び家族性腺腫性ポリポーシス)、組織潰瘍形成、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸管病変、胃腸管出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工的関節インプラントのゆるみ、アテローム性硬化症(例えば、じゅく状斑裂傷)、大動脈瘤(例えば、腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤)、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性障害(急性及び慢性)、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み(例えば、背下部及び首部の痛み、頭痛、及び歯痛)、歯肉炎、脳アミロイドアンジオパシー、向知性又は認識向上、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼の脈管形成、角膜外傷、黄斑変性、結膜炎、創傷治癒の異常、筋肉又は関節のねんざ又は挫傷、腱炎、皮膚障害(例えば、乾癬、湿疹、強皮症、及び皮膚炎)、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液胞炎、やけど、糖尿病(例えば、タイプI及びタイプII糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害、及び腎症)、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全疾患(例えば、ヒトにおけるAIDS及びネコにおけるFLV、FIV)、敗血症、早期分娩、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチア感染(例えば、ライム病、エールリヒア症)、原生動物疾患(例えば、マラリア、ジアルジア、球虫類)、生殖障害(好ましくは、家畜における生殖障害)、てんかん、けいれん、及び敗血症性ショックを挙げることができる。
マトリックスメタロプロテイナーゼには、以下に限定されるものでないが、以下の酵素が含まれることを認められたい:
MMP−1〔間質性コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−1、又は繊維芽細胞−タイプコラゲナーゼとしても知られている〕;
MMP−2〔ゼラチナーゼA又は72kDaタイプIVコラゲナーゼとしても知られている〕;
MMP−3〔ストロメライシン又はストロメライシン−1としても知られている〕;
MMP−7〔マトリライシン又はPUMP−1としても知られている〕;
MMP−8〔コラゲナーゼ−2、好中球コラゲナーゼ、又は多型核タイプ(PMNタイプ)コラゲナーゼとしても知られている〕;
MMP−9〔ゼラチナーゼB又は92kDaタイプIVコラゲナーゼとしても知られている〕;
MMP−10〔ストロメライシン−2としても知られている〕;
MMP−11〔ストロメライシン−3としても知られている〕;
MMP−12〔メタロエラスターゼとしても知られている〕;
MMP−13〔コラゲナーゼ−3としても知られている〕;
MMP−14〔メンブランタイプ(MT)1−MMP又はMT1−MMPとしても知られている〕;
MMP−15〔MT2−MMPとしても知られている〕;
MMP−16〔MT3−MMPとしても知られている〕;
MMP−17〔MT4−MMPとしても知られている〕;
MMP−18;及び
MMP−19。
公知の別のMMPとしては、MMP−26(マトリライシン−2)を挙げることができる。
MMP−1〔間質性コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−1、又は繊維芽細胞−タイプコラゲナーゼとしても知られている〕;
MMP−2〔ゼラチナーゼA又は72kDaタイプIVコラゲナーゼとしても知られている〕;
MMP−3〔ストロメライシン又はストロメライシン−1としても知られている〕;
MMP−7〔マトリライシン又はPUMP−1としても知られている〕;
MMP−8〔コラゲナーゼ−2、好中球コラゲナーゼ、又は多型核タイプ(PMNタイプ)コラゲナーゼとしても知られている〕;
MMP−9〔ゼラチナーゼB又は92kDaタイプIVコラゲナーゼとしても知られている〕;
MMP−10〔ストロメライシン−2としても知られている〕;
MMP−11〔ストロメライシン−3としても知られている〕;
MMP−12〔メタロエラスターゼとしても知られている〕;
MMP−13〔コラゲナーゼ−3としても知られている〕;
MMP−14〔メンブランタイプ(MT)1−MMP又はMT1−MMPとしても知られている〕;
MMP−15〔MT2−MMPとしても知られている〕;
MMP−16〔MT3−MMPとしても知られている〕;
MMP−17〔MT4−MMPとしても知られている〕;
MMP−18;及び
MMP−19。
公知の別のMMPとしては、MMP−26(マトリライシン−2)を挙げることができる。
用語「MMP−13アロステリック阻害剤」は、MMP−13酵素の触媒的活性部位(ここで、前記触媒的活性部位は、前記MMP−13酵素の触媒性亜鉛カチオンが、天然の基質に結合、連結、又は配位する部位である)以外の位置にあるMMP−13酵素中の部位に、結合、配位、又は連結する阻害剤を意味する。従って、MMP−13アロステリック阻害剤は、MMP−13の触媒性亜鉛カチオンに対して、直接的に又は橋かけする水分子を介して間接的に、結合、配位、又は連結することのない任意のMMP−13阻害剤である。
更に、本発明で使用するMMP−13アロステリック阻害剤は、MMP−13の触媒性亜鉛カチオン又はそのトランケーテッド形態に対して連結、配位、又は結合することのない化合物であり、及びイン・ビトロにおいて、MMP−13又はそのトランケーテッド形態に対して、その他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素〔例えば、MMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11、MMP−12、MMP−14、MMP−17、MMP−18、MMP−19、MMP−21、及びMMP−26、並びに腫瘍壊死因子α変換酵素(TACE)〕少なくとも2種に対するよりも、5倍以上効力がある。本発明の好ましい観点は、MMP−1上でMMP−13の選択阻害剤である、MMP−13アロステリック阻害剤を含む組合せである。
別の本発明の観点は、任意の別のMMP酵素又はTACEの少なくとも2つに対するよりも、MMP−13に対して10倍以上、20倍以上、50倍以上、100倍以上、又は1000倍以上効力があるMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩である。
本発明の更に別の観点は、別のMMP酵素2、3、4、5、6、又は7種に対するか、又はTACE及び別のMMP酵素1、2、3、4、5、6、又は7種に対して、MMP−13の選択的阻害剤である、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩である。
MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩の選択性が、多次元的特徴〔例えば、別のMMP酵素及びTACE(これらの上でMMP−13に対する阻害が存在する)の数、及び、例えば「阻害剤の別のMMP酵素又はTACEの阻害に対するIC50〔マイクロモル濃度〕/阻害剤のMMP−13の阻害に対するIC50〔マイクロモル濃度〕」によって測定されるような、別の特定のMMP又はTACE上におけるMMP−13の阻害の選択性の程度〕であることを認められたい。
用語「疎水性基」は、水に対する親和性を欠いている、MMP−13酵素のアロステリック阻害剤中の官能基を意味する。疎水性基の典型例としては、C4−C10n−アルキル基;C4−C10n−アルケニル基;C4−C10n−アルキニル基〔ここで、前記C4−C10n−アルキル基、C4−C10n−アルケニル基、及びC4−C10n−アルキニル基は、場合により、炭素原子の代わりにO又はSを含むことができる〕;炭素原子を含む8員〜10員の縮合した二環式環基;5員又は6員のシクロアルキル基;フェニル基;並びに、炭素原子及びO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C4アルキル基である)から独立して選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員のヘテロアリール基〔ここで、前記6員のシクロアルキル基及びフェニル基は、置換されていないか、4位において一置換されているか、又は3位及び4位において二置換されており、ここで、前記置換基は、C1−C4アルキル基、O−(C1−C4アルキル)基、S−(C1−C4アルキル)基、及びNRaRb基(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立してC1−C4アルキル基から選択される)から選択される〕を挙げることができる。
用語「水素結合アクセプター」は、MMP−13酵素中のHO−、HN<、又はHS−官能基と静電相互作用を形成することができる電気的に陰性の原子を含む、MMP−13酵素のアロステリック阻害剤中の官能基を意味する。水素結合アクセプター基の典型例としては、OH基、O−R基、SH基、S−R基、NRaRb基、フルオロ基、CN基、オキソ基、チオキソ基、=N−Rc基、NO2基、CO2R基、C(O)NRaRb基、C(S)NRaRb基、S(O)R基、S(O)2R基、5員又は6員の複素環式芳香族基(後出で規定)、及び3員〜6員のヘテロシクロアルキル基(後出で規定)〔ここで、R基、Ra基、及びRb基は、それぞれ独立して、H基、C1−C4アルキル基、C(O)−H基、C(O)−(C1−C4アルキル)基、及びC(S)−(C1−C4アルキル)基から選択され、そしてRcは、H基、OH基、又はCN基である〕を挙げることができる。
用語「セントロイド」は、質量の中心を意味する。
用語「Å」は、オングストロームを意味する。
用語「トレランス」は、官能基の相対位置において許容され、オングストロームによって表される偏差(deviation)の範囲を意味する。
用語「Å」は、オングストロームを意味する。
用語「トレランス」は、官能基の相対位置において許容され、オングストロームによって表される偏差(deviation)の範囲を意味する。
用語「相対位置」(relative position)は、第二、第三、第四(以下同様)などの官能基の、セントロイド位置にある第一の官能基に対して相対的な、三次元における位置を意味する。
用語「カーテシアン座標」は、空間中に点を位置決めし、そして交差する座標面3つからのその距離(別の2平面の交線である直線軸3つのうちの1つに対して平行に測定される)を測定する、任意の3座標を意味する。
用語「単環式骨格」は、フェニレン、又は炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜4つを含む5員又は6員の単環式複素環式芳香族環ジラジカル〔ここで、前記単環式骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基1又は2つで置換されている〕を意味する。単環式骨格の典型例としては、フェニレン、イソオキサゾールジイル、ピロールジイル、ピリジンジイル、フルオロピリジンジイルなどを挙げることができる。
用語「二環式骨格」は、縮合した二環式環ジラジカル〔ここで、第一の環は、第二の環に縮合しており、ナフタレン並びに炭素原子及び場合によりO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜4つを含む8員〜10員の縮合した複素環式芳香族二環式環から選択され、ここで、縮合した二環式環の少なくとも1つの環は、フェニレン、又は炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含む5員又は6員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基1〜3つで置換されている〕を意味する。二環式骨格の典型例としては、ナフタレンジイル、インドールジイル、2,3−ジヒドロインドールジイル、ベンゾトリアゾールジイル、ファリミド[phalimid]−ジイル、1,3−メチレンジオキソベンゼンジイル、及び式(a):
で表される化合物を挙げることができる。
で表される化合物を挙げることができる。
用語「三環式骨格」は、二縮合した三環式環ジラジカル〔ここで、第一の環は第二の環に縮合しており、前記第二の環は第三の環に縮合しており、
分子式C14H8で表される二縮合した14員の芳香族三環式環ジラジカル;及び
炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜6つを含有する二縮合した10員〜14員の複素環式芳香族三環式環ジラジカルから選択され、ここで、前記二縮合した複素環式芳香族三環式環ジラジカルの環少なくとも1つは、フェニレン、又は炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含有する5員又は6員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基1〜5つで置換されている〕を意味する。二環式骨格の典型例としては、アントラセンジイル、ジベンゾフランジイル、1,8−ナファリミド[naphalimid]−ジイル、2,3−ナファリミド−ジイル、及び式(b):
で表される化合物を挙げることができる。
分子式C14H8で表される二縮合した14員の芳香族三環式環ジラジカル;及び
炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜6つを含有する二縮合した10員〜14員の複素環式芳香族三環式環ジラジカルから選択され、ここで、前記二縮合した複素環式芳香族三環式環ジラジカルの環少なくとも1つは、フェニレン、又は炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜3つを含有する5員又は6員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基1〜5つで置換されている〕を意味する。二環式骨格の典型例としては、アントラセンジイル、ジベンゾフランジイル、1,8−ナファリミド[naphalimid]−ジイル、2,3−ナファリミド−ジイル、及び式(b):
で表される化合物を挙げることができる。
用語「フェニレン」は、式:C6H4で表されるか又は式:C6H3で表される芳香族単環式ジラジカルを意味し、縮合したフェニレンの場合は、置換されていないか又は前記のとおり置換されていることができる。
用語「複素環式芳香族」は、炭素原子並びに前記のとおりのヘテロ原子を含む芳香族環を意味する。
用語「5員又は6員のヘテロアリール」は、炭素原子並びにO、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C4アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1〜4つを含む単環式ラジカル〔これは、置換されていないか、又はC1−C4アルキル基、オキソ基、チオキソ基、OH基、O−(C1−C4アルキル)基、SH基、S−(C1−C4アルキル)基、及びNRaRb基(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H及びC1−C4アルキル基から選択される)から独立して選択される置換基1〜3つで置換されていることができる〕を意味する。5員又は6員のヘテロアリールの典型例としては、テトラゾリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、3−フルオロイソオキサゾリルなどを挙げることができる。
用語「結合鎖」は、炭素原子数1〜5の直鎖状又は分枝鎖状のアルキレンジラジカル基、又は炭素原子並びにO、S、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1又は2つを含有する直鎖状又は分枝鎖状の1メンバー〜5メンバーのヘテロアルキレンジラジカル基〔ここで、前記アルキレン基及びヘテロアルキレン基は、置換されていないか、又はオキソ「=O」、チオキソ「=S」、=N−CN、フルオロ、メトキシ、及びCNから選択される置換基1〜3つで置換されている〕を意味する。結合鎖の典型例としては、CH2、CH(CH3)、C=O、CH2C(O)NH、O(CH2)2、(CH2)3などを挙げることができる。
用語「炭素原子数1〜5のアルキレン」は、炭素鎖ジラジカル〔これは、直鎖状又は分枝鎖状であり、置換されていないか、又はオキソ「=O」、チオキソ「=S」、=N−CN、フルオロ、メトキシ、及びCNから選択される置換基1〜3つで置換されている〕を意味する。炭素原子数1〜5のアルキレンの典型例としては、CH2、CH(CH3)、C=O、(CH2)3などを挙げることができる。
用語「1メンバー〜5メンバーのヘテロアルキレン」は、炭素原子0〜4つ並びにO、S、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C6アルキル基である)から選択されるヘテロ原子1又は2つを含有する鎖ジラジカル〔これは、直鎖状又は分枝鎖状であり、置換されていないか、又はオキソ「=O」、チオキソ「=S」、=N−CN、フルオロ、メトキシ、及びCNから選択される置換基1〜3つで置換されている〕を意味する。1メンバー〜5メンバーのヘテロアルキレンの典型例としては、CH2C(O)NH、O(CH2)2などを挙げることができる。
用語「5員又は6員のシクロアルキル」は、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基〔これは、置換されていないか、又はC1−C4アルキル基、オキソ基、チオキソ基、=N−CN基、OH基、O−(C1−C4アルキル)基、SH基、S−(C1−C4アルキル)基、及びNRaRb基、(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H及びC1−C4アルキル基から選択される)から独立して選択される置換基1又は2つで置換されている〕を意味する。
用語「5員又は6員のヘテロシクロアルキル」は、炭素原子1〜3つが、O、S、N、及びN−R基(ここで、Rは、H又はC1−C4アルキル基である)から選択されるヘテロ原子で置換されているシクロペンチル基又はシクロヘキシル基〔これは、置換されていないか、又はC1−C4アルキル基、オキソ基、チオキソ基、OH基、O−(C1−C4アルキル)基、SH基、S−(C1−C4アルキル)基、及びNRaRb基(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H及びC1−C4アルキル基から選択される)から独立して選択される置換基1又は2つで置換されている〕を意味する。
用語「Thr245」は、MMP−13酵素のトレオニン245を意味する。
用語「Thr247」は、MMP−13酵素のトレオニン247を意味する。
用語「Met253」は、MMP−13酵素のメチオニン253を意味する。
用語「His251」は、MMP−13酵素のヒスチジン251を意味する。
用語「Thr247」は、MMP−13酵素のトレオニン247を意味する。
用語「Met253」は、MMP−13酵素のメチオニン253を意味する。
用語「His251」は、MMP−13酵素のヒスチジン251を意味する。
用語「C4−C10n−アルキル」は、炭素原子数4〜10の普通のアルキル基を意味する。C4−C10n−アルキルの典型例としては、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、及びn−デシルを挙げることができる。基C4−C10n−アルキルは、場合により炭素原子の代わりにO又はSを含むことができる。場合により炭素原子の代わりにO又はSを含むことがあるC4−C10n−アルキルの典型例としては、n−ブトキシ、n−プロピルオキシメチル、及び10−ヒドロキシ−n−デシルを挙げることができる。
用語「C4−C10n−アルケニル」は、炭素原子数4〜10の普通のアルケニル基を意味する。C4−C10n−アルケニルの典型例としては、n−2−ブテン−1−イル、n−2−ペンテン−3−イル、n−5−ヘキセン−1−イル、n−1−ヘプテン−2−イル、n−1−オクテン−1−イル、n−8−ノネン−2−イル、及びn−4−デセン−4−イルを挙げることができる。基C4−C10n−アルケニルは、場合により炭素原子の代わりにO又はSを含むことができる。場合により炭素原子の代わりにO又はSを含むことがあるC4−C10n−アルケニルの典型例としては、n−2−ブテンオキシ、n−2−プロペニルオキシメチル、及び10−ヒドロキシ−n−1−デセニルを挙げることができる。
用語「C4−C10n−アルキニル」は、炭素原子数4〜10の普通のアルキニル基を意味する。C4−C10n−アルキニルの例としては、n−2−ブチン−1−イル、n−2−ペンチン−4−イル、n−5−ヘキシン−1−イル、n−1−ヘプチン−3−イル、n−1−オクチン−1−イル、n−8−ノニン−2−イル、及びn−4−デシン−1−イルを挙げることができる。基C4−C10n−アルキニルは、場合により炭素原子の代わりにO又はSを含むことができる。場合により炭素原子の代わりにO又はSを含むことがあるC4−C10n−アルキニルの典型例としては、n−2−ブチノキシ、n−2−プロピニルオキシメチル、及び10−ヒドロキシ−n−1−デシニルを挙げることができる。
用語「C1−C4アルキル」は、炭素原子数1〜4の炭化水素ラジカル〔これは、直鎖状又は分枝鎖状であり、置換されていないか、又はフルオロ及びCNから独立して選択される基1〜3つで置換されている〕を意味する。
用語「O−(C1−C4アルキル)」は、酸素原子ラジカルに結合した前記定義のとおりのC1−C4アルキル基を意味する。
用語「S−(C1−C4アルキル)」は、イオウ原子ラジカルに結合した前記定義のとおりのC1−C4アルキル基を意味する。
用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
用語「結合鎖原子」(linker chain atom)は、前記定義のとおりの結合鎖の原子を意味する。
用語「結合鎖原子」(linker chain atom)は、前記定義のとおりの結合鎖の原子を意味する。
用語「原子2つによって隔てられている」及び「2原子間隔」(two atoms distance)は、同義であり、2つの基の間の間隔を表し、そして隔てられている基2つのうちの一方が、前記2原子の第一の原子に結合し、次いで前記第一の原子が前記2原子の第二の原子に結合し、次いで前記第二の原子が隔てられている基2つのうちの第二の基に結合することを意味する。
骨格中の原子又は骨格に直接結合する結合鎖中の原子が、前記で定義したとおりの水素結合アクセプター基を含むことがあることを認められたい。水素結合アクセプター基を含む骨格中の原子の典型例としては、オキソ「=O」又はフルオロで置換された炭素原子を含む骨格を挙げることができる。水素結合アクセプター基を含み、骨格に直接結合する結合鎖中の原子の典型例としては、骨格に直接結合する原子がO又はSである結合鎖、又は骨格に直接結合する原子がカルボニルジラジカル(>C=O)あるいはジラジカルCHF又はCF2を含む結合鎖を挙げることができる。
二環式骨格又は三環式骨格の第一の環が、特に断らない限り、前記疎水性基に結合する環であるか、又は疎水性基が2つ或る場合には、第一疎水性基に結合する環であることを認められたい。
骨格と骨格上の置換基との連結部が、骨格上の前記置換基を有する原子を意味することが認められよう。
用語「縮合した二環式環」は、第一の環と第二の環が原子2つ(2つだけ)〔この原子2つは、本明細書において、第一原子連結部及び第二原子連結部と称することがある〕を共有する、第一の環及び第二の環を意味する。更に、第一原子連結部に各々結合する第一の環及び第二の環の原子を、本明細書において、第一非連結部原子と称することがあり、及び第二原子連結部に各々結合する第一の環及び第二の環の原子を、本明細書において、第二非連結部原子と称することがあることを認められたい。
二縮合した三環式環が、第一の環と第二の環が原子2つ(原子2つだけ)〔この原子2つは、本明細書において、第一原子連結部及び第二原子連結部と称することがある〕を共有し、及び第二の環と第三の環が原子2つ(原子2つだけ)〔この原子2つは、本明細書において、第三原子連結部及び第四原子連結部と称することがある〕を共有する3つの環、すなわち、第一の環、第二の環、及び第三の環を意味することを認められたい。更に、第一原子連結部に各々結合する第一の環及び第二の環の原子が、本明細書において、それぞれ、第一の環及び第二の環の第一非連結部原子と称することがあり、及び第二原子連結部に各々結合する第一の環及び第二の環の原子が、本明細書において、それぞれ、第一の環及び第二の環の第二非連結部原子と称することがあることを認められたい。更に、第三原子連結部に各々結合する第二の環及び第三の環の原子が、本明細書において、それぞれ、第一の環及び第二の環の第三非連結部原子と称することがあり、及び第四原子連結部に各々結合する第二の環及び第三の環の原子が、本明細書において、それぞれ、第一の環及び第二の環の第四非連結部原子と称することがあることを認められたい。
特に置換基が規定されていなければ、本発明の化合物は、場合により、任意の炭素原子1〜3つにおいて、それぞれ1〜3回置換されていることができ、ここで、各炭素原子は、以下から独立して選択される基で水素原子が置き換わることにより置換可能である:
C1−C4アルキル;
C2−C4アルケニル;
C2−C4アルキニル;
CF3;
ハロ;
OH;
O−(C1−C4アルキル);
OCH2F;
OCHF2;
OCF3;
OC(O)−(C1−C4アルキル);
OC(O)O−(C1−C4アルキル);
OC(O)NH−(C1−C4アルキル);
OC(O)N(C1−C4アルキル)2;
OC(S)NH−(C1−C4アルキル);
OC(S)N(C1−C4アルキル)2;
SH;
S−(C1−C4アルキル);
S(O)−(C1−C4アルキル);
S(O)2−(C1−C4アルキル);
SC(O)−(C1−C4アルキル);
SC(O)O−(C1−C4アルキル);
NH2;
N(H)−(C1−C4アルキル);
N(C1−C4アルキル)2;
N(H)C(O)−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)−CF3;
N(CH3)C(O)−CF3;
N(H)C(S)−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)NH2;
N(H)C(O)NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)NH−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)C(O)N(C1−C4アルキル)2;
N(H)S(O)2NH2;
N(H)S(O)2NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)S(O)2NH−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)S(O)2N(C1−C4アルキル)2;
N(H)C(O)O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)O−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)S(O)2O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)C(S)O−(C1−C4アルキル);
N(H)C(S)NH2;
NO2;
CO2H;
CO2−(C1−C4アルキル);
C(O)N(H)OH;
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)O−(C1−C4アルキル);
C(O)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(O)N(C1−C4アルキル)2;
C(S)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(S)N(C1−C4アルキル)2;
C(NH)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(NH)N(C1−C4アルキル)2;
C(NCH3)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(NCH3)N(C1−C4アルキル)2;
C(O)−(C1−C4アルキル);
C(NH)−(C1−C4アルキル);
C(NCH3)−(C1−C4アルキル);
C(NOH)−(C1−C4アルキル);
C(NOCH3)−(C1−C4アルキル);
CN;
CHO;
CH2OH;
CH2O−(C1−C4アルキル);
CH2NH2;
CH2N(H)−(C1−C4アルキル);及び
CH2N(C1−C4アルキル)2;
〔ここで、
「C1−C4アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状で、炭素原子数1〜4の非置換アルキル鎖を意味し;
「C2−C4アルケニル」は、直鎖状又は分枝鎖状で、炭素原子数2〜4の非置換アルケニル鎖を意味し;そして
「C2−C4アルキニル」は、直鎖状又は分枝鎖状で、炭素原子数2〜4の非置換アルキニル鎖を意味する〕。
C1−C4アルキル;
C2−C4アルケニル;
C2−C4アルキニル;
CF3;
ハロ;
OH;
O−(C1−C4アルキル);
OCH2F;
OCHF2;
OCF3;
OC(O)−(C1−C4アルキル);
OC(O)O−(C1−C4アルキル);
OC(O)NH−(C1−C4アルキル);
OC(O)N(C1−C4アルキル)2;
OC(S)NH−(C1−C4アルキル);
OC(S)N(C1−C4アルキル)2;
SH;
S−(C1−C4アルキル);
S(O)−(C1−C4アルキル);
S(O)2−(C1−C4アルキル);
SC(O)−(C1−C4アルキル);
SC(O)O−(C1−C4アルキル);
NH2;
N(H)−(C1−C4アルキル);
N(C1−C4アルキル)2;
N(H)C(O)−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)−CF3;
N(CH3)C(O)−CF3;
N(H)C(S)−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)NH2;
N(H)C(O)NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)NH−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)C(O)N(C1−C4アルキル)2;
N(H)S(O)2NH2;
N(H)S(O)2NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)S(O)2NH−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)S(O)2N(C1−C4アルキル)2;
N(H)C(O)O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)O−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)S(O)2O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)C(S)O−(C1−C4アルキル);
N(H)C(S)NH2;
NO2;
CO2H;
CO2−(C1−C4アルキル);
C(O)N(H)OH;
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)O−(C1−C4アルキル);
C(O)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(O)N(C1−C4アルキル)2;
C(S)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(S)N(C1−C4アルキル)2;
C(NH)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(NH)N(C1−C4アルキル)2;
C(NCH3)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(NCH3)N(C1−C4アルキル)2;
C(O)−(C1−C4アルキル);
C(NH)−(C1−C4アルキル);
C(NCH3)−(C1−C4アルキル);
C(NOH)−(C1−C4アルキル);
C(NOCH3)−(C1−C4アルキル);
CN;
CHO;
CH2OH;
CH2O−(C1−C4アルキル);
CH2NH2;
CH2N(H)−(C1−C4アルキル);及び
CH2N(C1−C4アルキル)2;
〔ここで、
「C1−C4アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状で、炭素原子数1〜4の非置換アルキル鎖を意味し;
「C2−C4アルケニル」は、直鎖状又は分枝鎖状で、炭素原子数2〜4の非置換アルケニル鎖を意味し;そして
「C2−C4アルキニル」は、直鎖状又は分枝鎖状で、炭素原子数2〜4の非置換アルキニル鎖を意味する〕。
用語「IC50」は、酵素の触媒活性を50%阻害するのに必要な化合物の濃度を意味し、通常、マイクロモル又はナノモルで表される。
用語「ED40」は、患者群の約40%において疾病を治療するのに必要な化合物の濃度を意味し、通常、マイクロモル又はナノモルで表される。
用語「ED30」は、患者群の30%において疾病を治療するのに必要な化合物の濃度を意味し、通常、マイクロモル又はナノモルで表される。
用語「医薬組成物」は、医学的又は獣医学的用途において投与するのに適した組成物を意味する。
用語「混合された」(admixed)及び用語「混合された状態」(in admixture)は、同義であり、そして均質の又は不均質の混合物の状態であることを意味する。均質混合物が好ましい。
本明細書において、用語「軟骨損傷」は、関連する関節内又は周囲の組織の肥大(これは、硝子軟骨表面の変質を伴うことがあるか又は伴わないことがある)により特徴付けられる硝子軟骨及び肋軟骨下骨の障害を意味する。
用語「治療」〔これは、その派生語、例えば、「治療する」又は「治療された」にも関する〕は、前記で挙げた疾病及び障害いずれか1つの症状いずれか1つ以上を、部分的に又は全体的に、進行を阻害するか、更なる進行を予防するか、又は進行を逆転させる、前記で定義したとおりの本発明の組合せの投与を意味する。
用語「含む」〔これは、用語「含有する」、「包含する」、又は「特徴付けられる」と同義である〕は、包括的であるか又は無制限であり、そしてその用語に続いて記載される本発明の範囲から、記載されていない追加の要素又は方法工程を除外しない。
用語「からなる」は、閉鎖的であり、そしてその用語に続く本発明の記載において特定されていない全ての要素、工程、又は成分を除外する。
用語「から本質的になる」は、特定される要素、工程、又は成分、並びに基本的で新規な本発明の特徴に実質的に影響しない別の要素、工程、又は成分に、本発明の範囲を限定する。
また、本発明の組合せは、前記化合物と同じであるが、実際は、原子1つ以上が、天然に通常発見される原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置換されている、同位体で標識された化合物も含む。本発明の化合物中に包含されていることのできる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clを挙げることができる。前記同位体及び/又は別の原子の別の同位体を含む本発明の化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された或る本発明の化合物、例えば、それらの中に放射性同位体、例えば、3H及び14Cが含まれている化合物は、医薬及び/又は基質組織分散アッセイにおいて有用である。トリチウム化された(すなわち、3H)同位体及び炭素−14(すなわち、14C)同位体は、調製しやすく及び検出が可能なので、特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば重水素(すなわち、2H)による置換は、代謝安定性がより大きくなるという治療的有利性(例えば、イン・ビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少)を得ることができ、従って、いくつかの状況において好ましいことがある。本発明における前記の同位体で標識された化合物は、一般的に、同位体で標識されていない試薬を、容易に入手することができる同位体標識試薬に置き換えることによって、後出の反応工程式及び/又は実施例及び調製例に記載の方法を実施することにより調製することができる。
当業者であれば、本発明の組合せが多種多様な疾病の治療に有用であることが認められよう。また、当業者であれば、特定の疾病の治療において本発明の組合せを使用する際に、本発明の組合せを、前記疾病に使用される多様な既存の治療剤と組み合わせることができることが認められよう。
慢性関節リウマチの治療に対して、本発明の組合せを、剤、例えば、TNF−α阻害剤、例えば、抗TNFモノクローナル抗体及びTNFレセプターイムノグロブリン分子(例えば、Enbrel[商標])、低投与量メトトレキセート、レフニミド[lefunimide]、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィン、又は非経口若しくは経口金と組み合わせることができる。
また、本発明の組合せを、変形性関節炎の治療のための既存の治療剤と組み合わせることもできる。組み合わせて使用するのに適している剤としては、標準的な非ステロイド系抗炎症剤(以下、NSAID)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、及びイブプロフェン、フェナメート類、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えば、フェニルブタゾン、サリチレート類、例えば、アスピリン、COX−2阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ、鎮痛剤及び関節内テラピー、例えば、コルチコステロイド類、及びヒアルロン酸、例えば、ヒアルガン[hyalgan]及びシンビスク[synvisc]を挙げることができる。
また、本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト、ネコ、家畜、又はイヌ)に本発明の組合せを投与することを含む、炎症性の病的状態及び疾病を治療するための方法及び医薬組成物であって、
前記炎症性の病的状態及び疾病が、前記で規定したとおりであり、そして前記阻害性組合せが、治療活性剤1種以上と組み合わせて、以下の状態(A)〜(C)において使用される、前記方法及び医薬組成物にも関する:
(A)関節が重篤に炎症を起こしており、及びそれと同時に細菌、真菌、原生動物、及び/又はウイルスが感染している場合、抗細菌治療剤、抗真菌治療剤、抗原生動物治療剤、及び/又は抗ウイルス治療剤1つ以上と組み合わせて、前記阻害性組合せを投与する;
(B)痛み及び炎症の多種多様な治療が望まれる場合、
(1)NSAID;
(2)H1−レセプターアンタゴニスト;
(3)キニン−B1−及びB2−レセプターアンタゴニスト;
(4)PGD−、PGF−PGI2−、及びPGE−レセプターアンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤;
(5)トロンボキサンA2(TXA2−)阻害剤;
(6)5−、12−、及び15−リポキシゲナーゼ阻害剤;
(7)ロイコトリエンLTC4−、LTD4/LTE4−、及びLTB4−阻害剤;
(8)PAF−レセプターアンタゴニスト;
(9)親水性基1つ以上と一緒のアウロチオ基の形態の金;
(10)シクロスポリン、アザチオプリン、及びメトトレキセートからなる群から選択される免疫抑制剤;
(11)抗炎症性グルココルチコイド;
(12)ペニシラミン;
(13)ヒドロキシクロロキン;
(14)抗痛風剤、例えば、コルヒチン;キサンチンオキシダーゼ阻害剤例えば、アロプリノール;並びにプロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロンから選択される尿酸排泄剤;
から本質的になる群から独立して選択されるメンバー1つ以上を含む炎症の別のメディエーターの阻害剤と組み合わせて、前記阻害性組合せを投与する;
(C)老年性哺乳動物において見られる疾病状態、症候群、及び症状に対して、高齢の哺乳動物を治療する場合、
(1)記憶損失及び記憶障害に対向するための認識療法[cognitive therapeutics];
(2)
a.利尿剤;
b.血管拡張剤;
c.β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト;
d.アンギオテンシン−II変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)〔単独又は場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と共同〕;
e.アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト;
f.レニン阻害剤;
g.カルシウムチャンネルブロッカー;
h.交感神経遮断剤;
i.α2−アドレナリンアゴニスト;
j.α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト;及び
k.HMG−CoA−レダクターゼ阻害剤(抗高コレステロール血症剤);
からなる群から選択される、アテローム性硬化症、高血圧症、心筋虚血、狭心症、うっ血性心不全、及び心筋梗塞の結果を相殺することを意図する抗高血圧症剤及びその他の心臓血管系医薬:
(3)以下から選択される抗新生物剤;
a.以下から選択される抗有糸分裂剤:
i.以下から選択されるビンカアルカロイド:
[1]ビンブラスチン、及び
[2]ビンクリスチン;
(4)成長ホルモン分泌促進剤;
(5)強力な鎮痛剤;
(6)局所麻酔及び全身麻酔;並びに
(7)H2−レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、及びその他の胃保護剤
から本質的になる群から独立して選択されるメンバー1つ以上と組み合わせて、前記阻害性組合せを投与する。
前記炎症性の病的状態及び疾病が、前記で規定したとおりであり、そして前記阻害性組合せが、治療活性剤1種以上と組み合わせて、以下の状態(A)〜(C)において使用される、前記方法及び医薬組成物にも関する:
(A)関節が重篤に炎症を起こしており、及びそれと同時に細菌、真菌、原生動物、及び/又はウイルスが感染している場合、抗細菌治療剤、抗真菌治療剤、抗原生動物治療剤、及び/又は抗ウイルス治療剤1つ以上と組み合わせて、前記阻害性組合せを投与する;
(B)痛み及び炎症の多種多様な治療が望まれる場合、
(1)NSAID;
(2)H1−レセプターアンタゴニスト;
(3)キニン−B1−及びB2−レセプターアンタゴニスト;
(4)PGD−、PGF−PGI2−、及びPGE−レセプターアンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤;
(5)トロンボキサンA2(TXA2−)阻害剤;
(6)5−、12−、及び15−リポキシゲナーゼ阻害剤;
(7)ロイコトリエンLTC4−、LTD4/LTE4−、及びLTB4−阻害剤;
(8)PAF−レセプターアンタゴニスト;
(9)親水性基1つ以上と一緒のアウロチオ基の形態の金;
(10)シクロスポリン、アザチオプリン、及びメトトレキセートからなる群から選択される免疫抑制剤;
(11)抗炎症性グルココルチコイド;
(12)ペニシラミン;
(13)ヒドロキシクロロキン;
(14)抗痛風剤、例えば、コルヒチン;キサンチンオキシダーゼ阻害剤例えば、アロプリノール;並びにプロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロンから選択される尿酸排泄剤;
から本質的になる群から独立して選択されるメンバー1つ以上を含む炎症の別のメディエーターの阻害剤と組み合わせて、前記阻害性組合せを投与する;
(C)老年性哺乳動物において見られる疾病状態、症候群、及び症状に対して、高齢の哺乳動物を治療する場合、
(1)記憶損失及び記憶障害に対向するための認識療法[cognitive therapeutics];
(2)
a.利尿剤;
b.血管拡張剤;
c.β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト;
d.アンギオテンシン−II変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)〔単独又は場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と共同〕;
e.アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト;
f.レニン阻害剤;
g.カルシウムチャンネルブロッカー;
h.交感神経遮断剤;
i.α2−アドレナリンアゴニスト;
j.α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト;及び
k.HMG−CoA−レダクターゼ阻害剤(抗高コレステロール血症剤);
からなる群から選択される、アテローム性硬化症、高血圧症、心筋虚血、狭心症、うっ血性心不全、及び心筋梗塞の結果を相殺することを意図する抗高血圧症剤及びその他の心臓血管系医薬:
(3)以下から選択される抗新生物剤;
a.以下から選択される抗有糸分裂剤:
i.以下から選択されるビンカアルカロイド:
[1]ビンブラスチン、及び
[2]ビンクリスチン;
(4)成長ホルモン分泌促進剤;
(5)強力な鎮痛剤;
(6)局所麻酔及び全身麻酔;並びに
(7)H2−レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、及びその他の胃保護剤
から本質的になる群から独立して選択されるメンバー1つ以上と組み合わせて、前記阻害性組合せを投与する。
本発明の活性成分は、炎症の別のメディエーターの阻害剤〔前記阻害剤のクラス及びその例、例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アグリカナーゼ阻害剤、TACE阻害剤、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、IL−1プロセシング阻害剤及び放出阻害剤、ILra、H1−レセプターアンタゴニスト;キニン−B1−及びB2−レセプターアンタゴニスト;プロスタグランジン阻害剤、例えば、PGD−、PGF−PGI2−、及びPGE−レセプターアンタゴニスト;トロンボキサンA2(TXA2−)阻害剤;5−及び12−リポキシゲナーゼ阻害剤;ロイコトリエンLTC4−、LTD4/LTE4−、及びLTB4−阻害剤;PAF−レセプターアンタゴニスト;多様な親水性基と一緒のアウロチオ基の形態の金;免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、及びメトトレキセート;抗炎症性グルココルチコイド;ペニシラミン;ヒドロキシクロロキン;抗痛風剤、例えば、コルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール、及び尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロンから本質的になる群から選択されるメンバー1つ以上を含む〕と組み合わせて投与することができる。
また、本発明の組合せは、抗ガン剤、例えば、エンドスタチン及びアンギオスタチン、又は細胞毒性剤、例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナム、エトポシド、タキソール、タキソテール、及びアルカロイド、例えばビンクリスチン、並びに抗代謝剤、例えば、メトトレキセートと組み合わせて使用することもできる。
また、本発明の組合せは、抗高血圧症剤及びその他の心臓血管剤〔アテローム性硬化症(高血圧症を含む)、心筋虚血(狭心症を含む)、うっ血性心不全、及び心筋梗塞の結果を相殺することを意図し、血管拡張剤、例えば、ヒドララジン、β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、例えば、プロプラノロール、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、ニフェジピン、α2−アドレナリンアゴニスト、例えば、クロニジン、α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、例えば、プラゾシン、及びHMG−CoA−レダクターゼ阻害剤(抗高コレステロール血症剤)、例えば、ロバスタチン、又はアトルバスタチンから選択される〕と組み合わせて使用することもできる。
また、本発明の組合せは、抗細菌剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、抗ウイルス剤、又は同様の治療剤1種以上と組み合わせて投与することもできる。
また、本発明の組合せは、CNS剤、例えば、抗うつ病剤(例えば、セルトラリン)、抗パーキンソン病剤(例えば、L−ドーパ、レキップ、ミラペックス、MAOB阻害剤、例えば、セレジン及びラサジリン、comP阻害剤、例えば、タスマー、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及びニューロン酸化窒素シンターゼの阻害剤)、及び抗アルツハイマー病剤、例えば、ドネペジル、タクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリン、又はメトリフォネートと組み合わせて使用することもできる。
また、本発明の組合せは、骨粗しょう症剤、例えば、ロロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン、又はフォソマックス、並びに免疫抑制剤、例えば、FK−506及びラパマイシンと組み合わせて使用することもできる。
また、本発明は、本発明の組合せ単独の製剤又は意図する組合せを形成するための別の治療剤1種以上と一緒の製剤、例えば、比較的均一な投与を達成する異なる放出時間を有する前記医薬の制御−放出形態を創ることにより前記異なる医薬が多様な半減期を有する製剤;あるいは;ヒト以外の患者の場合には、組合せにおいて用いられる前記医薬が飼料組成物中に一緒に混合された状態で存在する薬剤添加された飼料投与形態にも関する。更に、本発明は、組合せ中に得られる医薬の同時の投与によって前記医薬の組合せを達成する同時投与(co−administration);例えば、異なる投与形態及び投与経路による同時投与;別々であるが、規則的で且つ継続的な投与スケジュール(これにより、関連する前記医薬の所望の血しょうレベルが、治療される患者内で維持されるが、前記組合せを構成する個々の医薬は、同時に前記患者に投与されない)に従っての組合せの使用も提供する。
用語「医薬」〔これは、用語「活性コンポーネント」、「活性化合物」、及び「活性成分」と同義である〕には、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、セレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びMMP−13アロステリック阻害剤が含まれ、更に、前記のその他の治療剤1又は2種を含むこともできる。
本発明の方法は、前記疾病及び障害1つ以上に罹病している哺乳動物を治療するためのヒト医薬及び獣医医薬において有用である。
用語「哺乳動物」には、ヒト、コンパニオンアニマル、例えば、ネコ及びイヌ、霊長類、例えば、サル[monkey]及びチンパンジー、並びに家畜、例えば、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが含まれる。
本明細書において、用語「家畜」は、飼い慣らされた四足動物を表し、例えば、肉及び種々の副産物のための飼い慣らされた四足動物、例えば、ウシ属動物、例えば、畜牛及び他のBos属のメンバー、ブタ属動物、例えば、飼い慣らされたブタ及び他のSus属のメンバー、ヒツジ属の動物、例えば、ヒツジ及び他のOvis属のメンバー、飼い慣らされたヤギ及び他のCapra属のメンバー;特定の仕事のために飼われている飼い慣らされた四足動物、例えば、荷物運び動物として使用するための四足動物、例えば、ウマ属動物、例えば、飼い慣らされたウマ及び他のEquus属Equidae科のメンバー、又は捜索及び見張りの任務に使用するために飼われている四足動物、例えば、イヌ属動物、例えば、飼い慣らされたイヌ及び他のCanis属のメンバー;並びに主にレクリェーションの目的のための四足動物、例えば、Equus及びCanisのメンバー、並びにネコ科動物、例えば、飼い慣らされたネコ及びFelidae科Felis属の他のメンバーを挙げることができる。
本発明の方法を実施するのに必要なことは、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せを、治療される状態の予防、阻害、又は逆転に対する治療有効量で投与することだけである。本発明の組合せは、後出のように医薬組成物中で間接的に又は直接的に、投与することができる。
本発明の組合せの治療有効量(又は、単に「有効量」)は、一般的に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、対象の体重1kg当たり約1〜約300mgであり、及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、対象の体重1kg当たり約1〜約300mgであろう。典型的な投与量は、組合せの各成分に関して、普通の体重の成人対象に対して、約10〜約5000mg/日であろう。臨床的な設定を調整する政府機関、例えば、米国の食品医薬品局(FDA)では、特定の治療有効量が要求されることがある。
本発明の方法によって治療される前記疾病及び障害のいずれか1つの症状1つ以上を治療、予防、又は逆転するための本発明の組合せの有効量又は治療有効量の構成の決定においては、多くの要因、例えば、食品医薬品局ガイドライン又は同等の政府機関からのガイドライン、報告された臨床的研究、対象の(例えば、哺乳動物の)年齢、性別、体重、及び全体的な状態、並びに治療する疾病、障害、又は状態のタイプ及び程度、及びもしあるならば、患者による別の医薬の使用が、一般的に、医師又は獣医に、その医師又は獣医の経験を考慮したうえで鑑みられるであろう。こうして、投与される投与量は、前記の範囲又は濃度内に収まるか、あるいは、個々の対象の要求、治療される状態の重篤度、及び使用する特定の治療製剤に応じて、それらの外(すなわち、前記範囲の下又は上)で変化することがある。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、医学又は獣医学分野の技術の範囲内である。治療は、一般的に、特定の対象に対して最適な投与量よりも少ない投与量の本発明の組合せを用いて開始することができる。その後、その状況下において最適な効果に達するまで少しずつ投与量を増やしていくことができる。所望であれば、一日の全投与量を分割し、そして一日の間で少しずつ投与することができ、便利である。
本発明の組合せの医薬組成物〔本欄では簡潔に説明し、後出においてより完全に説明する〕は、製剤学的担体を用いて、投与量単位形態に本発明の組合せを製剤化することによって、製造することができる。投与量単位形態のいくつかの例は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、水性及び非水性の経口溶液及び懸濁液、並びに非経口溶液〔投与量単位1又は数個を含み、及び個々の投与量に分割することのできる容器中にパッケージングされたもの〕である。あるいは、本発明の組合せの活性成分を別々に製剤化することもできる。
適切な製剤学的担体(製剤学的希釈剤を含む)のいくつかの例は、ゼラチンカプセル;糖、例えば、ラクトース及びスクロース;デンプン、例えば、コーンスターチ及びポテトスターチ;セルロース誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、及びセルロースアセテートフタレート;ゼラチン;タルク;ステアリン酸;ステアリン酸マグネシウム;植物油、例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びカカオの油;プロピレングリコール、グリセリン;ソルビトール;ポリエチレングリコール;水;寒天;アルギン酸;等張の塩類溶液及びリン酸塩緩衝溶液;並びに医薬製剤中に通常使用される他の相容性の物質である。
また、本発明で使用される医薬組成物は、別の成分、例えば、着色剤、香料、及び/又は保存料を含むことができる。これらの材料が存在するならば、これらの材料は、通常、比較的少ない量で使用される。所望であれば、前記組成物は、任意の前記疾病及び障害に対して通常使用される別の治療剤も含むことができる。
前記組成物中の組合せ〔バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩〕の活性成分の%は、広い限度で変化することができるが、実際的な目的に対しては、固形組成物中において少なくとも10%の合計濃度、及びプライマリー液体組成物中において少なくとも2%の合計濃度で存在することが好ましい。最も満足すべき組成物は、その中に、例えば約95%に至るかなり高い割合の活性成分が存在する組成物である。
本発明の組合せの好ましい投与経路は、経口経路又は非経口経路である。しかしながら、治療される状態によっては、別の投与経路が好ましいこともある。例えば、皮膚又は関節に局在する状態に対しては、局所投与又は注入による投与が好ましいことがある。例えば、持続性の投与を実施することが望ましい場合には、経皮パッチによる投与が好ましいことがある。
異なる投与には異なる投与経路が必要になることがあることを認められたい。例えば、それぞれバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩の両方に対して、有用な静脈内(IV)投与量は5〜50mgの間であり、及び有用な経口投与量は20〜800mgの間である。前記投与量は、前記疾病の治療において使用される投与量の範囲内であるか、又は医師によって記載されるように患者の需要によって決定されるであろう。
本発明の組合せは、任意の形態で投与することができる。好ましい投与は、単位投与形態での投与である。また、本発明において使用される本発明の組合せの単位投与形態は、前記疾病の治療に有用な別の化合物も含むことができる。本発明の組合せを投与するのに有用な医薬製剤の更なる説明は、後述する。
バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びもしあるならば、前記の別の化合物を含む本発明の組合せの活性成分は、一緒に又は別々に製剤化することができ、及び一緒に又は別々に投与することができる。使用される特定の製剤及び投与レジメンは、医学又は製薬学における当業者にによって、特定の患者及び治療される状態に適合させることができる。
本発明の方法において、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む本発明の組合せを使用する有利な点としては、治療有効投与量において及び治療有効投与量を実質的に上回って前記組合せを含むコンパウンドの無毒性、それらの調整の容易さ、前記コンパウンドが良好に許容されること、及びその薬剤を局所投与、静脈内投与、又は経口投与しやすいことを挙げることができる。
別の重要な有利さは、本発明の組合せが、MMP−13アロステリック阻害剤でないMMP−13阻害剤を含む同様の組合せよりも少ない望ましくない副作用で、より効果的にMMP−13の阻害に反応可能な特定の疾病を標的とすることである。これは、本件のMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、直接的に又は橋架けする水分子を介して間接的にMMP−13の触媒性亜鉛カチオンに連結、配位、又は結合せずに、天然の基質がMMP−13に結合する位置とは別の位置において結合するからである。アロステリックMMP−13結合部位の結合要件は、MMP−13に独特であること、及び他の任意のMMP酵素上におけるMMP−13の阻害に対する本件のMMP−13アロステリック阻害剤の特異性に対して責任があることである。この結合態様は、当業界で報告されていない。実際に、MMP−13の従来の阻害剤は、MMP−13の触媒性亜鉛カチオンと結合するのと同じくらいに別のMMP酵素の触媒性亜鉛カチオンとも結合し、及びMMP−13の従来の阻害剤は、結果的に、選択性が有意に低いMMP−13酵素の阻害剤である。
従って、本件のMMP−13アロステリック阻害剤は、別のMMP酵素又はTACEの阻害による望ましくない副作用が少ないので、別のMMP−13又は更に腫瘍壊死因子−α変換酵素(TACE)の阻害に対して、治療的に優れている。例えば、これまでに臨床試験が行われてきた従来技術のMMP阻害剤の殆ど全てが、筋骨格症候群(MSS)として知られている望ましくない副作用を示してきた。MSSは、複数のMMP酵素に対する阻害剤又は特定のMMP酵素(例えば、MMP−1)に対する阻害剤の投与に関連する。従来技術のMMP−13阻害剤とセレコキシブ又はバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるそれらの塩との任意の組合せに代えて本発明の組合せを投与することにより、MSSにおいて、タイプ及び重篤度が有意に減少するであろう。本発明の組合せは、仮に前記阻害剤がMMP−13に対していくらかの選択性を有していたとしても、前記のとおりMMP−13酵素の触媒性亜鉛カチオンと相互作用するMMP阻害剤及びCOX−2選択的阻害剤を含む同様の組合せよりも優れている。
また、本発明の組合せのこの利点は、前記組合せ2つが臨床試験において同様に挙動するというありそうもない場合であっても、新薬の認可を規制する政府機関、例えば、米国食品医薬品局が、競合する前記のような同様の組合せよりも本発明の組合せの方を認可する可能性を、有意に増加させたりするであろう。これらの規制機関は、限られた人数のグループにおいて医薬を試験する臨床試験が医薬に伴う安全性問題を常に明らかにするわけでなく、従って、他の全てが同等であることに徐々に気付いており、前記政府機関は、望ましくない副作用を生じる可能性が最も低い医薬を好むであろう。
重要な別の利点は、バルデコキシブ及びセレコキシブに対する前記の独立した抗炎症特性及び痛み軽減特性、並びにMMP−13アロステリック阻害剤の疾病変調特性が、軟骨損傷、関節炎、好ましくは変形性関節炎、炎症、及び/又は痛みに罹病している患者に、症状の除去並びに根底にある疾病病理(例えば、軟骨分解)の予防又は阻害の両方を提供することである。
本発明の組合せの別の利点は、哺乳動物における疾病又は障害を治療するための本発明の組合せの投与が、使用される組合せのバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び/又はMMP−13アロステリック阻害剤の投与量を、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩及びMMP−13アロステリック阻害剤をそれぞれ単独で投与する場合において使用されるよりもより低くすることができることである。予期される別の利点は、本発明の組合せの単独の活性成分によれば、2つの治療的に有利な効果、例えば、軟骨損傷の阻害及び痛みの緩和の1つだけを得ることが可能であるのに、本発明の組合せによれば、2つの前記効果を得ることができることである。
本発明の組合せにおいて使用される化合物のいくつかは、薬剤学的に許容することのできる塩、例えば、以下に限定されるものでないが、酸付加塩及び/又は塩基塩の更なる形成をすることができる。前記酸付加塩は、塩基性化合物から形成され、前記塩基付加塩は、酸性化合物から形成される。これらの形態の全ては、本発明の組合せにおいて有用な化合物の範囲内である。
本発明の組合せにおいて有用な塩基性化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩としては、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などから誘導される無毒の塩、並びに有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸及び脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸及び芳香族スルホン酸などから誘導される無毒の塩を挙げることができる。従って、前記塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロライド、ブロマイド、ヨージド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを挙げることができる。また、アミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩など、及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩(例えば「Berge S.M.ら,Pharmaceutical Salts,J.of Pharma.Sci.,1977;66:1」を参照されたい)も考慮する。
本発明の組合せにおいて有用な塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物と、無毒の塩を製造するための所望の酸の充分な量とを、通常の方法で接触させることによって調製される。形成される酸付加塩を、塩基と接触させ、そして通常の方法で遊離塩基形態の前記化合物を単離することによって、前記化合物の遊離塩基形態を再生することができる。本発明の方法に従って調製される化合物の遊離塩基形態は、それらの各々の酸付加塩形態とは、いくつかの物理的特性、例えば、可溶性、結晶構造、吸湿性などにおいていくらか異なるが、その他の点では、本発明の目的に対して、前記化合物の遊離塩基形態及びそれらの各々の酸付加塩形態は同等である。
本発明の組合せにおいて有用な酸性化合物の薬剤学的に許容することのできる塩基付加塩は、前記化合物の遊離酸形態と無毒の金属カチオン、例えば、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオン、又はアミン、特に、有機アミンとを接触させることによって調製することができる。適当な金属カチオンの例としては、ナトリウムカチオン(Na+)、カリウムカチオン(K+)、マグネシウムカチオン(Mg2+)、カルシウムカチオン(Ca2+)などを挙げることができる。適当なアミンの例は、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、及びプロカイン(例えば、「Berge,前出,1977」参照)である。
本発明の組合せにおいて有用な酸性化合物の塩基付加塩は、前記化合物の遊離酸形態と所望の塩(通常の方法でその塩を調製するのに充分な量)とを接触させることによって調製することができる。前記化合物の遊離酸形態は、形成される塩形態と酸とを接触させ、そして前記化合物の遊離酸を通常の方法で単離することによって、再生することができる。本発明の組合せにおいて有用な化合物の遊離酸形態は、いくつかの物理的特性、例えば、可溶性、結晶構造、吸湿性などにおいていくらか異なるが、その他の点では、前記塩は、本発明の目的に対してそれらの各々の遊離酸と同等である。
本発明の組合せにおいて有用な或る化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態、例えば、水和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態、例えば水和形態は、非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含される。
本発明の組合せにおいて有用な或る化合物は、キラル中心1つ以上を有し、そして各中心は、それぞれ、R配置又はS配置で存在することができる。本発明の組合せは、本発明の組合せにおいて有用な化合物の任意のジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、又はエピマー形態、並びにそれらの混合物を用いることができる。
更に、本発明の組合せにおいて有用な或る化合物は、幾何異性体、例えば、1,2−二置換されたアルケニル基のエントゲーゲン[entgegen](E)異性体及びツザンメン[zusammen](Z)異性体、又は二置換された環式基のシス異性体及びトランス異性体として存在することができる。本発明の組合せは、本発明の組合せにおいて有用な化合物の任意のシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)、又はツザンメン(Z)異性体、並びにそれらの混合物を用いることができる。
本発明の組合せにおいて有用な或る化合物は、2種以上の互変異性体で存在することができる。前記化合物の互変異性体は、例えば、エノール化/脱エノール化、1,2−ハイドライドシフト、1,3−ハイドライドシフト、又は1,4−ハイドライドシフトなどを介して入れ替わることができる。本発明の組合せは、本発明の組合せにおいて有用な化合物の任意の互変異性形態、並びにそれらの混合物を用いることができる。
バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩及びセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩の合成は、当業者に周知であり、また、市販規模の量の化合物の生産が行われている。MMP−13アロステリック阻害剤の合成は、参照することにより本明細書に包含された前記特許出願中に教わる。
本発明の組合せにおいて有用な、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、セレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩の合成用の中間体は、前記で参照することにより本明細書に包含された種々の合成手順又は有機化学業界で周知の種々の合成手順を適用することにより、有機化学の当業者によって調製することができる。これらの合成手順は、文献、例えば、ほんの少しだけ挙げれば、「Fieser and Fieser,Reagents for Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc,New York,2000」;「Richard C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc,New York,1989」;シリーズ「Compendium of Organic Synthetic Methods,1989,by Wiley−Interscience」;テキスト「Advanced Organic Chemistry,第4版,by Jerry March,Wiley−Interscience,New York,1992」;又は「Handbook of Heterocyclic Chemistry by Alan R. Katritzky,Pergamon Press Ltd,London,1985」中で見ることができる。あるいは、当業者であれば、一般が利用可能なデータベース、例えば、ケミカルアブストラクトサービス(Chemical Abstracts Service,Columbus,Ohio)又はMDLインフォメーションシステムズGmbH(以前はバイエルスタインインフォメーションシステムズGmbH;Frankfurt,Germany)から提供されているデータベースをサーチすることによって、化学文献中に、前記中間体の調製に有用な方法を見出すことができる。
本発明の組合せにおいて有用な化合物の調製は、販売元から購入することができる出発材料、試薬、溶媒、及び触媒を使用することができ、あるいは前記で引用した参考文献又はリソース中の手順を適用することによって容易に調製することができる。発明化合物の調製に有用な出発材料、試薬、溶媒、及び触媒の販売元としては、例えば、アルドリッチケミカルカンパニー及びシグマ−アルドリッチコーポレーション(St.Louis,ミズーリ州)のその他の系列会社、バッケム[BACHEM],バッケムA.G.(スイス)、又はランチェスターシンセシスLtd(英国)を挙げることができる。
本発明の組合せに有用な或る化合物の合成は、反応性官能基を含んでいる出発材料、中間体、又は反応生成物を用いることができる。化学反応の間に、使用される反応条件に対して反応性官能基を実質的に不活性にさせる保護基によって、反応性官能基を反応から保護することができる。保護基は、保護基が必要な反応工程を実施する前に出発材料上に導入する。保護基が必要でなくなったら、保護基は、除去することができる。バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、又はMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩の合成の間に保護基を導入すること、及び後でそれらを除去することは、充分に当業者の通常技術の範囲内である。保護基を導入及び除去するための方法は公知であり、及び、例えば、「Greene T.W. and Wuts P.G.,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,John Wiley & Sons,New York:ニューヨーク州,1991」(これは、参照することにより本明細書に含まれる)を参照されたい。
従って、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、及びその他の基の保護に、保護基、例えば、下記の保護基:カルボン酸のアシル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、及びトリフルオロアセチル基;アルコキシカルボニル基、例えば、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル(BOC)基、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニル(TCEC)基、及びβ−ヨードエトキシカルボニル基;アラルキルオキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)基、para−メトキシベンジルオキシカルボニル基、及び9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)基;トリアルキルシリル基、例えば、トリメチルシリル(TMS)基、及びtert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基;及びその他の基、例えば、トリフェニルメチル(トリチル)基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシカルボニル基、ortho−ニトロフェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィニル基、para−トルエンスルホニル(Ts)基、メシル基、トリフルオロメタンスルホニル基、及びベンジル基を用いることができる。保護基を除去する方法の例としては、CBZ基の加水分解、例えば、水素化触媒(例えば、炭素上10%パラジウム)の存在下で水素ガスを50psiで使用するCBZ基の加水分解;BOC基の酸分解、例えば、ジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(TFA)などを用いるBOC基の酸分解;シリル基のフッ化物イオンとの反応;及び亜鉛金属によるTCEC基の還元的切断を挙げることができる。
以下において、説明の目的でMMP−13アロステリック阻害剤の例を記載する。MMP−13アロステリック阻害剤は、種々のMMP酵素を阻害するそれらの能力に対する標準的なアッセイにおいて評価する。本発明の化合物のMMP生物学的活性を評価するために用いられるアッセイは、周知であり、及びMMP阻害剤の研究及び臨床状態の治療へのMMP阻害剤の使用において、当業者により定型作業的に使用されている。例えば、後出のとおり生物学的方法1又は2に従って、MMP−13の阻害について試験化合物をアッセイし、そして更に、生物学的方法3又は4に従って、MMP−13のアロステリック阻害について試験化合物をアッセイすることによって、MMP−13アロステリック阻害剤を容易に同定することができる。
MMP−13アロステリック阻害剤の実施例を以下に示す。これらの化合物は、完全長MMP−1及びMMP−3触媒ドメインよりもMMP−13触媒ドメインに対して選択的で且つ強力な阻害剤であることが示されている。MMP−13アロステリック阻害剤に対するMMP−13触媒ドメインの効力は、典型的に、約0.001μM〜約1μMの範囲内である。いくつかの化合物を、完全長MMP−2、完全長MMP−7、完全長MMP−9、及びMMP−14触媒ドメインを用いて更にスクリーニングし、そしてこれらの別のMMP酵素と比較してもMMP−13の選択的阻害剤であることを発見した。その他のMMP酵素(完全長又は触媒ドメイン)と比較したMMP−13触媒ドメインに対するMMP−13アロステリック阻害剤の選択性〔コンパレーターMMP酵素を用いる前記阻害剤に対するIC50を、MMP−13触媒ドメインを用いる前記阻害剤に対するIC50で割り算することによって決定される〕は、典型的に、5〜50,000倍の範囲内にある。
(MMP−13アロステリック阻害剤の実施例)
(MMP−13アロステリック阻害剤の実施例)
(1)MMP−13アロステリック阻害剤チアゾロピリミジンジオンの実施例:
MMP−13アロステリック阻害剤として有用なチアゾロピリミジンジオンの合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号10/071,032、それに相当するPCT国際出願番号PCT/IB02/00313、及びその基礎出願である米国仮出願番号60/268,780(2001年2月14日出願)中に記載されている。
MMP−13アロステリック阻害剤として有用なチアゾロピリミジンジオンの合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号10/071,032、それに相当するPCT国際出願番号PCT/IB02/00313、及びその基礎出願である米国仮出願番号60/268,780(2001年2月14日出願)中に記載されている。
(実施例1)
6−ベンジル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルエステル
6−ベンジル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルエステル
(実施例2)
6−ベンジル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルアミド
6−ベンジル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルアミド
(実施例3)
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルエステル
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルエステル
(実施例4)
6−ベンジル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ピリジン−4−イルメチルエステルヒドロクロライド
6−ベンジル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ピリジン−4−イルメチルエステルヒドロクロライド
(実施例5)
4−[2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸
4−[2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸
(実施例6)
4−{8−メチル−5,7−ジオキソ−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル}−安息香酸トリフルオロ−アセテート
4−{8−メチル−5,7−ジオキソ−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル}−安息香酸トリフルオロ−アセテート
(実施例7)
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド
(実施例8)
6−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
6−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
チアゾロピリミジンジオンの別の実施例を以下に挙げる:
6−ベンジル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸3−フルオロ−ベンジルアミド;
6−ベンゾイル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルアミド;
6−(3,4−ジクロロベンジル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルアミド;
6−(4−クロロベンジル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルアミド;
6−(4−クロロベンジル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸3,4−ジクロロベンジルアミド;
6−(4−ピリジルメチル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルアミドヒドロクロライド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−メトキシベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸3,4−ジクロロベンジルアミド;
6−ベンジル−5,7−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ピリジン−4−イルメチルエステルヒドロクロライド;
6−ベンジル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸3−フルオロ−ベンジルアミド;
6−ベンゾイル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルアミド;
6−(3,4−ジクロロベンジル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルアミド;
6−(4−クロロベンジル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルアミド;
6−(4−クロロベンジル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸3,4−ジクロロベンジルアミド;
6−(4−ピリジルメチル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルアミドヒドロクロライド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−メトキシベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸3,4−ジクロロベンジルアミド;
6−ベンジル−5,7−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸ピリジン−4−イルメチルエステルヒドロクロライド;
6−ベンジル−5,7−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
6−ベンジル−1,5,7−トリオキソ−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−1λ4−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−3−カルボン酸ベンジルエステル;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸3−メチル−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−ホルミル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
6−ベンジル−1,5,7−トリオキソ−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−1λ4−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−3−カルボン酸ベンジルエステル;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸3−メチル−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−ホルミル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)−アミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸3,4−ジフルオロ−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−メチル−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−クロロ−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド;
4−[2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸ナトリウム塩;
4−[2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステルヒドロクロライド;
4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸;
4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸ナトリウム塩;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)−アミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸3,4−ジフルオロ−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−メチル−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−クロロ−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド;
4−[2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸ナトリウム塩;
4−[2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステルヒドロクロライド;
4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸;
4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸ナトリウム塩;
4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル;
4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステルヒドロクロライド;
4−{8−メチル−5,7−ジオキソ−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル}−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステルジヒドロクロライド;
8−メチル−6−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−クロロ−4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−チアゾール−2−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミドヒドロクロライド;
4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メチル−安息香酸メチルエステル;
4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル;
6−(4−フルオロ−ベンジル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
6−(4−ブロモ−ベンジル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
6−(4−クロロ−ベンジル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステルヒドロクロライド;
4−{8−メチル−5,7−ジオキソ−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル}−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステルジヒドロクロライド;
8−メチル−6−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−クロロ−4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−チアゾール−2−イルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミドヒドロクロライド;
4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メチル−安息香酸メチルエステル;
4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル;
6−(4−フルオロ−ベンジル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
6−(4−ブロモ−ベンジル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
6−(4−クロロ−ベンジル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
8−メチル−6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジル]−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
8−メチル−6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジル]−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−(6−フルオロ−キノリン−2−イルメチル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−5−メトキシ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル;
6−ブト−2−イニル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−6−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−(3−シアノ−ベンジル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−(4−スルファモイル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
6−(4−シアノ−ベンジル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−(2−フェニルメタンスルホニル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−(E)−ブト−2−エニル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
{5−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
8−メチル−6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジル]−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−(6−フルオロ−キノリン−2−イルメチル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
2−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−5−メトキシ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル;
6−ブト−2−イニル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−6−イルメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−(3−シアノ−ベンジル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−(4−スルファモイル−ベンジル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
6−(4−シアノ−ベンジル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミドヒドロクロライド;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−(2−フェニルメタンスルホニル−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−(E)−ブト−2−エニル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−(E)−ペント−2−エニル−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−sec−ブチル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−ペント−2−イニル−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
8−メチル−6−(3−メチル−ブト−2−エニル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−[2−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロピル]−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−(2−フェノキシ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
4−[2−(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
6−(4−シアノ−ベンジル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド。
6−sec−ブチル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−ペント−2−イニル−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
8−メチル−6−(3−メチル−ブト−2−エニル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−[2−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロピル]−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
8−メチル−5,7−ジオキソ−6−(2−フェノキシ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[2−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
4−[2−(3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
4−[2−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−7H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
6−(4−シアノ−ベンジル)−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
6−ベンジル−8−メチル−5,7−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−c]ピリミジン−2−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド。
前記実施例1の化合物は、第一及び第二疎水性基、及び第一、第二、及び第三水素結合アクセプターを有する。前記第一疎水性基は、その酵素のS1’ポケット中に位置し、そしてその疎水性アリール環は、His222及びTyr244のアリール環と相互作用する。前記第二疎水性基は、溶媒に対してオープンであり、そして例えばPhe252及びTyr246のアリール環と、疎水性相互作用を形成する。3つの水素結合アクセプターは、それぞれ、Thr245、Thr247、及びMet253と相互作用する。
(2)MMP−13アロステリック阻害剤イソフタル酸の実施例:
イソフタル酸誘導体の合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号10/075,918、それに相当するPCT国際出願番号PCT/IB02/00344、及びその基礎出願である米国仮出願番号60/268,736(2001年2月14日出願)中に記載されている。
イソフタル酸誘導体の合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号10/075,918、それに相当するPCT国際出願番号PCT/IB02/00344、及びその基礎出願である米国仮出願番号60/268,736(2001年2月14日出願)中に記載されている。
(実施例9)
4−メトキシ−N,N’−ビス−(4−メトキシベンジル)−イソフタルアミド
4−メトキシ−N,N’−ビス−(4−メトキシベンジル)−イソフタルアミド
(実施例10)
4−メトキシ−イソフタル酸ジピリジン−4−イルメチルエステル
4−メトキシ−イソフタル酸ジピリジン−4−イルメチルエステル
(実施例11)
N,N−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−イソフタルアミド
N,N−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−イソフタルアミド
組合せ合成によって実施例12−16を調製した。
(実施例12)
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−メトキシ−N’−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−メトキシ−N’−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド
(実施例13)
N,N’−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−メトキシ−イソフタルアミド
N,N’−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−メトキシ−イソフタルアミド
(実施例14)
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−N’−(4−クロロ−ベンジル)−4−メトキシ−イソフタルアミド
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−N’−(4−クロロ−ベンジル)−4−メトキシ−イソフタルアミド
(実施例15)
N−ベンジル−4−メトキシ−N’−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド
N−ベンジル−4−メトキシ−N’−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド
(実施例16)
4−メトキシ−N,N’−ビス−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド
4−メトキシ−N,N’−ビス−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド
イソフタル酸誘導体の別の実施例の名称を以下に挙げる:
4−メトキシ−N,N’−ビス−(4−メトキシベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ジベンジル−4−メトキシ−イソフタルアミド;
4−メトキシ−イソフタル酸ジベンジルエステル;
4−メトキシ−イソフタル酸ジピリジン−4−イルメチルエステル;
5−ニトロ−イソフタル酸ジベンジルエステル;
5−アミノ−イソフタル酸ジベンジルエステル;
4−メトキシ−N,N’−ビス−(4−メトキシベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ジベンジル−4−メトキシ−イソフタルアミド;
4−メトキシ−イソフタル酸ジベンジルエステル;
4−メトキシ−イソフタル酸ジピリジン−4−イルメチルエステル;
5−ニトロ−イソフタル酸ジベンジルエステル;
5−アミノ−イソフタル酸ジベンジルエステル;
;
イソフタル酸ビス−(4−フルオロ−ベンジル)エステル;
イソフタル酸ジベンジルエステル;
N,N’−ビス−(4−クロロ−ベンジル)−イソフタルアミド;
イソフタル酸ビス−(3−フルオロ−ベンジル)エステル;
イソフタル酸ビス−(4−メトキシ−ベンジル)エステル;
イソフタル酸ビス−(3−メトキシ−ベンジル)エステル;
イソフタル酸ビス−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)エステル;
N,N’−ビス−(4−フルオロ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−(3−フルオロ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−(3−クロロ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−イソフタルアミド;
4−アセチル−イソフタル酸ジベンジルエステル;
4−メトキシカルボニルメトキシ−イソフタル酸ジベンジルエステル;
N,N’−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−メトキシ−イソフタルアミド;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−メトキシ−N’−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
4−メトキシ−N,N’−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−N’−(4−クロロ−ベンジル)−4−メトキシ−イソフタルアミド;
N−ベンジル−4−メトキシ−N’−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N’−ベンジル−4−メトキシ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−イソフタルアミド;
4−メトキシ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−N’−ピリジン−4−イルメチル−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−N’−ベンジル−イソフタルアミド;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−N’−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ジベンジル−4−メトキシ−イソフタルアミド;
N−ベンジル−N’−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
イソフタル酸ビス−(4−フルオロ−ベンジル)エステル;
イソフタル酸ジベンジルエステル;
N,N’−ビス−(4−クロロ−ベンジル)−イソフタルアミド;
イソフタル酸ビス−(3−フルオロ−ベンジル)エステル;
イソフタル酸ビス−(4−メトキシ−ベンジル)エステル;
イソフタル酸ビス−(3−メトキシ−ベンジル)エステル;
イソフタル酸ビス−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)エステル;
N,N’−ビス−(4−フルオロ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−(3−フルオロ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−(3−クロロ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−イソフタルアミド;
4−アセチル−イソフタル酸ジベンジルエステル;
4−メトキシカルボニルメトキシ−イソフタル酸ジベンジルエステル;
N,N’−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−メトキシ−イソフタルアミド;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−メトキシ−N’−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
4−メトキシ−N,N’−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−N’−(4−クロロ−ベンジル)−4−メトキシ−イソフタルアミド;
N−ベンジル−4−メトキシ−N’−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N’−ベンジル−4−メトキシ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−イソフタルアミド;
4−メトキシ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−N’−ピリジン−4−イルメチル−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−N’−ベンジル−イソフタルアミド;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−N’−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ジベンジル−4−メトキシ−イソフタルアミド;
N−ベンジル−N’−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
;
N’−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−メトキシ−N−(2−フェノキシ−エチル)−イソフタルアミド;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−メトキシ−N’−(2−フェノキシ−エチル)−イソフタルアミド;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−N’−フラン−2−イルメチル−イソフタルアミド;
N’−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−N−(2−エトキシ−エチル)−4−メトキシ−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−イソフタルアミド;
N−ベンジル−4−メトキシ−N’−(2−フェノキシ−エチル)−イソフタルアミド;
4−メトキシ−N,N’−ビス−(4−メチル−ベンジル)−イソフタルアミド;
4−メトキシ−N,N’−ビス−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
イソフタル酸ジ−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル)メチルエステル;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−メトキシ−N’−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
4−アミノ−N1,N3−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−イソフタルアミド;
4−アセチルアミノ−N1,N3−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−イソフタルアミド;
N−(3−メトキシ−ベンジル)−N’−ピリジン−3−イルメチル−イソフタルアミド;
N−(3−メトキシ−ベンジル)−N’−ピリジン−4−イルメチル−イソフタルアミド;
N1−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−N3−ピリジン−3−イルメチル−イソフタルアミド;
N−(4−クロロ−ベンジル)−N’−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−N’−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N−(4−メトキシ−ベンジル)−N’−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N−(3−メトキシ−ベンジル)−N’−(4−メチル−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
({3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−ベンゾイル}−ベンジル−アミノ)−酢酸;
N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−イソフタラミック(4−ヒドロキシメチル−安息香酸)エステル;
N−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−N’−ピリジン−4−イルメチル−イソフタルアミド;
N’−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−メトキシ−N−(2−フェノキシ−エチル)−イソフタルアミド;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−メトキシ−N’−(2−フェノキシ−エチル)−イソフタルアミド;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−N’−フラン−2−イルメチル−イソフタルアミド;
N’−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−N−(2−エトキシ−エチル)−4−メトキシ−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−イソフタルアミド;
N−ベンジル−4−メトキシ−N’−(2−フェノキシ−エチル)−イソフタルアミド;
4−メトキシ−N,N’−ビス−(4−メチル−ベンジル)−イソフタルアミド;
4−メトキシ−N,N’−ビス−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
イソフタル酸ジ−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル)メチルエステル;
N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−メトキシ−N’−(4−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
4−アミノ−N1,N3−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−イソフタルアミド;
4−アセチルアミノ−N1,N3−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−イソフタルアミド;
N−(3−メトキシ−ベンジル)−N’−ピリジン−3−イルメチル−イソフタルアミド;
N−(3−メトキシ−ベンジル)−N’−ピリジン−4−イルメチル−イソフタルアミド;
N1−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−N3−ピリジン−3−イルメチル−イソフタルアミド;
N−(4−クロロ−ベンジル)−N’−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−N’−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N−(4−メトキシ−ベンジル)−N’−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N−(3−メトキシ−ベンジル)−N’−(4−メチル−ベンジル)−イソフタルアミド;
N,N’−ビス−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
({3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−ベンゾイル}−ベンジル−アミノ)−酢酸;
N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−イソフタラミック(4−ヒドロキシメチル−安息香酸)エステル;
N−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−N’−ピリジン−4−イルメチル−イソフタルアミド;
;
N−(3−メトキシ−ベンジル)−N’−(4−ニトロ−ベンジル)−イソフタルアミド;
4−{[3−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−ベンゾイルアミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル;
N−3−メトキシベンジル−イソフタラミック(4−ヒドロキシメチル−安息香酸)エステル;
4−{[3−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−ベンゾイルアミノ]−メチル}−安息香酸;
N−(3−アミノ−ベンジル)−N’−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N−(3−メトキシ−ベンジル)−N’−(3−ニトロ−ベンジル)−イソフタルアミド;
4−エトキシ−N’1,N”3−ビス−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N1,N3−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−エトキシ−イソフタルアミド;
N1,N3−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−プロポキシ−イソフタルアミド;
N1,N3−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−イソプロポキシ−イソフタルアミド;
N1,N3−ビス−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル−4−メトキシ−イソフタルアミド;
4−メトキシ−イソフタル酸ジ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチルエステル。
N−(3−メトキシ−ベンジル)−N’−(4−ニトロ−ベンジル)−イソフタルアミド;
4−{[3−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−ベンゾイルアミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル;
N−3−メトキシベンジル−イソフタラミック(4−ヒドロキシメチル−安息香酸)エステル;
4−{[3−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−ベンゾイルアミノ]−メチル}−安息香酸;
N−(3−アミノ−ベンジル)−N’−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N−(3−メトキシ−ベンジル)−N’−(3−ニトロ−ベンジル)−イソフタルアミド;
4−エトキシ−N’1,N”3−ビス−(3−メトキシ−ベンジル)−イソフタルアミド;
N1,N3−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−エトキシ−イソフタルアミド;
N1,N3−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−プロポキシ−イソフタルアミド;
N1,N3−ビス−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−4−イソプロポキシ−イソフタルアミド;
N1,N3−ビス−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル−4−メトキシ−イソフタルアミド;
4−メトキシ−イソフタル酸ジ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチルエステル。
イソフタル酸誘導体の1つの典型例の結合は、実施例1に対する前記のとおりである。このシリーズの化合物が疎水性基2つ及び水素結合アクセプター2つを有することが、観察されるであろう。
(3)MMP−13アロステリック阻害剤の縮合した二環式ピリミドンの実施例:
MMP−13アロステリック阻害剤縮合した二環式ピリミドンの合成が、同時継続中の米国非仮出願番号10/075,073、それに相当するPCT国際出願番号PCT/IB02/00204、及びその基礎出願である米国仮出願番号60/268,756(2001年2月14日出願)中に記載されている。
MMP−13アロステリック阻害剤縮合した二環式ピリミドンの合成が、同時継続中の米国非仮出願番号10/075,073、それに相当するPCT国際出願番号PCT/IB02/00204、及びその基礎出願である米国仮出願番号60/268,756(2001年2月14日出願)中に記載されている。
(実施例17)
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル
(実施例18)
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ピリジン−4−イルメチルエステル
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ピリジン−4−イルメチルエステル
(実施例19)
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル
(実施例20)
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルエステル
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルエステル
(実施例21)
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルアミド
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルアミド
縮合した二環式ピリミドンの別の実施例の名称又はその構造式を、以下に記載する:
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ピリジン−4−イルメチルエステル;
5−メチル−2,4−ジオキソ−3−p−トリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルアミド;
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸フルフリル−(5−カルボキシアルデヒド)エステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンゾフラン−2−イルメチルエステル;
3−(4−ブロモ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ピリジン−4−イルメチルエステル;
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルエステル;
4−{1−メチル−2,4−ジオキソ−6−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸;トリフルオロ酢酸を有する化合物;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ピリジン−4−イルメチルエステル;
5−メチル−2,4−ジオキソ−3−p−トリル−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルアミド;
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸フルフリル−(5−カルボキシアルデヒド)エステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンゾフラン−2−イルメチルエステル;
3−(4−ブロモ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ピリジン−4−イルメチルエステル;
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルエステル;
4−{1−メチル−2,4−ジオキソ−6−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸;トリフルオロ酢酸を有する化合物;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[6−(3,4−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[6−(4−ブロモ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[6−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[6−(4−クロロ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(4−スルファモイル−ベンジルカルバモイル)−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−ヨード−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(3−メトキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−アセチルアミノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
5−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−シアノ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルエステル;
2,4−ジオキソ−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルエステル;
4−[6−(4−ブロモ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[6−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[6−(4−クロロ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(4−スルファモイル−ベンジルカルバモイル)−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−ヨード−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(3−メトキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−アセチルアミノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
5−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−シアノ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルエステル;
2,4−ジオキソ−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルエステル;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル;
3−シクロヘキシルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸−3メトキシ−ベンジルアミド;
3−シクロヘキシルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸−4メトキシ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
4−[6−(3−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[6−(3−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[6−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル)−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(2−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
3−シクロヘキシルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸−3メトキシ−ベンジルアミド;
3−シクロヘキシルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸−4メトキシ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
4−[6−(3−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[6−(3−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸tert−ブチルエステル;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[6−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル)−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(2−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−2−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル;
1−{4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル;
1−{4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル;
1−{4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸;
2−{4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
2−{4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸;
3−(3−メトキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ビフェニル−4−イルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル;
1−{4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル;
1−{4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル;
1−{4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸;
2−{4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
2−{4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸;
3−(3−メトキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ビフェニル−4−イルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−3−(4−メチル−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−フェネチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(4−アミノ−6−フェニルアミノ−1,3,5−トリアジン−2−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(6−シアノ−ヘキシル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(3−ヨード−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(2−カルボキシ−アリル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−3−オキシラニルメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−3−(4−メチル−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−フェネチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(4−アミノ−6−フェニルアミノ−1,3,5−トリアジン−2−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(6−シアノ−ヘキシル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(3−ヨード−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(2−カルボキシ−アリル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−3−オキシラニルメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−3−(2−メチル−ブチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(4−フェノキシ−ブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(2−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−フェノキシ−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ヘキセ−5−エニル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−ピリジン−3−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−シクロブチルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−アリル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−プロプ−2−イニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ブト−2−イニル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(2−フェノキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−イソブチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(4−フェノキシ−ブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(2−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−フェノキシ−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ヘキセ−5−エニル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−ピリジン−3−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−シクロブチルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−アリル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−プロプ−2−イニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ブト−2−イニル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(2−フェノキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−イソブチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(2−ベンゼンスルホニルメチル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−3−ナフタレン−1−イルメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(3−クロロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(4−メトキシカルボニル−ブチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−エチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−フェニル−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−[2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(2−アセトキシ−エチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸2−ジエチルアミノ−1−メチル−エチルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ピリジン−3−イルメチルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルエステル;
1−メチル−3−ナフタレン−1−イルメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(3−クロロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(4−メトキシカルボニル−ブチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−エチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−フェニル−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−[2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(2−アセトキシ−エチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸2−ジエチルアミノ−1−メチル−エチルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ピリジン−3−イルメチルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸2−ベンジルオキシ−エチルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−ニトロ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−フェノキシ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−クロロ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸1−エチル−ピペリジン−3−イルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−クロロ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メチルスルファニル−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3,4−ジクロロ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸フラン−3−イルメチルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ブト−3−エニルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸2−エトキシ−エチルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−ニトロ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−フェノキシ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−クロロ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸1−エチル−ピペリジン−3−イルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−クロロ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メチルスルファニル−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3,4−ジクロロ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸フラン−3−イルメチルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ブト−3−エニルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸2−エトキシ−エチルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸シアノ−フェニル−メチルエステル;
;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メチル−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(4−スルファモイル−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−ベンジル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[4−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−シアノメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
(E)−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イル]−ブト−2−エン酸メチルエステル;
2−メトキシ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
3−(2−メトキシメチル−1,1,3−トリオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−オクト−2−イニル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−ブロモ−フェノキシ)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メチル−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(4−スルファモイル−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−ベンジル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[4−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−シアノメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
(E)−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イル]−ブト−2−エン酸メチルエステル;
2−メトキシ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
3−(2−メトキシメチル−1,1,3−トリオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−オクト−2−イニル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−ブロモ−フェノキシ)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−ブロモ−フェノキシ)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−2−メチル−安息香酸メチルエステル;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
2−メトキシ−4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−2−メチル−安息香酸メチルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−オキソ−3−フェニル−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−オキソ−3−フェニル−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[6−(3−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−2−メチル−安息香酸;
4−(6−カルバモイル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル)−2−ヒドロキシ−安息香酸;
3−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−2−メチル−安息香酸メチルエステル;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
2−メトキシ−4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−2−メチル−安息香酸メチルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−オキソ−3−フェニル−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−オキソ−3−フェニル−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[6−(3−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−2−メチル−安息香酸;
4−(6−カルバモイル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル)−2−ヒドロキシ−安息香酸;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ピリジン−4−イルメチルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルエステル;
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルエステル;
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−ピリジン−4−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(4−tert−ブチル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−3−ナフタレン−2−イルメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(4−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンゾフラン−5−イルメチルエステル;
3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(4−カルボキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸2−エトキシ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸[2−(3−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−クロロ−4−フルオロ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−クロロ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−tert−ブチル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
1−メチル−3−ナフタレン−2−イルメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(4−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンゾフラン−5−イルメチルエステル;
3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ベンジルエステル;
3−(4−カルボキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸2−エトキシ−ベンジルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸[2−(3−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−クロロ−4−フルオロ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−クロロ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−アミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−ブロモ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸2,4−ジメトキシ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−クロロ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
3−シアノメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−シクロプロピルスルファモイル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(6−ニトロ−ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(6−ニトロ−ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(6−ニトロ−ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−アミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−ブロモ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸2,4−ジメトキシ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−クロロ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
3−シアノメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−シクロプロピルスルファモイル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(6−ニトロ−ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(6−ニトロ−ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(6−ニトロ−ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−シクロヘキシルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(6−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−フェニル−プロプ−2−イニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド。
3−(6−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−フェニル−プロプ−2−イニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド。
MMP−13の縮合した二環式ピリミドンアロステリック阻害剤の典型的な化合物の結合は、疎水性基2つ及び水素結合アクセプター3つ、Met253に対して及び橋架けする水分子を介してHis251のバックボーンカルボニルに対して結合する第三水素結合アクセプターを経る。
(4)MMP−13アロステリック阻害剤置換されたキナゾリンの実施例:
MMP−13アロステリック阻害剤キナゾリンの合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号10/075,954、それに関連するPCT国際出願番号PCT/EP02/01979、及び相当する基礎出願である米国仮出願番号60/268,661(2001年2月14日出願)中に記載されている。
MMP−13アロステリック阻害剤キナゾリンの合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号10/075,954、それに関連するPCT国際出願番号PCT/EP02/01979、及び相当する基礎出願である米国仮出願番号60/268,661(2001年2月14日出願)中に記載されている。
(実施例22)
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸ベンジルアミド
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸ベンジルアミド
(実施例23)
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
(実施例24)
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
(実施例25)
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジルアミド
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジルアミド
(実施例26)
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシベンジルアミド
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシベンジルアミド
(実施例27)
3−(4−メトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
3−(4−メトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
(実施例28)
3−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
3−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
(実施例29)
3−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシベンジルアミド
3−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシベンジルアミド
(実施例30)
2,4−ジオキソ−3−(チエン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
2,4−ジオキソ−3−(チエン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
(実施例31)
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(チエン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(チエン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
(実施例32)
3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
(実施例33)
3−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
3−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
(実施例34)
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
(実施例35)
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
(実施例36)
3−ベンジル−1−エチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
3−ベンジル−1−エチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
(実施例37)
1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
(実施例38)
38a:1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド:
38a:1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド:
38b:4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸メチルエステル
(実施例39)
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H]−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H]−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸
(実施例40)
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−((E)−3−フェニルアリル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−((E)−3−フェニルアリル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド
(実施例41)
ベンジル・3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボキシレート
ベンジル・3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボキシレート
(実施例42)
ベンジル・3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボキシレート
ベンジル・3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボキシレート
(実施例43)
4−ピリジルメチル・3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボキシレート
4−ピリジルメチル・3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボキシレート
(実施例44)
4−ピリジルメチル・3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボキシレート
4−ピリジルメチル・3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボキシレート
(実施例45)
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル・3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボキシレート
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル・3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボキシレート
(実施例46)
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル・3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボキシレート
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル・3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボキシレート
(実施例47)
4−ピリジルメチル・2,4−ジオキソ−3−チエン−2−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボキシレート
4−ピリジルメチル・2,4−ジオキソ−3−チエン−2−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボキシレート
(実施例48)
4−ピリジルメチル・3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボキシレート
4−ピリジルメチル・3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボキシレート
MMP−13のキナゾリンアロステリック阻害剤の別の実施例の名称を以下に挙げる:
3−ベンジル−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド;
4−[6−(4−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−(4−ジメチルカルバモイル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(4−メチルカルバモイル−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−アリル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(2−ピロール−1−イル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド;
4−[6−(4−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−(4−ジメチルカルバモイル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(4−メチルカルバモイル−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−アリル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(2−ピロール−1−イル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−プロプ−2−イニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(3−メチル−ブト−2−エニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−ピリジン−2−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−カルバモイルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド,
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−ピリジン−3−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(1−メチル−ピペリジン−3−イルメチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(3−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(3−メトキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−シクロヘキシルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−フェニル−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(3−メチル−ブト−2−エニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−ピリジン−2−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−カルバモイルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド,
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−ピリジン−3−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(1−メチル−ピペリジン−3−イルメチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(3−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(3−メトキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−シクロヘキシルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−フェニル−プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
エチル[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−アセテート;
3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
メチル・3−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−プロピオネート;
3−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−プロピオン酸;
エチル・4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−ブチレート;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−酪酸;
メチル・{4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−フェニル}−アセテート;
{4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−フェニル}−酢酸;
3−(4−ジメチルカルバモイルメチル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[(E)−3−(ピリジン−3−イル)−アリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[(E)−3−(ピリジン−4−イル)−アリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(4−スルファモイル−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
エチル[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−アセテート;
3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
メチル・3−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−プロピオネート;
3−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−プロピオン酸;
エチル・4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−ブチレート;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−酪酸;
メチル・{4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−フェニル}−アセテート;
{4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−フェニル}−酢酸;
3−(4−ジメチルカルバモイルメチル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[(E)−3−(ピリジン−3−イル)−アリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[(E)−3−(ピリジン−4−イル)−アリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(4−スルファモイル−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−ジメチルスルファモイル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル)−ベンジル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
メチル・3−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
3−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
(E)メチル−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−ブト−2−エノエート;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−ブト−2−エン酸;
メチル・5−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−フラン−2−カルボキシレート;
5−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸;
メチル・5−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−チオフェン−2−カルボキシレート;
5−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−チオフェン−2−カルボン酸;
1−メチル−3−(4−ニトロ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−アミノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−アセチルアミノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル)−ベンジル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
メチル・3−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
3−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
(E)メチル−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−ブト−2−エノエート;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−ブト−2−エン酸;
メチル・5−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−フラン−2−カルボキシレート;
5−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸;
メチル・5−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−チオフェン−2−カルボキシレート;
5−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−チオフェン−2−カルボン酸;
1−メチル−3−(4−ニトロ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−アミノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−アセチルアミノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[4−(N,N−メチルスルホニルアミノ)−ベンジル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−ベンゾフラザン−5−イルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−フルオロフェノキシ)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(2−ベンゼンスルホニル−エチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシベンジルアミン;
;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
メチル・2−クロロ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
2−クロロ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
1−メチル−3−[4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−[4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド,
メチル・2−メトキシ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
2−メトキシ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
メチル・2−ヒドロキシ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
3−ベンゾフラザン−5−イルメチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[2−(4−フルオロフェノキシ)−エチル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(2−ベンゼンスルホニル−エチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシベンジルアミン;
;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
メチル・2−クロロ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
2−クロロ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
1−メチル−3−[4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−3−[4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド,
メチル・2−メトキシ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
2−メトキシ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
メチル・2−ヒドロキシ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
2−ヒドロキシ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
メチル・2−メチル−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
2−メチル−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(ピリジン−4−メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−ヒドロキシ−ベンジルアミド;
メチル・4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
メチル・4−[1−メチル−6−(4−メチルスルファニル−ベンジルカルバモイル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート,
4−[1−メチル−6−(4−メチルスルファニル−ベンジルカルバモイル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
メチル・4−[1−エチル−2,4−ジオキソ−6−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
メチル・4−[6−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
4−[6−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
メチル・4−{6−[(ベンゾフラザン−5−イルメチル)−カルバモイル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−ベンゾエート;
メチル・2−メチル−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
2−メチル−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(ピリジン−4−メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−ヒドロキシ−ベンジルアミド;
メチル・4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
メチル・4−[1−メチル−6−(4−メチルスルファニル−ベンジルカルバモイル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート,
4−[1−メチル−6−(4−メチルスルファニル−ベンジルカルバモイル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
メチル・4−[1−エチル−2,4−ジオキソ−6−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
メチル・4−[6−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
4−[6−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
メチル・4−{6−[(ベンゾフラザン−5−イルメチル)−カルバモイル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−ベンゾエート;
4−{6−[(ベンゾフラザン−5−イルメチル)−カルバモイル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸;
メチル・4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
メチル・4−[1−エチル−6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
4−[1−エチル−6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−(4−メトキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(4−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−ピリジン−4−イル−アリル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
メチル・4−{1−メチル−2,4−ジオキソ−6−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−ベンゾエート;
4−{1−メチル−2,4−ジオキソ−6−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸;
メチル・(4−{1−メチル−2,4−ジオキソ−6−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−フェニル)−アセテート;
(4−{1−メチル−2,4−ジオキソ−6−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−フェニル)−酢酸;
メチル・4−{1−メチル−2,4−ジオキソ−6−[(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−ベンゾエート;
メチル・4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
メチル・4−[1−エチル−6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
4−[1−エチル−6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−(4−メトキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(4−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(3−ピリジン−4−イル−アリル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
メチル・4−{1−メチル−2,4−ジオキソ−6−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−ベンゾエート;
4−{1−メチル−2,4−ジオキソ−6−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸;
メチル・(4−{1−メチル−2,4−ジオキソ−6−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−フェニル)−アセテート;
(4−{1−メチル−2,4−ジオキソ−6−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−フェニル)−酢酸;
メチル・4−{1−メチル−2,4−ジオキソ−6−[(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−ベンゾエート;
メチル{6−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−3−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル}−アセテート;
{6−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−3−ベンジル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル}−酢酸,
メチル・4−{6−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−ベンゾエート;
4−{6−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸;
[3−(ピリジン−4−イルスルファニル)−プロピル]−アミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−ヒドロキシ−ベンジルアミン;
エチル・(4−{[(3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセテート;
(4−{[(3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボニル)アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸;
4−シアノ−ベンジルアミド;
3−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[4−(N−メチルスルホニルアミノ)−ベンジル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
tert−ブチル・{5−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−カルバメート;
3−(6−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
{6−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−3−ベンジル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル}−酢酸,
メチル・4−{6−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−ベンゾエート;
4−{6−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸;
[3−(ピリジン−4−イルスルファニル)−プロピル]−アミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−ヒドロキシ−ベンジルアミン;
エチル・(4−{[(3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセテート;
(4−{[(3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボニル)アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸;
4−シアノ−ベンジルアミド;
3−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−[4−(N−メチルスルホニルアミノ)−ベンジル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
tert−ブチル・{5−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−カルバメート;
3−(6−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−(4−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
メチル・4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−(4−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−6−(3−フェニル−プロピオニル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(E)−3−ピリジン−4−イル−アリルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(E)−3−ピリジン−3−イル−アリルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−6−[2−(ピリジン−4−イルスルファニル)−アセチル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−(4−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
メチル・4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[6−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−(4−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−ベンジル−1−メチル−6−(3−フェニル−プロピオニル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(E)−3−ピリジン−4−イル−アリルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(E)−3−ピリジン−3−イル−アリルエステル;
3−ベンジル−1−メチル−6−[2−(ピリジン−4−イルスルファニル)−アセチル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−(4−アミノメチル−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(2’−シアノ−ビフェニル−4−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
メチル・4’−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ビフェニル−2−カルボキシレート;
4’−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ビフェニル−2−カルボン酸;
エチル・2−フルオロ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
2−フルオロ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
2−メトキシ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−2−メチル−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
{4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−フェニル}−酢酸;
1−メチル−3−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
3−(3−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(3−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(3−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−(2’−シアノ−ビフェニル−4−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
メチル・4’−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ビフェニル−2−カルボキシレート;
4’−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ビフェニル−2−カルボン酸;
エチル・2−フルオロ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート;
2−フルオロ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
2−メトキシ−4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−2−メチル−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル;
1−メチル−2,4−ジオキソ−3−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
{4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−フェニル}−酢酸;
1−メチル−3−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
3−(3−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(3−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(3−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−(3−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(3−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−エチル−3−(3−フルオロ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
1−エチル−3−(3−フルオロ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−(4−ブロモ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−ブロモ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド,
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート(2−ヒドロキシ−エチル)−トリメチル−アンモニウム;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸ヘミカルシウム;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸ヘミマグネシウム;
3−(3−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−エチル−3−(3−フルオロ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
1−エチル−3−(3−フルオロ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−(4−ブロモ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−ブロモ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド,
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−ベンゾエート(2−ヒドロキシ−エチル)−トリメチル−アンモニウム;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸ヘミカルシウム;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸ヘミマグネシウム;
3−(4−クロロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−(4−クロロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(4−クロロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
tert−ブチル・1−{4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−フェニル}−シクロプロパンカルボキシレート;
1−{4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸;
3−ベンジル−6−ベンジルスルファニル−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸tert−ブトキシカルボニルメチルエステル;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸ジメチルアミノ−ジメチル−プロピルエステル;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸ジメチルアミノ−メチル−プロピルエステル;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸2−(2−アミノ−3−メチル−ブタノイルアミノ)−3−メチル−ブタノイルオキシメチルエステル。
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−(4−クロロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
3−(4−クロロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
tert−ブチル・1−{4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−フェニル}−シクロプロパンカルボキシレート;
1−{4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−フェニル}−シクロプロパンカルボン酸;
3−ベンジル−6−ベンジルスルファニル−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸tert−ブトキシカルボニルメチルエステル;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸ジメチルアミノ−ジメチル−プロピルエステル;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸ジメチルアミノ−メチル−プロピルエステル;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル;
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸2−(2−アミノ−3−メチル−ブタノイルアミノ)−3−メチル−ブタノイルオキシメチルエステル。
実施例35の化合物の結合は、疎水性基2つ及び水素結合アクセプター3つに基づく。チアゾロピリミジンジオンにおけるように、第三水素結合アクセプターは、Met253と、橋架けする水分子を介してHis251のバックボーンカルボニル酸素との両方に結合する。また、前記一覧表において、このシリーズ中のいくつかの化合物は、第二疎水性基を持たないがMMP−13に結合して、有用な阻害活性を示すことも注意されたい。
(5)ピリド[2,3−d]ピリミジンの実施例:
MMP−13アロステリック阻害剤ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成も、我々の同時継続中の米国非仮出願番号10/075,954、それに関連するPCT国際出願番号PCT/EP02/01979、及び相当する基礎出願である米国仮出願番号60/268,661(2001年2月14日出願)中に記載されている。
MMP−13アロステリック阻害剤ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成も、我々の同時継続中の米国非仮出願番号10/075,954、それに関連するPCT国際出願番号PCT/EP02/01979、及び相当する基礎出願である米国仮出願番号60/268,661(2001年2月14日出願)中に記載されている。
(実施例49)
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−アミド
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−アミド
(実施例50)
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸
4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸
(実施例51)
3−(4−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
3−(4−シアノ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
(実施例52)
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
(実施例53)
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−アミド
3−ベンジル−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−アミド
(実施例54)
メチル・4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル]−ベンゾエート
メチル・4−[6−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル]−ベンゾエート
(6)MMP−13アロステリック阻害剤縮合したトリアゾロ−キナゾリンの実施例:
MMP−13アロステリック阻害剤縮合したトリアゾロ−キナゾリンの合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号10/075,654、それに関連するPCT国際出願番号PCT/FR02/00504、及びその基礎出願である米国仮出願番号60/268,757(2001年2月14日出願)中に記載されている。
MMP−13アロステリック阻害剤縮合したトリアゾロ−キナゾリンの合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号10/075,654、それに関連するPCT国際出願番号PCT/FR02/00504、及びその基礎出願である米国仮出願番号60/268,757(2001年2月14日出願)中に記載されている。
(実施例55)
ベンジル・4−ベンジル−5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−7−イルカルボキシレート
ベンジル・4−ベンジル−5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−7−イルカルボキシレート
(実施例56)
4−ピリジルメチル・4−ベンジル−5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−7−イル−カルボキシレート
4−ピリジルメチル・4−ベンジル−5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−7−イル−カルボキシレート
(実施例57)
N−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−4−ベンジル−5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]−キナゾール−7−イルカルボキサミド
N−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−4−ベンジル−5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]−キナゾール−7−イルカルボキサミド
(実施例58)
N−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−4−(4−シアノベンジル)−5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−7−イルカルボキサミド
N−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−4−(4−シアノベンジル)−5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−7−イルカルボキサミド
(実施例59)
メチル・4−{7−[(4−メトキシベンジル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}ベンゾエート
メチル・4−{7−[(4−メトキシベンジル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}ベンゾエート
(実施例60)
4−{7−[(4−メトキシベンジル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}安息香酸
4−{7−[(4−メトキシベンジル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}安息香酸
(実施例61)
4−{7−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}安息香酸
4−{7−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}安息香酸
MMP−13アロステリック阻害剤縮合したトリアゾロ−キナゾリンの別の実施例を、以下に挙げる:
4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボン酸ベンジルエステル;
4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボン酸ピリジン−4−イルメチルエステル;
4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]キナゾリン−7−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]キナゾリン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
N−(4−メトキシベンジル)−4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボキサミド;
N−[3−(4−ピリジルスルファニル)プロピル]−4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−4−(4−シアノベンジル)−5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−7−イルカルボキサミド;
メチル・4−{7−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}ベンゾエート;
メチル・4−{7−[(4−メトキシベンジル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}ベンゾエート;
メチル・4−{7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}ベンゾエート;
(2−ジメチルアミノ−エチル)4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル]ベンゾエート;
4−(4−ジメチルカルバモイル−ベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
N−(ピリジン−4イルメチル)−4−(4−シアノベンジル)−5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−7−イルカルボキサミド;
メチル・(4−{7−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−フェニル)−アセテート;
メチル・(4−{7−[(4−メトキシ)−ベンジルカルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−フェニル)−アセテート;
4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボン酸ベンジルエステル;
4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボン酸ピリジン−4−イルメチルエステル;
4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]キナゾリン−7−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド;
4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]キナゾリン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
N−(4−メトキシベンジル)−4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボキサミド;
N−[3−(4−ピリジルスルファニル)プロピル]−4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−4−(4−シアノベンジル)−5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−7−イルカルボキサミド;
メチル・4−{7−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}ベンゾエート;
メチル・4−{7−[(4−メトキシベンジル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}ベンゾエート;
メチル・4−{7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}ベンゾエート;
(2−ジメチルアミノ−エチル)4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル]ベンゾエート;
4−(4−ジメチルカルバモイル−ベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
N−(ピリジン−4イルメチル)−4−(4−シアノベンジル)−5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−7−イルカルボキサミド;
メチル・(4−{7−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−フェニル)−アセテート;
メチル・(4−{7−[(4−メトキシ)−ベンジルカルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−フェニル)−アセテート;
メチル・(4−{7−[(ピリジン−4−イル)−メチルカルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−フェニル)−アセテート;
N−(ピリジン−4−イルメチル)4−[3−(ピリジン−4−イル)−2−プロペン−1−イル]−5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−7−イルカルボキサミド;
4−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−{7−[(4−メトキシベンジル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}安息香酸;
4−{7−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}安息香酸;
4−{7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}安息香酸;
4−{7−[(4−フルオロ)−ベンジルカルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}安息香酸;
(4−{7−[(4−メトキシ)−ベンジルカルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−フェニル)−酢酸;
(4−{7−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−フェニル)−酢酸;及び
(4−{7−[(ピリジン−4−イル)−メチルカルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−フェニル)−酢酸。
N−(ピリジン−4−イルメチル)4−[3−(ピリジン−4−イル)−2−プロペン−1−イル]−5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−7−イルカルボキサミド;
4−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−{7−[(4−メトキシベンジル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}安息香酸;
4−{7−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}安息香酸;
4−{7−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}安息香酸;
4−{7−[(4−フルオロ)−ベンジルカルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾール−4−イルメチル}安息香酸;
(4−{7−[(4−メトキシ)−ベンジルカルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−フェニル)−酢酸;
(4−{7−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−フェニル)−酢酸;及び
(4−{7−[(ピリジン−4−イル)−メチルカルバモイル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−フェニル)−酢酸。
前記縮合したトリアゾロ−キナゾリンにおける典型的な化合物(実施例57)の結合は、第一及び第二疎水性基、並びに第一、第二、及び第三水素結合アクセプターを含む。
(7)MMP−13アロステリック阻害剤1,1−ジオキシ−ベンゾ−(1,2,4)−チアジアジンの実施例:
MMP−13アロステリック阻害剤1,1−ジオキシ−ベンゾ−(1,2,4)−チアジアジンの合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号10/074,646、それに関連するPCT国際出願番号PCT/IB02/00083、及びその基礎出願である米国仮出願番号60/268,782(2001年2月14日出願)に記載されている。
MMP−13アロステリック阻害剤1,1−ジオキシ−ベンゾ−(1,2,4)−チアジアジンの合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号10/074,646、それに関連するPCT国際出願番号PCT/IB02/00083、及びその基礎出願である米国仮出願番号60/268,782(2001年2月14日出願)に記載されている。
(実施例62)
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
(実施例63)
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸ベンジルアミド
(実施例64)
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド
(実施例65)
4−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
4−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド
MMP−13アロステリック阻害剤1,1−ジオキシ−ベンゾ−(1,2,4)−チアジアジンの別の実施例の名称を、以下に挙げる:
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−(4−カルバモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−ベンジル]−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
4−メチル−2−ナフタレン−2−イルメチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−(7−ベンジルカルバモイル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル)−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−(4−カルバモイル−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルスルファモイル−ベンジル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−ベンジル]−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸メチルエステル;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
4−メチル−2−ナフタレン−2−イルメチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)−アミド;
4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステルヒドロクロライド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−フェニル}−酢酸;
2−(4−シアノ−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−ペント−2−イニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−(1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[7−(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸2−ジメチルアミノ−エチルエステルヒドロクロライド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−酪酸;
{4−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−フェニル}−酢酸;
2−(4−シアノ−ベンジル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−[7−(3−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンジル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸3−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−ペント−2−イニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−(1−フェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(5−シアノ−ペンチル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−(E)−ブト−2−エニル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−(E)−ペント−2−エニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(2−メチル−アリル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(3−メチル−ブト−2−エニル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イルメチル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
{5−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル。
2−(E)−ブト−2−エニル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
;
4−メチル−1,1,3−トリオキソ−2−(E)−ペント−2−エニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(2−メチル−アリル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
4−メチル−2−(3−メチル−ブト−2−エニル)−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
2−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イルメチル−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−カルボン酸4−メトキシ−ベンジルアミド;
{5−[7−(4−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−4−メチル−1,1,3−トリオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル。
(8)MMP−13アロステリック阻害剤アルキニル化されたキナゾリンの実施例:
MMP−13アロステリック阻害剤アルキニル化されたキナゾリンの合成が、我々の同時継続中の米国仮出願番号60/329,181及び相当するPCT国際出願番号PCT/EP01/11824(両方とも2001年10月12日出願)中に記載されている。
MMP−13アロステリック阻害剤アルキニル化されたキナゾリンの合成が、我々の同時継続中の米国仮出願番号60/329,181及び相当するPCT国際出願番号PCT/EP01/11824(両方とも2001年10月12日出願)中に記載されている。
(実施例66)
メチル・4−{6−[3−(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−ベンゾエート
メチル・4−{6−[3−(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−ベンゾエート
(実施例67)
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸
(実施例68)
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸
(実施例69)
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸
(実施例70)
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸
(実施例71)
4−ベンジル−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン
4−ベンジル−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン
(実施例72)
4−ベンジル−7−[(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−4H−[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン
4−ベンジル−7−[(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−4H−[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン
(実施例73)
メチル・4−{7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−ベンゾエート
メチル・4−{7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−ベンゾエート
(実施例74)
4−[5−オキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル]−安息香酸
4−[5−オキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル]−安息香酸
(実施例75)
4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(2−フェニルエチニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル)−安息香酸
4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(2−フェニルエチニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル)−安息香酸
MMP−13アロステリック阻害剤アルキニル化されたキナゾリンの別の典型的な実施例を以下に挙げる:
メチル・4−{6−[3−(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−ベンゾエート,
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸,
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸,
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸,
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸,
4−ベンジル−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン,
4−ベンジル−7−[(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−4H−[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン,
メチル・4−{7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−ベンゾエート,
4−[5−オキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル]−安息香酸,及び
4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(2−フェニルエチニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル)−安息香酸。
メチル・4−{6−[3−(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−ベンゾエート,
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸,
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸,
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル]−安息香酸,
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸,
4−ベンジル−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン,
4−ベンジル−7−[(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−4H−[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン,
メチル・4−{7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−ベンゾエート,
4−[5−オキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル]−安息香酸,及び
4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(2−フェニルエチニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル)−安息香酸。
第一骨格環と第一疎水性基との間のアルキン基が第一水素結合アクセプターの一部を形成することが認められよう。
(9)その他のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の実施例:
その他のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の合成が、我々の同時継続中の米国仮出願番号60/329,216(2001年10月12日出願)に記載されている。
その他のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の合成が、我々の同時継続中の米国仮出願番号60/329,216(2001年10月12日出願)に記載されている。
(実施例76)
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン
(実施例77)
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸
(実施例78)
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン
(実施例79)
N−(4−シアノ−ベンジル)−3−(3−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド
N−(4−シアノ−ベンジル)−3−(3−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド
(実施例80)
N−(4−シアノ−ベンジル)−3−(3−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド
N−(4−シアノ−ベンジル)−3−(3−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド
(実施例81)
4−{[3−(3−フェネチルエチニル−ベンゾイルアミノ]−メチル}−安息香酸
4−{[3−(3−フェネチルエチニル−ベンゾイルアミノ]−メチル}−安息香酸
(実施例82)
4−({3−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸
4−({3−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸
(実施例83)
4−({3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸
4−({3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸
(実施例84)
3−フェニルエチニル−N−(4−スルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド
3−フェニルエチニル−N−(4−スルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド
(実施例85)
N−(4−シアノ−ベンジル)−3−フェニルエチニル−ベンズアミド
N−(4−シアノ−ベンジル)−3−フェニルエチニル−ベンズアミド
(実施例86)
3−フェネチルエチニル−N−ピリジン−4−イル−メチル−ベンズアミド
3−フェネチルエチニル−N−ピリジン−4−イル−メチル−ベンズアミド
(実施例87)
3−[{3−(3−フェネチルエチニル−ベンゾイルアミノ)−メチル}−安息香酸
3−[{3−(3−フェネチルエチニル−ベンゾイルアミノ)−メチル}−安息香酸
(実施例88)
4−({[5−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−メチル)−安息香酸
4−({[5−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−メチル)−安息香酸
(実施例89)
4−{[(フェニルエチニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸
4−{[(フェニルエチニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸
(実施例90)
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2λ4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]安息香酸
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2λ4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]安息香酸
(実施例91)
4−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニルプロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2λ6−ベンゾ[1,2,6]−チアジアジン−3−イルメチル]安息香酸
4−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニルプロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2λ6−ベンゾ[1,2,6]−チアジアジン−3−イルメチル]安息香酸
(実施例92)
4−[1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸
4−[1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸
(実施例93)
2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H,1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン
2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H,1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン
(実施例94)
4−[1,1,3−トリオキソ−7−(4−フェニル−ブト−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸
4−[1,1,3−トリオキソ−7−(4−フェニル−ブト−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸
その他のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の典型例を以下に挙げる:
3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;及び
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−ベンズアミド。
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;及び
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−ベンズアミド。
その他のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;及び
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−イソニコチンアミド
を挙げることができる。
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;及び
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−イソニコチンアミド
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−[1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;及び
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸
を挙げることができる。
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−[1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;及び
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロプ−1−イニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;及び
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン
を挙げることができる。
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;及び
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
2−(フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−ベンジル−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−ベンジル−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;及び
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン
を挙げることができる。
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;及び
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
2−(フェニル−プロプ−1−イニル)−5−(4−ベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(フェニル−プロプ−1−イニル)−5−(4−ベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(フェニル−プロプ−1−イニル)−5−(4−ベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロプ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;及び
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン
を挙げることができる。
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;及び
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−3l4−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[1,3,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−3l6−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−3l4−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[1,3,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−3l6−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−2l4−ベンゾ[e][1,2,3]オキサチアジン−3−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−2l6−ベンゾ[e][1,2,3]オキサチアジン−3−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−2l4−ベンゾ[e][1,2,3]オキサチアジン−3−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−2l6−ベンゾ[e][1,2,3]オキサチアジン−3−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−1−オキサ−2l4−チア−3,7−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−1−オキサ−2l6−チア−3,7−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−1−オキサ−2l4−チア−3,7−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−1−オキサ−2l6−チア−3,7−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
3−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−−3−イルメチル]−安息香酸;
3−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−−3−イルメチル]−安息香酸;及び
3−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−−3−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
3−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−−3−イルメチル]−安息香酸;
3−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−−3−イルメチル]−安息香酸;及び
3−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−−3−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[1−オキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1H−1l4−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1H−1l6−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[1−オキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1H−1l4−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1H−1l6−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[1−オキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1H−1l4−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1H−1l6−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[1−オキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1H−1l4−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1H−1l6−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[4−メチル−1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[4−メチル−1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[4−メチル−1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[4−メチル−1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[1−オキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[1,1−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[1−オキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[1,1−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−1,4l4−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[4,4−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−1,4l6−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−1,4l4−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[4,4−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−1,4l6−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l4−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l6−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l4−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l6−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル−安息香酸
を挙げることができる。
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[7−メチル−4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−hH−1,4l4−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−hH−1,4l4−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;
4−[7−メチル−4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−hH−1,4l6−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−hH−1,4l6−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[7−メチル−4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−hH−1,4l4−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−hH−1,4l4−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;
4−[7−メチル−4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−hH−1,4l6−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;及び
4−[4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−hH−1,4l6−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
N−(4−シアノ−ベンジル)−3−(3−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
N−(4−シアノ−ベンジル)−3−(3−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
4−({3−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸;
4−({3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸;
3−フェニルエチニル−N−(4−スルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−シアノ−ベンジル)−3−フェニルエチニル−ベンズアミド;
3−フェネチルエチニル−N−ピリジン−4−イル−メチル−ベンズアミド;及び
3−[[3−(3−フェネチルエチニル−ベンゾイルアミノ]−メチル}−安息香酸
を挙げることができる。
N−(4−シアノ−ベンジル)−3−(3−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
N−(4−シアノ−ベンジル)−3−(3−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル−プロプ−1−イニル)−ベンズアミド;
4−({3−[3−(4−クロロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸;
4−({3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−1−イニル]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−安息香酸;
3−フェニルエチニル−N−(4−スルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−シアノ−ベンジル)−3−フェニルエチニル−ベンズアミド;
3−フェネチルエチニル−N−ピリジン−4−イル−メチル−ベンズアミド;及び
3−[[3−(3−フェネチルエチニル−ベンゾイルアミノ]−メチル}−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−({[5−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−メチル)−安息香酸;及び
4−{[(フェニルエチニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸
を挙げることができる。
4−({[5−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−メチル)−安息香酸;及び
4−{[(フェニルエチニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸
を挙げることができる。
更に別のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤としては:
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2λ4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]安息香酸;
4−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニルプロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2λ6−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]安息香酸;
4−[1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;及び
4−[1,1,3−トリオキソ−7−(4−フェニル−ブト−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2λ4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]安息香酸;
4−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニルプロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2λ6−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]安息香酸;
4−[1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロプ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;及び
4−[1,1,3−トリオキソ−7−(4−フェニル−ブト−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸
を挙げることができる。
前記MMP−13アロステリック阻害剤を、前記のとおり、種々のMMP酵素との阻害剤活性を決定するための標準的なアッセイで評価した。このアッセイは、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されるチオペプトライド[thiopeptolide]基質の加水分解を減少させる試験化合物の量を測定する。前記アッセイは、「Yeら,Biochemistry,1992;31(45):11231−11235」(これは、参照することにより本明細書に含まれる)中に詳細に記載されている。前記アッセイの1つを、後出の生物学的方法1に記載する。
後出の特定の方法のいくつかは、相当する完全長酵素MMP−13ではなく、むしろMMP−13酵素の触媒ドメイン、すなわち、マトリックスメタロプロテイナーゼ−13触媒ドメイン(MMP−13CD)を使用する。MMPの触媒ドメインに対する阻害剤活性が、各々の完全長MMP酵素に対する阻害剤活性の予測であることが、これまでに、Ye Qi−Zhuang、Hupe D.、及びJohnson L.(Current Medicinal Chemistry,1996;3:407−418)によって示されている。
チオペプトライド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の不在下では、天然のpH以下において分解又は加水分解を殆ど示さない。アッセイに一般的に使用される典型的なチオペプトライド基質は、Ac−Pro−Leu−Gly−チオエステル−Leu−Leu−Gly−OEtである。アッセイ混合物100μLは、50mMN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸緩衝液(HEPES,pH7.0)、10mMCaCl2、100μMチオペプトライド基質、及び1mM5,5’−ジチオ−ビス−(2−ニトロ−安息香酸)(DTNB)を含むであろう。チオペプトライド基質濃度を、例えば10〜800μMで、変化させて、Km値及びKcat値を得ることができる。405nmにおける吸光度の変化を、室温(22℃)で、サーモマックス[Thermo Max]マイクロプレートリーダー(molecular Devices,Menlo Park,CA)上で観察する。チオペプトライド基質の加水分解量の計算は、E412=13600M−1cm−1(DTNB誘導生成物3−カルボキシ−4−ニトロチオフェノキシドに対する)に基づく。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を使用して及び使用せずにアッセイを実施し、そして加水分解の量を比較して、試験化合物の阻害活性を決定する。
種々の濃度で試験化合物を評価して、それら各々のIC50値(各々の酵素の触媒活性の50%阻害を起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度)を決定した。
MMP−3CDと共に使用したアッセイ緩衝液が、前記のpH7.0のHEPES緩衝液ではなく、むしろpH6.0の50mMN−モルホリノエタンスルホネート(MES)であったことを認められたい。
後出のように、生物学的方法1又は2に従って試験化合物をMMP−13の阻害についてアッセイし、更に、生物学的方法3又は4に従って試験化合物をMMP−13のアロステリック阻害についてアッセイすることによって、MMP−13アロステリック阻害剤を容易に同定することができることを認められたい。
(生物学的方法1)
チオペプトライド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の不在下では、天然のpH以下において分解又は加水分解を殆ど示さない。アッセイに一般的に使用される典型的なチオペプトライド基質は、Ac−Pro−Leu−Gly−チオエステル−Leu−Leu−Gly−OEtである。アッセイ混合物100μLは、50mMN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸緩衝液(HEPES,pH7.0)、10mMCaCl2、100μMチオペプトライド基質、及び1mM5,5’−ジチオ−ビス−(2−ニトロ−安息香酸)(DTNB)を含むであろう。チオペプトライド基質濃度を、例えば10〜800μMで、変化させて、Km値及びKcat値を得ることができる。405nmにおける吸光度の変化を、室温(22℃)で、サーモマックスマイクロプレートリーダー(molecular Devices,Menlo Park,CA)上で観察する。チオペプトライド基質の加水分解量の計算は、E412=13600M−1cm−1(DTNB誘導生成物3−カルボキシ−4−ニトロチオフェノキシドに対する)に基づく。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を使用して及び使用せずにアッセイを実施し、そして加水分解の量を比較して、試験化合物の阻害活性を決定する。
チオペプトライド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の不在下では、天然のpH以下において分解又は加水分解を殆ど示さない。アッセイに一般的に使用される典型的なチオペプトライド基質は、Ac−Pro−Leu−Gly−チオエステル−Leu−Leu−Gly−OEtである。アッセイ混合物100μLは、50mMN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸緩衝液(HEPES,pH7.0)、10mMCaCl2、100μMチオペプトライド基質、及び1mM5,5’−ジチオ−ビス−(2−ニトロ−安息香酸)(DTNB)を含むであろう。チオペプトライド基質濃度を、例えば10〜800μMで、変化させて、Km値及びKcat値を得ることができる。405nmにおける吸光度の変化を、室温(22℃)で、サーモマックスマイクロプレートリーダー(molecular Devices,Menlo Park,CA)上で観察する。チオペプトライド基質の加水分解量の計算は、E412=13600M−1cm−1(DTNB誘導生成物3−カルボキシ−4−ニトロチオフェノキシドに対する)に基づく。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を使用して及び使用せずにアッセイを実施し、そして加水分解の量を比較して、試験化合物の阻害活性を決定する。
種々の濃度で試験化合物を評価して、それら各々のIC50値(各々の酵素の触媒活性の50%阻害を起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度)を決定した。
MMP−3CDと共に使用したアッセイ緩衝液が、前記のpH7.0のHEPES緩衝液ではなく、むしろpH6.0の50mMN−モルホリノエタンスルホネート(MES)であったことを認められたい。
MMP−13の阻害に対して記載された前記試験を、マトリックスメタロプロテアーゼMMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−9、MMP−12、及びMMP−14を阻害する式(A)で表される化合物の能力の決定にも適用し、使用した。得られた結果は、前記MMP−13アロステリック阻害剤が、一般的に、MMP−13の同じアロステリック阻害剤に対するIC50値よりも、試験された別のマトリックスメタロプロテアーゼに関して、約100倍低いMMP−13に対するIC50値を有することを示す。
(生物学的方法2)
MMP−13を阻害する能力に関して、MMP−13アロステリック阻害剤を評価した。MMP−13アロステリック阻害剤の別のMMPに対する阻害剤活性を、例えば、MMP−1FL(これは、完全長の間質性コラゲナーゼを表す);MMP−2FL(これは、完全長ゼラチナーゼAを表す);MMP−3CD(これは、ストロメライシンの触媒ドメインを表す);MMP−7FL(これは、完全長マトリライシンを表す);MMP−9FL(これは、完全長ゼラチナーゼBを表す);MMP−13CD(これは、コラゲナーゼ3の触媒ドメインを表す);及びMMP−14CD(これは、MMP−14の触媒ドメインを表す)を用いて、決定することができる。試験化合物を種々の濃度で評価して、それら各々のIC50値(各々の酵素の加水分解活性の50%阻害を起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度)を決定することができる。
MMP−13を阻害する能力に関して、MMP−13アロステリック阻害剤を評価した。MMP−13アロステリック阻害剤の別のMMPに対する阻害剤活性を、例えば、MMP−1FL(これは、完全長の間質性コラゲナーゼを表す);MMP−2FL(これは、完全長ゼラチナーゼAを表す);MMP−3CD(これは、ストロメライシンの触媒ドメインを表す);MMP−7FL(これは、完全長マトリライシンを表す);MMP−9FL(これは、完全長ゼラチナーゼBを表す);MMP−13CD(これは、コラゲナーゼ3の触媒ドメインを表す);及びMMP−14CD(これは、MMP−14の触媒ドメインを表す)を用いて、決定することができる。試験化合物を種々の濃度で評価して、それら各々のIC50値(各々の酵素の加水分解活性の50%阻害を起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度)を決定することができる。
別のMMPによる前記アッセイの結果は、前記MMP−13アロステリック阻害剤が、強力で選択的なMMP−13酵素の阻害剤であることを確立した。この強力で選択的な阻害活性のため、前記MMP−13アロステリック阻害剤は、セレコキシブ又はバルデコキシブとの組合せにおいて特に有用である。
MMP−13の阻害に対して試験化合物を以下の生物学的方法3又は4に記載されている方法に従ってアッセイすることにより、MMP−13アロステリック阻害剤を容易に同定することができる。
(生物学的方法3)
MMP−13CDのアロステリック阻害剤を同定するための、蛍光発生ペプチド−1基質に基づくアッセイ:
最終的アッセイ条件:
50mM−HEPES緩衝液(pH7.0)
10mM−CaCl2
10μM蛍光発生ペプチド−1(Fluorigenic peptide−1:FP1)基質
0又は15mMアセトヒドロキサム酸(AcNHOH)=1Kd
2%DMSO(阻害剤試験化合物を含むか又は含まない)
0.5nM−MMP−13CD酵素。
MMP−13CDのアロステリック阻害剤を同定するための、蛍光発生ペプチド−1基質に基づくアッセイ:
最終的アッセイ条件:
50mM−HEPES緩衝液(pH7.0)
10mM−CaCl2
10μM蛍光発生ペプチド−1(Fluorigenic peptide−1:FP1)基質
0又は15mMアセトヒドロキサム酸(AcNHOH)=1Kd
2%DMSO(阻害剤試験化合物を含むか又は含まない)
0.5nM−MMP−13CD酵素。
ストック溶液:
(1)10Xアッセイ緩衝液:500mM−HEPES緩衝液(pH7.0)+100mM−CaCl2
(2)10mM−FP1基質:(Mca)−Pro−Leu−Gly−Leu−(Dnp)−Dpa−Ala−Arg−NH2(バッケム,M−1895;「Knight C.G.,Willenbrock F.,及びMurphy,G.,A novel coumarin−labeled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases,FEBS Lett.,1992;296:263−266」)。DMSO(0.457mL)中にFP1(5mg)を溶解することにより調製された10mMストック。
(3)3M−AcNHOH:AcNHOH2.25g(Aldrich 15,903−4)に、H2O(4mL)及び10Xアッセイ緩衝液(1mL)を加えることによって調製。NaOHを用いてpHを7.0に調整されている。H2Oを用いて体積を10mLに希釈。最終溶液は、3M−AcNHOH、50mM−HEPES緩衝液(pH7.0)、及び10mM−CaCl2を含んでいた。
(4)AcNHOH希釈緩衝液:50mM−HEPES緩衝液(pH7.0)+10mM−CaCl2
(5)MMP−13CD酵素:ストック濃度=250nM。
(6)酵素希釈緩衝液:50mM−HEPES緩衝液(pH7.0)、10mM−CaCl2、及び0.005%BRIJ35洗浄剤(Calbiochem203728;Protein Grade,10%)
(1)10Xアッセイ緩衝液:500mM−HEPES緩衝液(pH7.0)+100mM−CaCl2
(2)10mM−FP1基質:(Mca)−Pro−Leu−Gly−Leu−(Dnp)−Dpa−Ala−Arg−NH2(バッケム,M−1895;「Knight C.G.,Willenbrock F.,及びMurphy,G.,A novel coumarin−labeled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases,FEBS Lett.,1992;296:263−266」)。DMSO(0.457mL)中にFP1(5mg)を溶解することにより調製された10mMストック。
(3)3M−AcNHOH:AcNHOH2.25g(Aldrich 15,903−4)に、H2O(4mL)及び10Xアッセイ緩衝液(1mL)を加えることによって調製。NaOHを用いてpHを7.0に調整されている。H2Oを用いて体積を10mLに希釈。最終溶液は、3M−AcNHOH、50mM−HEPES緩衝液(pH7.0)、及び10mM−CaCl2を含んでいた。
(4)AcNHOH希釈緩衝液:50mM−HEPES緩衝液(pH7.0)+10mM−CaCl2
(5)MMP−13CD酵素:ストック濃度=250nM。
(6)酵素希釈緩衝液:50mM−HEPES緩衝液(pH7.0)、10mM−CaCl2、及び0.005%BRIJ35洗浄剤(Calbiochem203728;Protein Grade,10%)
手順(96ウェルマイクロプレート1つの場合):
A.調製されたアッセイ混合物:
10Xアッセイ緩衝液:1100μL
10mM−FP1:11μL
3M−AcNHOH:55μL又はAcNHOH希釈緩衝液:55μL
H2O:8500μL
A.調製されたアッセイ混合物:
10Xアッセイ緩衝液:1100μL
10mM−FP1:11μL
3M−AcNHOH:55μL又はAcNHOH希釈緩衝液:55μL
H2O:8500μL
B.5nMワーキングストックへ希釈されたMMP−13CD:
MMP−13CD(250nM):22μL
酵素希釈緩衝液:1078μL
MMP−13CD(250nM):22μL
酵素希釈緩衝液:1078μL
C.動態学的アッセイの実施:
(1)阻害剤試験サンプル(100%DMSO中)2μLをウェル中に分配した。
(2)アッセイ混合物88μLを加え、そして気泡を回避しながら充分に混合した。
(3)5nM−MMP−13CD10μLによって反応を開始した;気泡を回避しながら充分に混合した。
(4)直ちに、その反応の動態を室温で測定した。
蛍光計:Fmax Fluorescence Microplate Reader & SOFTMAX PROバージョン1.1ソフトウェア(Molecular Devices Corporation;Sunnyvale,CA94089)。
〔プロトコルメニュー:
励起:320nm; 発光:405nm
実施時間:15分間; 間隔:29秒間
RFU min:−10; RFU max:200
Vmaxポイント:32/32〕
(1)阻害剤試験サンプル(100%DMSO中)2μLをウェル中に分配した。
(2)アッセイ混合物88μLを加え、そして気泡を回避しながら充分に混合した。
(3)5nM−MMP−13CD10μLによって反応を開始した;気泡を回避しながら充分に混合した。
(4)直ちに、その反応の動態を室温で測定した。
蛍光計:Fmax Fluorescence Microplate Reader & SOFTMAX PROバージョン1.1ソフトウェア(Molecular Devices Corporation;Sunnyvale,CA94089)。
〔プロトコルメニュー:
励起:320nm; 発光:405nm
実施時間:15分間; 間隔:29秒間
RFU min:−10; RFU max:200
Vmaxポイント:32/32〕
D.阻害剤試験化合物±AcNHOHによるIC50及び/又はコントロール活性の%を比較した。
蛍光発生ペプチド−1基質[(Mca)Pro−Leu−Gly−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2;バッケム,カタログ番号M−1895]〔ここで、「Mca」は(7−メトキシ−クマリン−4−イル)アセチル基であり、そして「Dpa」は(3−[2,4−ジニトロフェニル]−L−2,3−ジアミノプロピオニル)基である〕の加水分解を用いて、MMP−13触媒ドメイン(CD)阻害剤についてスクリーニングした(Dpaは、「Dnp」と略すこともある)。反応物(100μL)は、0.05M−HEPES緩衝液(pH7)、0.01M塩化カルシウム、0.005%ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル(Brij35)、0又は15mMアセトヒドロキサム酸、10μM−FP1、及びDMSO中の0.1mM〜0.5nM阻害剤(2%最終)を含む。
組換えヒトMMP−13CD(0.5nM最終)を加えて反応を開始させた後に、マイクロプレートリーダーにおいて室温で405nmにおける蛍光(320nmにおいて励起)の増加を30分まで継続的に観察することにより、FP1加水分解の最初の速度を決定した。あるいは、終点読み取りを用いて、反応速度を決定する〔前記反応速度は、溶液の最初の蛍光(酵素の添加前に記録されたもの)を、反応混合物の最終的蛍光から引き算することにより得られる〕こともできる。前記阻害剤を種々の濃度値、例えば、100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、及び1nMにおいてアッセイした。次に、Y軸上の「阻害された実験に対して観察されるコントロール活性対阻害されていない実験に対して観察されるコントロール活性の百分率」〔すなわち、(阻害剤を用いた速度)÷(阻害剤を用いない速度)×100〕に対して、「阻害剤濃度」をX軸上にプロットして、IC50値を決定した。アセトヒドロキサム酸の存在下で実施した実験及びアセトヒドロキサム酸の不在下で実施した実験について、この決定を実施した。データを、非直線最小二乗曲線−フィッティング等式回帰[nonlinear least−squares curve−fitting equation regression]を用いて、式:
%コントロール活性=100/[1+(([I]/IC50)slope)]
(前記式において、[I]は、阻害剤濃度であり、IC50は、対照に比して反応速度が50%阻害されているときの阻害剤の濃度であり、そしてslopeは、IC50曲線の変曲点におけるその曲線の勾配である)に当てはめた。
%コントロール活性=100/[1+(([I]/IC50)slope)]
(前記式において、[I]は、阻害剤濃度であり、IC50は、対照に比して反応速度が50%阻害されているときの阻害剤の濃度であり、そしてslopeは、IC50曲線の変曲点におけるその曲線の勾配である)に当てはめた。
結果は、「MMP−13及びMMP−13の触媒性亜鉛に対する阻害剤を用いる前記阻害剤のIC50」÷「MMP−13を用いMMP−13の触媒性亜鉛に対する前記阻害剤を用いない前記阻害剤のIC50」の比を意味する、IC50比(+/−)比[IC50Ratio(+/−)ratio]として表すことができる。MMP−13アロステリック阻害剤は、IC50比(+/−)比が1未満であり、及びMMP−13の触媒性亜鉛に対する阻害剤(例えば、AcNHOH)と共働作用する。MMP−13アロステリック阻害剤でない化合物は、特に断らない限り、前記アッセイにおいて不活性であるか、又は1より大きいIC50比(+/−)を有するであろう。結果を、生化学技術分野において周知の動態学的実験によって確認することができる。
(生物学的方法4)
蛍光発生ペプチド−1に基づく、マトリックスメタロプロテイナーゼ−13触媒ドメイン(MMP−13CD)のアロステリック阻害剤を同定するためのアッセイ:
アセトヒドロキサム酸が1,10−フェナントロリンに置き換わっている生物学的方法3と同様の方法でアッセイを実施して、MMP−13CDのアロステリック阻害剤を同定する。
蛍光発生ペプチド−1に基づく、マトリックスメタロプロテイナーゼ−13触媒ドメイン(MMP−13CD)のアロステリック阻害剤を同定するためのアッセイ:
アセトヒドロキサム酸が1,10−フェナントロリンに置き換わっている生物学的方法3と同様の方法でアッセイを実施して、MMP−13CDのアロステリック阻害剤を同定する。
動物モデルを使用して、MMP−13の本件のアロステリック阻害剤、又は薬剤学的に許容することのできるその塩、又はそれらのN−オキシドが、軟骨損傷の予防、治療、及び阻害に有用であり、従って例えば変形性関節炎の治療に有用であることを確立することができる。
軟骨損傷を阻害し、痛みを緩和し、及び変形性関節炎を治療するMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩の新たに発見された能力を、動物モデルにおいて、下記のように確立することができる。
(生物学的方法5)
以下のアッセイにおいて試験化合物をスクリーニングすることによって、COX−2の選択的阻害剤同定することができる。
以下のアッセイにおいて試験化合物をスクリーニングすることによって、COX−2の選択的阻害剤同定することができる。
(ヒトイン・ビトロアッセイ)
ヒト細胞に基づくCOX−1アッセイ:
健康なボランティアから得られたヒト末梢血を、3.8%クエン酸ナトリウム溶液で1/10体積まで希釈することができる。直に得られた前記豊血小板血しょうを、12mMTris−HCl(pH7.4)及び1.2mM−EDTAを含む0.14M塩化ナトリウムを用いて洗浄することができる。次いで、血小板緩衝液〔0.2%BSA及び20mM−Hepesを含むハンクス緩衝液(Ca不含)〕を用いて血小板を洗浄することができる。最後に、前記洗浄されたヒト血小板(HWP)を、血小板緩衝液中に濃度2.85x108細胞/mLで懸濁し、そして使用するまで、室温で貯蔵することができる。前記HWP懸濁液(70μLアリコート,最終2.0×107細胞/mL)を、96ウェルU底プレート中に入れ、そして12.6mM塩化カルシウムの10μLアリコートを加えることができる。血小板は、DMSO中に溶解された試験化合物(0.1〜100μM)(最終濃度;0.01%未満)用い、A23187(最終10μM,Sigma)を用いて、37℃で15分間インキュベーションすることができる。EDTA(最終7.7mM)の添加により前記反応を停止させ、そしてラジオイムノアッセイキット(Amersham)を製造者の手順に従って用いることによって、その上清中のTxB2を定量することができる。
ヒト細胞に基づくCOX−1アッセイ:
健康なボランティアから得られたヒト末梢血を、3.8%クエン酸ナトリウム溶液で1/10体積まで希釈することができる。直に得られた前記豊血小板血しょうを、12mMTris−HCl(pH7.4)及び1.2mM−EDTAを含む0.14M塩化ナトリウムを用いて洗浄することができる。次いで、血小板緩衝液〔0.2%BSA及び20mM−Hepesを含むハンクス緩衝液(Ca不含)〕を用いて血小板を洗浄することができる。最後に、前記洗浄されたヒト血小板(HWP)を、血小板緩衝液中に濃度2.85x108細胞/mLで懸濁し、そして使用するまで、室温で貯蔵することができる。前記HWP懸濁液(70μLアリコート,最終2.0×107細胞/mL)を、96ウェルU底プレート中に入れ、そして12.6mM塩化カルシウムの10μLアリコートを加えることができる。血小板は、DMSO中に溶解された試験化合物(0.1〜100μM)(最終濃度;0.01%未満)用い、A23187(最終10μM,Sigma)を用いて、37℃で15分間インキュベーションすることができる。EDTA(最終7.7mM)の添加により前記反応を停止させ、そしてラジオイムノアッセイキット(Amersham)を製造者の手順に従って用いることによって、その上清中のTxB2を定量することができる。
ヒト細胞に基づくCOX−2アッセイ:
今までに報告されているとおりに(Mooreら,Inflamm.Res.,45,54,1996)、ヒト細胞に基づくCOX−2アッセイを実施することができる。96ウェル平底プレート中の集密的なヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC,Morinaga)を、2%FBSを含むRPMI1640(80mL)で洗浄し、そしてhIL−1β(最終濃度300U/mL,R&Dシステムズ)を用いて37℃で24時間インキュベーションすることができる。洗浄後に、活性化した前記HUVECを、DMSO(最終濃度;0.01%未満)中に溶解した試験化合物(最終濃度;0.1nM〜1μM)を用いて、37℃で20分間インキュベーションし、そして0.2%BSA及び20mM−Hepesを含むハンクス緩衝液中のA23187(最終濃度30mM)を用いて、37℃で15分間刺激することができる。ラジオイムノアッセイ法(抗体;Preseptive Diagnostics,SPA;Amersham)を用いることにより、上清中の6−ケト−PGF1α(PGI2の安定な代謝生成物)を定量することができる。
今までに報告されているとおりに(Mooreら,Inflamm.Res.,45,54,1996)、ヒト細胞に基づくCOX−2アッセイを実施することができる。96ウェル平底プレート中の集密的なヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC,Morinaga)を、2%FBSを含むRPMI1640(80mL)で洗浄し、そしてhIL−1β(最終濃度300U/mL,R&Dシステムズ)を用いて37℃で24時間インキュベーションすることができる。洗浄後に、活性化した前記HUVECを、DMSO(最終濃度;0.01%未満)中に溶解した試験化合物(最終濃度;0.1nM〜1μM)を用いて、37℃で20分間インキュベーションし、そして0.2%BSA及び20mM−Hepesを含むハンクス緩衝液中のA23187(最終濃度30mM)を用いて、37℃で15分間刺激することができる。ラジオイムノアッセイ法(抗体;Preseptive Diagnostics,SPA;Amersham)を用いることにより、上清中の6−ケト−PGF1α(PGI2の安定な代謝生成物)を定量することができる。
イヌのイン・ビトロアッセイ:
「Rickettsら,Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti−inflammatory Drugs,American Journal of Veterinary Research,59(11),1441−1446」中に、後出のイヌ細胞に基づくCOX−1及びCOX−2アッセイが報告されている。
「Rickettsら,Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti−inflammatory Drugs,American Journal of Veterinary Research,59(11),1441−1446」中に、後出のイヌ細胞に基づくCOX−1及びCOX−2アッセイが報告されている。
イヌCOX−1活性の評価のためのプロトコル:
アッセイを実施する前日に、DMSO0.1mL/ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)9.9mLを用いて試験化合物を可溶化及び希釈し、そして4℃で一晩貯蔵することができる。アッセイを実施することができる日に、クエン酸を添加した血液をドナー犬から抜き、室温で190×gで25分間遠心分離し、次いで得られた富血小板血しょうを、更なる手順のために、新たな管に移すことができる。前記血小板を、室温で10分間1500×gで遠心分離することにより、洗浄することができる。前記血小板を、0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)を含むハンクス緩衝液(Ca含まず)及び20mM−HEPESを含有する血小板緩衝液で、洗浄することができる。次に、前記血小板サンプルを1.5×107/mLに調節することができ、その後で、プレート中の試験化合物希釈物50μLに、塩化カルシウム溶液と一緒のカルシウムイオノフォア(A23187)50μLを加えて、最終濃度を1.7μM−A23187及び1.26mM−Caとすることができる。次に、洗浄したイヌ血小板100μLを加え、そしてそのサンプルを37℃で15分間インキュベーションすることができ、その後、77mM−EDTA20μLの添加により反応を停止させることができる。次に、そのプレートを、4℃で10分間2000×gで遠心分離することができ、その後、上清50μLを、酵素−イムノアッセイ(EIA)によってトロンボキサンB2(TXB2)についてアッセイすることができる。TXB2のpg/mLは、各プレートに含まれる標準ラインから計算することができ、これから、COX−1の%阻害及び試験化合物に対するIC50値を計算することができる。
アッセイを実施する前日に、DMSO0.1mL/ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)9.9mLを用いて試験化合物を可溶化及び希釈し、そして4℃で一晩貯蔵することができる。アッセイを実施することができる日に、クエン酸を添加した血液をドナー犬から抜き、室温で190×gで25分間遠心分離し、次いで得られた富血小板血しょうを、更なる手順のために、新たな管に移すことができる。前記血小板を、室温で10分間1500×gで遠心分離することにより、洗浄することができる。前記血小板を、0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)を含むハンクス緩衝液(Ca含まず)及び20mM−HEPESを含有する血小板緩衝液で、洗浄することができる。次に、前記血小板サンプルを1.5×107/mLに調節することができ、その後で、プレート中の試験化合物希釈物50μLに、塩化カルシウム溶液と一緒のカルシウムイオノフォア(A23187)50μLを加えて、最終濃度を1.7μM−A23187及び1.26mM−Caとすることができる。次に、洗浄したイヌ血小板100μLを加え、そしてそのサンプルを37℃で15分間インキュベーションすることができ、その後、77mM−EDTA20μLの添加により反応を停止させることができる。次に、そのプレートを、4℃で10分間2000×gで遠心分離することができ、その後、上清50μLを、酵素−イムノアッセイ(EIA)によってトロンボキサンB2(TXB2)についてアッセイすることができる。TXB2のpg/mLは、各プレートに含まれる標準ラインから計算することができ、これから、COX−1の%阻害及び試験化合物に対するIC50値を計算することができる。
イヌCOX−2活性の評価のためのプロトコル:
アメリカンタイプカルチャーコレクションから得られるイヌ組織球腫(マクロファージ様)細胞系(DH82として指定されている)を用いて、種々の試験化合物のCOX−2阻害活性を評価するためのプロトコルを設定することができる。前記の細胞のフラスコに、LPS10μg/mLを加えることができ、その後、そのフラスコ培養物を一晩インキュベーションすることができる。COX−1プロトコルに対する前記の試験化合物希釈物と同じ試験化合物希釈物を、このCOX−2アッセイに使用することができ、及びこのアッセイを実施することができる日の前日に調製することができる。削り取ることにより前記培養フラスコから細胞を収穫することができ、次いで、1%ウシ胎児血清と組み合わせた最少イーグル培地(MEM)で洗浄し、1500rpmで2分間遠心分離し、そして濃度3.2×105細胞/mLに調節することができる。試験化合物希釈物50μLに、MEM中のアラキドン酸50μLを加えて最終濃度を10μMとすることができ、及び細胞懸濁液100μLを更に加えて最終濃度を1.6×105細胞/mLとすることができる。この試験サンプル懸濁液を、1時間インキュベーションし、次いで4℃で10分間1000rpmで遠心分離することができ、その後、各試験化合物サンプルの50μLアリコートを、EIAプレートに送ることができる。プロスタグランジンE2(PGE2)に対してEIAを実施することができ、そして各プレートに含まれる標準ラインから、PGE2のpg/mL濃度を計算することができる。このデータから、COX−2の%阻害及び試験化合物に対するIC50値を計算することができる。COX−1阻害及びCOX−2阻害の繰り返される調査を、数ヶ月の課程にわたって実施することができる。その結果を平均化し、そして単独COX−1:COX−2比を計算する。
アメリカンタイプカルチャーコレクションから得られるイヌ組織球腫(マクロファージ様)細胞系(DH82として指定されている)を用いて、種々の試験化合物のCOX−2阻害活性を評価するためのプロトコルを設定することができる。前記の細胞のフラスコに、LPS10μg/mLを加えることができ、その後、そのフラスコ培養物を一晩インキュベーションすることができる。COX−1プロトコルに対する前記の試験化合物希釈物と同じ試験化合物希釈物を、このCOX−2アッセイに使用することができ、及びこのアッセイを実施することができる日の前日に調製することができる。削り取ることにより前記培養フラスコから細胞を収穫することができ、次いで、1%ウシ胎児血清と組み合わせた最少イーグル培地(MEM)で洗浄し、1500rpmで2分間遠心分離し、そして濃度3.2×105細胞/mLに調節することができる。試験化合物希釈物50μLに、MEM中のアラキドン酸50μLを加えて最終濃度を10μMとすることができ、及び細胞懸濁液100μLを更に加えて最終濃度を1.6×105細胞/mLとすることができる。この試験サンプル懸濁液を、1時間インキュベーションし、次いで4℃で10分間1000rpmで遠心分離することができ、その後、各試験化合物サンプルの50μLアリコートを、EIAプレートに送ることができる。プロスタグランジンE2(PGE2)に対してEIAを実施することができ、そして各プレートに含まれる標準ラインから、PGE2のpg/mL濃度を計算することができる。このデータから、COX−2の%阻害及び試験化合物に対するIC50値を計算することができる。COX−1阻害及びCOX−2阻害の繰り返される調査を、数ヶ月の課程にわたって実施することができる。その結果を平均化し、そして単独COX−1:COX−2比を計算する。
COX−1及びCOX−2に対する全血アッセイは、当業者に公知であり、例えば「C.Brideauら,A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors,Inflammation Research,Vol.45,pp.68−74(1996)」に記載の方法を挙げることができる。これらの方法は、必要であれば、ネコ、イヌ、又はヒトの血液に適用することができる。
(生物学的方法6)
ラットにおけるカラゲナン誘発足水腫:
雄性Sprague−Dawleyラット(5週齢,Charles River Japan)を一晩絶食させることができる。右後足の足首上にマーカーを用いて線を引き、そしてプレシスモメーター(plethysmometer)(Muromachi)を用いて、水置換によってその足の体積(V0)を測定することができる。動物には、経口的に、ベヒクル(0.1%メチルセルロース又は5%Tween80)又は試験化合物(体重100g当たり2.5mL)を与ることができる。1時間後に、前記動物にλ−カラゲナン(塩水中1%w/v懸濁液0.1mL,Zushikagaku)を右後足中に皮内注射し(Winterら,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544,1962;Lombardinoら,Arzneim.Forsch.,25,1629,1975)、そして3時間後に、その足の体積(V3)を測定し、そして体積の増加(V3−V0)を計算することができる。従来のNSAIDによって到達可能な最大阻害率が60〜70%であるので、ED30値を計算することができる。
ラットにおけるカラゲナン誘発足水腫:
雄性Sprague−Dawleyラット(5週齢,Charles River Japan)を一晩絶食させることができる。右後足の足首上にマーカーを用いて線を引き、そしてプレシスモメーター(plethysmometer)(Muromachi)を用いて、水置換によってその足の体積(V0)を測定することができる。動物には、経口的に、ベヒクル(0.1%メチルセルロース又は5%Tween80)又は試験化合物(体重100g当たり2.5mL)を与ることができる。1時間後に、前記動物にλ−カラゲナン(塩水中1%w/v懸濁液0.1mL,Zushikagaku)を右後足中に皮内注射し(Winterら,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544,1962;Lombardinoら,Arzneim.Forsch.,25,1629,1975)、そして3時間後に、その足の体積(V3)を測定し、そして体積の増加(V3−V0)を計算することができる。従来のNSAIDによって到達可能な最大阻害率が60〜70%であるので、ED30値を計算することができる。
(生物学的方法7)
ラットにおける胃の潰瘍化:
従来法(Ezerら,J.Pharm.Pharmacol.,28,655,1976;Cashinら,J.Pharm.Pharmacol.,29,330−336,1977)の変法によって、試験化合物による胃の潰瘍化を評価することができる。一晩絶食させた雄性Sprague−Dawleyラット(5週齢,Charles River Japan)に、ベヒクル(0.1%メチルセルロース又は5%Tween80)又は試験化合物(体重100g当たり1mL)を経口的に与えることができる。6時間後に、頸部を脱臼させることにより前記動物を殺すことができる。胃を取り出し、そして1%ホルマリン溶液(10mL)を用いて膨張させることができる。大弯に沿って切開することにより胃を開くことができる。胃潰瘍又は出血びらん(斑状出血を含む)が少なくとも1つ観察されたラットの数から、潰瘍化の発生率を計算することができる。実験期間内は、動物が食料及び水を摂取できないようにした。
ラットにおける胃の潰瘍化:
従来法(Ezerら,J.Pharm.Pharmacol.,28,655,1976;Cashinら,J.Pharm.Pharmacol.,29,330−336,1977)の変法によって、試験化合物による胃の潰瘍化を評価することができる。一晩絶食させた雄性Sprague−Dawleyラット(5週齢,Charles River Japan)に、ベヒクル(0.1%メチルセルロース又は5%Tween80)又は試験化合物(体重100g当たり1mL)を経口的に与えることができる。6時間後に、頸部を脱臼させることにより前記動物を殺すことができる。胃を取り出し、そして1%ホルマリン溶液(10mL)を用いて膨張させることができる。大弯に沿って切開することにより胃を開くことができる。胃潰瘍又は出血びらん(斑状出血を含む)が少なくとも1つ観察されたラットの数から、潰瘍化の発生率を計算することができる。実験期間内は、動物が食料及び水を摂取できないようにした。
(生物学的方法8)
イヌ全血のCOX−1及びCOX−2活性阻害のエクス・ビボ決定:
COX−1活性及びCOX−2活性に対する試験化合物のイン・ビボ阻害能は、イヌ全血におけるエクス・ビボ手順を用いて評価することができる。イヌ3匹に、0.5%メチルセルロースベヒクル中での経口強制栄養法によって投与される試験化合物5mg/kgを投与することができ、そしてイヌ3匹は処理しないことができる。投与前の調査において全てのイヌから0時間の血液サンプルを集め、その後、投与後2時間及び投与後8時間に血液サンプルを集めることができる。(A)COX−1活性測定用のトロンボキサンB2(TXB2)の生成を刺激する最終濃度50μMのカルシウムイオノフォアA23187;又は(B)COX−2活性測定用のプロスタグランジンE2(PGE2)の生成を刺激する最終濃度10μg/mLのリポ多糖(LPS)のいずれか2μLを含有する試験管を調製することができる。刺激されていないベヒクルを有する試験管を対照として用いることができる。血液のサンプル500μLを前記の各試験管に添加することができ、その後、それらを、カルシウムイオノフォア含有試験管の場合には1時間、及びLPS含有試験管の場合には一晩、37℃でインキュベーションすることができる。インキュベーション後に、凍結血しょうサンプルを解凍した後にしばしば起こる血しょうの凝固を防止するためにEDTA10μLを添加して、最終濃度0.3%とすることができる。インキュベーションしたサンプルを4℃で遠心分離し、そして得られた血しょうサンプル(〜200μL)を収集し、そしてポリプロピレン製96ウェルプレート中で−20℃で貯蔵することができる。この調査の終点を決定するため、Caymanから得ることができる酵素イムノアッセイ(EIA)キットを用い、抗体に対するトレーサーの競合結合の原理及び比色分析法による終点決定を利用して、TXB2及びPGE2の生成を測定することができる。血しょうサンプルは、診断又は調査ツールキットに供給されるであろう標準量の範囲に近づけるように、すなわち、TXB2については1/500及びPGE2については1/750まで、希釈することができる。
イヌ全血のCOX−1及びCOX−2活性阻害のエクス・ビボ決定:
COX−1活性及びCOX−2活性に対する試験化合物のイン・ビボ阻害能は、イヌ全血におけるエクス・ビボ手順を用いて評価することができる。イヌ3匹に、0.5%メチルセルロースベヒクル中での経口強制栄養法によって投与される試験化合物5mg/kgを投与することができ、そしてイヌ3匹は処理しないことができる。投与前の調査において全てのイヌから0時間の血液サンプルを集め、その後、投与後2時間及び投与後8時間に血液サンプルを集めることができる。(A)COX−1活性測定用のトロンボキサンB2(TXB2)の生成を刺激する最終濃度50μMのカルシウムイオノフォアA23187;又は(B)COX−2活性測定用のプロスタグランジンE2(PGE2)の生成を刺激する最終濃度10μg/mLのリポ多糖(LPS)のいずれか2μLを含有する試験管を調製することができる。刺激されていないベヒクルを有する試験管を対照として用いることができる。血液のサンプル500μLを前記の各試験管に添加することができ、その後、それらを、カルシウムイオノフォア含有試験管の場合には1時間、及びLPS含有試験管の場合には一晩、37℃でインキュベーションすることができる。インキュベーション後に、凍結血しょうサンプルを解凍した後にしばしば起こる血しょうの凝固を防止するためにEDTA10μLを添加して、最終濃度0.3%とすることができる。インキュベーションしたサンプルを4℃で遠心分離し、そして得られた血しょうサンプル(〜200μL)を収集し、そしてポリプロピレン製96ウェルプレート中で−20℃で貯蔵することができる。この調査の終点を決定するため、Caymanから得ることができる酵素イムノアッセイ(EIA)キットを用い、抗体に対するトレーサーの競合結合の原理及び比色分析法による終点決定を利用して、TXB2及びPGE2の生成を測定することができる。血しょうサンプルは、診断又は調査ツールキットに供給されるであろう標準量の範囲に近づけるように、すなわち、TXB2については1/500及びPGE2については1/750まで、希釈することができる。
COX阻害は、測定された%阻害が、無処理の対照について測定された%阻害よりも大きかった場合に観察される。前記表における%阻害は、以下の式:
に従う簡潔な方法で計算される。
データ分析:
マッキントッシュ用の統計プログラムパッケージSYSTAT(SYSTAT,INC.)及びStatView(Abacus Cencepts,Inc.)を用いることができる。試験化合物処理群と対照群との差を、ANOVAを用いて試験することができる。IC50(ED30)値を、濃度(投与量)対%阻害の対数−直線回帰線(log−linear regression line)に関する式から計算することができる。
マッキントッシュ用の統計プログラムパッケージSYSTAT(SYSTAT,INC.)及びStatView(Abacus Cencepts,Inc.)を用いることができる。試験化合物処理群と対照群との差を、ANOVAを用いて試験することができる。IC50(ED30)値を、濃度(投与量)対%阻害の対数−直線回帰線(log−linear regression line)に関する式から計算することができる。
前記選択的COX−2阻害剤は、前記方法の少なくとも1つで同定されているか又は同定されていることができ、そして前記イヌ又はヒトアッセイのいずれかにおいて、COX−2の阻害に関して0.001μM〜3μMのIC50値を示したか又は示したであろう。
前記のとおり、COX−2選択性は、COX−2阻害に対するCOX−1阻害のIC50値に関する比によって決定することができる。一般的に、5を超えるCOX−1/COX−2阻害比[inhibition ratio]を示す化合物は充分なCOX−2選択性を有すると言うことができる。
軟骨損傷及び痛み及び/又は炎症の治療に関する本発明の組合せの活性を、以下の生物学的方法9又は10の手順に従って決定することができる。
(生物学的方法9)
軟骨損傷のラットモデル(MIAラット)におけるヨード酢酸モノナトリウム誘発変形性関節炎:
このモデルにおける変形性関節炎の誘発の組織学的分析により決定された結果の1つは、トルイジンブルー染色の欠損及び骨棘の形成により特徴付けられる、患部関節における変形性関節炎状態の発達である。患部関節を含む肢の後足重量分布における影響、生化学的分析における前記関節内での増加した量のプロテオグリカン又はヒドロキシプロリンの存在、又は変形性関節症領域の組織病理学的分析によって明らかなように、前記組織学的変化には、関節軟骨の濃度依存生分解が関連する。
軟骨損傷のラットモデル(MIAラット)におけるヨード酢酸モノナトリウム誘発変形性関節炎:
このモデルにおける変形性関節炎の誘発の組織学的分析により決定された結果の1つは、トルイジンブルー染色の欠損及び骨棘の形成により特徴付けられる、患部関節における変形性関節炎状態の発達である。患部関節を含む肢の後足重量分布における影響、生化学的分析における前記関節内での増加した量のプロテオグリカン又はヒドロキシプロリンの存在、又は変形性関節症領域の組織病理学的分析によって明らかなように、前記組織学的変化には、関節軟骨の濃度依存生分解が関連する。
一般的に、第0日におけるMIAラットモデルにおいて、不能性試験装置[incapacitance tester]モデル2KG(Linton Instrumentation,Norfolk,United Kingdom)を用いて、雄性Wistar rats(150g)の関節炎の右の関節と健常な左の関節との間の後足重量の差異を決定する。前記不能性試験装置は、ラットの前肢を支持する外側に向かって傾斜している前壁を有する部屋を上部に有し、及び重量を感知するパッド2つ〔各後足に対して1つ;この測定が容易になる〕を有する。次いで、イソフルオリン[isofluorine]を用いて前記ラットを麻酔し、そして右後足の膝関節に、膝蓋下靱帯を介してモノ−ヨードアセテート(MIA)1.0mgを注射する。前記関節中へのMIAの注射により、解糖の阻害、及び結果として起こる周囲の軟骨細胞の死が起こる。前記ラットには、更に、本発明の組合せ(例えば、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩を含む組合せ)又はベヒクル(今回は、水)を、14日間又は28日間毎日投与する。前記MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び前記セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩は、両方ともそれぞれ独立して、1日当たりラットのキログラム当たり30mg(30mg/kg/日)の投与量で典型的に投与されるが、前記組合せの各々の成分は、それぞれ独立して、実験される組合せの要求に応じて、別の投与量、例えば、10mg/kg/日、60mg/kg/日、90−mg/kg/日、又は100mg/kg/日で投与することができる。このモデルにおけるMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩の適切な投与量の決定は、充分、製薬分野における通常技術の範囲内である。このモデルにおける前記MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩の投与は、選択的であり、経口投与によるか又は浸透圧ポンプを介して静脈内投与による。更に、前記MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩の投与は、両方の医薬の同時製剤化として同時式であるか、最適な医薬デリバリープロファイルに従う本発明の組合せの各医薬単独の独立製剤化によって同時式であるか、又は非同時式(例えば、一方の医薬の独立した製剤に続き、規定の時間をおいた後に、本発明の組合せのもう一方の医薬の独立した製剤を投与する、連続的投与)であることができる。2週間実験に対しては7日後及び14日後に、あるいは4週間実験に対しては7、14、及び28日後に、後足重量分布を、再度決定する。典型的には、ベヒクルのみを投与された動物は、右後足よりも罹病していない左後足の方に体重をかけており、一方、本発明の組合せを投与された動物は、より正常な(すなわち、より健常動物に近い)後足の間の重量分布を示す。重量分布におけるこの変化は、関節軟骨損傷の程度に比例していた。後足関節機能における変化の%阻害は、治療された動物対対照動物に対する後足重量分布の%変化として計算される。例えば、2週間実験に対しては、以下のとおりである:
[前記式において、ΔWCは、ベヒクルのみを投与した対照動物の第14日に測定された健常な左肢と関節炎の肢との間の後足重量の差であり;そして
ΔWGは、本発明の組合せを投与した動物の第14日に測定された健常な左肢と関節炎の肢との間の後足重量の差である]。
ΔWGは、本発明の組合せを投与した動物の第14日に測定された健常な左肢と関節炎の肢との間の後足重量の差である]。
前記MIAラットモデルにおける生化学的又は組織病理学的終点を測定するために、前記実験の動物数匹を殺すことができ、そして生化学的分析によって変形性関節炎の右膝関節及び対側の左膝関節の両方における遊離プロテオグリカンの量を決定することができる。対側の左膝関節における遊離プロテオグリカンの量は、健常な関節における遊離プロテオグリカンの量に関する基準値を提供する。本発明の組合せを投与した動物の変形性関節症の右膝関節におけるプロテオグリカンの量及びベヒクルのみを投与された動物の変形性関節症の右膝関節におけるプロテオグリカンの量を、それぞれ独立して、対側の左膝関節におけるプロテオグリカンの量と比較する。変形性関節症の右膝関節において欠損したプロテオグリカンの量は、対側の左膝関節対照と比較したプロテオグリカンの%欠損として表される。プロテオグリカン欠損の%阻害は、以下のとおりに計算される:
{[(ベヒクルを用いる関節からのプロテオグリカン欠損(%))−(本発明の組合せを用いる関節からのプロテオグリカン欠損)]÷(ベヒクルを用いる関節からのプロテオグリカン欠損(%))}×100。
{[(ベヒクルを用いる関節からのプロテオグリカン欠損(%))−(本発明の組合せを用いる関節からのプロテオグリカン欠損)]÷(ベヒクルを用いる関節からのプロテオグリカン欠損(%))}×100。
プロテオグリカン欠損の分析から推測されるMIAラットデータは、哺乳動物患者(ヒトを含む)における軟骨損傷及び炎症の阻害、及び/又は痛みの緩和に対して本発明の組合せが効果的であることを確立するであろう。
これらの経口投与による実験の結果は、欄が「IJFL(%+/−SEM)」〔ここで、IJFLは、関節機能制限の阻害[Inhibition of Joint Function Limitation]を意味する〕、「SDCES」〔ここで、SDCESは、軟骨浸食重篤度における有為減少[Significant Decrease In Cartilage Erosion Severity]を意味する〕、及び「SIJWHLE」〔ここで、SIJWHLEは、後肢浸食を伴わない関節における有意増加[Significant Increase in Joints Without Hind Limb Erosion]を意味する〕と標識されている表の形式で表すことができる。
後肢浸食を伴わない対照の割合は、正確連続的コクラン−アーミテージトレンド試験[Exact Sequential Cochran−Armitage Trend test](SAS[商標]Institute,1999)によって分析することができる。前記コクラン−アーミテージトレンド試験は、治療レベルが減少するに伴って陽性又は「イエス」応答者の割合が増加するか又は減少するかを決定したいときに用いられる。前記の特定の実験に対しては、増加した投与量によって増加した関節浸食がない動物の数が予測される。
リジット分析を用いて、全体的な浸食重篤度における差を決定することができる。このパラメーターは、浸食グレード(0=無浸食、I=表層又は中層に至る浸食、又はII=深層浸食)及び面積(小、中、及び大;各スコアにおける最も大きい浸食の面積を3分割することにより定量する)を、同時に考慮する。前記分析は、重篤度の各単位が異なるが、しかし単位間の数学的関係を帯びないことを認識する。
軟骨損傷及び炎症、及び/又は痛みにおける本発明の組合せの効果を測定するための別の動物モデルを、以下の生物学的方法10に記載する。
(生物学的方法10)
ウサギにおける実験的な変形性関節炎の誘発(ウサギにおけるEOA):
正常なウサギを麻酔し、そして右膝の前内側切開を実施する。前十字靱帯を見えるようにし、そして切開する。前記傷を閉じ、そしてその動物を個々のカゴに入れ、自由に運動及び食事をさせる。ウサギには、ベヒクル(水)又は本発明の組合せ〔MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩に対してそれぞれ独立して決定される〕を、30〜mg/kg/投与又は10〜mg/kg/投与で1日3回与えるが、しかし、前記組合せの各々の医薬は、実験される組合せの必要条件に従って、それぞれ独立して、別の投与量、例えば、3回で20mg/kg/日又は3回で60mg/kg/日で投与することができる。手術から8週間後に前記ウサギを安楽死させ、そして脛骨の近位末端及び大腿骨の遠位末端を、各動物から取り出す。
ウサギにおける実験的な変形性関節炎の誘発(ウサギにおけるEOA):
正常なウサギを麻酔し、そして右膝の前内側切開を実施する。前十字靱帯を見えるようにし、そして切開する。前記傷を閉じ、そしてその動物を個々のカゴに入れ、自由に運動及び食事をさせる。ウサギには、ベヒクル(水)又は本発明の組合せ〔MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩に対してそれぞれ独立して決定される〕を、30〜mg/kg/投与又は10〜mg/kg/投与で1日3回与えるが、しかし、前記組合せの各々の医薬は、実験される組合せの必要条件に従って、それぞれ独立して、別の投与量、例えば、3回で20mg/kg/日又は3回で60mg/kg/日で投与することができる。手術から8週間後に前記ウサギを安楽死させ、そして脛骨の近位末端及び大腿骨の遠位末端を、各動物から取り出す。
概観的グレード分け:
解剖顕微鏡(Stereozoom,Bausch&Lomb,Rochester,NY)の下で、大腿骨顆上及び脛骨プラトー上における軟骨変化を、別々にグレード分けする。以下の0〜4のスケールで浸食の深さをグレード分けする:グレード0=正常な表面;グレード1=最少の繊維形成又は表面のわずかに黄色がかった変色;グレード2=表層又は中層まで至る浸食;グレード3=深層まで至る浸食;グレード4=肋軟骨下の骨まで至る浸食。表面積の変化を測定し、そしてmm2で表す。典型的な標本は、組織学的グレード分け(下記参照)に用いることもできる。
解剖顕微鏡(Stereozoom,Bausch&Lomb,Rochester,NY)の下で、大腿骨顆上及び脛骨プラトー上における軟骨変化を、別々にグレード分けする。以下の0〜4のスケールで浸食の深さをグレード分けする:グレード0=正常な表面;グレード1=最少の繊維形成又は表面のわずかに黄色がかった変色;グレード2=表層又は中層まで至る浸食;グレード3=深層まで至る浸食;グレード4=肋軟骨下の骨まで至る浸食。表面積の変化を測定し、そしてmm2で表す。典型的な標本は、組織学的グレード分け(下記参照)に用いることもできる。
組織学的グレード分け:
大腿骨顆及び脛骨プラトーの損傷領域からの軟骨の矢状切片上で、組織学的評価を実施する。連続切片(5um)を調製し、そしてサフラニン−Oで染色する。Mankinらの組織学−組織化学的スケールを用い、独立した2つの観測装置によって、0〜14のスケールでOA損傷の重篤度をグレード分けする。このスケールは、サフラニン−O染色の欠損(スケール0〜4)、細胞変化(スケール0〜3)、血管による基準点の浸潤(スケール0〜1)、及び構造変化(スケール0〜6)に基づいて、OA損傷の重篤度を評価する。この後出のスケールにおいて、0は正常な軟骨構造を表し、そして6は、肋軟骨下の骨まで下がる軟骨の浸食を表す。このスコアリングシステムは、複数の断片において最も重篤な組織学的変化に基づく。
大腿骨顆及び脛骨プラトーの損傷領域からの軟骨の矢状切片上で、組織学的評価を実施する。連続切片(5um)を調製し、そしてサフラニン−Oで染色する。Mankinらの組織学−組織化学的スケールを用い、独立した2つの観測装置によって、0〜14のスケールでOA損傷の重篤度をグレード分けする。このスケールは、サフラニン−O染色の欠損(スケール0〜4)、細胞変化(スケール0〜3)、血管による基準点の浸潤(スケール0〜1)、及び構造変化(スケール0〜6)に基づいて、OA損傷の重篤度を評価する。この後出のスケールにおいて、0は正常な軟骨構造を表し、そして6は、肋軟骨下の骨まで下がる軟骨の浸食を表す。このスコアリングシステムは、複数の断片において最も重篤な組織学的変化に基づく。
中間の及び側方の膝区画からの滑膜の典型的な標本は、基底をなす組織から切り出される。前記標本を、固定し、包埋し、そして前記のとおり断片化(5um)し、そしてヘマトキシリン−エオシンで染色する。スコアリングの目的用に、各区画につき滑膜標本2つを試験し、そして各区画からの最も高いスコアを残す。平均スコアを計算し、そして全膝に対する単位とみなす。滑膜炎の重篤度は、3つの組織学的基準、すなわち、滑膜の生存細胞の肥厚(スケール0〜2);絨毛の過形成(スケール0〜3);及び単核細胞及び多形核細胞による細胞浸潤の程度(スケール0〜5)〔0は、正常構造を表す〕のスコアを加えて、独立した観察装置2つによって、0〜10のスケールでグレード分けする。
統計的分析:
平均値及びSEMを計算する。そしてマン・ホイットニーU検定を用いて統計的分析を実施した。
これらの実験の結果は、本発明の組合せが、脛骨プラトー上における損傷の大きさ及びおそらく脛骨中の又は大腿骨顆上の損傷を減少させ、更に測定されるのであれば、痛み緩和効果を示すであろうことを示すことが予測されたであろう。結論として、これらの結果は、本発明の組合せが軟骨に対する損傷及び痛みにおいて有意な阻害効果を有することを示すであろう。
平均値及びSEMを計算する。そしてマン・ホイットニーU検定を用いて統計的分析を実施した。
これらの実験の結果は、本発明の組合せが、脛骨プラトー上における損傷の大きさ及びおそらく脛骨中の又は大腿骨顆上の損傷を減少させ、更に測定されるのであれば、痛み緩和効果を示すであろうことを示すことが予測されたであろう。結論として、これらの結果は、本発明の組合せが軟骨に対する損傷及び痛みにおいて有意な阻害効果を有することを示すであろう。
前記実験は、本発明の組合せが、軟骨損傷及び炎症の阻害、及び/又は痛みの緩和に効果的であり、従ってヒトにおける変形性関節炎又は慢性関節リウマチ、及び他の哺乳動物の障害の治療に対して有用であることを確立したであろう。前記治療は、痛み若しくは炎症又は及び他の二次的症状を変調するだけの既存の治療よりも上の顕著な有利さを提供する。このモデルにおける本発明の組合せの有効性は、本発明の組合せが、軟骨損傷、痛み、及び/又は炎症の予防及び/又は治療において臨床的に有用な効果を有することを示すであろう。
前記疾病を治療するための、哺乳動物に対する、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩、及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩の、本発明の方法による投与は、必ずしもそうである必要はないが、前記化合物又はその塩の薬学的投与形態での投与であることが好ましい。
セレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、多様な種々の経口及び非経口の薬剤学的投与形態で、本発明の方法に従って、調製及び投与することができる。従って、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩、及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、注射により、すなわち、静脈内的に、筋肉内的に、皮膚内的に、皮下的に、十二指腸内的に、又は腹腔内的に投与することができる。また、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩、及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、吸入により、例えば、鼻腔内的に投与することもできる。更に、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩、及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、経皮的に投与することもできる。後出の投与形態が、活性成分として、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩、及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含むことができることが、当業者に明らかになろう。前記活性化合物は、一般的に、その製剤の約5重量%〜約95重量%の濃度で存在する。
セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩、及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩(すなわち、活性成分)から医薬組成物を調製するには、薬剤学的に許容することのできる担体が、固体又は液体であることができる。固体形態の調製物が好ましい。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤、及び分散顆粒を挙げることができる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる物質1つ以上であることができる。
粉末中では、担体は、微細に分割された活性成分と一緒の混合物中の微細に分割された固形物である。静脈内投与又は注入による投与に適している粉末を、凍結乾燥することができる。
錠剤中では、活性成分を、必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合し、そして所望の形状及び大きさに圧縮する。
前記粉末及び錠剤は、合計で約5%〜約70%の活性成分を含むことが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低温溶融ロウ、カカオ脂などである。用語「調製」は、その中に活性成分が(他の担体とともに又は他の担体を含まずに)担体によって周囲を囲まれている(従って活性成分はカプセルと関連している)カプセルを提供する担体としてのカプセル化物質による活性成分の製剤化が含まれるものとする。同様にカシェ剤及びロゼンジも包まれる。錠剤、粉剤、カプセル、ピル、カシェ剤、及びロゼンジは、経口投与に適した固形投与形態として用いることができる。
座薬の調製には、低温溶融ロウ(例えば、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物)を初めに溶融し、そして攪拌により前記活性成分をその中に均質に分散させる。続いて、溶融させた均質な混合物を都合のよいサイズの鋳型に注入し、放置して冷却することよって固化させる。
液体形態調製物には、溶液、懸濁液、及び乳液、例えば水溶液又は水プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射用に、液体調製物をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。
経口的使用に適した水溶液は、前記活性成分を水に溶解し、そして所望により適切な着色料、香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。
経口的使用に適した水性懸濁液は、微細に分割した活性成分を、粘着性の材料、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤を用いて水に分散させることによって調製することができる。
また、使用の少し前に経口投与用の液体形態調製物に変換することを意図した固形調製物も包含される。前記液体形態としては、溶液、懸濁液、及び乳液を挙げることができる。これらの調製物は、活性成分の他に、着色料、香料、安定化剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
前記医薬調製物は、単位投与形態であることが好ましい。前記形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位投与量に更に分割されている。前記単位投与形態は、個別量の調製物を含有する包装された調製物、例えば、パケット封入された錠剤、カプセル、及び瓶又はアンプル入り粉末であることができる。また、前記単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジそのものであることができ、あるいは前記単位投与形態は、前記のいずれかが適切な数で包装された形態であることもできる。
単位投与量調製物中の活性成分の量は、個々の適用及びその活性成分の効能に応じて0.01mg〜1000mg、好ましくは1mg〜500mgで変動又は調節することができる。また、前記組成物は、所望により他の共用可能な治療剤を含有することもできる。
前記疾病を治療するための医薬としての治療的用途においては、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、あるいはMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩のバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組み合わせを、治療する疾病又は障害の症状少なくとも1つを治療するのに有効な投与量で投与する。活性成分の開始投与量は、1日当たり約1mg/kg〜約100mg/kgが有効であろう。活性成分の1日当たりの投与量の範囲は、約25mg/kg〜約75mg/kgが好ましい。しかしながら、前記の投与量は、患者の必要条件、治療される状態の重篤度、並びに本発明の組合せ中で使用される特定のMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩及びバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩に応じて変動させることができる。個々の状況に適した投与量の決定は、前記のとおり、当業者の技術の範囲内である。典型的な投与量は、約0.1mg/kg〜約500mg/kg、理想的には約25〜約250mg/kgであり、前記の量が、治療される個々の疾病又は障害の治療に有効な量であろう。
イヌに対する好ましい組成物は、溶液、懸濁液、乳液、逆乳液、エリキシル、抽出物、チンキ剤、及び場合により治療されるイヌの飲み水に添加されることのある濃縮物からなる群から選択される経口摂取可能な液体経口投与形態を含む。当業者に周知の方法で製剤化された場合には、任意のこれらの液体投与形態を、治療されるイヌに直接投与するか、又は治療されるイヌの飲み水に添加することができる。一方、濃縮された液体形態は、最初に既定量の水に添加し、その水からアリコート量を回収して、イヌに直接的に投与するか又はイヌの飲み水に添加することができる。
或る好ましい組成物は、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩の、遅延した放出、持続した放出、及び/又は制御された放出を提供する。前記好ましい組成物には、軟骨分解の阻害を40%以上生じ、及び活性成分の血しょう濃度が2時間以上;好ましくは4時間以上;好ましくは8時間以上;より好ましくは12時間以上;更に好ましくは16時間以上;更により好ましくは20時間以上;及び最も好ましくは24時間以上、その活性成分のED40の少なくとも3倍となる全ての前記投与形態が含まれる。好ましくは、前記投与形態には、軟骨分解の阻害を40%以上生じ、及び活性成分の血しょう濃度が2時間以上;好ましくは2時間以上;好ましくは8時間以上;より好ましくは12時間以上;更に好ましくは20時間以上;及び最も好ましくは24時間以上、その活性成分のED40の少なくとも5倍となる前記投与形態が含まれる。より好ましくは、前記投与形態には、軟骨分解の阻害を50%以上生じ、及び活性成分の血しょう濃度が2時間以上;好ましくは4時間以上;好ましくは8時間以上;より好ましくは12時間以上;更に好ましくは20時間以上;及び最も好ましくは24時間以上、その活性成分のED40の少なくとも5倍となる前記投与形態が含まれる。
以下の製剤実施例1〜8は、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩を記載されているようにそれぞれ独立して別々に製剤化する本発明の医薬組成物を説明する。製剤がMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含むときには、軟骨損傷治療有効量又は抗変形性関節症有効量のMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む。製剤がバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含むときには、痛み緩和有効量又は抗炎症有効量のバルデコキシブ又はセレコキシブを含む。この実施例は、単なる典型例であり、どのような観点においても本発明を制限しない。
(製剤実施例1)
錠剤製剤:
錠剤製剤:
MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ、ラクトース、及びコーンスターチ(混合用)を、均等にブレンドする。コーンスターチ(ペースト用)を、水200mL中に懸濁し、そして攪拌しながら加熱して、ペーストを形成する。前記ペーストを用いて、混合された粉末を顆粒化する。湿った顆粒を、No.8ハンドスクリーンを通過させ、そして80℃で乾燥させる。乾燥した顆粒を、1%ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化し、そして錠剤へと圧縮する。前記錠剤は、軟骨損傷の阻害又は変形性関節炎の治療に対して、あるいは痛みの緩和又は炎症の阻害に対して、1日当たり1回〜4回、ヒトに投与することができる。
(製剤実施例2)
コートされた錠剤:
製剤実施例1の錠剤を、慣習的方法により、スクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカントゴム、及び着色剤のコーティングでコートする。
コートされた錠剤:
製剤実施例1の錠剤を、慣習的方法により、スクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカントゴム、及び着色剤のコーティングでコートする。
(製剤実施例3)
注射ビン:
二回蒸留水3L中で、MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ500g及びリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを、2M塩酸を用いて、pH6.5に調整する。その溶液を無菌濾過し、そしてろ液を注射ビン中に充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射ビンは、MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ25mgを含む。
注射ビン:
二回蒸留水3L中で、MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ500g及びリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを、2M塩酸を用いて、pH6.5に調整する。その溶液を無菌濾過し、そしてろ液を注射ビン中に充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射ビンは、MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ25mgを含む。
(製剤実施例4)
坐剤:
MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ25g、大豆レシチン100g、及びカカオ脂1400gの混合物を溶融し、鋳型に注入し、そして放置して冷却する。各坐剤は、MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ25mgを含む。
坐剤:
MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ25g、大豆レシチン100g、及びカカオ脂1400gの混合物を溶融し、鋳型に注入し、そして放置して冷却する。各坐剤は、MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ25mgを含む。
(製剤実施例5)
溶液:
二回蒸留水940mL中で、MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ1g、NaH2PO4・12H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48g、及び塩化ベンザルコニウム0.1gから、溶液を調製する。その溶液のpHを、2M塩酸を用いて、pH6.8に調整する。その溶液を、二回蒸留水で1.0Lまで希釈し、そして放射線照射により滅菌する。体積25mLの前記溶液は、MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ25mgを含む。
溶液:
二回蒸留水940mL中で、MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ1g、NaH2PO4・12H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48g、及び塩化ベンザルコニウム0.1gから、溶液を調製する。その溶液のpHを、2M塩酸を用いて、pH6.8に調整する。その溶液を、二回蒸留水で1.0Lまで希釈し、そして放射線照射により滅菌する。体積25mLの前記溶液は、MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ25mgを含む。
(製剤実施例6)
軟膏:
MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ500mgを、無菌条件下で、石油ゼリー99.5gと混合する。前記軟膏の5gポーションは、MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ25mgを含む。
軟膏:
MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ500mgを、無菌条件下で、石油ゼリー99.5gと混合する。前記軟膏の5gポーションは、MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ25mgを含む。
(製剤実施例7)
カプセル:
MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ2kgを、慣習的方法で、各カプセルがMMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ25mgを含むように、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
カプセル:
MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ2kgを、慣習的方法で、各カプセルがMMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ25mgを含むように、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
(製剤実施例8)
アンプル:
MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ2.5kgの溶液を、二回蒸留水60L中に溶解する。その溶液を無菌濾過し、そしてそのろ液をアンプル中に充填する。前記アンプルを、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各アンプルは、MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ25mgを含む。
アンプル:
MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ2.5kgの溶液を、二回蒸留水60L中に溶解する。その溶液を無菌濾過し、そしてそのろ液をアンプル中に充填する。前記アンプルを、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各アンプルは、MMP−13アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ25mgを含む。
以下の製剤実施例9〜16は、薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に本発明の組合せを単独の製剤中に含有する本発明の医薬組成物を説明する。この実施例は、単なる典型例であり、どのような観点においても本発明を制限しない。
(製剤実施例9)
錠剤製剤:
錠剤製剤:
MMP−13アロステリック阻害剤、バルデコキシブ又はセレコキシブ、ラクトース、及びコーンスターチ(混合用)を、均等にブレンドする。コーンスターチ(ペースト用)を、水200mL中に懸濁し、そして攪拌しながら加熱して、ペーストを形成する。前記ペーストを用いて、混合された粉末を顆粒化する。湿った顆粒を、No.8ハンドスクリーンを通過させ、そして80℃で乾燥させる。乾燥した顆粒を、1%ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化し、そして錠剤へと圧縮する。前記錠剤は、前記疾病の1つの治療に対して、1日当たり1回〜4回、ヒトに投与することができる。
(製剤実施例10)
コートされた錠剤:
製剤実施例9の錠剤を、慣習的方法により、スクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカントゴム、及び着色剤のコーティングでコートする。
コートされた錠剤:
製剤実施例9の錠剤を、慣習的方法により、スクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカントゴム、及び着色剤のコーティングでコートする。
(製剤実施例11)
注射ビン:
二回蒸留水3L中で、バルデコキシブ又はセレコキシブ250g、MMP−13アロステリック阻害剤500g、及びリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを、2M塩酸を用いてpH6.5に調整する。その溶液を無菌濾過し、そしてろ液を注射ビン中に充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射ビンは、バルデコキシブ又はセレコキシブ12.5mg及びMMP−13アロステリック阻害剤25mgを含む。
注射ビン:
二回蒸留水3L中で、バルデコキシブ又はセレコキシブ250g、MMP−13アロステリック阻害剤500g、及びリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを、2M塩酸を用いてpH6.5に調整する。その溶液を無菌濾過し、そしてろ液を注射ビン中に充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射ビンは、バルデコキシブ又はセレコキシブ12.5mg及びMMP−13アロステリック阻害剤25mgを含む。
(製剤実施例12)
坐剤:
バルデコキシブ又はセレコキシブ50g、MMP−13アロステリック阻害剤25g、大豆レシチン100g、及びカカオ脂1400gの混合物を溶融し、鋳型に注入し、そして放置して冷却する。各坐剤は、バルデコキシブ又はセレコキシブ50mg及びMMP−13アロステリック阻害剤25mgを含む。
坐剤:
バルデコキシブ又はセレコキシブ50g、MMP−13アロステリック阻害剤25g、大豆レシチン100g、及びカカオ脂1400gの混合物を溶融し、鋳型に注入し、そして放置して冷却する。各坐剤は、バルデコキシブ又はセレコキシブ50mg及びMMP−13アロステリック阻害剤25mgを含む。
(製剤実施例13)
溶液:
二回蒸留水940mL中で、バルデコキシブ又はセレコキシブ0.5g、MMP−13アロステリック阻害剤1g、NaH2PO4・12H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48g、及び塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。その溶液のpHを、2M塩酸を用いて、pH6.8に調整する。その溶液を、二回蒸留水で1.0Lまで希釈し、そして放射線照射により滅菌する。体積25mLの前記溶液は、バルデコキシブ又はセレコキシブ12.5mg及びMMP−13アロステリック阻害剤25mgを含む。
溶液:
二回蒸留水940mL中で、バルデコキシブ又はセレコキシブ0.5g、MMP−13アロステリック阻害剤1g、NaH2PO4・12H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48g、及び塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。その溶液のpHを、2M塩酸を用いて、pH6.8に調整する。その溶液を、二回蒸留水で1.0Lまで希釈し、そして放射線照射により滅菌する。体積25mLの前記溶液は、バルデコキシブ又はセレコキシブ12.5mg及びMMP−13アロステリック阻害剤25mgを含む。
(製剤実施例14)
軟膏:
バルデコキシブ又はセレコキシブ100mg、MMP−13アロステリック阻害剤(ナトリウム塩)500mgを、無菌条件下で、石油ゼリー99.4gと混合する。前記軟膏の5gポーションは、バルデコキシブ又はセレコキシブ5mg及びMMP−13アロステリック阻害剤ナトリウム塩25mgを含む。
軟膏:
バルデコキシブ又はセレコキシブ100mg、MMP−13アロステリック阻害剤(ナトリウム塩)500mgを、無菌条件下で、石油ゼリー99.4gと混合する。前記軟膏の5gポーションは、バルデコキシブ又はセレコキシブ5mg及びMMP−13アロステリック阻害剤ナトリウム塩25mgを含む。
(製剤実施例15)
カプセル:
バルデコキシブ又はセレコキシブ2kg及びMMP−13アロステリック阻害剤(塩酸塩)20kgを、慣習的方法で、各カプセルがバルデコキシブ又はセレコキシブ25mg及びMMP−13アロステリック阻害剤(塩酸塩)250mgを含むように、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
カプセル:
バルデコキシブ又はセレコキシブ2kg及びMMP−13アロステリック阻害剤(塩酸塩)20kgを、慣習的方法で、各カプセルがバルデコキシブ又はセレコキシブ25mg及びMMP−13アロステリック阻害剤(塩酸塩)250mgを含むように、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
(製剤実施例16)
アンプル:
バルデコキシブ又はセレコキシブ2.5kg及びMMP−13アロステリック阻害剤2.5kgの溶液を、二回蒸留水60L中に溶解する。その溶液を無菌濾過し、そしてそのろ液をアンプル中に充填する。前記アンプルを、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各アンプルは、バルデコキシブ又はセレコキシブ、及びMMP−13アロステリック阻害剤の各々25mgを含む。
アンプル:
バルデコキシブ又はセレコキシブ2.5kg及びMMP−13アロステリック阻害剤2.5kgの溶液を、二回蒸留水60L中に溶解する。その溶液を無菌濾過し、そしてそのろ液をアンプル中に充填する。前記アンプルを、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各アンプルは、バルデコキシブ又はセレコキシブ、及びMMP−13アロステリック阻害剤の各々25mgを含む。
前記のように、同時投与に対しては、一つのカプセル、錠剤、アンプル、溶液などの中にバルデコキシブ又はセレコキシブ及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩を一緒に製剤化することが望ましいであろうが、本発明を実施する上で必要でない。あるいは、本発明の組合せのバルデコキシブ又はセレコキシブ及びMMP−13アロステリック阻害剤、又は薬剤学的に許容することのできるそれらの塩を、任意の形態、例えば、製剤実施例1〜16のいずれかに記載の形態でそれぞれ独立して製剤化し、そして同時に又は異なる時間に投与することができる。
以下の製剤実施例17及び18は、本発明の組合せの活性成分の個別の製剤及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、本発明の医薬組成物を説明する。この実施例は、単なる典型例であり、どのような観点においても本発明を制限しない。
(製剤実施例17)
MMP−13アロステリック阻害剤の錠剤製剤:
MMP−13アロステリック阻害剤の錠剤製剤:
MMP−13アロステリック阻害剤、ラクトース、及びコーンスターチ(混合用)を、均等にブレンドする。コーンスターチ(ペースト用)を、水200mL中に懸濁し、そして攪拌しながら加熱して、ペーストを形成する。前記ペーストを用いて、混合された粉末を顆粒化する。湿った顆粒を、No.8ハンドスクリーンを通過させ、そして80℃で乾燥させる。乾燥した顆粒を、1%ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化し、そして錠剤へと圧縮する。
バルデコキシブ又はセレコキシブの注射ビン製剤:
二回蒸留水3L中で、バルデコキシブ又はセレコキシブ500g及びリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを、2M塩酸を用いて、pH6.5に調整する。その溶液を無菌濾過し、そしてろ液を注射ビン中に充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射ビンは、バルデコキシブ又はセレコキシブ25mgを含む。
二回蒸留水3L中で、バルデコキシブ又はセレコキシブ500g及びリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを、2M塩酸を用いて、pH6.5に調整する。その溶液を無菌濾過し、そしてろ液を注射ビン中に充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射ビンは、バルデコキシブ又はセレコキシブ25mgを含む。
MMP−13アロステリック阻害剤を含む前記錠剤は、前記疾病の治療のために、1日当たり1回〜4回、ヒトに投与することができ、及びバルデコキシブ又はセレコキシブを含む前記注射溶液は、1日当たり1回〜2回、ヒトに投与することができ、ここで、注射による前記投与は、場合により、前記疾病の治療のために、前記錠剤の投与と同時であるか、又は異なる時間であることができる。
(製剤実施例18)
MMP−13アロステリック阻害剤を含むコートされた錠剤:
製剤実施例17の錠剤を、慣習的方法により、スクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカントゴム、及び着色剤のコーティングでコートする。
MMP−13アロステリック阻害剤を含むコートされた錠剤:
製剤実施例17の錠剤を、慣習的方法により、スクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカントゴム、及び着色剤のコーティングでコートする。
バルデコキシブ又はセレコキシブを含むカプセル:
バルデコキシブ又はセレコキシブ2kgを、慣習的方法で、各カプセルがバルデコキシブ又はセレコキシブ25mgを含むように、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
バルデコキシブ又はセレコキシブ2kgを、慣習的方法で、各カプセルがバルデコキシブ又はセレコキシブ25mgを含むように、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
MMP−13アロステリック阻害剤を含む前記コートされた錠剤は、前記疾病の治療のために、1日当たり1回〜4回、ヒトに投与することができ、及びバルデコキシブ又はセレコキシブを含むカプセルは、1日当たり1回〜2回、ヒトに投与することができ、ここで、前記カプセルの投与は、場合により、前記疾病の治療のために、前記錠剤の投与と同時であるか、又は異なる時間であることができる。
また更に、本発明の組合せを哺乳動物に投与して前記疾病又は障害を治療することを含む本発明の方法が、同時に、異なる疾病の治療に用いることができることを認められたい。例えば、本発明の組合せによるバルデコキシブ又はセレコキシブの投与を、炎症、関節炎の痛み、月経痙攣に関連する痛み、及び片頭痛の治療に対して前記のとおりに実施し、それと同時に、MMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、OAの治療又は軟骨損傷の阻害のために投与することができる。
前記のように、疾病、例えば、OA(軟骨損傷を含む)に対して、既存の治療は、痛み又は二次的症状を変調するものの疾病変調効果を示さないが、本発明の方法は、既存の治療よりも明らかな有利さを提供する。
本発明のいくつかの特定の態様を参照して本発明を記載及び説明してきたが、当業者であれば本発明の精神及び範囲から逸脱することなく前記手順及びプロトコルに対して種々の適応、変化、修飾、置換、削除、又は追加を行うことができることが認められよう。従って、本発明は、特許請求の範囲の各請求項の範囲により規定され、また、前記請求項は、合理的な限り広く解釈されるものとする。
以上、本発明の方法を説明してきたが、本発明の種々の態様を特許請求の範囲に記載する。
Claims (10)
- バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む、組合せ。
- バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、疎水性基並びに第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターを含むMMP−13アロステリック阻害剤とを含む組合せであって、
(a)前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され:
(i)第一水素結合アクセプター,0.00,0.00,0.00;
(ii)第二水素結合アクセプター,5.08,2.23,0.0;
(iii)第一疎水性基,−1.52,−3.06,−0.23;及び
(b)前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ、±1.0Å及び±1.5Åである、前記組合せ。 - バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、第一疎水性基及び第二疎水性基並びに第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターを含むMMP−13アロステリック阻害剤とを含む組合せであって、
(a)前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され:
(i)第一水素結合アクセプター,0.00,0.00,0.00;
(ii)第二水素結合アクセプター,5.08,2.23,0.0;
(iii)第一疎水性基,−1.52,−3.06,−0.23;
(iv)第二疎水性基,9.07,0.00,0.00;及び
(b)前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ±1.0Å及び±1.5Åである、前記組合せ。 - バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 軟骨損傷の治療が必要な哺乳動物において軟骨損傷を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
- 炎症の治療が必要な哺乳動物において炎症を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
- 慢性関節リウマチの治療が必要な哺乳動物において慢性関節リウマチを治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
- 変形性関節炎の治療が必要な哺乳動物において変形性関節炎を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
- 乾癬性関節炎の治療が必要な哺乳動物において乾癬性関節炎を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
- 痛みの治療が必要な哺乳動物において痛みを治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とMMP−13アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
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