JP2006502991A - マトリックスメタロプロテイナーゼ−13のアロステリックアルキン阻害剤とセレコキシブまたはバルデコキシブではないシクロオキシゲナーゼ−2の選択的阻害剤との組合せ物 - Google Patents
マトリックスメタロプロテイナーゼ−13のアロステリックアルキン阻害剤とセレコキシブまたはバルデコキシブではないシクロオキシゲナーゼ−2の選択的阻害剤との組合せ物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明はMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と共に含む組合せ物を提供する。本発明はまた、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と共に含む本発明の組合せ物を、MMP−13およびシクロオキシゲナーゼ−2の阻害に応答する疾患に罹患した患者に投与することを含む該疾患の治療方法を提供する。本発明はまた、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と共に含む本発明の組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、NSAIDまたは製薬上許容しうるその塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物を提供する。本発明はまたMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、NSAIDまたは製薬上許容しうるその塩と共に含む本発明の組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、NSAIDまたはその製薬上許容しうる塩と共に含む本発明の組合せ物を、MMP−13およびシクロオキシゲナーゼ−1またはシクロオキシゲナーゼ−2の阻害に応答する疾患に罹患した患者に投与することを含む該疾患の治療方法を提供する。本発明の組合せ物はまた、治療される疾患に応じて別の薬剤と更に組み合わせてよい。
Description
本発明はマトリックスメタロプロテイナーゼ−13のアロステリックアルキン阻害剤とセレコキシブまたはバルデコキシブではないシクロオキシゲナーゼ−2の選択的阻害剤または園製薬上許容しうる塩との組合せ物、組合せ物を含む医薬組成物、および、軟骨損傷を含む結合組織崩壊を特徴とする疾患および炎症または疼痛を治療するための組合せ物の使用方法を提供する。
米国人二千三百万人超が何らかの形態の関節炎を有している。種々の形態の関節炎のうち、骨関節炎(OA)が最も多数であり、二千万人の米国人が罹患している。関節軟骨および隣接する骨の崩壊を特徴とするOAは疼痛および硬直を誘発する場合がある慢性障害である。慢性関節リューマチ(RA)は二百十万人超の米国人が罹患しており、関節の内張層、軟骨および骨を冒す自己免疫疾患である。
アスピリンおよび従来の非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、例えばイブプロフェン、ジクロフェナクおよびナプロキセンはOAおよびRA関連の疼痛の治療のために用いられる主要な薬剤である。これらの薬剤はアラキドン酸からの細胞膜脂質のシクロオキシゲナーゼ媒介変換をブロックすることによりプロスタグランジンの放出を抑制する。
2種の形態のCOX、即ちシクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)と通常称される構成的なアイソフォーム、および、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)と通常称される誘導性のアイソフォームが現在知られており、後者の発現は炎症の部位においてアップレギュレートされる。COX−1は生理学的役割を果たし、胃腸および腎臓の保護に関与していると考えられる。一方、COX−2は病理学的役割を果たし、炎症状態において存在する優勢なアイソフォームであると考えられている。典型的にはCOX−1およびCOX−2の両方の非選択的な阻害剤であった従来のCOX阻害剤の治療上の使用は、薬剤関連の副作用、例えば致命的な潰瘍および腎毒性のために、限定されている。COX−2を選択的に阻害する化合物はCOX−1阻害に関わっていた有害な副作用を伴うことなく抗炎症作用を発揮する。
バルデコキシブは骨関節炎(OA)および成人慢性関節リューマチ(RA)の徴候および症状の治療;および月経痛に関わる疼痛の治療のために米国食品医薬品局(FDA)により2001年に認可されたCOX−2特異的阻害剤である。バルデコキシブ錠剤はBEXTRA(R)の商品名の下に販売されている。バルデコキシブを用いた種々の臨床試験の複合的分析において、バルデコキシブはイブプロフェン、ジクロフェナクおよびナプロキセンのような試験された従来のNSAIDよりも有意に良好な全体的上部胃腸の安全性プロファイル(潰瘍、穿孔、閉塞およびGI出血)を示しながら、十分な耐容性を示した。
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)は大部分の哺乳類に存在する天然の酵素である。ストロメリシン−1およびゼラチナーゼAはマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)ファミリーのメンバーである。他のメンバーには線維芽細胞コラゲナーゼ(MMP−1)、好中球コラゲナーゼ(MMP−8)、ゼラチナーゼB(92kDaゼラチナーゼ)(MMP−9)、ストロメリシン−2(MMP−10)、ストロメリシン−3(MMP−11)、マトリリシン(MMP−7)、コラゲナーゼ3(MMP−13)および他の新しく発見された膜関連マトリックスメタロプロテイナーゼが包含される。
MMPの過剰発現または活性化またはMMPとその内因性阻害剤、例えばメタロプロテイナーゼの組織阻害剤(TIMP)との間の不均衡は、細胞外マトリックスまたは結合組織の崩壊を特徴とする疾患の発症における要因として示唆されている。これらの疾患には、慢性関節リューマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周病、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃の潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血性心不全をもたらす新内膜増殖、および、腫瘍転移が包含される。
現在知られているMMP阻害剤に関する主な制約事項は何れかの特定のMMP酵素に対する特異性の欠如である。最近のデータによれば、特定のMMP酵素は一部の疾患に関わっており、他に対しては作用を有さないことが明らかになった。MMPは一般的にはその基質特異性に基づいて分類され、そして、実際は、MMP−1、MMP−8およびMMP−13のコラゲナーゼスーパーファミリーがネイティブの間質性コラーゲンを選択的に分解し、そして即ち、このような間質性コラーゲン組織に関連した疾患にのみ関わっている。このことはMMP−13は単独で乳癌に過剰発現されるのに対し、MMP−1は単独で乳頭状癌に過剰発現されるという最近の発見により裏付けられている(Chen等、J.Am.Chem.Soc.,2000;122:9648−9654参照)。
何れかの特定のMMP酵素に対する特異性の欠如に関わる現在知られているMMP阻害剤の別の主な制約事項は、複数のMMP酵素および/または腫瘍壊死因子アルファ変換酵素(TACE)の阻害に関わる望ましくない副作用の発生である。このような副作用の一例は筋骨格症候群(MSS)である。
MMP−13の阻害剤の報告例は少ないと考えられる。WAY−170523と命名された化合物は上記Chen等、2000により報告されており、そして数種の他の化合物がPCT国際公開公報第01/63244A1号においてMMP−13の選択的阻害剤であるとして報告されている。更にまた、米国特許6,008,234号はMMP−13の阻害剤を開示している。これらの阻害剤はMMP−13上の触媒性亜鉛カチオンに連結、配位または結合する官能基を含んでいる。しかしながら、これらの場合の選択性とは、他のMMP酵素僅か1種に対して、5倍または10倍高値であるのみのMMP−13阻害を意味する。更に、MMP−13の選択的または非アロステリックなアルキン阻害剤は何れの哺乳類における何れの疾患の治療のためにも、市販されていない。
本出願人等は以前に信頼性のある薬理学的および薬物動態活性をインビボで示すMMP−13の高度に選択的な阻害剤を発見している。これらの阻害剤は以前に出願した特許出願の対象であった。
本出願人等の阻害剤は、相対的力価の点、および、他のMMP酵素の数の点の両方に関し、他のMMP酵素と比較した場合のMMP−13に対する選択性が従来の阻害剤よりも高値である。例えば、本出願人等の阻害剤の一部は5種以上の他のMMPと比較した場合にMMP−13に対する選択性が100倍以上であり、骨関節炎の動物モデルにおいて薬効を有することもわかっている。
本出願人等の阻害剤の観察された選択性はアロステリック部位におけるMMP−13への阻害剤の結合、および更には、酵素の触媒性亜鉛への結合が関与しない結合様式に起因すると考えられる。この後者の結合様式はMMP−13阻害剤の力価のために必要であると誤って理解する者もあった。
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩とセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩との複合剤が軟骨損傷のような結合組織への損傷を特徴とする疾患の治療のために特に有用であるという本出願人等の発見を記載する。本発明により哺乳類における軟骨損傷のような結合組織への損傷を特徴とする疾患、例えば骨関節炎、心疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症または骨粗鬆症の治療のために必要であることは、組合せ物の治療有効量を治療を要する哺乳類に投与することであり、ここで、組合せ物は、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と共に含む。以下に記載するとおり、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩と、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤または製薬上許容しうるその塩との本発明の組合せ物は、MMP−13の従来の選択的阻害剤とCOX阻害剤とのいかなる組合せ物よりも多くの利点を有する。
本発明はMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩をセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と共に含む組合せ物を提供する。
別の本発明の実施態様はロフェコキシブまたは製薬上許容しうるその塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物である。
他の本発明の実施態様は、下記:
1.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、下記式(A):
[式中、
W1はO、SまたはNR3であり、ここでR3は水素、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシルまたはシアノであり;
1.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、下記式(A):
W1はO、SまたはNR3であり、ここでR3は水素、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシルまたはシアノであり;
W2は下記:
水素;
トリフルオロメチル;
NH2;
(C1−C10)アルキルN(H);
[(C1−C10)アルキル]2N、ここで各(C1−C10)アルキル部分は同じかまたは異なっているもの;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C6)アルケニル;
(C3−C6)アルキニル;
フェニル;
ナフチル;
フェニル−(C1−C10)アルキル;
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C10)アルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む芳香族の5員または6員の単環の複素環;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜3個を含む非芳香族の5員または6員の単環の複素環;
から選択され;
水素;
トリフルオロメチル;
NH2;
(C1−C10)アルキルN(H);
[(C1−C10)アルキル]2N、ここで各(C1−C10)アルキル部分は同じかまたは異なっているもの;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C6)アルケニル;
(C3−C6)アルキニル;
フェニル;
ナフチル;
フェニル−(C1−C10)アルキル;
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C10)アルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む芳香族の5員または6員の単環の複素環;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜3個を含む非芳香族の5員または6員の単環の複素環;
から選択され;
ここでW2において各(C1−C10)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、フェニル、ナフチル、フェニル−(C1−C10)アルキル、ナフチル−(C1−C10)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C10)アルキル、芳香族複素環および非芳香族複素環基は独立して未置換であるか、または、ハロ、NH2、(C1−C10)アルキルN(H)、[(C1−C10)アルキル]2N、ここで各(C1−C10)アルキル部分は同じかまたは異なっているもの、シアノ、トリハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシル、C(=O)OR4、−OR4およびSR4から選択される同じかまたは異なっていてよい基1〜3個で置換されており;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであるか;または、
W2とW1は一緒になって式W3=X4−Nのジラジカル基W2−W1を形成し;
W3はNまたはCR5であり、ここでR5は下記:
水素;
OR6;
SR6;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1個である3〜8環員を含む飽和複素環;
フェニル;
ナフチル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む(C5−C10)ヘテロアリール;
フェニル−(C1−C10)アルキル;および、
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
から選択され;
R6は水素、(C1−C6)アルキル、フェニル−(C1−C10)アルキルおよびナフチル−(C1−C10)アルキルから選択され;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであるか;または、
W2とW1は一緒になって式W3=X4−Nのジラジカル基W2−W1を形成し;
W3はNまたはCR5であり、ここでR5は下記:
水素;
OR6;
SR6;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1個である3〜8環員を含む飽和複素環;
フェニル;
ナフチル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む(C5−C10)ヘテロアリール;
フェニル−(C1−C10)アルキル;および、
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
から選択され;
R6は水素、(C1−C6)アルキル、フェニル−(C1−C10)アルキルおよびナフチル−(C1−C10)アルキルから選択され;
ここでW3において各(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、飽和複素環、フェニル、ナフチル、(C5−C10)ヘテロアリール、フェニル(C1−C10)アルキルおよびナフチル(C1−C10)アルキル基は独立して未置換であるか、または、(CH2)p−OHまたは(CH2)p−NH2で置換されており;
pは0〜4の整数であり;
X4はNまたはCR7であり、ここでR7は下記:
水素;
NR8R9;
OR8;
SR8;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘ
テロ原子1個である3〜8環員を含む飽和複素環;
フェニル;
ナフチル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む(C5−C10)ヘテロアリール;
フェニル−(C1−C10)アルキル;および、
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
から選択され;
R8およびR9は同じかまたは異なっていて、水素;(C1−C6)アルキル;フェニル−(C1−C10)アルキル;およびナフチル−(C1−C10)アルキルから選択され;
pは0〜4の整数であり;
X4はNまたはCR7であり、ここでR7は下記:
水素;
NR8R9;
OR8;
SR8;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘ
テロ原子1個である3〜8環員を含む飽和複素環;
フェニル;
ナフチル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む(C5−C10)ヘテロアリール;
フェニル−(C1−C10)アルキル;および、
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
から選択され;
R8およびR9は同じかまたは異なっていて、水素;(C1−C6)アルキル;フェニル−(C1−C10)アルキル;およびナフチル−(C1−C10)アルキルから選択され;
ここでX4において各(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、飽和複素環、フェニル、ナフチル、(C5−C10)ヘテロアリール、フェニル(C1−C10)アルキルおよびナフチル(C1−C10)アルキル基は独立して未置換であるか、または、(CH2)p−OHまたは(CH2)p−NH2で置換されており、ここでpは0〜4の整数であり;
X1、X2およびX3は相互に独立してNまたはC−Rであり、ここでRは下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
ヒドロキシル;
(C1−C6)アルコキシ;
ハロ;
トリフルオロメチル;
シアノ;
ニトロ;
S(O)n1R4、ここでR4は上記のとおり定義されるもの;
NR10R11;
ここでn1は0〜2の整数であり;
R10およびR11は同じかまたは異なっていて、独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
フェニル−(C1−C10)アルキル;および、
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
から選択されるか;または、
R10とR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R10およびR11が結合している窒素原子、および場合によりO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択される第2のヘテロ原子を含む5員または6員の環を形成するもの;から選択され、
X1、X2およびX3は相互に独立してNまたはC−Rであり、ここでRは下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
ヒドロキシル;
(C1−C6)アルコキシ;
ハロ;
トリフルオロメチル;
シアノ;
ニトロ;
S(O)n1R4、ここでR4は上記のとおり定義されるもの;
NR10R11;
ここでn1は0〜2の整数であり;
R10およびR11は同じかまたは異なっていて、独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
フェニル−(C1−C10)アルキル;および、
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
から選択されるか;または、
R10とR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R10およびR11が結合している窒素原子、および場合によりO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択される第2のヘテロ原子を含む5員または6員の環を形成するもの;から選択され、
ここで、基X1、X2およびX3の2個より多くが同時に窒素原子であることはなく;
nは0〜8の整数であり;
ZはC(R12)(R13)であり;
各R12およびR13は相互に独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
ハロ;
NH2;
(C1−C6)アルキルN(H);
[(C1−C6)アルキル]2N、ここで各(C1−C6)アルキル部分は同じかまたは異
なっているもの;
OR4;
SR4;および、
C(=O)OR4、ここでR4は前述の通り定義されるもの;
から選択されるか;または、
同じ炭素原子上のR12およびR13はそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し;そして、
Zは、R12基2個が存在せず、そしてnが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合1個を含むことができ;そして、
Zは、R12基4個が存在しないか、またはR12基3個およびR13基1個が存在せず、そして、nが3〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合2個を含むことができ;そして、
Zは、R12およびR13の各々2個が存在せず、そしてnが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合1個を含むことができ;そして、
Zは、R12およびR13の各々4個が存在せず、そしてnが4〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合2個を含むことができ;そして、
Z中のC(R12)(R13)基1個はO、N(H)、N(C1−C10)アルキル、S、S(O)またはS(O)2で置き換えられることができ;
nは0〜8の整数であり;
ZはC(R12)(R13)であり;
各R12およびR13は相互に独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
ハロ;
NH2;
(C1−C6)アルキルN(H);
[(C1−C6)アルキル]2N、ここで各(C1−C6)アルキル部分は同じかまたは異
なっているもの;
OR4;
SR4;および、
C(=O)OR4、ここでR4は前述の通り定義されるもの;
から選択されるか;または、
同じ炭素原子上のR12およびR13はそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し;そして、
Zは、R12基2個が存在せず、そしてnが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合1個を含むことができ;そして、
Zは、R12基4個が存在しないか、またはR12基3個およびR13基1個が存在せず、そして、nが3〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合2個を含むことができ;そして、
Zは、R12およびR13の各々2個が存在せず、そしてnが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合1個を含むことができ;そして、
Zは、R12およびR13の各々4個が存在せず、そしてnが4〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合2個を含むことができ;そして、
Z中のC(R12)(R13)基1個はO、N(H)、N(C1−C10)アルキル、S、S(O)またはS(O)2で置き換えられることができ;
Aは下記:
フェニル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む芳香族の5員または6員の単環の複素環;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜5個を含む非芳香族の5員または6員の単環;
ナフチル;
5員または6員の環から独立して選択される芳香族環2個を含む芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜6個を含むもの;
芳香族の5員または6員の環1個および非芳香族の5員または6員の環1個を含む芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜6個を含むもの;
5員または6員の環から独立して選択される非芳香族環2個を含む非芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜4個を含むもの;
から選択され;
フェニル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む芳香族の5員または6員の単環の複素環;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜5個を含む非芳香族の5員または6員の単環;
ナフチル;
5員または6員の環から独立して選択される芳香族環2個を含む芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜6個を含むもの;
芳香族の5員または6員の環1個および非芳香族の5員または6員の環1個を含む芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜6個を含むもの;
5員または6員の環から独立して選択される非芳香族環2個を含む非芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜4個を含むもの;
から選択され;
各R2は同じかまたは異なっていて、独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
ハロ;
シアノ;
ニトロ;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
NR10R11;
OR14;
SR14;
S(O)R14;
S(O)2R14;
(C1−C6)アシル;
(CH2)kNR10R11;
X5(CH2)kNR10R11;
(CH2)kSO2NR14R15;
X5(CH2)kC(=O)OR14;
(CH2)kC(=O)OR14;
X5(CH2)kC(=O)NR14R15;
(CH2)kC(=O)NR14R15;および、
X6−R16;
から選択され;
X5はO、S、N(H)またはN(C1−C6)アルキルであり;
kは0〜3の整数であり;
R10およびR11は前述の通り定義され;
R14およびR15は同じかまたは異なっていて、独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;
X6は単結合、−CH2−、OまたはS、S(O)またはS(O)2であり;
R16は下記:
フェニル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む芳香族の5員または6員の単環の複素環;
シクロペンチル;
シクロヘキシル;および、
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜3個を含む非芳香族の5員または6員の単環の複素環;
から選択され;
水素;
(C1−C6)アルキル;
ハロ;
シアノ;
ニトロ;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
NR10R11;
OR14;
SR14;
S(O)R14;
S(O)2R14;
(C1−C6)アシル;
(CH2)kNR10R11;
X5(CH2)kNR10R11;
(CH2)kSO2NR14R15;
X5(CH2)kC(=O)OR14;
(CH2)kC(=O)OR14;
X5(CH2)kC(=O)NR14R15;
(CH2)kC(=O)NR14R15;および、
X6−R16;
から選択され;
X5はO、S、N(H)またはN(C1−C6)アルキルであり;
kは0〜3の整数であり;
R10およびR11は前述の通り定義され;
R14およびR15は同じかまたは異なっていて、独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;
X6は単結合、−CH2−、OまたはS、S(O)またはS(O)2であり;
R16は下記:
フェニル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む芳香族の5員または6員の単環の複素環;
シクロペンチル;
シクロヘキシル;および、
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜3個を含む非芳香族の5員または6員の単環の複素環;
から選択され;
ここでR16において各フェニル、芳香族の5員または6員の複素環、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび非芳香族の5員または6員の複素環基は独立して未置換であるか、または(C1−C6)アルキル、ハロ、トリハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、SH、(C1−C6)アルキルチオ、NH2、(C1−C6)アルキルN(H)、[(C1−C6)アルキル]2Nから選択される基1〜3個で置換されており、ここで各(C1−C6)アルキル部分は同じかまたは異なっており;
qは0〜7の整数であり;
R1は下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C6)アルケニル;および、
(C3−C6)アルキニル;
ここでR1において各(C1−C6)アルキル、(C3−C6)アルケニルおよび(C3−C6)アルキニル基は独立して未置換であるか、または、NH2、(C1−C6)アルキルN(H)、[(C1−C6)アルキル]2N、ここで各(C1−C6)アルキル部分は同じかまたは異なっているもの、(C1−C6)アルキル、シアノ、トリハロ(C1−C6)アルキル、C(=O)OR4、OR4、SR4、ここでR4は前述の通り定義されるもの、から独立して選択される基1〜3個で置換されているもの;
qは0〜7の整数であり;
R1は下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C6)アルケニル;および、
(C3−C6)アルキニル;
ここでR1において各(C1−C6)アルキル、(C3−C6)アルケニルおよび(C3−C6)アルキニル基は独立して未置換であるか、または、NH2、(C1−C6)アルキルN(H)、[(C1−C6)アルキル]2N、ここで各(C1−C6)アルキル部分は同じかまたは異なっているもの、(C1−C6)アルキル、シアノ、トリハロ(C1−C6)アルキル、C(=O)OR4、OR4、SR4、ここでR4は前述の通り定義されるもの、から独立して選択される基1〜3個で置換されているもの;
各R18およびR19は相互に独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
フェニル;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
ハロ;
NH2;
(C1−C6)アルキルN(H);
[(C1−C6)アルキル]2N、ここで各(C1−C6)アルキル部分は同じかまたは異なっていてよいもの;
OR4;
SR4;および、
C(=O)OR4;
から選択され;
R4は前述の通り定義され;
Yは、R18基2個が存在せず、そしてmが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合1個を含むことができ;そして、
Yは、R18基4個が存在しないか、またはR18基3個およびR19基1個が存在せず、そして、mが3〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合2個を含むことができ;そして、
Yは、R18およびR19の各々2個が存在せず、そしてmが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合1個を含むことができ;そして、
Yは、R18およびR19の各々4個が存在せず、そしてmが4〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合2個を含むことができ;そして、
Y中のC(R18)(R19)基1個はO、N(H)、N(C1−C10)アルキル、S、S(O)またはS(O)2で置き換えられることができ;
水素;
(C1−C6)アルキル;
フェニル;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
ハロ;
NH2;
(C1−C6)アルキルN(H);
[(C1−C6)アルキル]2N、ここで各(C1−C6)アルキル部分は同じかまたは異なっていてよいもの;
OR4;
SR4;および、
C(=O)OR4;
から選択され;
R4は前述の通り定義され;
Yは、R18基2個が存在せず、そしてmが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合1個を含むことができ;そして、
Yは、R18基4個が存在しないか、またはR18基3個およびR19基1個が存在せず、そして、mが3〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合2個を含むことができ;そして、
Yは、R18およびR19の各々2個が存在せず、そしてmが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合1個を含むことができ;そして、
Yは、R18およびR19の各々4個が存在せず、そしてmが4〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合2個を含むことができ;そして、
Y中のC(R18)(R19)基1個はO、N(H)、N(C1−C10)アルキル、S、S(O)またはS(O)2で置き換えられることができ;
Bは下記:
フェニル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む芳香族の5員または6員の単環の複素環;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜5個を含む非芳香族の5員または6員の単環;
ナフチル;
5員または6員の環から独立して選択される芳香族環2個を含む芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜6個を含むもの;
芳香族の5員または6員の環1個および非芳香族の5員または6員の環1個を含む芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は相互に結合または縮合していてよく、そしてここで
二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜6個を含むもの;
5員または6員の環から独立して選択される非芳香族環2個を含む非芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜4個を含むもの;
から選択され;
フェニル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む芳香族の5員または6員の単環の複素環;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜5個を含む非芳香族の5員または6員の単環;
ナフチル;
5員または6員の環から独立して選択される芳香族環2個を含む芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜6個を含むもの;
芳香族の5員または6員の環1個および非芳香族の5員または6員の環1個を含む芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は相互に結合または縮合していてよく、そしてここで
二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜6個を含むもの;
5員または6員の環から独立して選択される非芳香族環2個を含む非芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜4個を含むもの;
から選択され;
rは0〜7の整数であり;
各R17は同じかまたは異なっていて、独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
ハロ;
シアノ;
ニトロ;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
NR10R11;
OR14;
SR14;
S(O)R14;
S(O)2R14;
(C1−C6)アシル;
(CH2)kNR10R11;
X5(CH2)kNR10R11;
(CH2)kSO2NR14R15;
X5(CH2)kC(=O)OR14;
(CH2)kC(=O)OR14;
X5(CH2)kC(=O)NR14R15;
(CH2)kC(=O)NR14R15;および、
X6−R16;
から選択され;ここでX5、k、R10、R11、R14、R15、X6およびR16は前述の通り定義される]のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩またはそのN−オキシドを含む組合せ物。
各R17は同じかまたは異なっていて、独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
ハロ;
シアノ;
ニトロ;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
NR10R11;
OR14;
SR14;
S(O)R14;
S(O)2R14;
(C1−C6)アシル;
(CH2)kNR10R11;
X5(CH2)kNR10R11;
(CH2)kSO2NR14R15;
X5(CH2)kC(=O)OR14;
(CH2)kC(=O)OR14;
X5(CH2)kC(=O)NR14R15;
(CH2)kC(=O)NR14R15;および、
X6−R16;
から選択され;ここでX5、k、R10、R11、R14、R15、X6およびR16は前述の通り定義される]のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩またはそのN−オキシドを含む組合せ物。
2.実施態様1に記載の組合せ物であって、式中:
W1はO、SまたはNR3であり、ここでR3は水素、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシルまたはシアノであり;
W2は下記:
水素;
トリフルオロメチル;
NH2;
(C1−C10)アルキルN(H);
[(C1−C10)アルキル]2N、ここで各(C1−C10)アルキル部分は同じかまたは異なっているもの;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C6)アルケニル;
(C3−C6)アルキニル;
フェニル;
ナフチル;
フェニル−(C1−C10)アルキル;
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C10)アルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個である5または6環員を含む芳香族複素環;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜3個である5または6環員を含む非芳香族複素環;
から選択され;
ここでW2においてNH2、(C1−C10)アルキル、[(C1−C10)アルキル]2N、ただし各(C1−C10)アルキル部分は同じかまたは異なるもの、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、フェニル、ナフチル、フェニル−(C1−C10)アルキル、ナフチル−(C1−C10)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C10)アルキル、芳香族複素環および非芳香族複素環基は独立して未置換であるか、または、ハロ、NH2、(C1−C10)アルキルN(H)、[(C1−C10)アルキル]2N、ここで各(C1−C10)アルキル部分は同じかまたは異なっているもの、シアノ、トリハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシル、C(=O)OR4、−OR4およびSR4から選択される同じかまたは異なっていてよい基1〜3個で置換されていてよく;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであり;
そしてX1、X2、X3、R1、R2、A、Z、nおよびqは実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
W1はO、SまたはNR3であり、ここでR3は水素、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシルまたはシアノであり;
W2は下記:
水素;
トリフルオロメチル;
NH2;
(C1−C10)アルキルN(H);
[(C1−C10)アルキル]2N、ここで各(C1−C10)アルキル部分は同じかまたは異なっているもの;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C6)アルケニル;
(C3−C6)アルキニル;
フェニル;
ナフチル;
フェニル−(C1−C10)アルキル;
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C10)アルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個である5または6環員を含む芳香族複素環;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜3個である5または6環員を含む非芳香族複素環;
から選択され;
ここでW2においてNH2、(C1−C10)アルキル、[(C1−C10)アルキル]2N、ただし各(C1−C10)アルキル部分は同じかまたは異なるもの、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、フェニル、ナフチル、フェニル−(C1−C10)アルキル、ナフチル−(C1−C10)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C10)アルキル、芳香族複素環および非芳香族複素環基は独立して未置換であるか、または、ハロ、NH2、(C1−C10)アルキルN(H)、[(C1−C10)アルキル]2N、ここで各(C1−C10)アルキル部分は同じかまたは異なっているもの、シアノ、トリハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシル、C(=O)OR4、−OR4およびSR4から選択される同じかまたは異なっていてよい基1〜3個で置換されていてよく;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであり;
そしてX1、X2、X3、R1、R2、A、Z、nおよびqは実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
3.実施態様1に記載の組合せ物であって、式中:
W1はOまたはSであり;
W2は水素、(C1−C6)アルキル、フェニル−(C1−C6)アルキル、ナフチル−(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキルから選択され;
X1はCHであり;
X2はCHまたはNであり;
X3はCHであり;そして、
R1、R2、A、Z、nおよびqは実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
W1はOまたはSであり;
W2は水素、(C1−C6)アルキル、フェニル−(C1−C6)アルキル、ナフチル−(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキルから選択され;
X1はCHであり;
X2はCHまたはNであり;
X3はCHであり;そして、
R1、R2、A、Z、nおよびqは実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
4.実施態様1に記載の組合せ物であって、式中:
W1はOまたはSであり;
W2は水素、NH2、(C1−C10)アルキルN(H)、[(C1−C10)アルキル]2N、ここで各(C1−C10)アルキル部分は同じかまたは異なっているもの、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)アルケニル、フェニル、ナフチル、フェニル−(C1−C6)アルキル、ナフチル−(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキルから選択され;
X1はNまたはCHであり;
X2はCHであり;
X3はCHであり;そして、
R1、R2、A、Z、nおよびqは実施態様1における式(A)の通り定義される上記複合物。
W1はOまたはSであり;
W2は水素、NH2、(C1−C10)アルキルN(H)、[(C1−C10)アルキル]2N、ここで各(C1−C10)アルキル部分は同じかまたは異なっているもの、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)アルケニル、フェニル、ナフチル、フェニル−(C1−C6)アルキル、ナフチル−(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキルから選択され;
X1はNまたはCHであり;
X2はCHであり;
X3はCHであり;そして、
R1、R2、A、Z、nおよびqは実施態様1における式(A)の通り定義される上記複合物。
5.実施態様1に記載の組合せ物であって、式中:
Aはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルおよびインドリルから選択され;
qは0〜4の整数であり;
各R2は同じかまたは異なっていて、下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
ハロ;
シアノ;
ニトロ;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
NR14R14;
OR14;
SO2R14;
(CH2)kSO2NR14R15;
X5(CH2)kC(=O)OR14;
(CH2)kC(=O)OR14;
X5(CH2)kC(=O)NR14R15;
(CH2)kC(=O)NR14R15;および、
X6−R16;
から選択され;
X5はO、SまたはN(H)であり;
kは0〜3の整数であり;
R10およびR11は前述の通り定義され;
R14およびR15は同じかまたは異なっていて、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R16はフェニルまたは(C1−C6)アルキル、ハロおよびヒドロキシルから独立して選択される基1〜5個で置換されたフェニルであり;そして、
W1、W2、X1、X2、X3、R1、Zおよびnは実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
Aはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルおよびインドリルから選択され;
qは0〜4の整数であり;
各R2は同じかまたは異なっていて、下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
ハロ;
シアノ;
ニトロ;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
NR14R14;
OR14;
SO2R14;
(CH2)kSO2NR14R15;
X5(CH2)kC(=O)OR14;
(CH2)kC(=O)OR14;
X5(CH2)kC(=O)NR14R15;
(CH2)kC(=O)NR14R15;および、
X6−R16;
から選択され;
X5はO、SまたはN(H)であり;
kは0〜3の整数であり;
R10およびR11は前述の通り定義され;
R14およびR15は同じかまたは異なっていて、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R16はフェニルまたは(C1−C6)アルキル、ハロおよびヒドロキシルから独立して選択される基1〜5個で置換されたフェニルであり;そして、
W1、W2、X1、X2、X3、R1、Zおよびnは実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
6.実施態様1に記載の組合せ物であって、式中:
Aはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリルおよびベンゾジオキソリルから選択され;
qは0〜4の整数であり;
各R2は同じかまたは異なっていて、独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
ハロ;
シアノ;
ニトロ;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
NR14R14;
OR14;
SO2R14;
(CH2)kSO2NR14R15;
X5(CH2)kC(=O)OR14;
(CH2)kC(=O)OR14;
X5(CH2)kC(=O)NR14R15;および、
(CH2)kC(=O)NR14R15;
から選択され;
X5はO、SまたはN(H)であり;
kは0〜3の整数であり;
R14およびR15は同じかまたは異なっていて、水素または(C1−C6)アルキルであり
;そして、
W1、W2、X1、X2、X3、R1、Zおよびnは実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
Aはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリルおよびベンゾジオキソリルから選択され;
qは0〜4の整数であり;
各R2は同じかまたは異なっていて、独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
ハロ;
シアノ;
ニトロ;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
NR14R14;
OR14;
SO2R14;
(CH2)kSO2NR14R15;
X5(CH2)kC(=O)OR14;
(CH2)kC(=O)OR14;
X5(CH2)kC(=O)NR14R15;および、
(CH2)kC(=O)NR14R15;
から選択され;
X5はO、SまたはN(H)であり;
kは0〜3の整数であり;
R14およびR15は同じかまたは異なっていて、水素または(C1−C6)アルキルであり
;そして、
W1、W2、X1、X2、X3、R1、Zおよびnは実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
7.実施態様1に記載の組合せ物であって、式中:
R1は水素、(C1−C6)アルキルまたは下記式(1):
の基であり;
mは0〜3の整数であり;
YはCR18R19であり;
各R18およびR19は同じかまたは異なっていて、独立して水素、(C1−C6)アルキルおよびフェニルから選択され;そして、
Yは、R18基2個が存在せず、そしてmが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合1個を含むことができ;そして、
Yは、R18およびR19の各々2個が存在せず、そしてmが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合1個を含むことができ;そして、
Y中のC(R18)(R19)基1個はO、N(H)、S、S(O)またはS(O)2で置き換えられることができ;
Bはフェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニルベンゾチエニルベンゾフリル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ナフチルおよびインドリルから選択され;
rは0〜3の整数であり;
R1は水素、(C1−C6)アルキルまたは下記式(1):
mは0〜3の整数であり;
YはCR18R19であり;
各R18およびR19は同じかまたは異なっていて、独立して水素、(C1−C6)アルキルおよびフェニルから選択され;そして、
Yは、R18基2個が存在せず、そしてmが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合1個を含むことができ;そして、
Yは、R18およびR19の各々2個が存在せず、そしてmが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合1個を含むことができ;そして、
Y中のC(R18)(R19)基1個はO、N(H)、S、S(O)またはS(O)2で置き換えられることができ;
Bはフェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニルベンゾチエニルベンゾフリル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ナフチルおよびインドリルから選択され;
rは0〜3の整数であり;
各R17は同じかまたは異なっていて、独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
ハロ;
シアノ;
ニトロ;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
NR14R14;
OR14;
SO2R14;
(CH2)kSO2NR14R15;
X5(CH2)kC(=O)OR14;
(CH2)kC(=O)OR14;
X5(CH2)kC(=O)NR14R15;および、
(CH2)kC(=O)NR14R15;
から選択され;
kは0〜3の整数であり;
X5はO、SまたはN(H)であり;
R14およびR15は同じかまたは異なっていて、独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;そして、
W1、W2、X1、X2、X3、R2、Z、nおよびqは実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
水素;
(C1−C6)アルキル;
ハロ;
シアノ;
ニトロ;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
NR14R14;
OR14;
SO2R14;
(CH2)kSO2NR14R15;
X5(CH2)kC(=O)OR14;
(CH2)kC(=O)OR14;
X5(CH2)kC(=O)NR14R15;および、
(CH2)kC(=O)NR14R15;
から選択され;
kは0〜3の整数であり;
X5はO、SまたはN(H)であり;
R14およびR15は同じかまたは異なっていて、独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;そして、
W1、W2、X1、X2、X3、R2、Z、nおよびqは実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
8.実施態様1に記載の組合せ物であって、式中:
R1は下記式(1):
の基であり;
mは0〜3の整数であり;
YはCR18R19であり;
各R18およびR19は各々独立して水素およびメチルから選択され;そして、
Yは、R18基2個が存在せず、そしてmが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合1個を含むことができ;そして、
Y中のC(R18)(R19)基1個はO、N(H)、S、S(O)またはS(O)2で置き換えられることができ;
Bはフェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリルおよびベンゾジオキソリルから選択され;
rは0〜3の整数であり;
R1は下記式(1):
mは0〜3の整数であり;
YはCR18R19であり;
各R18およびR19は各々独立して水素およびメチルから選択され;そして、
Yは、R18基2個が存在せず、そしてmが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合1個を含むことができ;そして、
Y中のC(R18)(R19)基1個はO、N(H)、S、S(O)またはS(O)2で置き換えられることができ;
Bはフェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリルおよびベンゾジオキソリルから選択され;
rは0〜3の整数であり;
各R17は同じかまたは異なっていて、独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
ハロ;
シアノ;
ニトロ;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
NR14R14;
OR14;
SO2R14;
(CH2)kSO2NR14R15;
X5(CH2)kC(=O)OR14;
(CH2)kC(=O)OR14;
X5(CH2)kC(=O)NR14R15;および、
(CH2)kC(=O)NR14R15;
から選択され;
kは0〜3の整数であり;
X5はO、SまたはN(H)であり;
R14およびR15は同じかまたは異なっていて、独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;
そして、W1、W2、X1、X2、X3、R2、Z、nおよびqは実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
水素;
(C1−C6)アルキル;
ハロ;
シアノ;
ニトロ;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
NR14R14;
OR14;
SO2R14;
(CH2)kSO2NR14R15;
X5(CH2)kC(=O)OR14;
(CH2)kC(=O)OR14;
X5(CH2)kC(=O)NR14R15;および、
(CH2)kC(=O)NR14R15;
から選択され;
kは0〜3の整数であり;
X5はO、SまたはN(H)であり;
R14およびR15は同じかまたは異なっていて、独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;
そして、W1、W2、X1、X2、X3、R2、Z、nおよびqは実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
9.実施態様1に記載の組合せ物であって、式中:
W1は(C1−C6)アルキルであり;
W2はOであり;そして、
R1は下記式(1):
[式中、Y、B、R17、mおよびrは実施態様1における式(A)の通り定義される]の基である上記組合せ物。
W1は(C1−C6)アルキルであり;
W2はOであり;そして、
R1は下記式(1):
10.実施態様1に記載の組合せ物であって、式中:
R1は下記式(1):
[式中、
mは1であり;
YはCH2であり;
Bはフェニルであり、これは未置換であるか、または、(CH2)k−C(=O)OR14で置換されており、ここでkおよびR14はは実施態様1における式(A)の通り定義される]の基である上記組合せ物。
R1は下記式(1):
mは1であり;
YはCH2であり;
Bはフェニルであり、これは未置換であるか、または、(CH2)k−C(=O)OR14で置換されており、ここでkおよびR14はは実施態様1における式(A)の通り定義される]の基である上記組合せ物。
11.実施態様1に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物は下記式(B):
[式中、
W3はNまたはCR5であり;
R5は下記:
水素;
OR6;
SR6;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1個である3〜8環員を含む飽和複素環;
フェニル;
ナフチル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む(C5−C10)ヘテロアリール;
フェニル−(C1−C10)アルキル;および、
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
から選択され;
W3はNまたはCR5であり;
R5は下記:
水素;
OR6;
SR6;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1個である3〜8環員を含む飽和複素環;
フェニル;
ナフチル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む(C5−C10)ヘテロアリール;
フェニル−(C1−C10)アルキル;および、
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
から選択され;
R6は水素、(C1−C6)アルキル、フェニル−(C1−C10)アルキルおよびナフチル−(C1−C10)アルキルから選択され;
ここでR5において各(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、飽和複素環、フェニル、ナフチル、(C5−C10)ヘテロアリール、フェニル(C1−C10)アルキルおよびナフチル(C1−C10)アルキル基は独立して未置換であるか、または、(CH2)p−OHまたは(CH2)p−NH2で置換されていてよく;
X4はNまたはCR7であり;
R7は下記:
水素;
NR8R9;
OR8;
SR8;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1個である3〜8環員を含む飽和複素環;
フェニル;
ナフチル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む(C5−C10)ヘテロアリール;
フェニル−(C1−C10)アルキル;および、
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
から選択され;
R8およびR9は同じかまたは異なっていて、水素、(C1−C6)アルキル、フェニル−(C1−C10)アルキル、およびナフチル−(C1−C10)アルキルから選択され;
ここでR7において(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、飽和複素環、フェニル、ナフチル、(C5−C10)ヘテロアリール、フェニル(C1−C10)アルキルおよびナフチル(C1−C10)アルキル基は独立して未置換であるか、または、独立して(CH2)p−OHまたは(CH2)p−NH2で置換されていてよく;
pは0〜4の整数であり;そして、X1、X2、X3、R1、R2、A、Z、nおよびqは実施態様1における式(A)の通り定義される]の化合物または製薬上許容しうるその塩またはそのN−オキシドである上記組合せ物。
ここでR5において各(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、飽和複素環、フェニル、ナフチル、(C5−C10)ヘテロアリール、フェニル(C1−C10)アルキルおよびナフチル(C1−C10)アルキル基は独立して未置換であるか、または、(CH2)p−OHまたは(CH2)p−NH2で置換されていてよく;
X4はNまたはCR7であり;
R7は下記:
水素;
NR8R9;
OR8;
SR8;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1個である3〜8環員を含む飽和複素環;
フェニル;
ナフチル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む(C5−C10)ヘテロアリール;
フェニル−(C1−C10)アルキル;および、
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
から選択され;
R8およびR9は同じかまたは異なっていて、水素、(C1−C6)アルキル、フェニル−(C1−C10)アルキル、およびナフチル−(C1−C10)アルキルから選択され;
ここでR7において(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、飽和複素環、フェニル、ナフチル、(C5−C10)ヘテロアリール、フェニル(C1−C10)アルキルおよびナフチル(C1−C10)アルキル基は独立して未置換であるか、または、独立して(CH2)p−OHまたは(CH2)p−NH2で置換されていてよく;
pは0〜4の整数であり;そして、X1、X2、X3、R1、R2、A、Z、nおよびqは実施態様1における式(A)の通り定義される]の化合物または製薬上許容しうるその塩またはそのN−オキシドである上記組合せ物。
12.実施態様1に記載の組合せ物であって、式中:
W3はCR5であり;
R5はHまたはCH3であり;
X4はNまたはCR7であり;
R7はHまたはCH3であり;
nは1〜4の整数であり;そして、
X1、X2、X3、R1、R2、A、Zおよびqは実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
W3はCR5であり;
R5はHまたはCH3であり;
X4はNまたはCR7であり;
R7はHまたはCH3であり;
nは1〜4の整数であり;そして、
X1、X2、X3、R1、R2、A、Zおよびqは実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
13.実施態様1に記載の組合せ物であって、式中:
W3はCR5であり;
R5は水素であり;
X4はNであり;そして、
R1は下記式(1):
[式中、Y、B、R17、mおよびrは実施態様11における式(B)の通り定義される]の基である上記組合せ物。
W3はCR5であり;
R5は水素であり;
X4はNであり;そして、
R1は下記式(1):
14.実施態様1に記載の組合せ物であって、式中:
R1は下記式(1):
[式中、
mは1であり;
YはCH2であり;
Bはフェニルであり、これは未置換であるか、または、(CH2)k−C(=O)OR14で置換されており;ここでkおよびR14はは実施態様11における式(B)の通り定義される]の基である上記組合せ物。
R1は下記式(1):
mは1であり;
YはCH2であり;
Bはフェニルであり、これは未置換であるか、または、(CH2)k−C(=O)OR14で置換されており;ここでkおよびR14はは実施態様11における式(B)の通り定義される]の基である上記組合せ物。
15.実施態様1〜14の何れか1項に記載の組合せ物であって、式中、nが1である上記組合せ物。
16.実施態様1〜15の何れか1項に記載の組合せ物であって、式中、ZがCR12R13であり、ここでR12およびR13は各々水素である上記組合せ物。
17.実施態様1〜16の何れか1項に記載の組合せ物であって、式中、Aはフェニルまたは炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む芳香族の5員または6員の単環であり、このフェニルまたは5員または6員の単環は未置換であるか、基R21〜3個で置換されていてよく、ここでR2は実施態様1における式Iの通り定義される上記組合せ物。
18.実施態様1〜17の何れか1項に記載の組合せ物であって、式中、Aはフェニルまたは基R21個で置換されたフェニルであり、ここでR2は実施態様1における式(A)の通り定義される上記組合せ物。
19.実施態様1〜18の何れか1項に記載の組合せ物であって、式中、Aは基R21個で置換されたフェニルであり、ここでR2はメトキシである上記組合せ物。
20.実施態様1に記載の組合せ物であって、ここで式(A)の化合物が下記:
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−ベンジル−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン;
4−ベンジル−7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン;
4−{7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
4−[5−オキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−安息香酸;および、
4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(2−フェニルエチニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル)−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩またはそのN−オキシド;
から選択される上記組合せ物。
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−ベンジル−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン;
4−ベンジル−7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン;
4−{7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
4−[5−オキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−安息香酸;および、
4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(2−フェニルエチニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル)−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩またはそのN−オキシド;
から選択される上記組合せ物。
21.実施態様1に記載の組合せ物であって、ここで式(A)の化合物が下記:
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−ベンジル−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン;
4−ベンジル−7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン;
4−{7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
4−[5−オキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−安息香酸;および、
4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(2−フェニルエチニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル)−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−ベンジル−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン;
4−ベンジル−7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン;
4−{7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
4−[5−オキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−安息香酸;および、
4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(2−フェニルエチニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル)−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
22.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、下記式(I):
[式中、
G1およびG2は独立して下記:
{式中、
Eは独立してOまたはSであり;
AはOR1またはNR1R2であり;
R1およびR2は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキルまたは(CH2)nヘテロアリールであるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R1およびR2を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜8員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、=O、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、nは0〜6の整数である}であるか;または、
G1およびG2は独立して下記:
Eは独立してOまたはSであり;
AはOR1またはNR1R2であり;
R1およびR2は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキルまたは(CH2)nヘテロアリールであるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R1およびR2を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜8員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、=O、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、nは0〜6の整数である}であるか;または、
G1およびG2は独立して水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)mOH、(CH2)mOR3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、CH(OH)(CH2)mアリール、CHOH(CH2)m置換アリール、CH(OH)(CH2)mヘテロアリール、CH(OH)(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)mアリール、(CO2)q(CH2)m置換アリール、(CO2)q(CH2)mヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m炭素環、(CO2)q(CH2)m複素環、(CO2)q(CH2)mNR3R4、(CH2)mC(O)R3、(CH2)mC(O)OR3、(CH2)mC(O)NR3R4、(CH2)mC(S)NR3R4、または(CH2)mC(NH)NR3R4であり;
mは0〜6の整数であり;
qは0または1の整数であり;
R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールであるか、または、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R3およびR4を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
mは0〜6の整数であり;
qは0または1の整数であり;
R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールであるか、または、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R3およびR4を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
{式中、
各Yは独立してOまたはSであり;
R5、R6およびR7は独立して、
水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NO2、NR9R10、CNまたはCF3であり、ここでR9およびR10は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R9およびR10を担持している窒素原子およびO、S、N(H)およびN(CH3)から選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
R8は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、CH2CO
2H、OH、NH2またはC1−C6アルカノイルであり;
XはS、S(O)、S(O)2、O、N(R8)、ここでR8は前述の通り定義されるもの、C(=O)またはCH2であり;そして、
−−−は結合または非存在である}である]のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩またはその互変異体を含む組合せ物。
各Yは独立してOまたはSであり;
R5、R6およびR7は独立して、
水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NO2、NR9R10、CNまたはCF3であり、ここでR9およびR10は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R9およびR10を担持している窒素原子およびO、S、N(H)およびN(CH3)から選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
R8は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、CH2CO
2H、OH、NH2またはC1−C6アルカノイルであり;
XはS、S(O)、S(O)2、O、N(R8)、ここでR8は前述の通り定義されるもの、C(=O)またはCH2であり;そして、
−−−は結合または非存在である}である]のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩またはその互変異体を含む組合せ物。
23.実施態様22に記載の組合せ物であって、式中、
G1およびG2は独立して、
(CH2)mアリール、
(CH2)m置換アリール;
(CH2)mヘテロアリール、または、
(CH2)m置換ヘテロアリール、ここでmは0〜6の整数であり、そして、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは実施態様22における式Iの通り定義される上記組合せ物。
G1およびG2は独立して、
(CH2)mアリール、
(CH2)m置換アリール;
(CH2)mヘテロアリール、または、
(CH2)m置換ヘテロアリール、ここでmは0〜6の整数であり、そして、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは実施態様22における式Iの通り定義される上記組合せ物。
24.実施態様22に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物は下記式II:
[式中、
G1およびG2は独立して下記:
{式中、
Eは独立してOまたはSであり;
AはOR1またはNR1R2であり;
R1およびR2は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキルまたは(CH2)nヘテロアリールであるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R1およびR2を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜8員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、=O、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、nは0〜6の整数である}であるか;または、
G1およびG2は独立して下記:
Eは独立してOまたはSであり;
AはOR1またはNR1R2であり;
R1およびR2は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキルまたは(CH2)nヘテロアリールであるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R1およびR2を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜8員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、=O、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、nは0〜6の整数である}であるか;または、
G1およびG2は独立して水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)mOH、(CH2)mOR3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、CH(OH)(CH2)mアリール、CHOH(CH2)m置換アリール、CH(OH)(CH2)mヘテロアリール、CH(OH)(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)mアリール、(CO2)q(CH2)m置換アリール、(CO2)q(CH2)mヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m炭素環、(CO2)q(CH2)m複素環、(CO2)q(CH2)mNR3R4、(CH2)mC(O)R3、(CH2)mC(O)OR3、(CH2)mC(O)NR3R4、(CH2)mC(S)NR3R4、または(CH2)mC(NH)NR3R4であり;
mは0〜6の整数であり;
qは0または1の整数であり;
R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールであるか、または、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R3およびR4を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
R5、R6およびR7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、NO2、CN、CFまたはNR9R10であり、ここでR9およびR10は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R9およびR10を担持している窒素原子、および、N(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成する]の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異体である上記組合せ物。
mは0〜6の整数であり;
qは0または1の整数であり;
R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールであるか、または、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R3およびR4を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
R5、R6およびR7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、NO2、CN、CFまたはNR9R10であり、ここでR9およびR10は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R9およびR10を担持している窒素原子、および、N(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成する]の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異体である上記組合せ物。
25.実施態様24に記載の組合せ物であって、式中、
G1およびG2は独立して、
(CH2)mアリール、ここでmは1であり、アリールはフェニルであるもの、
(CH2)m置換アリール、ここでmは1であり、置換アリールは4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、3−メチルスルファニルフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニルまたは3−メタンスルホニルフェニルであるもの、
(CH2)mヘテロアリール、ここでmは1であり、ヘテロアリールはピリジン−4−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−2−イルであるもの、または、
(CH2)m置換ヘテロアリール、ここでmは1であり、置換ヘテロアリールは2−メトキシピリジン−4−イルであるもの、
であり;そして、
R5、R6およびR8は水素である上記組合せ物。
G1およびG2は独立して、
(CH2)mアリール、ここでmは1であり、アリールはフェニルであるもの、
(CH2)m置換アリール、ここでmは1であり、置換アリールは4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、3−メチルスルファニルフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニルまたは3−メタンスルホニルフェニルであるもの、
(CH2)mヘテロアリール、ここでmは1であり、ヘテロアリールはピリジン−4−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−2−イルであるもの、または、
(CH2)m置換ヘテロアリール、ここでmは1であり、置換ヘテロアリールは2−メトキシピリジン−4−イルであるもの、
であり;そして、
R5、R6およびR8は水素である上記組合せ物。
26.実施態様24に記載の組合せ物であって、ここで式IIの化合物が下記:
3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;および、
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−ベンズアミド;
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異体から選択される上記組合せ物。
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;および、
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−ベンズアミド;
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異体から選択される上記組合せ物。
27.実施態様24に記載の組合せ物であって、ここで式IIの化合物が下記:
3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;および、
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−ベンズアミド;
から選択される上記組合せ物。
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−ベンズアミド;
3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−N−(4−カルボキシベンジル)−ベンズアミド;および、
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−ベンズアミド;
から選択される上記組合せ物。
28.実施態様22に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物は下記式III:
[式中、
G1およびG2は独立して下記:
{式中、
Eは独立してOまたはSであり;
AはOR1またはNR1R2であり;
R1およびR2は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキルまたは(CH2)nヘテロアリールであるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R1およびR2を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜8員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、=O、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、nは0〜6の整数である}であるか;または、
G1およびG2は独立して下記:
Eは独立してOまたはSであり;
AはOR1またはNR1R2であり;
R1およびR2は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキルまたは(CH2)nヘテロアリールであるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R1およびR2を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜8員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、=O、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、nは0〜6の整数である}であるか;または、
G1およびG2は独立して水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)mOH、(CH2)mOR3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、CH(OH)(CH2)mアリール、CHOH(CH2)m置換アリール、CH(OH)(CH2)mヘテロアリール、CH(OH)(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)mアリール、(CO2)q(CH2)m置換アリール、(CO2)q(CH2)mヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m炭素環、(CO2)q(CH2)m複素環、(CO2)q(CH2)mNR3R4、(CH2)mC(O)R3、(CH2)mC(O)OR3、(CH2)mC(O)NR3R4、(CH2)mC(S)NR3R4、または(CH2)mC(NH)NR3R4であり;
mは0〜6の整数であり;
qは0または1の整数であり;
R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールであるか、または、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R3およびR4を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
R5およびR6は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、NO2、CN、CFまたはNR9R10であり、ここでR9およびR10は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R9およびR10を担持している窒素原子、および、
N(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3
〜7員の環を形成する]の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
mは0〜6の整数であり;
qは0または1の整数であり;
R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールであるか、または、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R3およびR4を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
R5およびR6は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、NO2、CN、CFまたはNR9R10であり、ここでR9およびR10は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R9およびR10を担持している窒素原子、および、
N(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3
〜7員の環を形成する]の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
29.実施態様28に記載の組合せ物であって、式中、
G1およびG2は独立して、
(CH2)mアリール、ここでmは1であり、アリールはフェニルであるもの、
(CH2)m置換アリール、ここでmは1であり、置換アリールは4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、3−メチルスルファニルフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニルまたは3−メタンスルホニルフェニルであるもの、
(CH2)mヘテロアリール、ここでmは1であり、ヘテロアリールはピリジン−4−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−2−イルであるもの、または、
(CH2)m置換ヘテロアリール、ここでmは1であり、置換ヘテロアリールは2−メトキシピリジン−4−イルであるもの、
であり;そして、
R5およびR6は水素である上記組合せ物。
G1およびG2は独立して、
(CH2)mアリール、ここでmは1であり、アリールはフェニルであるもの、
(CH2)m置換アリール、ここでmは1であり、置換アリールは4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、3−メチルスルファニルフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニルまたは3−メタンスルホニルフェニルであるもの、
(CH2)mヘテロアリール、ここでmは1であり、ヘテロアリールはピリジン−4−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−2−イルであるもの、または、
(CH2)m置換ヘテロアリール、ここでmは1であり、置換ヘテロアリールは2−メトキシピリジン−4−イルであるもの、
であり;そして、
R5およびR6は水素である上記組合せ物。
30.実施態様28に記載の組合せ物であって、ここで式IIIの化合物が下記:
3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−
1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−
1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;および、
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−イソニコチンアミド;
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
3−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;および、
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−イソニコチンアミド;
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
31.実施態様28に記載の組合せ物であって、ここで式IIIの化合物が下記:
3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベン
ジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベン
ジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジ
ル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジ
ル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;および、
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−イソニコチンアミド;
から選択される上記組合せ物。
3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−イソニコチンアミド;
3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−N−(4−カルボキシベンジル)−イソニコチンアミド;および、
N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−イソニコチンアミド;
から選択される上記組合せ物。
32.実施態様22に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物は下記式IV:
[式中、
G1およびG2は独立して下記:
{式中、
Eは独立してOまたはSであり;
AはOR1またはNR1R2であり;
R1およびR2は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキルまたは(CH2)nヘテロアリールであるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R1およびR2を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜8員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、=O、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、 nは0〜6の整数である}であるか;または、
G1およびG2は独立して下記:
Eは独立してOまたはSであり;
AはOR1またはNR1R2であり;
R1およびR2は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキルまたは(CH2)nヘテロアリールであるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R1およびR2を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜8員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、=O、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、 nは0〜6の整数である}であるか;または、
G1およびG2は独立して水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)mOH、(CH2)mOR3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、CH(OH)(CH2)mアリール、CHOH(CH2)m置換アリール、C
H(OH)(CH2)mヘテロアリール、CH(OH)(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)mアリール、(CO2)q(CH2)m置換アリール、(CO2)q(CH2)mヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m炭素環、(CO2)q(CH2)m複素環、(CO2)q(CH2)mNR3R4、(CH2)mC(O)R3、(CH2)mC(O)OR3、(CH2)mC(O)NR3R4、(CH2)mC(S)NR3R4、または(CH2)mC(NH)NR3R4であり;
mは0〜6の整数であり;
qは0または1の整数であり;
R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールであるか、または、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R3およびR4を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
Yは独立してOまたはSであり;
R5、R6およびR7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、NO2、CN、CFまたはNR9R10であり、ここでR9およびR10は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R9およびR10を担持している窒素原子、および、N(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;そして、
R8は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、CH2CO2H、NH2またはOHである]の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
H(OH)(CH2)mヘテロアリール、CH(OH)(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)mアリール、(CO2)q(CH2)m置換アリール、(CO2)q(CH2)mヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m炭素環、(CO2)q(CH2)m複素環、(CO2)q(CH2)mNR3R4、(CH2)mC(O)R3、(CH2)mC(O)OR3、(CH2)mC(O)NR3R4、(CH2)mC(S)NR3R4、または(CH2)mC(NH)NR3R4であり;
mは0〜6の整数であり;
qは0または1の整数であり;
R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールであるか、または、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R3およびR4を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
Yは独立してOまたはSであり;
R5、R6およびR7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、NO2、CN、CFまたはNR9R10であり、ここでR9およびR10は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R9およびR10を担持している窒素原子、および、N(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;そして、
R8は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、CH2CO2H、NH2またはOHである]の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
33.実施態様32に記載の組合せ物であって、式中、
YはOであり;
G1およびG2は独立して、
(CH2)mアリール、ここでmは1であり、アリールはフェニルであるもの、
(CH2)m置換アリール、ここでmは1であり、置換アリールは4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、3−メチルスルファニルフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニルまたは3−メタンスルホニルフェニルであるもの、
(CH2)mヘテロアリール、ここでmは1であり、ヘテロアリールはピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−2−イルであるもの、または、
(CH2)m置換ヘテロアリール、ここでmは1であり、置換ヘテロアリールは2−メトキシピリジン−4−イルであるもの;または、
(CH2)mシクロアルキル、ここでmは1であり、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであるもの;
であり;そして
R8は水素またはメチルである上記組合せ物。
YはOであり;
G1およびG2は独立して、
(CH2)mアリール、ここでmは1であり、アリールはフェニルであるもの、
(CH2)m置換アリール、ここでmは1であり、置換アリールは4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、3−メチルスルファニルフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニルまたは3−メタンスルホニルフェニルであるもの、
(CH2)mヘテロアリール、ここでmは1であり、ヘテロアリールはピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−2−イルであるもの、または、
(CH2)m置換ヘテロアリール、ここでmは1であり、置換ヘテロアリールは2−メトキシピリジン−4−イルであるもの;または、
(CH2)mシクロアルキル、ここでmは1であり、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであるもの;
であり;そして
R8は水素またはメチルである上記組合せ物。
34.実施態様32に記載の組合せ物であって、ここで式IVの化合物が下記:
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−[1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]安息香酸;
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−[1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]安息香酸;
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;および、
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;および、
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
35.実施態様32に記載の組合せ物であって、ここで式IVの化合物が下記:
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−[1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]安息香酸;
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チア
ジアジン−3−オン;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−[1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]安息香酸;
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チア
ジアジン−3−オン;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;および、
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(4−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;
2−ベンジル−4−メチル−1,1−ジオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
2−ベンジル−1,1−ジオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−1,4−ジヒドロ−2H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン;
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;および、
4−{1,1,3−トリオキソ−7−[3−(3−メトキシフェニル)−プロパ−1−イニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル}−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
36.実施態様22に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物は下記式V:
[式中、
G1およびG2は独立して下記:
{式中、
Eは独立してOまたはSであり;
AはOR1またはNR1R2であり;
R1およびR2は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキルまたは(CH2)nヘテロアリールであるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R1およびR2を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜8員の環を形成し、そしてこの環は
場合により未置換であるか、または、=O、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、nは0〜6の整数である}であるか;または、
G1およびG2は独立して下記:
Eは独立してOまたはSであり;
AはOR1またはNR1R2であり;
R1およびR2は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキルまたは(CH2)nヘテロアリールであるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R1およびR2を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜8員の環を形成し、そしてこの環は
場合により未置換であるか、または、=O、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、nは0〜6の整数である}であるか;または、
G1およびG2は独立して水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)mOH、(CH2)mOR3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、CH(OH)(CH2)mアリール、CHOH(CH2)m置換アリール、CH(OH)(CH2)mヘテロアリール、CH(OH)(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)mアリール、(CO2)q(CH2)m置換アリール、(CO2)q(CH2)mヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m炭素環、(CO2)q(CH2)m複素環、(CO2)q(CH2)mNR3R4、(CH2)mC(O)R3、(CH2)mC(O)OR3、(CH2)mC(O)NR3R4、(CH2)mC(S)NR3R4、または(CH2)mC(NH)NR3R4であり;
mは0〜6の整数であり;
qは0または1の整数であり;
R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールであるか、または、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R3およびR4を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
YはOまたはSであり;
R5、R6およびR7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、NO2、CN、CFまたはNR9R10であり、ここでR9およびR10は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R9およびR10を担持している窒素原子、および、N(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
R8は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、CH2CO2H、NH2またはOHであり;そして、
−−−は結合または非存在である]の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
mは0〜6の整数であり;
qは0または1の整数であり;
R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールであるか、または、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R3およびR4を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
YはOまたはSであり;
R5、R6およびR7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、NO2、CN、CFまたはNR9R10であり、ここでR9およびR10は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R9およびR10を担持している窒素原子、および、N(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
R8は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、CH2CO2H、NH2またはOHであり;そして、
−−−は結合または非存在である]の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
37.実施態様36に記載の組合せ物であって、式中、
YはOであり;
G1およびG2は独立して、
(CH2)mアリール、ここでmは1であり、アリールはフェニルであるもの、
(CH2)m置換アリール、ここでmは1であり、置換アリールは4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、3−メチルスルファニルフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニルまたは3−メトキシカルボニルフェニルであるもの、
(CH2)mヘテロアリール、ここでmは1でありヘテロアリールはピリジン−4−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−2−イルであるもの、または、
(CH2)m置換ヘテロアリール、ここでmは1であり、置換ヘテロアリールは2−メトキシピリジン−4−イルであるもの;
であり;
R5、R6およびR7は水素であり;そして、
R8はメチルである上記組合せ物。
YはOであり;
G1およびG2は独立して、
(CH2)mアリール、ここでmは1であり、アリールはフェニルであるもの、
(CH2)m置換アリール、ここでmは1であり、置換アリールは4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、3−メチルスルファニルフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニルまたは3−メトキシカルボニルフェニルであるもの、
(CH2)mヘテロアリール、ここでmは1でありヘテロアリールはピリジン−4−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−2−イルであるもの、または、
(CH2)m置換ヘテロアリール、ここでmは1であり、置換ヘテロアリールは2−メトキシピリジン−4−イルであるもの;
であり;
R5、R6およびR7は水素であり;そして、
R8はメチルである上記組合せ物。
38.実施態様36に記載の組合せ物であって、ここで式Vの化合物が下記:
1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カル
ボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カル
ボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジ
ル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジ
ル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;および、
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;および、
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
39.実施態様36に記載の組合せ物であって、ここで式Vの化合物が下記:
1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−3−(4−カルボキシベンジル)−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−メチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−3−(4−カルボキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;および、
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
から選択される上記組合せ物。
6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−3−(4−カルボキシベンジル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;および、
3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
から選択される上記組合せ物。
40.実施態様22に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物は下記式VI:
[式中、
G1およびG2は独立して下記:
{式中、
Eは独立してOまたはSであり;
AはOR1またはNR1R2であり;
R1およびR2は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキルまたは(CH2)nヘテロアリールであるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R1およびR2を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜8員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、=O、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、nは0〜6の整数である}であるか;または、
G1およびG2は独立して下記:
Eは独立してOまたはSであり;
AはOR1またはNR1R2であり;
R1およびR2は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキルまたは(CH2)nヘテロアリールであるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R1およびR2を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜8員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、=O、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、nは0〜6の整数である}であるか;または、
G1およびG2は独立して水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)mOH、(CH2)mOR3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、CH(OH)(CH2)mアリール、CHOH(CH2)m置換アリール、CH(OH)(CH2)mヘテロアリール、CH(OH)(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)mアリール、(CO2)q(CH2)m置換アリール、(CO2)q(CH2)mヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m炭素環、(CO2)q(CH2)m複素環、(CO2)q(CH2)mNR3R4、(CH2)mC(O)R3、(CH2)mC(O)OR3、(CH2)mC(O)NR3R4、(CH2)mC(S)NR3R4、または(CH2)mC(NH)NR3R4であり;
mは0〜6の整数であり;
qは0または1の整数であり;
R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールであるか、または、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R3およびR4を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
YはOまたはSであり;
R5、R6およびR7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、NO2、CN、CFまたはNR9R10であり、ここでR9およびR10は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R9およびR10を担持している窒素原子、および、N(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;そして、
XはS、(SO)、S(O)2、O、N(R8)、ここでR8は前述の通り定義されるもの、C(O)またはCH2である]の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
mは0〜6の整数であり;
qは0または1の整数であり;
R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールであるか、または、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R3およびR4を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
YはOまたはSであり;
R5、R6およびR7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、NO2、CN、CFまたはNR9R10であり、ここでR9およびR10は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R9およびR10を担持している窒素原子、および、N(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;そして、
XはS、(SO)、S(O)2、O、N(R8)、ここでR8は前述の通り定義されるもの、C(O)またはCH2である]の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
41.実施態様40に記載の組合せ物であって、式中、
YはOであり;
XはSであり;
G1およびG2は独立して、
(CH2)mアリール、ここでmは1であり、アリールはフェニルであるもの、
(CH2)m置換アリール、ここでmは1であり、置換アリールは4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、4−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、3−メチルスルファニルフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニルまたは3−メトキシカルボニルフェニルであるもの、
(CH2)mヘテロアリール、ここでmは1でありヘテロアリールはピリジン−4−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−2−イルであるもの、または、
(CH2)m置換ヘテロアリール、ここでmは1であり、置換ヘテロアリールは2−メトキシピリジン−4−イルであるもの;
であり;そして、
R5、R6およびR7は水素である上記組合せ物。
YはOであり;
XはSであり;
G1およびG2は独立して、
(CH2)mアリール、ここでmは1であり、アリールはフェニルであるもの、
(CH2)m置換アリール、ここでmは1であり、置換アリールは4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、4−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、3−メチルスルファニルフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニルまたは3−メトキシカルボニルフェニルであるもの、
(CH2)mヘテロアリール、ここでmは1でありヘテロアリールはピリジン−4−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−2−イルであるもの、または、
(CH2)m置換ヘテロアリール、ここでmは1であり、置換ヘテロアリールは2−メトキシピリジン−4−イルであるもの;
であり;そして、
R5、R6およびR7は水素である上記組合せ物。
42.実施態様40に記載の組合せ物であって、ここで式Vの化合物が下記:
2−(フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−ベンジル−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−ベンジル−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベン
ジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
ジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;および、
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;および、
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
43.実施態様40に記載の組合せ物であって、ここで式Vの化合物が下記:
2−(フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−ベンジル−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−ベンジル−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カル
ボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;および、
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;から選択される上記組合せ物。
ボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−6−(4−カルボキシベンジル)−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;および、
6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−4H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン;から選択される上記組合せ物。
44.実施態様22に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物は下記式VII:
[式中、
G1およびG2は独立して下記:
{式中、
Eは独立してOまたはSであり;
AはOR1またはNR1R2であり;
R1およびR2は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキルまたは(CH2)nヘテロアリールであるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R1およびR2を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜8員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、=O、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、nは0〜6の整数である}であるか;または、
G1およびG2は独立して下記:
Eは独立してOまたはSであり;
AはOR1またはNR1R2であり;
R1およびR2は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)nアリール、(CH2)nシクロアルキルまたは(CH2)nヘテロアリールであるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R1およびR2を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜8員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、=O、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、nは0〜6の整数である}であるか;または、
G1およびG2は独立して水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(CH2)mOH、(CH2)mOR3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)mアリール、(CH2)m置換アリール、(CH2)mヘテロアリール、(CH2)m置換ヘテロアリール、CH(OH)(CH2)mアリール、CHOH(CH2)m置換アリール、CH(OH)(CH2)mヘテロアリール、CH(OH)(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)mアリール、(CO2)q(CH2)m置換アリール、(CO2)q(CH2)mヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m置換ヘテロアリール、(CO2)q(CH2)m炭素環、(CO2)q(CH2)m複素環、(CO2)q(CH2)mNR3R4、(CH2)mC(O)R3、(CH2)mC(O)OR3、(CH2)mC(O)NR3R4、(CH2)mC(S)NR3R4、または(CH2)mC(NH)NR3R4であり;
mは0〜6の整数であり;
qは0または1の整数であり;
R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールであるか、または、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R3およびR4を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
YはOまたはSであり;
R5、R6およびR7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、NO2、CN、CFまたはNR9R10であり、ここでR9およびR10は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R9およびR10を担持している窒素原子、および、N(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;そして、
XはS、(SO)、S(O)2、O、N(R8)、ここでR8は前述の通り定義されるもの、C(O)またはCH2である]の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
mは0〜6の整数であり;
qは0または1の整数であり;
R3およびR4は独立して、水素、C1−C6アルキル、(CH2)mアリールまたは(CH2)mヘテロアリールであるか、または、R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、R3およびR4を担持している窒素原子およびN(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;
YはOまたはSであり;
R5、R6およびR7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、NO2、CN、CFまたはNR9R10であり、ここでR9およびR10は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R9およびR10を担持している窒素原子、および、N(H)、N(CH3)、OおよびSから選択される複素環原子0または1個を有する3〜7員の環を形成し;そして、
XはS、(SO)、S(O)2、O、N(R8)、ここでR8は前述の通り定義されるもの、C(O)またはCH2である]の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
45.実施態様44に記載の組合せ物であって、式中、
YはOであり;
XはSであり;
G1およびG2は独立して、
(CH2)mアリール、ここでmは1であり、アリールはフェニルであるもの、
(CH2)m置換アリール、ここでmは1であり、置換アリールは4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、4−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、3−メチルスルファニルフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニルまたは3−メトキシカルボニルフェニルであるもの、
(CH2)mヘテロアリール、ここでmは1でありヘテロアリールはピリジン−4−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−2−イルであるもの、または、
(CH2)m置換ヘテロアリール、ここでmは1であり、置換ヘテロアリールは2−メトキシピリジン−4−イルであるもの;
であり;そして、
R5、R6およびR7は水素である上記組合せ物。
YはOであり;
XはSであり;
G1およびG2は独立して、
(CH2)mアリール、ここでmは1であり、アリールはフェニルであるもの、
(CH2)m置換アリール、ここでmは1であり、置換アリールは4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、4−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、3−メチルスルファニルフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニルまたは3−メトキシカルボニルフェニルであるもの、
(CH2)mヘテロアリール、ここでmは1でありヘテロアリールはピリジン−4−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−2−イルであるもの、または、
(CH2)m置換ヘテロアリール、ここでmは1であり、置換ヘテロアリールは2−メトキシピリジン−4−イルであるもの;
であり;そして、
R5、R6およびR7は水素である上記組合せ物。
46.実施態様44に記載の組合せ物であって、ここで式VIIの化合物が下記:
2−(フェニル−プロパ−1−イニル)−5−(4−ベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(フェニル−プロパ−1−イニル)−5−(4−ベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(フェニル−プロパ−1−イニル)−5−(4−ベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(フェニル−プロパ−1−イニル)−5−(4−ベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4
−イル)−プロパ−1−イニル]−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4
−イル)−プロパ−1−イニル]−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
47.実施態様44に記載の組合せ物であって、ここで式VIIの化合物が下記:
2−(フェニル−プロパ−1−イニル)−5−(4−ベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(フェニル−プロパ−1−イニル)−5−(4−ベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(フェニル−プロパ−1−イニル)−5−(4−ベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−シアノ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−クロロ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ブロモ−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5−(4−カルボキシベンジル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン
;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
から選択される上記組合せ物。
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メタンスルファニル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(4−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−メチル−フェニル)−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−4−イル−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(3−ピリジン−3−イル−プロパ−1−イニル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−5−(4−カルボキシベンジル)−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン
;
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−[3−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロパ−1−イニル]−7−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
から選択される上記組合せ物。
49.実施態様48に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
50.実施態様48に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
52.実施態様51に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−3l4−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,3,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−3l6−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
4−[1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−3l4−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,3,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−3l6−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
53.実施態様51に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−3l4−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,3,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−3l6−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−[1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−3l4−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,3,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−3l6−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
55.実施態様54に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−2l4−ベンゾ[e][1,2,3]オキサチアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−2l6−ベンゾ[e][1,2,3]オキサチアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−2l4−ベンゾ[e][1,2,3]オキサチアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−2l6−ベンゾ[e][1,2,3]オキサチアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
56.実施態様54に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−2l4−ベンゾ[e][1,2,3]オキサチアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−2l6−ベンゾ[e][1,2,3]オキサチアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−2l4−ベンゾ[e][1,2,3]オキサチアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−2l6−ベンゾ[e][1,2,3]オキサチアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
58.実施態様57に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1−オキサ−2l4−チア−3,7−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル]−安息香酸;および
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1−オキサ−2l6−チア−3,7−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1−オキサ−2l4−チア−3,7−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル]−安息香酸;および
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1−オキサ−2l6−チア−3,7−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
59.実施態様57に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1−オキサ−2l4−チア−3,7−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル]−安息香酸;および
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1−オキサ−2l6−チア−3,7−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1−オキサ−2l4−チア−3,7−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル]−安息香酸;および
4−[2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1−オキサ−2l6−チア−3,7−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
61.実施態様60に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニ
ル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニ
ル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
62.実施態様60に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ベンゾ[1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
64.実施態様63に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
3−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および、
3−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジア
ジン−3−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
3−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および、
3−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジア
ジン−3−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
65.実施態様63に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
3−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および、
3−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニ
ル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
3−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
3−[2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l4−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;および、
3−[1−メチル−2,2,4−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニ
ル)−1,4−ジヒドロ−2H−2l6−ピリド[3,4−c][1,2,6]チアジアジン−3−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
67.実施態様66に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[1−オキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l4−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l6−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
4−[1−オキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l4−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l6−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
68.実施態様66に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[1−オキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l4−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l6−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−[1−オキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l4−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l6−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
70.実施態様69に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[1−オキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l4−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l6
−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
4−[1−オキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l4−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l6
−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
71.実施態様69に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[1−オキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l4−チア
−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l6−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−[1−オキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l4−チア
−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,1−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l6−チア−2,6−ジアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
73.実施態様72に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4−メチル−1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
4−[4−メチル−1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
74.実施態様72に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4−メチル−1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−[4−メチル−1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[1,3−ジオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チア−2,4,6−トリアザ−ナフタレン−2−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
76.実施態様75に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4−メチル−1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
4−[4−メチル−1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
77.実施態様75に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4−メチル−1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−[4−メチル−1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
4−[4−メチル−1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2,4]チアジアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
79.実施態様78に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[1−オキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,1−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
4−[1−オキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,1−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
80.実施態様78に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[1−オキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,1−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−[1−オキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および
4−[1,1−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
82.実施態様81に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
4−[1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
83.実施態様81に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−[1,3−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l4−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[1,1,3−トリオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1l6−チエノ[2,3−e][1,2]チアジン−2−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
85.実施態様84に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩と命名される上記組合せ物。
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩と命名される上記組合せ物。
86.実施態様84に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸;
と命名される上記組合せ物。
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸;
と命名される上記組合せ物。
88.実施態様87に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩と命名される上記組合せ物。
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩と命名される上記組合せ物。
89.実施態様87に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸;
と命名される上記組合せ物。
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸;
と命名される上記組合せ物。
91.実施態様90に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1,4l4−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4,4−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1,4l6−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1,4l4−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4,4−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1,4l6−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
92.実施態様90に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1,4l4−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4,4−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1,4l6−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1,4l4−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4,4−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−1,4l6−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
94.実施態様93に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒ
ドロ−4H−1,4l4−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l6−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒ
ドロ−4H−1,4l4−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l6−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
95.実施態様93に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l4−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l6−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l4−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l6−ジチア−3,5−ジアザ−インデン−5−イルメチル]−安息香酸;
から選択される上記組合せ物。
97.実施態様96に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸;または製薬上許容しうるその塩と命名される上記組合せ物。
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸;または製薬上許容しうるその塩と命名される上記組合せ物。
98.実施態様96に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸と命名される上記組合せ物。
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸と命名される上記組合せ物。
100.実施態様99に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[7−メチル−4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l4−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l4−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;
4−[7−メチル−4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l6−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l6−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
4−[7−メチル−4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l4−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l4−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;
4−[7−メチル−4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l6−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l6−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
101.実施態様99に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[7−メチル−4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l4−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l4−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;
4−[7−メチル−4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l6−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l6−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
4−[7−メチル−4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l4−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;
4−[4,6−ジオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l4−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;
4−[7−メチル−4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l6−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;および、
4−[4,4,6−トリオキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−6,7−ジヒドロ−4H−1,4l6−ジチア−3,5,7−トリアザ−インデン−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
103.実施態様102に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩と命名される上記組合せ物。
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩と命名される上記組合せ物。
104.実施態様102に記載の組合せ物であって、ここで式Iの化合物が下記:
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸;
と命名される上記組合せ物。
4−[4−オキソ−2−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル]−安息香酸;
と命名される上記組合せ物。
105.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
106.実施態様105記載の医薬組成物であって、組合せ物が実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である上記医薬組成物。
107.実施態様105または106記載の医薬組成物であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位剤型である上記医薬組成物。
108.実施態様107記載の医薬組成物であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位剤型である上記医薬組成物。
109.実施態様108記載の医薬組成物であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位剤型である上記医薬組成物。
110.実施態様109記載の医薬組成物であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型である上記医薬組成物。
111.実施態様110記載の医薬組成物であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位剤型である上記医薬組成物。
112.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む軟骨損傷の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
113.実施態様112記載の方法であって、組合せ物が実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である上記方法。
114.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む軟骨損傷の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
115.実施態様114記載の方法であって、組合せ物が実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である上記方法。
116.実施態様114または115記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
117.実施態様116記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
118.実施態様117記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
119.実施態様118記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
120.実施態様119記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
121.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む炎症の
治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
122.実施態様121記載の方法であって、組合せ物が実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である上記方法。
123.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む炎症の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
124.実施態様123記載の方法であって、組合せ物が実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である上記方法。
125.実施態様123または124記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
126.実施態様125記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
127.実施態様126記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
128.実施態様127記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
129.実施態様128記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
130.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む骨関節炎の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
131.実施態様130記載の方法であって、組合せ物が実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である上記方法。
132.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦
形剤を含む、医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む骨関節炎の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
形剤を含む、医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む骨関節炎の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
133.実施態様132記載の方法であって、組合せ物が実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である上記方法。
134.実施態様132または133記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
135.実施態様134記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
136.実施態様135記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
137.実施態様136記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
138.実施態様137記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
139.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む慢性関節リューマチの治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
140.実施態様139記載の方法であって、組合せ物が実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である上記方法。
141.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む慢性関節リューマチの治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
142.実施態様143記載の方法であって、組合せ物が実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である上記方法。
143.実施態様141または142記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位剤型であり、
そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
144.実施態様143記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
145.実施態様144記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
146.実施態様145記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
147.実施態様146記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
148.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む乾癬性関節炎の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
149.実施態様148記載の方法であって、組合せ物が実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である上記方法。
150.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む乾癬性関節炎の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
151.実施態様150記載の方法であって、組合せ物が実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である上記方法。
152.実施態様150または151記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
153.実施態様152記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
154.実施態様153記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
155.実施態様154記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
156.実施態様155記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
157.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む疼痛の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
158.実施態様157記載の方法であって、組合せ物が実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である上記方法。
159.セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む疼痛の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
160.実施態様159記載の方法であって、組合せ物が実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である上記方法。
161.実施態様159または160記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
162.実施態様161記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
163.実施態様162記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
164.実施態様163記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム
〜200ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
〜200ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
165.実施態様164記載の方法であって、COX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
別の本発明の実施形態は実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物であって、COX−2の選択的阻害剤がエトリコキシブまたは製薬上許容しうるその塩である上記組合せ物である。
別の本発明の実施態様は実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物であって、COX−2の選択的阻害剤がロフェコキシブまたは製薬上許容しうるその塩である上記組合せ物である。
別の本発明の実施態様は治療の必要な哺乳類における哺乳類の疾患を治療するための上記組合せ物の実施態様のいずれか1つの使用であり、ここで疾患は関節炎、慢性関節リューマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性および癌から選択される。
別の本発明の実施態様は、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤がMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物の上記実施態様のいずれかである。
別の本発明の実施態様は、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤がMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物を、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物の上記実施態様のいずれかである。
別の本発明の実施態様は、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤がMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法の上記実施態様のいずれかである。
別の本発明の実施態様は、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤がMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物である。
別の本発明の実施態様は、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤がMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物を、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物である。
別の本発明の実施態様は、実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物の治療
有効量を哺乳類に投与することを含む、MMP−13の阻害に対して、そして、COX−2の選択的阻害に対して応答する疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
有効量を哺乳類に投与することを含む、MMP−13の阻害に対して、そして、COX−2の選択的阻害に対して応答する疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
別の本発明の実施態様はMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤がMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、MMP−13の阻害に対して、そして、COX−2の選択的阻害に対して応答する疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
別の本発明の実施態様は、実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、MMP−13の阻害に対して応答する第1の疾患、および、COX−2の選択的阻害に対して応答する第2の疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
別の本発明の実施態様は、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤がMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、MMP−13の阻害に対して応答する第1の疾患、および、COX−2の選択的阻害に対して応答する第2の疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
本発明の別の実施態様は、NSAIDまたは製薬上許容しうるその塩、およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物である。
別の本発明の実施態様はCOX−2の選択的阻害剤または製薬上許容しうるその塩がNSAIDまたは製薬上許容しうるその塩に置き換えられ、そして、NSAIDが下記:
ナプロキセン;
ナプロキセンナトリウム;
イブプロフェン;
アセトアミノフェン;
アスピリン;
スリンダク;
トルメチン;
ピロキシカム;
メフェナム酸;
フェニルブタゾン;
フェノプロフェン;
ケトプロフェン;
スプロフェン;
ジフルニサール;および、
メロキシカム;
から選択されることを除き、実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である。
ナプロキセン;
ナプロキセンナトリウム;
イブプロフェン;
アセトアミノフェン;
アスピリン;
スリンダク;
トルメチン;
ピロキシカム;
メフェナム酸;
フェニルブタゾン;
フェノプロフェン;
ケトプロフェン;
スプロフェン;
ジフルニサール;および、
メロキシカム;
から選択されることを除き、実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である。
別の本発明の実施態様はCOX−2の選択的阻害剤または製薬上許容しうるその塩がN
SAIDまたは製薬上許容しうるその塩に置き換えられ、そして、NSAIDが下記:
ナプロキセン;
ナプロキセンナトリウム;
イブプロフェン;
アセトアミノフェン;および、
アスピリン;
から選択されることを除き、実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である。
SAIDまたは製薬上許容しうるその塩に置き換えられ、そして、NSAIDが下記:
ナプロキセン;
ナプロキセンナトリウム;
イブプロフェン;
アセトアミノフェン;および、
アスピリン;
から選択されることを除き、実施態様1〜104のいずれか1つに記載の組合せ物である。
本発明の別の実施態様は、NSAIDまたは製薬上許容しうるその塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩の組合せ物を、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物である。
別の本発明の実施態様は、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤がMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、NSAIDまたはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、MMP−13の阻害に対して、そして、COX−1またはCOX−2の阻害に対して応答する疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
別の本発明の実施態様は、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤がMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、NSAIDまたはその製薬上許容しうる塩とともに含むその組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、MMP−13の阻害に対して応答する第1の疾患、および、COX−1またはCOX−2の阻害に対して応答する第2の疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
別の本発明の実施態様は、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤がMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、NSAIDまたはその製薬上許容しうる塩とともに含むある組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、MMP−13の阻害に対して応答する第1の疾患、および、COX−1またはCOX−2の阻害に対して応答する第2の疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
別の本発明の実施態様は上記した本発明の組合せ物のいずれか1種、または、上記した本発明の医薬組成物の、関節炎状態を有効に治療するために十分な量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における関節炎状態の治療方法である。
軟骨の損傷の治療の必要な哺乳類における該治療のための医薬の製造のためのセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
炎症の治療の必要な哺乳類における該治療のための医薬の製造のためのセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
骨関節炎の治療の必要な哺乳類における該治療のための医薬の製造のためのセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
慢性関節リューマチの治療の必要な哺乳類における該治療のための医薬の製造のためのセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
疼痛の治療の必要な哺乳類における該治療のための医薬の製造のためのセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
上記したとおり、本発明はMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物を提供する。本発明はまたMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む本発明の組合せ物を、MMP−13およびシクロオキシゲナーゼ−2の阻害に応答する疾患に罹患した患者に投与することを含む該疾患の治療方法を提供する。本発明はまた、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む本発明の組合せ物および製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまたNSAIDまたは製薬上許容しうるその塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物を提供する。本発明はまた、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、NSAIDまたはその製薬上許容しうる塩とともに含む本発明の組合せ物および製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、NSAIDまたはその製薬上許容しうる塩とともに含む本発明の組合せ物を、MMP−13およびシクロオキシゲナーゼ−1またはシクロオキシゲナーゼ−2の阻害に応答する疾患に罹患した患者に投与することを含む該疾患の治療方法を提供する。
本発明の組合せ物はまた、治療すべき疾患に応じて、別の薬剤と更に組み合わせてよい。
用語は以下に定義する通り、または、明細書中に別途存在する通りとする。
より詳しくは、式(A)のアロステリックアルキン阻害剤を説明するために本明細書において使用する用語は以下に定義する通りである。
用語は以下に定義する通り、または、明細書中に別途存在する通りとする。
より詳しくは、式(A)のアロステリックアルキン阻害剤を説明するために本明細書において使用する用語は以下に定義する通りである。
「(C1−C6)アルキル」および「(C1−C10)アルキル」という用語はそれぞれ炭素原子1〜6個および1〜10個を含む直鎖または分枝鎖の基を意味し;このような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよび3−メチル−ヘキシルである。
「(C3−C6)アルケニル」という用語は炭素原子3〜6個および二重結合1または2個を含む直鎖または分枝鎖の基を意味し;このような基の例はアリル、3−ブテン−1−
イル、2−メチル−ブテン−1−イルおよびヘキセニルである。炭素原子3〜6個のアレンは(C3−C6)アルケニルに包含されるものとする。
イル、2−メチル−ブテン−1−イルおよびヘキセニルである。炭素原子3〜6個のアレンは(C3−C6)アルケニルに包含されるものとする。
「(C3−C6)アルキニル」という用語は炭素原子3〜6個および三重結合1または2個を含む直鎖または分枝鎖の基を意味し;このような基の例は、3−ブチン−1−イル、2−メチル−ブチン−1−イルおよびヘキシニルである。
「(C1−C6)アルコキシ」という用語は酸素原子を介して結合した上記(C1−C6)アルキル基を意味し;このような基の例はメトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシおよびt−ブチルオキシである。
「(C1−C6)アルキルN(H)」または「[(C1−C6)アルキル]2N」および「(C1−C10)アルキルN(H)」または「[(C1−C10)アルキル]2N」とは、それぞれN(H)またはNである窒素原子を介して結合したそれぞれ上記の(C1−C6)アルキルおよび(C1−C10)アルキルを意味し;このような基の例は、メチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノである。
「(C5−C10)ヘテロアリール」という用語は、炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む5員または6員の単環の複素芳香族環、または、炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む8員〜10員の2環の複素芳香族環を意味し;このような基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルおよび1−プロピル−インドリルである。
「(C3−C10)シクロアルキル」という用語は、炭素原子3〜10個を含む単環の炭素環、または、炭素原子5〜10個を含む2環の炭素環を意味し;このような基の齢は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、アダマンチル、デカリニルおよびノルボルニルである。
「フェニル−(C1−C10)アルキル」、「ナフチル−(C1−C10)アルキル」および「(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C10)アルキル」という用語は、(C1−C10)アルキル基を介してそれぞれ結合したフェニル基、ナフチル基または(C3−C10)シクロアルキルを意味し、ここで(C1−C10)アルキルおよび(C3−C10)シクロアルキルとは前記の通り定義される。
「芳香族の5員または6員の単環の複素環」という表現は、炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む5員または6員の複素環を意味し、ここで(C1−C10)アルキルとは前記の通り定義され;その例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルが包含される。
「非芳香族の5員または6員の単環の複素環」という表現は、炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜3個を含む5員または6員の複素環を意味し;その例としては、ジヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニルおよびピペラジニルが包含される。
「非芳香族の5員または6員の単環」という表現は、炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜4個を含む5員または6員の炭素環または複素環を意味し;その例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニルおよびピペラジニルが包含される。
「5員または6員の環から独立して選択される芳香族環2個を含む芳香族の8員〜12員の2環」という表現は、炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜6個を含む8員〜12員の2環式の環を意味し、ここで2環式の環は5員の芳香族環2個、5員の芳香族環1個および6員の芳香族環1個、または、6員の芳香族環2個を含む。芳香族環は炭素環または複素環の同じかまたは異なっているもの、例えばフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピペラジニルであってよい。更にまた、芳香族環2個は相互に結合(例えばビフェニル)または相互に縮合(例えばナフチル)していてよい。5員または6員の環から独立して選択される芳香族環2個を含む芳香族の8員〜12員の2環の例は、ビフェニル、ナフチル、フェニルピリジル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルおよび縮合ジチエニルである。
「芳香族の5員または6員の環1個および非芳香族の5員または6員の環1個を含む芳香族の8員〜12員の2環」という表現は、炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜6個を含む8員〜12員の2環式の環を意味し、ここで2環式の環は5員の芳香族環および5員の非芳香族環、5員の芳香族環および6員の非芳香族環、6員の芳香族環および5員の非芳香族環、または6員の芳香族環および6員の非芳香族環、5員の芳香族環1個および6員の芳香族環1個、または、6員の芳香族環2個を含む。芳香族環は炭素環または複素環の同じかまたは異なっているもの、例えばフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルであってよい。非芳香族環は炭素環または複素環の同じかまたは異なっているもの、例えばシクロペンチル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルであってよい。更にまた、環2個は相互に結合(例えばフェニル−ピロリジニル)または相互に縮合(例えばジヒドロインドリル)していてよい。芳香族の5員または6員の環1個および非芳香族の5員または6員の環を含む芳香族の8員〜12員の2環の例は、フェニル−ピロリジニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインドリルおよびテトラヒドロベンゾフラニルである。
「5員または6員の環から独立して選択される非芳香族環2個を含む非芳香族の8員〜12員の2環」という表現は、炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜4個を含む8員〜12員の2環式の環を意味し、ここで2環式の環は5員の非芳香族環2個、5員の非芳香族環1個および6員の非芳香族環1個、または、6員の非芳香族環2個を含む。非芳香族環は炭素環または複素環の同じかまたは異なっているもの、例えばシクロヘキシル、ジヒドロフリル、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、ピペリジニルおよびモルホリニルである。更にまた、環2個は相互に結合(例えばシクペンチル−テトラヒドロフラニル)または相互に縮合(例えばデカヒドロ−イソキノリニル)していてよい。非芳香族の5員または6員の環2を含む非芳香族の8員〜12員の2環の例は、シクロペンチル−テトラヒドロフラニルおよびデカヒドロ−イソキノリニルである。
「トリハロ(C1−C6)アルキル」という用語はハロ基3個で置換されている上記した(C1−C6)アルキルを意味し、ここで各ハロは独立して、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され、そして更に各ハロはその(C1−C6)アルキル部分の同じ炭素原子または異なる炭素原子上にあってよく;このような基の例はトリフルオロメチル、2
,2,2−トリフルオロエチルおよび1−クロロ−2,2−ジフルオロエチルである。
,2,2−トリフルオロエチルおよび1−クロロ−2,2−ジフルオロエチルである。
「(C1−C6)アシル」という用語はカルボニル基を介して結合した上記(C1−C6)アルキル基またはフェニル基を意味し;このような基の例はアセチル、エチルカルボニルおよびベンゾイルである。
「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
式Iのアロステリックアルキン阻害剤を説明するために本明細書において使用する用語は以下の通り定義する。
「(C1−C6)アルキル」という用語は炭素原子1〜6個を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。このようなアルキル基の例はメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、ネオペンチルおよびn−ヘキシルを包含する。アルキル基は所望によりヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロおよびシアノから選択される基1〜3個で置換されていることができる。
NR1R2またはNR3R4基の例は、アミノ、メチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、3−アミノプロピルアミノ、3−エチルアミノブチルアミノ、3−ジ−n−プロピルアミノ−プロピルアミノ、4−ジエチルアミノブチルアミノおよび3−カルボキシプロピオニルアミノを包含する。R1およびR2またはR3およびR4は独立してそれらがけつごうしている窒素原子と一緒になって炭素原子3〜7個および窒素、置換窒素、ここで置換窒素は前述の通り定義されるもの、酸素およびイオウよりなる群から選択される複素環原子1、2または3個を有する環を形成することができる。このような環状NR1R2またはNR3R4基の例は、ピロリジニル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、4−ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニル等を包含する。
「アミノ」とはNH2を意味する。
「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
「アルケニル」とは炭素原子2〜6個および二重結合1個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、そして、エテニル、3−ブテン−1−イル、2−エテニルブチル、3−ヘキセン−1−イル等を包含する。
「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
「アルケニル」とは炭素原子2〜6個および二重結合1個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、そして、エテニル、3−ブテン−1−イル、2−エテニルブチル、3−ヘキセン−1−イル等を包含する。
「アルキニル」とは、炭素原子2〜6個および三重結合1個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、そして、エチニル、3−ブチン−1−イル、ピロピニル、2−ブチン−1−イル、3−ペンチン−1−イル等を包含する。
「炭素環」および「シクロアルキル」とは、単環または多環のヒドロカルビル基、例えばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブシル、アダマンチル、ノルピラニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルである。このような基はヒドロキシ、ケト等の基で置換されていることができる。さらに包含されるものは、複素環原子1〜3個が炭素を置き換えている環である。このような基は「複素環」または「ヘテロサイクリル」と称され、これはO、SまたはNR2から選択される複素環原子少なくとも1個を担持しているシクロアルキル基を意味し、その例はオキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、4−メチルピペラジニル、テトラヒドロピランおよびモルホリンである。
「アルコキシ」とは酸素を介して結合した上記アルキル基を意味し、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ等が包含される。更にまたアルコキシは−
O−(CH2)2−O−CH3等のようなポリエーテルも指す。
O−(CH2)2−O−CH3等のようなポリエーテルも指す。
「アルカノイル」基はカルボニルを介して連結したアルキル、即ちC1−C5−C(O)−である。このような基にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリルが包含される。
「アシル」とはカルボニルを介して結合したアルキルまたはアリール(Ar)基、即ちR−C(O)−を意味する。例えば、アシルにはC1−C6アルカノイル、例えば置換アルカノイルが包含され、ここであるきる部分はNR1R2またはカルボキシルまたは複素環基で置換されていることができる。典型的なアシル基にはアセチル、ベンゾイル等が包含される。
上記したアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニル基は場合により、NR1R2、フェニル、置換フェニル、複素環、チオ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、ハロ、ニトリル、シクロアルキルおよび、5員または6員の炭素環または窒素、置換窒素、酸素およびイオウから選択される複素環原子1または2個を有する複素環から選択される基1〜3個で置換されている。
「置換窒素」とはC1−C6アルキルまたは(CH2)nPhを担持する窒素を意味し、ここでnは1、2または3である。パーハロおよびポリハロ置換もまた包含される。
置換アルキル基の例は、2−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2−ジエチルアミノエチル、2−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、3−フェニルブチル、メタンスルファニルメチル、メトキシメチル、3−ヒドロキシフェニル、2−カルボキシブチル、4−クロロブチル、3−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、ベンジル(Bn)、3−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、ピリジル−4−メチル(Py−4−me)、3−(ピリジル−4−チオ)プロピルおよび2−(4−メチルピペラジニル)エチルである。
置換アルキニル基の例は、2−メトキシエチニル、2−エチルスルファニルエチニル、4−(1−ピペラジニル)−3−(ブチニル)、3−フェニル−5−ヘキシニル、3−ジエチルアミノ−3−ブチニル、4−クロロ−3−ブチニル、4−シクロブチル−4−ヘキセニル等である。
典型的な置換アルコキシ基は、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−ジエチルアミノエトキシ、2−エトキシカルボニルエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、6−カルボキシヘキシルオキシ等である。
更にまた、置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の例には、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4−ジメチルアミノ−3−ブテン−1−イル、5−エチルメチルアミノ−3−ペンチン−1−イル、4−モルホリノブチル、4−テトラヒドロピリジニルブチル、3−イミダゾリジン−1−イルプロピル、4−テトラヒドロチアゾール−3−イル−ブチル、フェニルメチル、3−クロロフェニルメチル等が包含される。
「Ar」および「アリール」という用語は未置換および置換された芳香族基を指す。ヘテロアリール基は炭素原子およびO、SおよびNよりなる群から独立して選択される1〜4個である環原子4〜10個を有する。好ましいヘテロアリール基は5員または6員の芳香族環内に複素環原子1または2個を有する。単環または2環式の芳香族環系はアリールおよびヘテロアリールの定義に包含される。典型的なアリール基はフェニルおよびナフチ
ルを包含する。典型的な置換アリール基は2,4,6−トリブロモフェニル、4,7−ジクロロナフチル、3−クロロフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニルおよび2,6−ジブロモフェニルを包含する。典型的なヘテロアリール基はピリジル、ベンゾチエニル、フラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル等を包含する。
ルを包含する。典型的な置換アリール基は2,4,6−トリブロモフェニル、4,7−ジクロロナフチル、3−クロロフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニルおよび2,6−ジブロモフェニルを包含する。典型的なヘテロアリール基はピリジル、ベンゾチエニル、フラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル等を包含する。
典型的な置換ヘテロアリール基は3−メチルピリジル、4−チオピリジル、4−エチルベンゾチエニルおよび3,4−ジエチルフラニルを包含する。
好ましいAr基はフェニル、および、アルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、ヒドロキシ、−COOR9、トリフルオロメチル、ニトロ、式−NR1R2のアミノおよびT(CH2)mQR3またはT(CH2)mCO2R3から独立して選択される基1、2または3個で置換されたフェニルであり、ここでmは1〜6であり;TはO、S、NR3、N(O)R3、NR1R2YまたはCR1R2であり、QはO、S、NR3、N(O)R3またはNR1R2Yであり、ここでR1およびR2は前述の通り定義され、そしてR9はアルキルまたは置換アルキル、例えばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチル等である。アルキルおよびアルコキシ基は上記において定義した通り置換されていることができる。例えば、典型的な基はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアルコキシアルキルである。置換フェニルの例は3−メトキシフェニル、4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル、2,6−ジクロロフェニル、3−ニトロフェニル、4−ジメチルアミノフェニルおよびビフェニルである。
本発明の化合物の部分を未置換であると定義しない限り、本発明の化合物の部分は置換されていてよい。置換されていてよい部分の置換基が上記において定義されていない場合は、本発明の化合物の部分は場合によりそれぞれ炭素原子1〜3個のいずれかにおいて1〜3回置換されていてよく、ここで各炭素原子は下記:
C1−C4アルキル;
C2−C4アルケニル;
C2−C4アルキニル;
CF3;
ハロ;
OH;
O−(C1−C4アルキル);
OCH2F;
OCHF2;
OCF3;
OC(O)−(C1−C4アルキル);
OC(O)O−(C1−C4アルキル);
OC(O)NH−(C1−C4アルキル);
OC(O)N(C1−C4アルキル)2;
OC(S)NH−(C1−C4アルキル);
OC(S)N(C1−C4アルキル)2;
SH;
C1−C4アルキル;
C2−C4アルケニル;
C2−C4アルキニル;
CF3;
ハロ;
OH;
O−(C1−C4アルキル);
OCH2F;
OCHF2;
OCF3;
OC(O)−(C1−C4アルキル);
OC(O)O−(C1−C4アルキル);
OC(O)NH−(C1−C4アルキル);
OC(O)N(C1−C4アルキル)2;
OC(S)NH−(C1−C4アルキル);
OC(S)N(C1−C4アルキル)2;
SH;
S−(C1−C4アルキル);
S(O)−(C1−C4アルキル);
S(O)2−(C1−C4アルキル);
SC(O)−(C1−C4アルキル);
SC(O)O−(C1−C4アルキル);
NH2;
N(H)−(C1−C4アルキル);
N(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)−CF3;
N(CH3)C(O)−CF3;
N(H)C(S)−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)NH2;
N(H)C(O)NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)NH−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)C(O)N(C1−C4アルキル)2;
N(H)S(O)2−NH2;
N(H)S(O)2−NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)S(O)2NH−(C1−C4アルキル);
S(O)−(C1−C4アルキル);
S(O)2−(C1−C4アルキル);
SC(O)−(C1−C4アルキル);
SC(O)O−(C1−C4アルキル);
NH2;
N(H)−(C1−C4アルキル);
N(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)−CF3;
N(CH3)C(O)−CF3;
N(H)C(S)−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)NH2;
N(H)C(O)NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)NH−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)C(O)N(C1−C4アルキル)2;
N(H)S(O)2−NH2;
N(H)S(O)2−NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)S(O)2NH−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)S(O)2N(C1−C4アルキル)2;
N(H)C(O)O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)O−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)S(O)2O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)C(S)O−(C1−C4アルキル);
N(H)C(S)NH2;
NO2;
CO2H;
CO2−(C1−C4アルキル);
C(O)N(H)OH;
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)O−(C1−C4アルキル);
C(O)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(O)N(C1−C4アルキル)2;
C(S)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(S)N(C1−C4アルキル)2;
C(NH)N(H)−(C1−C4アルキル);
N(CH3)S(O)2N(C1−C4アルキル)2;
N(H)C(O)O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)O−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)S(O)2O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)C(S)O−(C1−C4アルキル);
N(H)C(S)NH2;
NO2;
CO2H;
CO2−(C1−C4アルキル);
C(O)N(H)OH;
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)O−(C1−C4アルキル);
C(O)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(O)N(C1−C4アルキル)2;
C(S)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(S)N(C1−C4アルキル)2;
C(NH)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(NH)N(C1−C4アルキル)2;
C(NCH3)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(NCH3)N(C1−C4アルキル)2;
C(O)−(C1−C4アルキル);
C(NH)−(C1−C4アルキル);
C(NCH3)−(C1−C4アルキル);
C(NOH)−(C1−C4アルキル);
C(NOCH3)−(C1−C4アルキル);
CN;
CHO;
CH2OH;
CH2O−(C1−C4アルキル);
CH2NH2;
CH2N(H)−(C1−C4アルキル);および、
CH2N(C1−C4アルキル)2;
から独立して選択される基による水素原子の置き換えにより置換されることができ;ここで、
「C1−C4アルキル」とは炭素原子1〜4個の直鎖または分枝鎖の、未置換のアルキル鎖を意味し;
「C2−C4アルケニル」とは炭素原子2〜4個の直鎖または分枝鎖の、未置換のアルケニル鎖を意味し;そして、
「C2−C4アルキニル」とは炭素原子2〜4個の直鎖または分枝鎖の、未置換のアルキニル鎖を意味する。
C(NCH3)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(NCH3)N(C1−C4アルキル)2;
C(O)−(C1−C4アルキル);
C(NH)−(C1−C4アルキル);
C(NCH3)−(C1−C4アルキル);
C(NOH)−(C1−C4アルキル);
C(NOCH3)−(C1−C4アルキル);
CN;
CHO;
CH2OH;
CH2O−(C1−C4アルキル);
CH2NH2;
CH2N(H)−(C1−C4アルキル);および、
CH2N(C1−C4アルキル)2;
から独立して選択される基による水素原子の置き換えにより置換されることができ;ここで、
「C1−C4アルキル」とは炭素原子1〜4個の直鎖または分枝鎖の、未置換のアルキル鎖を意味し;
「C2−C4アルケニル」とは炭素原子2〜4個の直鎖または分枝鎖の、未置換のアルケニル鎖を意味し;そして、
「C2−C4アルキニル」とは炭素原子2〜4個の直鎖または分枝鎖の、未置換のアルキニル鎖を意味する。
「第3有機アミン」という表現は、置換基3個が独立してC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、ベンジルから選択されるか、または、置換基2個がそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子1個および炭素原子を含む5員または6員の単環の複素環を形成し、第3の置換基がC1−C12アルキルおよびベンジルから選択されるか、または、置換基3個がそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子1または2個および炭素原子、および場合により窒素原子が2個存在する場合はC=N二重結合を含む7〜12員の2環式の複素環を形成するトリ置換された窒素基を意味する。第3有機アミンの代表例はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(TED)および1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エンを包含する。
MMP−13のS1’部位は、以前は、結合の間に基質分子からアミノ酸側鎖を進入させる上面の開口部を含み、そして下面において閉鎖されている粗大な線状のチャンネルであると考えられていた。出願人等はS1’部位が実際には出願人等がS1”部位と称する新しく発見されたポケットに角度をもって連結されているS1’チャンネルよりなることを発見した。S1”部位は下面において溶媒に開口されており、これにより出願人等のアロステリックアルキン阻害剤の官能基を溶媒に曝露させることができる。説明目的のために、MMP−13酵素のS1’部位をここで爪先において孔を有する靴下に似たものと考えることができ、この場合、S1’部位チャンネルは概ね開口部から踝に向けた領域であり、そしてS1”部位は踝の下部の足の領域であり、この足の領域は角度を持って踝に連結されている。
より詳細には、S1’チャンネルはS1’部位の特定の部分であり、大部分はLeu218、Val219、His222により、そしてLeu239〜Tyr244の残基により形成されている。新しく発見されたS1”結合部位はTyr246〜Pro255の残基により定義される。S1”部位は少なくとも2個の水素結合ドナーおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤である化合物と相互作用する芳香族基を含む。
特定の理論に限定されないが、本発明者等は、S1”部位はMMP−13の天然の基質である三重らせんコラーゲンに対する認識部位であると考える。S1”部位のコンホーメーションは適切な化合物がMMP−13に結合することによりコラーゲン認識過程を干渉する場合にのみ修飾される可能性がある。この新しく発見された結合パターンは、既知の結合パターンが活性部位における触媒性亜鉛原子の連結およびS1”ではなくS1’チャンネルの占有を必要としていたMMP−13の既知の選択的阻害剤の結合パターンで達成可能であったものより高い選択性の可能性を与えるものである。
本発明はMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤を含む組合せ物を提供する。MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は炭素−炭素三重結合を含み、そして、MMP−13の触媒性亜鉛に連結、配位または結合することなく、S1’チャンネルおよび新しく発見されたS1”部位を含むMMP−13酵素のS1’部位内にアロステリックに結合する何れかの化合物である。
本発明のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は米国特許出願60/329,216号;および米国特許出願60/329,181号に記載されており、これは2001年10月12日に出願された同時係争中のPCT国際出願PCT/EP01/11824号に関連している。これらの米国特許出願およびPCT国際出願は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明はセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を含んでよく、ここでMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は、該当する明細書および請求項に記載された変異体を含む、米国特許出願60/329,216号、米国特許出願60/329,181号および関連の同時係争中のPCT国際出願PCT/EP01/11824号に2記載された化合物の実施態様のいずれか1つを含んでよいものとする。また上記した医薬組成物はこれらの本発明の組合せ物を含んでよいものとする。また上記した予防、治療または抑制の方法はこれらの本発明の組合せ物の投与を含んでよいものとする。
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤である化合物は、生物学的方法1および2において後述するとおり、MMP−13の阻害のためのアルキン被験化合物を試験することにより、そして、MMP−13のアロステリック阻害については、生物学的方法3または4において後述するとおり、MMP−13の触媒性亜鉛に対する阻害剤の存在下にMMP−13の阻害についてアルキン被験化合物を試験することにより薬学または医学の当業者が容易に同定することができる。
更に、抗炎症作用、鎮痛作用、抗関節炎作用または軟骨損傷抑制作用、またはこれらの作用の何れかの組み合わせを有するMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は軟骨の損傷、関節炎、炎症または疼痛に対するMMP−13の作用のアロステリックアルキン阻害剤を測定するよく知られた測定法の幾つかにおいてMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤を試験することにより薬学または医学の当業者により容易に同定される。これらの試験法には軟骨試料を使用するインビトロの試験、および、軟骨の崩壊、炎症の抑制または疼痛の緩解を測定する動物全体におけるインビトロの試験を包含する。
例えば、インビトロにおける軟骨の損傷の試験に関しては、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または対照ベヒクルを軟骨損傷剤と共に軟骨に投与し、両方の試験における軟骨損傷抑制作用を軟骨の肉視的検査または組織病理学的検査により、または、軟骨損傷の生物学的マーカー、例えばプロテオグリカン含量またはヒドロキシプロリン含量を測定することにより調べる。更にまた、軟骨の損傷を試験するインビボ試験もまた以下の通り実施してよく:即ち、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または対照ベヒクルを軟骨損傷剤と共に動物に投与し、そして動物の関節に対して試験されたMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の作用を軟骨の肉視的検査または組織病理学的検査により、軟骨の損傷に起因する罹患関節の機能的限界に対する急性モデルにおける作用の観察により、または、軟骨損傷の生物学的マーカー、例えばプロテオグリカン含量またはヒドロキシプロリン含量を測定することにより調べる。
軟骨損傷抑制特性を有するMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤を発見するための数種類の方法を以下に記載する。MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤を発見するための試験において投与すべき量は使用する特定の試験により異なるが、いずれの場合にも、特定の試験が効果的に適合できるような化合物のよく知られた最大量より高値とならない。
同様に、疼痛緩解作用を有するMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は疼痛のインビボ動物モデルの多くの内の何れか1つを用いて同定することができる。
また同様に、抗炎症作用を有するMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は炎症のインビボ動物モデルの多くの内の何れか1つを用いて同定することができる。例えば、炎症モデルの例については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許6,329,429号を参照。
また同様に、抗関節炎作用を有するMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は関節炎のインビボ動物モデルの多くの内の何れか1つを用いて同定することができる。例えば関節炎モデルの例については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許6,329,429号を参照。
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は市販品として、または有機化学の当業者のよく知る合成法により、容易に入手できるものである。特定の合成については、後述する実施例、および、上記参照した特許出願に記載されているMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の調製を参照。
「セレコキシブ」という用語は4−(5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホンアミドと命名された化合物または製薬上許容しうるその塩を意味する。4−(5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホンアミドと命名された化合物は現時点において、骨関節炎、慢性関節リューマチおよびポリープ症−家族性腺腫の治療に関してFDAにより認可されている。認可されたセレコキシブは商品名「セレブレックス」の下に市販されている。セレコキシブは現時点では膀胱癌、化学療法可能な肺癌、および、術後疼痛の治療に関して臨床治験に付されており、そして月経困難症の治療に関して登録されている。4−(5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホンアミドと命名されたセレコキシブは以下に記載する構造を有する。
本発明の組合せ物は何れも、本発明の組合せ物が本明細書において不注意により別途定義している場合でも、セレコキシブまたは製薬上許容しうるその塩を包含しないものとする。
「バルデコキシブ」という用語は、4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミドと命名された化合物または製薬上許容しうるその塩を意味する。4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミドと命名されたバルデコキシブは骨関節炎、慢性関節リューマチ、月経困難症および一般的疼痛の治療に関してFDAに認可されており、「ベクストラ」の商品名の下に市販されている。バルデコキシブは偏頭痛の治療に関して臨床治験に付されている。バルデコキシブは以下に記載する構造を有する。
本発明の組合せ物は何れも、本発明の組合せ物が本明細書において不注意により別途定義している場合でも、バルデコキシブまたは製薬上許容しうるその塩を包含しないものとする。
更に、酵素COX−2はプロスタグランジンシンターゼ−2およびプロスタグランジンPGH2シンターゼとしても知られている。
COX−2の選択的阻害剤とは、COX−2を用いた場合の化合物のIC50の比で割ったCOX−1を用いた場合の化合物のIC50の比が5以上であるようなCOX−1よりも選択的にCOX−2を阻害する化合物を意味し、ここで比は、以下に記載するインビトロ、インビボまたはエクスビボの試験の1種または1種より多くにおいて測定されるものである。化合物が選択的COX−2阻害剤であるかどうかを判断するために必要なものは、以下に記載する生物学的方法5〜8において説明する試験の対の一方において化合物を試験することである。好ましい選択的COX−2阻害剤は以下に記載する生物学的方法5において説明する試験においてCOX−1よりも5倍高値の選択性を有するものである。
本発明の目的のためには、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は下記:
ABT−963;
BMS−347070;
チラコキシブ;
下記式(B):
の化合物;
CS−502[ケミカルアブストラクトサービス登録番号(CASReg.No)176429−82−6];
(6aR,10aR)−3−(1,1−ジメチルヘプチル)−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−1−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−6H−ジベンゾ[b,d]ピラン−9−カルボン酸(CT−3);
CV−247;
2(5H)−フラノン、5,5−ジメチル−3−(1−メチルエトキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−(DFP);
DuP−697;
エトリコキシブ;
GW−406381;
チラコキシブ;
メロキシカム;
ニメスリド;
2−(アセチルオキシ)安息香酸、3−[(ニトロオキシ)メチル]フェニルエステル(NCX−4016);
パレコキシブ;
P54(CASReg.No.130996−28−0);
ロフェコキシブ;
ルミラコキシブ(商品名PREXIGE);
RevlMiD;
2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−[(E)−(2−エチル−1,1−ジオキソ−5−イソチアゾリジニリデン)メチル]フェノール(S−2427);
5(R)−チオ−6−スルホンアミド−3(2H)−ベンゾフラノン(SVT−2016);および、
N−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]−メタンスルホンアミド(T−614)または製薬上許容しうるその塩;から選択される化合物または製薬上許容しうるその塩を包含する。
ABT−963;
BMS−347070;
チラコキシブ;
下記式(B):
CS−502[ケミカルアブストラクトサービス登録番号(CASReg.No)176429−82−6];
(6aR,10aR)−3−(1,1−ジメチルヘプチル)−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−1−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−6H−ジベンゾ[b,d]ピラン−9−カルボン酸(CT−3);
CV−247;
2(5H)−フラノン、5,5−ジメチル−3−(1−メチルエトキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−(DFP);
DuP−697;
エトリコキシブ;
GW−406381;
チラコキシブ;
メロキシカム;
ニメスリド;
2−(アセチルオキシ)安息香酸、3−[(ニトロオキシ)メチル]フェニルエステル(NCX−4016);
パレコキシブ;
P54(CASReg.No.130996−28−0);
ロフェコキシブ;
ルミラコキシブ(商品名PREXIGE);
RevlMiD;
2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−[(E)−(2−エチル−1,1−ジオキソ−5−イソチアゾリジニリデン)メチル]フェノール(S−2427);
5(R)−チオ−6−スルホンアミド−3(2H)−ベンゾフラノン(SVT−2016);および、
N−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]−メタンスルホンアミド(T−614)または製薬上許容しうるその塩;から選択される化合物または製薬上許容しうるその塩を包含する。
「エトリコキシブ」という用語は商品名「ARCOXIA]の下に英国において市販されている化合物を意味する。エトリコキシブは英国において、骨関節炎、慢性関節リューマチ、急性痛風性関節の治療、慢性の背部痛を含む慢性筋肉骨格疼痛の緩解、歯科処置に伴う急性疼痛の緩解、および、原発性月経困難症の治療における、症状緩和のための1日1回使用の薬剤として認可されている。
「ロフェコキシブ」という用語は4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フ
ェニル−2(5H)−フラノンと命名された化合物を意味する。ロフェコキシブは骨関節炎、一般的疼痛および術後疼痛の治療に関してFDAに認可されており、そして慢性関節リューマチの治療に関しては前登録されている。ロフェコキシブは「VIOXX」の商品名の下に販売されている。ロフェコキシブは現時点では若年性関節リューマチ、結腸直腸癌の治療、結腸直腸癌予防、ポリープ症−家族性腺腫(FAP)およびポリープ症−自発性腺腫の治療に関して臨床治験に付されている。ロフェコキシブは以下に記載する構造を有する。
ェニル−2(5H)−フラノンと命名された化合物を意味する。ロフェコキシブは骨関節炎、一般的疼痛および術後疼痛の治療に関してFDAに認可されており、そして慢性関節リューマチの治療に関しては前登録されている。ロフェコキシブは「VIOXX」の商品名の下に販売されている。ロフェコキシブは現時点では若年性関節リューマチ、結腸直腸癌の治療、結腸直腸癌予防、ポリープ症−家族性腺腫(FAP)およびポリープ症−自発性腺腫の治療に関して臨床治験に付されている。ロフェコキシブは以下に記載する構造を有する。
本発明の組合せ物はロフェコキシブまたは製薬上許容しうるその塩を包含してよい。
「NSAID」という用語は「非ステロイド抗炎症剤」という表現の略記であり、これはシクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)およびシクロオキシゲナーゼ−2を阻害する何れかの化合物を意味する。大部分のNSAIDは以下の5種の構造的クラス:即ち、(1)プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナックおよびケトプロフェン;(2)酢酸誘導体、例えばトルメチンおよびスリンダク;(3)フェナム酸誘導体、例えばメフェナム酸およびメクロフェナム酸;(4)ビフェニルカルボン酸誘導体、例えばジフルニサールおよびフルフェニサール;および(5)オキシカム、例えばピロキシム、ペロキシカム、スドキシカムおよびイソキシカムのうちの1つに属する。他の有用なNSAIDはアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンおよびフェニルブタゾンを包含する。上記したシクロオキシゲナーゼ−2の選択的阻害剤はNSAIDであるとも考えてよい。しかしながら、本発明の目的のためには、セレコキシブまたはバルデコキシブであるNSAIDは本発明の実施態様からは除外する。
本発明の目的のためには、「関節炎的状態」と同義である「関節炎」という用語は、骨関節炎、慢性関節リューマチ、変形性関節症、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身エリテマトーデス、若年性関節炎および乾癬性関節炎を包含する。抗関節炎作用を有するMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は上記した関節炎性の疾患および障害の何れか1種の症状の1種または1種より多くの部分または全体の進行の抑制、更なる進行の予防または進行を退行させる上記定義した化合物である。
単独または上記した医薬組成物中に含まれる本発明の組合せ物を投与することにより治療可能な他の哺乳類の疾患および障害には、発熱(リューマチ熱およびインフルエンザまたは他のウィルス感染にかかわる発熱)、かぜ、月経困難、月経痛、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触性過敏症、癌(例えば固形腫瘍癌、例えば結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌;造血性悪性疾患、例えば白血病およびリンパ腫;ホジキン症;再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫性ポリープ)、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、再発性胃腸病変、胃腸出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症(アテローム性動脈硬化性プラークの崩壊を含む)、大動脈瘤(腹部大動脈および脳大動脈の動脈瘤を含む)、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、大脳虚血、頭部外傷、脊髄傷害、神経痛、神経変性障害(急性および慢性)、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、鬱病、末梢神経障害、疼痛(下部背部痛および頸部痛、頭痛、歯痛を含む)、歯肉炎、脳のアミロイドアンギオパチー、精神向性(nootropic)または認知増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼部血管形成、角膜傷害、黄斑変性、結膜炎、異常な創傷治癒、筋肉または関節の捻挫または剥離、腱炎、皮膚障害(例えば乾癬、湿疹、硬皮症および皮膚炎)、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、熱傷、糖尿病(I型およびII型糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害および腎症を含む)、腫瘍侵襲、腫瘍生育、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、免疫不全症(例えばヒトにおけるAIDSおよびネコニオケルFLV、FIV)、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎疾患、リケッチア感染(例えばライム病、エールリヒア症)、原虫性疾患(例えばマラリア、ジアルジア、コクシジウム症)、生殖障害(好ましくは家畜における)、癲癇、痙攣および敗血症性ショックが包含される。
「Thr245」という用語は、MMP−13酵素のスレオニン245を意味する。
「Thr247」という用語は、MMP−13酵素のスレオニン247を意味する。
「Met253」という用語は、MMP−13酵素のメチオニン253を意味する。
「His251」という用語は、MMP−13酵素のヒスチジン251を意味する。
「Thr247」という用語は、MMP−13酵素のスレオニン247を意味する。
「Met253」という用語は、MMP−13酵素のメチオニン253を意味する。
「His251」という用語は、MMP−13酵素のヒスチジン251を意味する。
マトリックスメタロプロテイナーゼは例えば以下の酵素:
腸コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−1または線維芽細胞型コラゲナーゼとしても知られているMMP−1;
ゼラチナーゼAまたは72kDaのIV型コラゲナーゼとしても知られるMMP−2;
ストロメリシンまたはストロメリシン−1としても知られるMMP−3;
マトリリシンまたはPUMP−1としても知られるMMP−7;
コラゲナーゼ−2、好中球コラゲナーゼまたは多形核型(PMN型)コラゲナーゼとしても知られるMMP−8;
ゼラチナーゼBまたは92kDaのIV型コラゲナーゼとしても知られるMMP−9;
ストロメリシン−2としても知られるMMP−10;
ストロメリシン−3としても知られるMMP−11;
メタロエラスターゼとしても知られるMMP−12;
コラゲナーゼ−3としても知られるMMP−13;
膜型(MT)1−MMPまたはMT1−MMPとしても知られるMMP−14;
MT2−MMPとしても知られるMMP−15;
MT3−MMPとしても知られるMMP−16;
MT4−MMPとしても知られるMMP−17;
MMP−18;および、
MMP−19;
を包含する。
腸コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−1または線維芽細胞型コラゲナーゼとしても知られているMMP−1;
ゼラチナーゼAまたは72kDaのIV型コラゲナーゼとしても知られるMMP−2;
ストロメリシンまたはストロメリシン−1としても知られるMMP−3;
マトリリシンまたはPUMP−1としても知られるMMP−7;
コラゲナーゼ−2、好中球コラゲナーゼまたは多形核型(PMN型)コラゲナーゼとしても知られるMMP−8;
ゼラチナーゼBまたは92kDaのIV型コラゲナーゼとしても知られるMMP−9;
ストロメリシン−2としても知られるMMP−10;
ストロメリシン−3としても知られるMMP−11;
メタロエラスターゼとしても知られるMMP−12;
コラゲナーゼ−3としても知られるMMP−13;
膜型(MT)1−MMPまたはMT1−MMPとしても知られるMMP−14;
MT2−MMPとしても知られるMMP−15;
MT3−MMPとしても知られるMMP−16;
MT4−MMPとしても知られるMMP−17;
MMP−18;および、
MMP−19;
を包含する。
他の知られたMMPにはMMP−26(マトリリシン−2)が包含される。
「MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤」という用語は、酵素の触媒活性部位とは別の位置であるMMP−13のある部位に結合、配位または連結する炭素−炭素三重結合部分を含む阻害剤を意味し、ここで触媒活性部位とはMMP−13酵素の触媒性亜鉛カチオンが天然の基質に結合、連結または配位する部位である。即ち、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤はMMP−13の触媒性亜鉛カチオンに、直接、または、架橋水分子を解して間接的に、結合、配位または連結しないMMP−13の何れかのアルキ
ン含有阻害剤である。
ン含有阻害剤である。
更にまた、本発明で使用するMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤はMMP−13またはそのトランケーションされた形態の触媒性亜鉛カチオンに連結、配位または結合しない化合物であり、そしてMMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11、MMP−12、MMP−14、MMP−17、MMP−18、MMP−19、MMP−21およびMMP−26を含む他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素および腫瘍壊死因子アルファ変換酵素(TACE)の少なくとも2種に対してよりも、MMP−13またはそのトランケーションされた形態に対して、インビトロで5倍以上強力である。本発明の好ましい特徴はMMP−1よりもMMP−13に対して選択的阻害剤であるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤を含む組合せ物である。
本発明の他の特徴は他のMMP酵素またはTACEの少なくとも2種に対してよりも、MMP−13に対して10、20、50、100または1000倍より強力な、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩である。
本発明の別の特徴は他のMMP酵素2、3、4、5、6または7種よりも、または、TACEおよび他のMMP酵素の1、2、3、4、5、6または7種よりも、MMP−13の選択的阻害剤であるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩である。
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の選択性は、例えばMMP−13の阻害に関する阻害剤のマイクロモル濃度としてのIC50で割った他のMMP酵素またはTACEの阻害に関する阻害剤のマイクロモル濃度としてのIC50により測定される、MMP−13に対する選択性が上回ってる他のMMP酵素およびTACEの数、および、他の特定のMMPまたはTACEを上回っているMMP−13の阻害の選択性の程度を含む多次元の特性である。
「IC50」という用語は酵素の触媒活性を50%阻害するために必要なマイクロモルまたはナノモルで通常は表示される化合物の濃度を意味する。
「ED40」という用語は、患者群の約40%において疾患の治療に必要なマイクロモルまたはナノモルで通常は表示される化合物の濃度を意味する。
「ED30」という用語は、患者群の約30%において疾患の治療に必要なマイクロモルまたはナノモルで通常は表示される化合物の濃度を意味する。
「医薬組成物」という表現は医療または獣医分野における投与に適する組成物を意味する。
「混合した」という用語および「混合物中」という表現は同義であり、そして均質または非均質な混合物の状態を意味する。好ましいものは均質な混合物である。
本明細書においては「軟骨損傷」という表現は、ヒアリン軟骨の表面の崩壊を伴うか伴わない、罹患関節の内部および周囲の組織の過形成を特徴とする、ヒアリン軟骨および肋軟骨下の骨の障害を意味する。
「治療する」および「治療された」という用語に関連する「治療」という表現は、上記した疾患および障害の何れか1種の部分または全体の進行の抑制、更なる進行の予防また
は進行を退行させる上記定義した本発明の組合せ物の投与を意味する。
は進行を退行させる上記定義した本発明の組合せ物の投与を意味する。
「包含する」、「含有する」または「特徴とする」と同義である「含む」という用語は、非限定的な包括的なものであり、用語に従って説明された本発明の範囲から、別の説明されない要素または方法の工程を除外するものではない。
「よりなる」という表現は、限定的なものであり、表現に従った本発明の説明において特定しないいかなる要素、工程または成分も排除するものである。
「本質的になる」という表現は特定された要素、工程または成分、および、本発明の基本的および新規な特性に物質的に影響しない別の要素、工程または成分に渡る本発明の範囲を限定するものである。
本発明の組合せ物はまた、原子の1種または1種より多くが自然界に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実以外は、上記したものと同一である同位体標識化合物も包含するものとする。本発明の化合物に組み込まれることのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、2H、3H、13C、14C、15C、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clを包含する。明上記した同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の製薬上許容しうる塩は本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3Hおよび14Cのような放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および/または基質の組織分布試験において有用である。トリチウム、即ち3H、および、炭素−14、即ち14Cの同位体は、調製および検出の容易性のために特に好ましい。更にまた、重水素、即ち2Hのようなより重い同位体による置換はより高い代謝安定性、例えば延長されたインビボの半減期または低下した用量要求性から生じる特定の治療上の利点を与えることができ、これにより一部の状況においては好ましい場合がある。本発明における上記した同位体標識化合物は一般的には上記した参考文献に組み込まれている、または、後述するスキームおよび/または実施例および製造例に開示されている操作法により、非同位体標識試薬と容易に入手できる同位体標識試薬とを置き換えることにより製造できる。
当業者の知るとおり、本発明の組合せ物は広範な疾患の治療に有用である。やはり当業者の知るとおり、本発明の組合せ物を特定の疾患の治療に用いる場合は、その本発明の組合せ物はその疾患に対して使用される種々の既存の治療薬と組み合わせてよい。
慢性関節リューマチの治療の場合は、本発明の組合せ物を抗TNFモノクローナル抗体およびTNF受容体免疫グロブリン分子(Enbrel(R)等)のようなTNF−α抑制剤、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、d−ペンシラミン、オウラノフィンまたは経口金製剤のような薬剤と組み合わせてよい。
本発明の組合せ物はまた骨関節炎の治療のための既存の治療薬との組み合わせにおいて使用できる。組み合わせにおいて使用するための適当な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症剤(以後NSAID)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、プラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリシレート類、例えばアスピリン、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2抑制剤類、例えばエトリコキシブおよびロフェコキシブ、鎮痛剤および関節内薬剤、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビスクを包含する。
本発明はまたヒト、ネコ、家畜またはイヌを含む哺乳類に本発明の組合せ物を投与することを含む炎症性の過程および疾患を治療するための方法または医薬組成物に関し、ここで該炎症性の過程および疾患は上記のとおり定義され、そして、該阻害組合せ物は以下の状態:
A)関節が細菌、カビ、原生動物および/またはウィルスにより重篤な炎症並びに感染が生じている場合には、該阻害組合せ物を抗生物質、抗カビ、抗原生動物および/または抗ウィルス性の薬剤の1種または1種より多くと組み合わせて投与する;
A)関節が細菌、カビ、原生動物および/またはウィルスにより重篤な炎症並びに感染が生じている場合には、該阻害組合せ物を抗生物質、抗カビ、抗原生動物および/または抗ウィルス性の薬剤の1種または1種より多くと組み合わせて投与する;
B)疼痛および炎症の多数倍の治療が必要である場合には、該阻害組合せ物を本質的に下記:
(1)NSAID;
(2)H1−受容体拮抗剤;
(3)キニン−B1−およびB2−受容体拮抗剤;
(4)PGD−、PGF−PGI2−およびPGE−受容体拮抗剤よりなる群から選択されるプロスタグランジン抑制剤;
(5)トロンボキサンA2(TXA2−)抑制剤;
(6)5−、12−および15−リポオキシゲナーゼ阻害剤;
(7)ロイコトリエンLTC4−、LTD4/LTE4−およびLTB4−抑制剤;
(8)PAF−受容体拮抗剤;
(9)親水性基1個または1個より多くを伴ったオーロチオ基の形態の金;
(10)シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートよりなる群から選択される免疫抑制剤;
(11)抗炎症性のグルココルチコイド;
(12)ペニシラミン;
(13)ヒドロキシクロロキン;
(14)抗痛風剤、例えばコルヒチン;キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール;およびプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排泄剤;
よりなる群から独立して選択される要素の1種または1種より多くを含む、炎症の他のメディエーターの抑制剤と組み合わせて投与する;
(1)NSAID;
(2)H1−受容体拮抗剤;
(3)キニン−B1−およびB2−受容体拮抗剤;
(4)PGD−、PGF−PGI2−およびPGE−受容体拮抗剤よりなる群から選択されるプロスタグランジン抑制剤;
(5)トロンボキサンA2(TXA2−)抑制剤;
(6)5−、12−および15−リポオキシゲナーゼ阻害剤;
(7)ロイコトリエンLTC4−、LTD4/LTE4−およびLTB4−抑制剤;
(8)PAF−受容体拮抗剤;
(9)親水性基1個または1個より多くを伴ったオーロチオ基の形態の金;
(10)シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートよりなる群から選択される免疫抑制剤;
(11)抗炎症性のグルココルチコイド;
(12)ペニシラミン;
(13)ヒドロキシクロロキン;
(14)抗痛風剤、例えばコルヒチン;キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール;およびプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排泄剤;
よりなる群から独立して選択される要素の1種または1種より多くを含む、炎症の他のメディエーターの抑制剤と組み合わせて投与する;
C)老年期の哺乳類において観察される疾患状態、症候群および症状について加齢の進んだ哺乳類を治療する場合には、該阻害組合せ物を、本質的に下記:
(1)記憶の消失および障害に退行するための認知治療薬;
(2)下記:
a.利尿剤;
b.血管拡張剤;
c.β−アドレナリン作用性受容体拮抗剤;
d.単独または場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と組み合わせたアンジオテンシンII変換酵素阻害剤(ACE阻害剤);
e.アンジオテンシンII受容体拮抗剤;
f.レニン阻害剤;
g.カルシウムチャンネルブロッカー;
h.交感神経遮断剤;
i.α2−アドレナリン作用性アゴニスト;
j.α−アドレナリン作用性受容体拮抗剤;および
k.HMG−CoA還元酵素阻害剤(抗高コレステロール血症剤);
よりなる群から選択されるアテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、狭心症、うっ血性心疾患および心筋梗塞の転帰を除去することを意図した抗高血圧剤および他の心臓血管用の薬剤;
(1)記憶の消失および障害に退行するための認知治療薬;
(2)下記:
a.利尿剤;
b.血管拡張剤;
c.β−アドレナリン作用性受容体拮抗剤;
d.単独または場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と組み合わせたアンジオテンシンII変換酵素阻害剤(ACE阻害剤);
e.アンジオテンシンII受容体拮抗剤;
f.レニン阻害剤;
g.カルシウムチャンネルブロッカー;
h.交感神経遮断剤;
i.α2−アドレナリン作用性アゴニスト;
j.α−アドレナリン作用性受容体拮抗剤;および
k.HMG−CoA還元酵素阻害剤(抗高コレステロール血症剤);
よりなる群から選択されるアテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、狭心症、うっ血性心疾患および心筋梗塞の転帰を除去することを意図した抗高血圧剤および他の心臓血管用の薬剤;
(3)下記:
a.下記:
i.下記:
[1]ビンブラスチン、および、
[2]ビンクリスチン;
から選択されるビンカアルカロイド;
から選択される抗有糸分裂剤;
から選択される抗新生物剤;
(4)成長ホルモン分泌促進剤;
(5)強力鎮痛剤;
(6)局所および全身麻酔剤;および、
(7)H2−受容体拮抗剤、プロトンポンプ抑制剤および他の胃保護剤;
よりなる群から独立して選択される要素の1種またはそれ以上と組み合わせて投与する;の下に他の治療活性薬剤1種またはそれ以上と組み合わせてされる。
a.下記:
i.下記:
[1]ビンブラスチン、および、
[2]ビンクリスチン;
から選択されるビンカアルカロイド;
から選択される抗有糸分裂剤;
から選択される抗新生物剤;
(4)成長ホルモン分泌促進剤;
(5)強力鎮痛剤;
(6)局所および全身麻酔剤;および、
(7)H2−受容体拮抗剤、プロトンポンプ抑制剤および他の胃保護剤;
よりなる群から独立して選択される要素の1種またはそれ以上と組み合わせて投与する;の下に他の治療活性薬剤1種またはそれ以上と組み合わせてされる。
本発明の活性成分は、炎症の他のメディエーターの抑制剤と組み合わせて投与してよく、それはそのような抑制剤のクラスより本質的になる群から選択される1種またはそれ以上の要素を含み、その例には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アグレカナーゼ阻害剤、TACE阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、IL−1プロセシングおよび放出の抑制剤、ILra、H1−受容体拮抗剤;キニン−B1−およびB2−受容体拮抗剤;プロスタグランジン抑制剤、例えばPGD−、PGF−PGI2−およびPGE−受容体拮抗剤;トロンボキサンA2(TXA2−)抑制剤;5−、12−および15−リポオキシゲナーゼ阻害剤;ロイコトリエンLTC4−、LTD4/LTE4−およびLTB4−抑制剤;PAF−受容体拮抗剤;種々の親水性基を伴ったオーロチオ基の形態の金;免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート;抗炎症性のグルココルチコイド;ペニシラミン;ヒドロキシクロロキン;抗痛風剤、例えばコルヒチン;キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール、および、尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンが包含される。
本発明の組合せ物はまた抗がん剤、例えばエンドスタチンおよびアンジオスタチン、または、細胞毒性薬剤、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール、および、アルカロイド、例えばビンクリスチン、および、抗代謝剤、例えばメトトレキセートと組み合わせて使用してもよい。
本発明の組合せ物はまた、血管拡張剤、例えばヒドララジン、β−アドレナリン作用性受容体拮抗剤、例えばプロプラノロール、カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン、α2−アドレナリン作用性アゴニスト、例えばクロニジン、α−アドレナリン作用性受容体拮抗剤、例えばプラゾシンおよびHMG−CoA還元酵素阻害剤(抗高コレステロール血症剤)、例えばロバスタチンまたはアトルバスタチンから選択される、アテローム性動脈硬化症の転帰、例えば高血圧、心筋虚血、例えば狭心症、うっ血性心疾患および心筋梗塞を除去することを意図した抗高血圧剤および他の心臓血管用の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
本発明の組合せ物はまた抗生物質、抗カビ、抗原生動物、は抗ウィルス性または同様の治療薬の1種または1種より多くと組み合わせて投与してよい。
本発明の組合せ物はまた、CNS剤、例えば抗欝剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばL−ドパ、レクイップ、ミラペックス、MAOB阻害剤、例えばセレギンおよびラサギリン、comP抑制剤、例えばタスマール、A−2抑制剤、ドーパミン再
取り込み抑制剤、NMDA拮抗剤、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および、ニューロン1酸化窒素シンターゼの阻害剤)および抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、タクリン、セレコキシブおよびバルデコキシブを除くCOX−2阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組み合わせて使用してもよい。
取り込み抑制剤、NMDA拮抗剤、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および、ニューロン1酸化窒素シンターゼの阻害剤)および抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、タクリン、セレコキシブおよびバルデコキシブを除くCOX−2阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組み合わせて使用してもよい。
本発明の組合せ物はまた骨粗鬆症剤、例えばロロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェンまたはフォソマックスおよび免疫抑制剤、例えばFK−506およびラパマイシンと組み合わせて使用してもよい。
本発明はまた単独または意図する組合せ物を形成するための他の治療薬1種またはそれ以上を伴った本発明の組合せ物の製剤に関し、該異なる薬剤は、比較的均一な投薬を達成する異なる放出時間を有する該薬剤の制御放出形態を作成することにより種々の半減期を有するもの;または、非ヒト患者の場合は、組合せ物において使用される該薬剤が飼料組成物中の混合物として共に存在する医療用飼料組成物が包含される。更にまた、本発明によれば、薬剤の組合せ物が、組合せ物中において与えられる該薬剤の同時投与により達成される、同時投与が提供され;これには、異なる剤型および投与経路による同時投与;異なるが定期的で連続的な投薬スケジュールに従った組合せ物の使用により、該目的薬剤の所望の血漿中濃度が治療対象の患者において、該組成物を構成するここの薬剤が該患者に同時に投与されない場合であっても、維持されるようにすることが包含される。
「活性要素」、「活性化合物」および「活性成分」という表現と同義である「薬剤」という用語は、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、NSAIDまたは製薬上許容しうるその塩を包含し、そして更に、上記した他の治療薬1種または2種を包含してよい。
本発明の方法は上記した疾患および障害の1種またはそれ以上に罹患した哺乳類の治療のための人間および獣医科の医療において有用である。
「哺乳類」という用語はヒト、愛玩動物、例えばネコおよびイヌ、霊長類、例えばサルおよびチンパンジー、及び、家畜動物、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジを包含する。
「家畜動物」という表現は本明細書においては、家畜化された四足動物、例えば畜肉および種々の副産物用に育成されているもの、例えばウシ動物、例えばウシおよびBos属の他の動物、ブタ動物、例えば家畜用ブタおよびSus属の他の動物、ヒツジ動物、例えばヒツジおよびOvis属の他の動物、家畜用ヤギおよびCapa属の他の動物;荷役獣として使用するもののような特殊作業用に育成された家畜化された四足動物、例えばウマ動物、例えば家畜用ウマおよびEquidae族、Equus属の他の動物、または、探索または歩哨の任務用のもの、例えばイヌ動物、例えば家畜用イヌおよびCanis属の他の動物;および主に愛玩目的のために育成される家畜化された四足動物、例えばEquusおよびCanis属の動物、並びにネコ動物、例えば家畜用ネコおよびFelidae族、Felis属の他の動物を包含する。
本発明の方法の実施のために必要な全てのことは、治療すべき状態の予防、抑制または退行のために治療上有効な量の、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の組合せ物を投与することである。本発明の組合せ物は直接または以下に記載する医薬組成物中において投与できる。
本発明の組合せ物の治療有効量、または単に有効量とは、一般的にセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩約1〜約300mg/kg患者体重、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩約1〜約300mg/kg患者体重である。典型的な用量は組成物の各々の成分につき、正常体重の成人対象では、約10〜約5000mg/日である。臨床環境においては、規制当局、例えば米国食品医薬品局(FDA)は特定の治療有効量を要求している。
本発明の方法に従って治療すべき上記した疾患および障害の何れか1種の症状1種または1種より多くを治療、予防または退行させるための本発明の組合せ物の有効量または治療有効量を構成するものを決定する際には、医師または獣医師の経験を考慮して医師または獣医師により多くの要因が一般的に考慮され、それには、食品医薬品局のガイドライン、同等の当局のガイドライン、公開された臨床試験、対象(例えば哺乳類)の年齢、性別、体重および全身状態、並びに治療すべき疾患、障害または状態の種類および程度、および対象により使用されている別の薬剤がある場合はその薬剤が包含される。即ち、投薬用量は上記した範囲または濃度内にあるか、または、個々の対象に要求性、治療すべき状態の重症度、および、使用する特定の治療用製剤に応じて、範囲より高用量または低用量である範囲外にまで変動してよい。特定の状況のための適切な用量の決定は医療または獣医科の当業者の知るとおりである。一般的に、治療は特定の対象に対する旨適量よりも低値である本発明の組合せ物のより少ない投与により開始する。その後は状況下における旨適作用に到達するまで少量ずつ用量を増大できる。簡便のためには、一日当たり総用量を分割し、所望により、1日のうちに少量ずつ投与してよい。
以下に簡単に説明し、後により詳述する本発明の組合せ物の医薬組成物は、製薬用担体とともに単位剤型において本発明の組合せ物を製剤することにより製造してよい。単位剤型の例としては、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、水性または非水性の経口用溶液および懸濁液、および、1つまたはより多数の投与単位を含み個々の用量に細分できる容器内に充填された非経腸用の溶液が挙げられる。或は、本発明の組合せ物の活性成分は個別に製剤してもよい。
製薬用希釈剤を含む適当な製薬用担体は、ゼラチンカプセル;糖類、例えば乳糖およびスクロース;デンプン、例えばコーンスターチおよびバレイショデンプン;セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびセルロースアセテートフタレート;ゼラチン;タルク;ステアリン酸;ステアリン酸マグネシウム;植物油、例えばピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびカカオ脂;プロピレングリコール、グリセリン;ソルビトール;ポリエチレングリコール;水;寒天;アルギン酸;等張性食塩水およびリン酸塩緩衝溶液;並びに医薬品製剤において通常使用されている他の適合性のある物質である。
本発明において使用される組成物はまた着色剤、フレーバー剤および/または保存料のような他の成分も含有できる。これらの物質が存在する場合は、通常は比較的少量で使用する。組成物は所望により上記した疾患および障害の何れかを治療するために一般的に使用される他の治療薬を含有できる。
上記した組成物中のセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の活性成分の比率は、広範な範囲内で変動できるが、実際の目的のためには、好ましくは固体組成物中少なくとも10%、および、一次液体組成物中少なくとも2%の総濃度で存在する。最も満足される組成物は、活性成分のより高い比率、例えば約95%までが含まれるものである。
本発明の組合せ物の好ましい投与経路は経口または非経腸である。しかしながら、別の投与経路も治療すべき状態によっては好ましい場合がある。例えば、局所投与または注射による投与は、皮膚または関節に局在する状態の治療のためには適している。経皮パッチによる投与は例えば持続投薬が望まれる場合には好ましい。
当然ながら異なる投与経路は異なる用量を要する。例えば、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の両方につき、有用な静脈内(IV)用量は5〜50mgであり、有用な経口用量は20〜800mgである。投薬は上記した疾患の治療において使用される用量範囲内で行うか、または医師により説明される患者の要求性により決定される。
本発明の組合せ物は何れかの形態で投与してよい。好ましくは、投与は単位剤型において行う。本発明において用いるための本発明の組合せ物の単位剤型はまた上記した疾患の治療において有用な他の化合物も含んでよい。本発明の組合せ物の投与のために有用な医薬品製剤の別の説明は後に記載する。
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩および上記した他の化合物が存在する場合はこれを含む本発明の組合せ物の活性成分は、共に、または個別に製剤してよく、そして共に、または個別に投与してよい。使用してよい特定の製剤および投与様式は特定の患者および治療すべき状態に応じて、医療または製薬分野の当業者により適宜決定してよい。
本発明の方法においてセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を含む本発明の組合せ物の使用の利点は、治療有効量または実質的にはそれより高用量で組合せ物を含む化合物の非毒性の性質、その製造の容易さ、化合物が良好な耐容性を示すという事実、および、薬剤の局所、IVまたは経口投与の容易さを包含する。
別の重要な利点は、本発明の組合せ物が、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤ではないMMP−13の阻害剤を含有する同様の組合せ物と比べて、望ましくない副作用を少なくしながら、MMP−13の阻害に応答する特定の疾患をより効率的に標的とする点である。その理由は、本発明のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は、直接、または、水分子の架橋を介して間接的に、MMP−13の触媒性亜鉛カチオンに連結、配位または結合することはなく、代わりに、MMP−13への天然の基質の結合とは異なる位置で結合するためである。アロステリックMMP−13結合部位の結合条件はMMP−13に独特のものであり、そして他の何れかのMMP酵素よりもMMP−13を阻害する本発明のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の特異性を説明するものである。この結合様式は当該分野において報告されていない。実際、MMP−13の従来の阻害剤は他のMMP酵素の触媒性亜鉛カチオンに、並びにmMMP−13の触媒性亜鉛カチオンに結合し、そしてその結果、MMP−13酵素の顕著に低特異性の阻害剤となる。
即ち本発明のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤はMMP−13の他の阻害剤よりも、そして、更には、腫瘍壊死因子α変換酵素(TACE)よりも優れており、その理由は他のMMP酵素またはTACEの阻害による望ましくない副作用が、より少なくなっているためである。例えば、今日まで臨床試験された従来のMMP阻害剤の実質的に
すべてが、筋骨格症候群(MSS)として知られている望ましくない副作用を示していた。MSSは複数のMMP酵素の阻害剤またはMMP−1のような特定のMMP酵素の阻害剤の投与に関連している。MSSは従来のMMP−13阻害剤とCOX−2の選択的阻害剤または製薬上許容しうるその塩の何れかの組合せ物の代わりに本発明の組合せ物を投与することにより、その種類および重症度が顕著に低減する。上記したとおりMMP−13酵素の触媒性亜鉛カチオンと相互作用するMMP阻害剤と共にCOX−2選択的阻害剤を含む同様の組合せ物と比べて、たとえその阻害剤がMMP−13に対する幾分かの選択性を示すとしても、本発明の組合せ物が優れている。
すべてが、筋骨格症候群(MSS)として知られている望ましくない副作用を示していた。MSSは複数のMMP酵素の阻害剤またはMMP−1のような特定のMMP酵素の阻害剤の投与に関連している。MSSは従来のMMP−13阻害剤とCOX−2の選択的阻害剤または製薬上許容しうるその塩の何れかの組合せ物の代わりに本発明の組合せ物を投与することにより、その種類および重症度が顕著に低減する。上記したとおりMMP−13酵素の触媒性亜鉛カチオンと相互作用するMMP阻害剤と共にCOX−2選択的阻害剤を含む同様の組合せ物と比べて、たとえその阻害剤がMMP−13に対する幾分かの選択性を示すとしても、本発明の組合せ物が優れている。
本発明の組合せ物のこの利点は、上記したような競合類似組合せ物と比較して、2者の組合せ物が臨床治験で同様の挙動を示すという可能性の低い状況にあった場合でも、米国食品医薬品局のような新薬認可を規制する当局が本発明の組合せ物を認可する可能性を顕著に増大させる。これらの規制当局は、限定された集団群において薬剤を試験する臨床治験が薬剤の安全性の問題点を必ずしも明らかにするわけではないことをだんだんと気づいており、即ち、他の点で全て等しい場合には、望ましくない副作用を与える可能性が最も低い薬剤を選択するのである。
別の重要な利点はセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩に関して上記した独立した抗炎症および疼痛低減特性、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の疾患改変特性が、軟骨損傷、関節炎、好ましくは骨関節炎、炎症および/または疼痛に罹患した患者に対し、症状の緩解および軟骨の変形のような伏在する疾患の病態の予防または抑制の両方をもたらす点である。
本発明の組合せ物の別の利点は哺乳類における疾患または障害の治療のための本発明の組合せ物の投与することで、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤をそれぞれ単独で投与する場合に用いられていた量よりも低用量のセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩および/またはMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤を使用できる点である。別の期待される利点は、2種の治療上有効な作用、例えば、軟骨損傷の抑制および疼痛の緩解は、組合せ物の単一の活性成分ではこれら作用の僅か一方のみが可能であったのに対し、本発明の組合せ物では共に得ることが可能になった点である。
本発明の組合せ物において利用される化合物の一部は例えば酸付加塩および/または塩基塩を含む製薬上許容しうる塩を更に形成することができる。酸付加塩は塩基性化合物から形成されるのに対し、塩基付加塩は酸性の化合物から形成される。これらの形態の全ては本発明の組合せ物において有用な化合物の範囲に包含される。
本発明の組合せ物において有用な塩基性化合物の製薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン酸等から誘導された非毒性の塩、並びに有機酸、例えば脂肪族のモノまたはジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸等から誘導された非毒性の塩を包含する。即ちこのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸1水素塩、リン酸2水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含される。更に包含されるものは、アミノ酸、例えばアルギネート等およびグルコネート、ガラクツロネートの塩である(例えばBerge S.M.et al.,Pharmaceutical Salt,J.of Pharma.Sci.,1977;66:1参照)。
本発明の組合せ物において有用な塩基性化合物の酸付加塩は、化合物の遊離塩基形態を十分な量の所望の酸に接触させ、従来の方法で非毒性の塩を生成することにより製造される。本発明の方法に従って製造される化合物の遊離塩基形態は溶解度、結晶構造、吸湿性等のような特定の物理的特性において幾分その対応する酸付加塩の形態とは異なるが、他の点では、化合物の遊離塩基形態とその対応する酸付加塩形態は本発明の目的のためには同等である。
本発明の組合せ物において有用な酸性化合物の製薬上許容しうる塩基付加塩は化合物の遊離の酸の形態をアルカリまたはアルカリ土類金属のカチオンのような非毒性の金属カチオン、またはアミン、特に有機アミンと接触させることにより製造してよい。適当な金属カチオンの例は、ナトリウムカチオン(Na+)、カリウムカチオン(K+)、マグネシウムカチオン(Mg2+)、カルシウムカチオン(Ca2+)等である。適当なアミンの例は、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミンおよびプロカインである(例えばBerge、上出、1977を参照)。
本発明の組合せ物において有用な酸性化合物の塩基付加塩は化合物の遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、従来の方法で塩を生成することにより製造してよい。化合物の遊離の酸の形態は、上記のとおり形成された塩形態を酸と接触させ、そして、従来の方法で化合物の遊離の酸を単離することにより再生してよい。本発明の組合せ物において有用な化合物の遊離の酸の形態は、溶解度、結晶構造、吸湿性等のような特定の物理的特性において幾分その対応す塩の形態とは異なるが、他の点では、塩は本発明の目的のためにはその対応する遊離の酸の形態と同等である。
本発明の組合せ物において有用な化合物の一部のものは、未溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在できる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は未溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。
本発明の組合せ物において有用な化合物の一部のものは、キラル中心1個または1個より多くを有し、そして各中心はRまたはS配置において存在してよい。本発明の組合せ物は本発明の組合せ物において有用な化合物の何れかのジアステレオマー、エナンチオマーまたはエピマー型、並びにこれらの混合物を用いてよい。
更にまた本発明の組合せ物において有用な化合物の一部のものは、幾何異性体、例えば1,2−ジ置換アルケニル基のE配置およびZ配置の異性体、または、ジ置換された環状基のシスおよびトランスの異性体として存在してもよい。本発明の組合せ物は、本発明の組合せ物において有用な化合物の何れかのシス、トランス、syn、anti、EまたはZ配置の異性体、並びにこれらの混合物を利用してよい。
本発明の組合せ物において有用な化合物の一部のものは、互変異性体2種以上として存在できる。化合物の互変異性体は、例えば、エノール化/脱エノール化、1,2−ハイドライド、1,3−ハイドライドまたは1,4−ハイドライドのシフト等を介して互換である。本発明の組合せ物は本発明の組合せ物において有用な化合物の何れかの互変異性体ならびにその混合物を利用してよい。
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の合成は当該分野でよく知られており、そして、エトリコキシブの場合は化合物の商業規模の量を生産するように実施されている。MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の合成は参照により組み込まれる特許出願に記載されている。
本発明の組合せ物において有用なセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の合成のための中間体は、上記参照により組み込まれる、または、有機化学の分野でよく知られた種々の合成操作法の適合により、有機化学の当業者が製造することができる。これらの合成操作法は文献、例えばReagents for Organic Synthesis,Fieser and Fieser,John Wiley & Sons,Inc,New York,2000;Comprehensive Organic Transofrmations,Richard C.Larock,VCH Publishsers,Inc,New York,1989;Compendium of Organic Synhetic Methods,1989,Wiley−Interscienceのシリーズ;Advanced Organic Chemistry,4th editionのテキスト、Jerry March,Wiley−Interscience,New York,1992;またはHandbook of Heterocyclic Chemistry,Alan R.Katritzky,Pergamon Press Ltd,London,1985に記載されている。或は、当業者は広範に入手できるデータベース、例えばChemical Abstracts Service,Columbus,OhioまたはMDL Information Systems GmbH(以前のBeilstein Information Systems GmbH),Frankfurt,Germanyより入手可能なものを検索することにより化学文献中に中間体の調製に有用な方法を見出すことができる。
本発明の組合せ物において有用な化合物の製造は市販品として購入できる原料、試薬、溶媒および触媒を使用するか、または、それらは上記した文献または資料中の操作法を適合させることにより容易に製造することができる。本発明の化合物の製造において有用な原料、試薬、溶媒および触媒の入手元は、例えば、The Aldrich Chemical CompanyおよびSigma−Aldrich Corporation,St.Louis, Missouriの他の子会社,BACHEM,BACHEM A.G.,SwitzerlandまたはLancaster Synthesis Ltd,United Kingdomである。
本発明の組合せ物において有用な一部の化合物の合成は、反応性の官能基を含む原料、中間体または反応生成物を利用する場合がある。化学反応の間、反応性の官能基は、反応性の官能基を使用する反応条件に対して実質的に不活性とする保護基により反応から保護してよい。保護基が必要となる反応工程を実施する前に保護基を原料に導入する。保護基が必要でなくなれば、保護基を除去できる。セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩またはMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の合成の間に保護基を導入し、その後それらを除去することは当業者の知るとおりである。保護基の導入および除去に関する操作法は知られており、そして、例えば、参照により本明細書に組み込まれるProtective Groups in Organic Synthesis,2nd ed.,Greene T.W.and Wuts P.G.,John Wiley & Sons,New York:New York,1991を参考にできる。
即ち、例えば、アミノ、ヒドロキシルおよび他の基を保護するためには以下のような保
護基、即ち:カルボキシルアシル基、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル;アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニル(TCEC)およびβ−ヨードエトキシカルボニル;アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル(CBZ)、p−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC);トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル(TMS)およびt−ブチルジメチルシリル(TBDMS);および他の基、例えばトリフェニルメチル(トリチル)、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、o−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、p−トルエンスルホニル(Ts)、メシル、トリフルオロメタンスルホニルおよびベンジルを利用してよい。保護基の除去のための操作法の例は、例えば10%Pd/Cのような水素化触媒の存在下の50psiの水素ガスを用いたCBZ基の水素化分解、例えばジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(TFA)等を用いたBOC基の酸分解、フッ化物イオンとのシリル基の反応、および、亜鉛金属を用いたTCEC基の還元的脱離を包含する。
護基、即ち:カルボキシルアシル基、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル;アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニル(TCEC)およびβ−ヨードエトキシカルボニル;アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル(CBZ)、p−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC);トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル(TMS)およびt−ブチルジメチルシリル(TBDMS);および他の基、例えばトリフェニルメチル(トリチル)、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、o−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、p−トルエンスルホニル(Ts)、メシル、トリフルオロメタンスルホニルおよびベンジルを利用してよい。保護基の除去のための操作法の例は、例えば10%Pd/Cのような水素化触媒の存在下の50psiの水素ガスを用いたCBZ基の水素化分解、例えばジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(TFA)等を用いたBOC基の酸分解、フッ化物イオンとのシリル基の反応、および、亜鉛金属を用いたTCEC基の還元的脱離を包含する。
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の製造は以下の通り参照により本明細書に組み込まれる。
1.MMP−13のキナゾリンアロステリックアルキン阻害剤の例
キナゾリン系のMMP−13アロステリックアルキン阻害剤のような式(A)の化合物の合成は共に2001年10月12日に出願された同時係属中の米国特許仮出願60/329,181号および相当するPCT国際出願PCT/EP01/11824号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
当然ながら、同時係属中の米国特許出願60/329,181号および相当するPCT国際出願PCT/EP01/11824号に記載されているMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は第1の骨格環、第1の骨格環に縮合した第2の骨格環、第1の疎水性基および第1の水素結合アクセプター基を含む。アルキン炭素−炭素3重結合は第1の骨格環および第1の疎水性基の間に位置し、第1の水素結合アクセプターの部分を形成する。
キナゾリン系のMMP−13アロステリックアルキン阻害剤のような式(A)の化合物の合成は共に2001年10月12日に出願された同時係属中の米国特許仮出願60/329,181号および相当するPCT国際出願PCT/EP01/11824号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
当然ながら、同時係属中の米国特許出願60/329,181号および相当するPCT国際出願PCT/EP01/11824号に記載されているMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は第1の骨格環、第1の骨格環に縮合した第2の骨格環、第1の疎水性基および第1の水素結合アクセプター基を含む。アルキン炭素−炭素3重結合は第1の骨格環および第1の疎水性基の間に位置し、第1の水素結合アクセプターの部分を形成する。
2.MMP−13の他のアロステリックアルキン阻害剤の例
MMP−13の他のアロステリックアルキン阻害剤の合成は2001年10月12日に出願された同時係属中の米国特許出願60/329,216号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤が種々のMMP酵素の触媒活性を阻害する能力は標準的な試験において評価されている。本発明の化合物のMMPの生物学的活性を評価するために使用する試験はよく知られており、MMP阻害剤および臨床状態を治療するためのその使用の試験において当業者により日常的に使用されている。例えば、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は後に記載するとおり、生物学的方法1または2に従ってMMP−13の阻害について被験化合物を試験し、そして更に生物学的方法3または4に従ってMMP−13のアロステリック阻害について被験化合物を試験することにより容易に発見してよい。
MMP−13の他のアロステリックアルキン阻害剤の合成は2001年10月12日に出願された同時係属中の米国特許出願60/329,216号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤が種々のMMP酵素の触媒活性を阻害する能力は標準的な試験において評価されている。本発明の化合物のMMPの生物学的活性を評価するために使用する試験はよく知られており、MMP阻害剤および臨床状態を治療するためのその使用の試験において当業者により日常的に使用されている。例えば、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は後に記載するとおり、生物学的方法1または2に従ってMMP−13の阻害について被験化合物を試験し、そして更に生物学的方法3または4に従ってMMP−13のアロステリック阻害について被験化合物を試験することにより容易に発見してよい。
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は完全長のMMP−1およびMM−3の触媒ドメインよりも、MMP−13触媒ドメインの強力で選択的な阻害剤であることがわかっている。MMP−13のアロステリック阻害剤に対するMMP−13の触媒ドメインによる力価は典型的には約0.001μM〜約1μMの範囲となる。完全長MMP−2、完全長MMP−7、完全長MMP−9およびMMP−14触媒ドメインを用いて一部の化合物を更にスクリーニングしたところ、やはりこれらの他のMMP酵素と比較して、MMP−13の選択的阻害剤であることがわかった。別のMMP酵素(完全長または触媒ドメ
イン)と比較した場合のMMP−13触媒ドメインに対するMMP−13のアロステリック阻害剤の選択性は、MMP−13触媒ドメインを用いた場合の阻害剤のIC50で比較用MMP酵素を用いた場合の阻害剤のIC50を割ることにより求めれば、典型的には、5〜50,000倍の範囲となる。
イン)と比較した場合のMMP−13触媒ドメインに対するMMP−13のアロステリック阻害剤の選択性は、MMP−13触媒ドメインを用いた場合の阻害剤のIC50で比較用MMP酵素を用いた場合の阻害剤のIC50を割ることにより求めれば、典型的には、5〜50,000倍の範囲となる。
説明を目的として、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の例および種々のMMP酵素を用いた場合のそれらの阻害特性を以下に記載する。阻害特性を測定するために、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤が種々のMMP酵素の触媒活性を阻害する能力を標準的試験において評価した。本発明の化合物のMMPの生物学的活性を評価するために使用する試験はよく知られており、MMP阻害剤および臨床状態を治療するためのその使用の試験において当業者により日常的に使用されている。試験では、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されるチオペプチド基質の加水分解を被験化合物が低減する量を測定する。このような試験は参照により本明細書に組み込まれるYe et al.,Biochemistry,1992;31(45):11231−11235に詳細に記載されている。このような試験の1つを生物学的方法1において後に説明する。
以下に記載する特定の方法の一部は、相当する完全長の酵素MMP−13ではなく、MMP−13酵素の触媒ドメイン、即ち、マトリックスメタロプロテイナーゼ触媒ドメイン(MMP−13CD)を使用する。Ye Qi−Zhuang,Hupe D.,and
Johnson L.(Current Medicinal Chemistry,1996;3:407−418)によれば、MMPの触媒ドメインに対する阻害剤の活性は対応する完全法MMP酵素に対する阻害剤の活性を予測するものであることがわかっている。
Johnson L.(Current Medicinal Chemistry,1996;3:407−418)によれば、MMPの触媒ドメインに対する阻害剤の活性は対応する完全法MMP酵素に対する阻害剤の活性を予測するものであることがわかっている。
生物学的方法1
チオペプチド基質はマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の非存在下においては中性以下のpHで実質的に分解または加水分解を示さない。試験に一般的に使用されている典型的なチオペプチド基質はAc−Pro−Leu−Gly−チオエステル−Leu−Leu−Gly−OEtである。100μLの試験混合物は50mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸緩衝液(HEPES,pH7.0)10mMCaCl2、100μMチオペプチド基質および1mM5,5’−ジチオ−ビス−(2−ニトロ−安息香酸)(DTNB)を含有する。チオペプチド基質濃度はKmおよびKcat値を得るために例えば10〜800μMに変動してよい。405nmにおける吸光度の変化を室温(22℃)においてThermoMaxマイクロプレートリーダー(Molecular Device,Menlo Park,CA)上でモニタリングする。チオペプチド基質の加水分解の量の計算はDTNB誘導生成物3−カルボキシ−4−ニトロチオフェンオキシドに関するE412=13600M-1cm-1に基づいている。試験はマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の存在下または非存在下において実施し、そして、加水分解の量を比較することにより被験化合物の阻害活性を求める。
チオペプチド基質はマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の非存在下においては中性以下のpHで実質的に分解または加水分解を示さない。試験に一般的に使用されている典型的なチオペプチド基質はAc−Pro−Leu−Gly−チオエステル−Leu−Leu−Gly−OEtである。100μLの試験混合物は50mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸緩衝液(HEPES,pH7.0)10mMCaCl2、100μMチオペプチド基質および1mM5,5’−ジチオ−ビス−(2−ニトロ−安息香酸)(DTNB)を含有する。チオペプチド基質濃度はKmおよびKcat値を得るために例えば10〜800μMに変動してよい。405nmにおける吸光度の変化を室温(22℃)においてThermoMaxマイクロプレートリーダー(Molecular Device,Menlo Park,CA)上でモニタリングする。チオペプチド基質の加水分解の量の計算はDTNB誘導生成物3−カルボキシ−4−ニトロチオフェンオキシドに関するE412=13600M-1cm-1に基づいている。試験はマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の存在下または非存在下において実施し、そして、加水分解の量を比較することにより被験化合物の阻害活性を求める。
被験化合物を種々の濃度で評価することにより、その対応するIC50値、即ち対応する酵素の触媒活性の50%阻害をもたらすために必要な化合物のマイクロモル濃度を求める。
当然ながら、MMP−3CDと共に使用する試験緩衝液は上記したpH7.0のHEPES緩衝液ではなくpH6.0の50mMN−モルホリノエタンスルホネート(MES)とした。
MMP−13の阻害に関して上記した試験はまた、マトリックスメタロプロテイナーゼ
MMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−9、MMP−12およびMMP−14を阻害する式(A)の化合物の能力を測定するために適合させ、使用した。得られた結果によれば、式(A)の化合物は一般的に、試験した他のマトリックスメタロプロテイナーゼに関する同じ化合物のIC50値よりも約100倍低値であるMMP−13に対するIC50値を有している。
MMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−9、MMP−12およびMMP−14を阻害する式(A)の化合物の能力を測定するために適合させ、使用した。得られた結果によれば、式(A)の化合物は一般的に、試験した他のマトリックスメタロプロテイナーゼに関する同じ化合物のIC50値よりも約100倍低値であるMMP−13に対するIC50値を有している。
生物学的方法2
MMP−13の一部の代表的なアロステリックアルキン阻害剤はそれらのMMP−13の阻害能力について評価されている。化合物による他のMMPと比較した場合の阻害活性は例えば完全長の間質性コラゲナーゼを指すMMP−1FL;完全長ゼラチナーゼAを指すMMP−2FL;ストロメリシンの触媒ドメインを指すMMP−3CD;完全長マトリリシンを指すMMP−7FL;完全長ゼラチナーゼBを指すMMP−9FL;コラゲナーゼ3の触媒ドメインを指すMMP−13CD;およびMMP−14の触媒ドメインを指すMMP−14CDを用いて測定してよい。被験化合物を種々の濃度で評価することにより、その対応するIC50値、即ち対応する酵素の加水分解の50%阻害をもたらすために必要な化合物のマイクロモル濃度を求める。
MMP−13の一部の代表的なアロステリックアルキン阻害剤はそれらのMMP−13の阻害能力について評価されている。化合物による他のMMPと比較した場合の阻害活性は例えば完全長の間質性コラゲナーゼを指すMMP−1FL;完全長ゼラチナーゼAを指すMMP−2FL;ストロメリシンの触媒ドメインを指すMMP−3CD;完全長マトリリシンを指すMMP−7FL;完全長ゼラチナーゼBを指すMMP−9FL;コラゲナーゼ3の触媒ドメインを指すMMP−13CD;およびMMP−14の触媒ドメインを指すMMP−14CDを用いて測定してよい。被験化合物を種々の濃度で評価することにより、その対応するIC50値、即ち対応する酵素の加水分解の50%阻害をもたらすために必要な化合物のマイクロモル濃度を求める。
他のMMPを用いた上記試験の結果は、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤がMMP酵素の強力な阻害剤であり、そしてそのMMP−13選択的阻害により特に有用であることを明らかにする。この強力で選択的な阻害活性のために、化合物は特に、MMP酵素およびCOX−2により媒介される疾患、そして特にMMP−13およびCOX−2により媒介されるものを治療するためにセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤との組合せ物において有用である。
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は生物学的方法3または4において以下に記載する方法に従ってMMP−13の阻害について被験化合物を試験することにより容易に発見してよい。
生物学的方法3
MMP−13CDのアロステリックアルキン阻害剤を発見するためのフッ素原性(fluorigenic)ペプチド−1基質系の試験
最終試験条件:
50mMHEPES緩衝液(pH7.0)
10mMCaCl2
10μMフッ素原性ペプチド−1(FP1)基質
0または15mMアセトヒドロキサム酸(AcNHOH)=1Kd
2%DMSO(阻害剤被験化合物の存在下または非存在下)
0.5nMMMP−13CD酵素
保存溶液:
1)10X試験緩衝液:500mMHEPES緩衝液(pH7.0)プラス100mMCaCl2
2)10mMFP1基質:(Mca)−Pro−Leu−Gly−Leu−(Dnp)−Dpa−Ala−Arg−NH2(Bachem,M−1895;「マトリックスメタロプロテイナーゼの高感度連続試験のための新規クマリン標識ペプチド」、Knight
C.G.,Willenbrock F.,and Murphy,G.,FEBS Lett.,1992;29:263−266)。0.475mLDMSOに5mgFP1を溶解することにより10mM保存溶液を製造。
3)3MAcNHOH:4mlのH2Oおよび1mlの10X試験緩衝液を2.25gAcNHOH(Aldrich15,903−4)に添加することにより調製。NaOHdepH7.0に調節。H2Oで10mlに希釈。最終溶液は3MAcNHOH、50m
MHEPES緩衝液(pH7.0)および10mMCaCl2を含有。
4)AcNHOH希釈緩衝液:50mMHEPES緩衝液(pH7.0)プラス10mMCaCl2
5)MMP−13CD酵素:保存溶液濃度=250nM
6)酵素希釈緩衝液:50mMHEPES緩衝液(pH7.0)、10mMCaCl2および0.005%BRJJ35洗剤(Calbiochem203728;蛋白等級、10%)
操作法(96ウェルマイクロプレート1枚)
MMP−13CDのアロステリックアルキン阻害剤を発見するためのフッ素原性(fluorigenic)ペプチド−1基質系の試験
最終試験条件:
50mMHEPES緩衝液(pH7.0)
10mMCaCl2
10μMフッ素原性ペプチド−1(FP1)基質
0または15mMアセトヒドロキサム酸(AcNHOH)=1Kd
2%DMSO(阻害剤被験化合物の存在下または非存在下)
0.5nMMMP−13CD酵素
保存溶液:
1)10X試験緩衝液:500mMHEPES緩衝液(pH7.0)プラス100mMCaCl2
2)10mMFP1基質:(Mca)−Pro−Leu−Gly−Leu−(Dnp)−Dpa−Ala−Arg−NH2(Bachem,M−1895;「マトリックスメタロプロテイナーゼの高感度連続試験のための新規クマリン標識ペプチド」、Knight
C.G.,Willenbrock F.,and Murphy,G.,FEBS Lett.,1992;29:263−266)。0.475mLDMSOに5mgFP1を溶解することにより10mM保存溶液を製造。
3)3MAcNHOH:4mlのH2Oおよび1mlの10X試験緩衝液を2.25gAcNHOH(Aldrich15,903−4)に添加することにより調製。NaOHdepH7.0に調節。H2Oで10mlに希釈。最終溶液は3MAcNHOH、50m
MHEPES緩衝液(pH7.0)および10mMCaCl2を含有。
4)AcNHOH希釈緩衝液:50mMHEPES緩衝液(pH7.0)プラス10mMCaCl2
5)MMP−13CD酵素:保存溶液濃度=250nM
6)酵素希釈緩衝液:50mMHEPES緩衝液(pH7.0)、10mMCaCl2および0.005%BRJJ35洗剤(Calbiochem203728;蛋白等級、10%)
操作法(96ウェルマイクロプレート1枚)
A.試験混合物の調製
1100μL10X試験緩衝液
11μL10mMFP1
55μM3MAcNHOHまたは55μMAcNHOH希釈緩衝液
8500μLH2O
B.MMP−13CDを5nMの作業用保存溶液に希釈:
22μLMMP−13CD(250nM)
1078μL酵素希釈緩衝液
1100μL10X試験緩衝液
11μL10mMFP1
55μM3MAcNHOHまたは55μMAcNHOH希釈緩衝液
8500μLH2O
B.MMP−13CDを5nMの作業用保存溶液に希釈:
22μLMMP−13CD(250nM)
1078μL酵素希釈緩衝液
C.動態試験の実施
1.2μLの阻害剤試験試料(100%DMSO中)をウェルに分注。
2.88μL試験混合物を添加し、気泡が形成しないように混合。
3.5nMMMP−13CD10μLを用いて反応を開始;気泡が形成しないように十分混合。
4.室温で反応の動態を迅速に測定。
蛍光光度計:Fmax蛍光マイクロプレートリーダー&SOFTMAX PRO バージョン1.1ソフトウエア(Molecular Devices Corporation;Sunnyvale,CA 94089)。
プロトコルメニュー:
励起:320nm 発光405nm
試行時間:15分 間隔:29秒
RFU最小:−10 RFU最大:200
Vmax点:32/32
1.2μLの阻害剤試験試料(100%DMSO中)をウェルに分注。
2.88μL試験混合物を添加し、気泡が形成しないように混合。
3.5nMMMP−13CD10μLを用いて反応を開始;気泡が形成しないように十分混合。
4.室温で反応の動態を迅速に測定。
蛍光光度計:Fmax蛍光マイクロプレートリーダー&SOFTMAX PRO バージョン1.1ソフトウエア(Molecular Devices Corporation;Sunnyvale,CA 94089)。
プロトコルメニュー:
励起:320nm 発光405nm
試行時間:15分 間隔:29秒
RFU最小:−10 RFU最大:200
Vmax点:32/32
D.阻害剤被験化合物±AcNHOHとの対照活性の%および/またはIC50の比較
フッ素原性ペプチド−1基質[(Mca)Pro−Leu−Gly−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2;Bachem、カタログ番号M−1985]、ただし「Mca」は(7−メトキシ−クマリン−4−イル)アセチルおよび「Dpa」は(3−[2,4−ジニトロフェニル]−L−2,3−ジアミノプロピオニル)であるものの加水分解を用いてMMP−13触媒ドメイン(CD)阻害剤をスクリーニングした。(DpaはまたDnpとも略記される。)反応液(100μL)は0.05MHepes緩衝液(pH7.0)、0.01M塩化カルシウム、0.005%ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル(Brijj35)、0または15mMのアセトヒドロキサム酸、10μMFP1および0.1mM〜0.5nMの阻害剤をDMSO(終濃度2%)中に含有していた。
フッ素原性ペプチド−1基質[(Mca)Pro−Leu−Gly−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2;Bachem、カタログ番号M−1985]、ただし「Mca」は(7−メトキシ−クマリン−4−イル)アセチルおよび「Dpa」は(3−[2,4−ジニトロフェニル]−L−2,3−ジアミノプロピオニル)であるものの加水分解を用いてMMP−13触媒ドメイン(CD)阻害剤をスクリーニングした。(DpaはまたDnpとも略記される。)反応液(100μL)は0.05MHepes緩衝液(pH7.0)、0.01M塩化カルシウム、0.005%ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル(Brijj35)、0または15mMのアセトヒドロキサム酸、10μMFP1および0.1mM〜0.5nMの阻害剤をDMSO(終濃度2%)中に含有していた。
組み換えヒトMMP−13CD(終濃度0.5nM)を添加して反応を開始した後、室温でマイクロプレート上で30分まで連続的に405nm(320nmで励起)の蛍光の増大をモニタリングすることにより、FP1の加水分解の初期速度を測定した。或は、エンドポイントの読み取り値を用いて反応速度を求めることができるが、ただし、酵素の添加前に記録された溶液の初期蛍光は反応混合物の最終蛍光から差し引く。阻害剤は種々の濃度値、例えば100μM、10μM、1μM、100nM、10nMおよび1nMにお
いて試験した。次に阻害剤の濃度をX軸上に、そして阻害剤を用いない実験に対する阻害剤を用いた実験で観察された対照活性のパーセント(即ち(阻害剤存在下の速度)割る(阻害剤非存在下の速度)掛ける100)をY軸上にプロットし、IC50値を求めた。この測定はアセトヒドロキサム酸の存在下に行った実験、および非存在下に行った実験について行った。データは、非直線最小自乗曲線フィッティング等式回帰を用いて、等式:%対象活性=100/[1+(([I]/IC50)傾き)]、式中[I]は阻害剤濃度、IC50は対照に対して反応速度が50%抑制される阻害剤の濃度、そして傾きはIC50曲線の変曲点における傾き、にフィットさせた。
いて試験した。次に阻害剤の濃度をX軸上に、そして阻害剤を用いない実験に対する阻害剤を用いた実験で観察された対照活性のパーセント(即ち(阻害剤存在下の速度)割る(阻害剤非存在下の速度)掛ける100)をY軸上にプロットし、IC50値を求めた。この測定はアセトヒドロキサム酸の存在下に行った実験、および非存在下に行った実験について行った。データは、非直線最小自乗曲線フィッティング等式回帰を用いて、等式:%対象活性=100/[1+(([I]/IC50)傾き)]、式中[I]は阻害剤濃度、IC50は対照に対して反応速度が50%抑制される阻害剤の濃度、そして傾きはIC50曲線の変曲点における傾き、にフィットさせた。
結果はIC50比(+/−)比として表示し、これは、MMP−13の触媒性亜鉛に対する阻害剤を用いずにのMMP−13を用いた場合の阻害剤のIC50で割ったMMP−13およびMMP−13の触媒性亜鉛に対する阻害剤を用いた場合のIC50の比を意味する。MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤は1未満のIC50比(+/−)比を有し、MMP−13の触媒亜鉛に対する阻害剤、例えばAcNHOHと相乗作用的である。MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤ではない化合物は、特段の記載が無い限り、試験において非活性であるか、1を超えるIC50比(+/−)比を有する。結果は生化学分野でよく知られた動態実験により確認することができる。
生物学的方法4
フッ素原性ペプチド−1系の試験
マトリックスメタロプロテイナーゼ−13触媒ドメイン(MMP−13CD)のアロステリックアルキン阻害剤を発見するためのフッ素原性ペプチド−1系の試験
生物学的方法3と同様の方法において、1,10−フェナントロリンとアセトヒドロキサム酸とを置き換えて、MMP−13CDのアロステリックアルキン阻害剤を発見する試験を行う。
動物モデルを用いることにより本発明のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩またはそのN−オキシドが軟骨損傷の予防、治療および抑制のため、従って例えば骨関節炎の治療のために有用であることを明らかにする。
フッ素原性ペプチド−1系の試験
マトリックスメタロプロテイナーゼ−13触媒ドメイン(MMP−13CD)のアロステリックアルキン阻害剤を発見するためのフッ素原性ペプチド−1系の試験
生物学的方法3と同様の方法において、1,10−フェナントロリンとアセトヒドロキサム酸とを置き換えて、MMP−13CDのアロステリックアルキン阻害剤を発見する試験を行う。
動物モデルを用いることにより本発明のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩またはそのN−オキシドが軟骨損傷の予防、治療および抑制のため、従って例えば骨関節炎の治療のために有用であることを明らかにする。
生物学的方法5
COX−2の選択的阻害剤は以下の試験において被験化合物をスクリーニングすることにより同定することができる。
ヒトインビトロ試験
ヒト細胞系COX−1試験:
健常者ボランティアより採取したヒト末梢血を3.8%クエン酸ナトリウム溶液で1/10容量に希釈する。即座に得られた血小板リッチの血漿を12mMトリス塩酸(pH7.4)および1.2mMEDTAを含有する0.14M塩化ナトリウムで洗浄する。次に血小板を血小板緩衝液(0.2%BSAおよび20mMHepes含有Hanks緩衝液(Ca非含有))で洗浄する。最後に、ヒト線状血小板(HWP)を2.85×108個/mlの濃度で血小板緩衝液中に懸濁し、使用時まで室温で保存する。HWP懸濁液(70μlづつ、最終2.0×107個/ml)を96穴のU底プレートにいれ、12.6mM塩化カルシウム10μlづつを添加する。血小板は15分間37℃でDMSO(終濃度0.01%未満)に溶解した被験化合物(0.1〜100μM)と共にA23187(終濃度10μM、Sigma)を用いてインキュベートする。反応はEDTA(終濃度7.7mM)を添加することにより停止し、上澄み中のTxB2をラジオイムノアッセイキット(Amersham)を用いて製造元の操作法に従って定量する。
COX−2の選択的阻害剤は以下の試験において被験化合物をスクリーニングすることにより同定することができる。
ヒトインビトロ試験
ヒト細胞系COX−1試験:
健常者ボランティアより採取したヒト末梢血を3.8%クエン酸ナトリウム溶液で1/10容量に希釈する。即座に得られた血小板リッチの血漿を12mMトリス塩酸(pH7.4)および1.2mMEDTAを含有する0.14M塩化ナトリウムで洗浄する。次に血小板を血小板緩衝液(0.2%BSAおよび20mMHepes含有Hanks緩衝液(Ca非含有))で洗浄する。最後に、ヒト線状血小板(HWP)を2.85×108個/mlの濃度で血小板緩衝液中に懸濁し、使用時まで室温で保存する。HWP懸濁液(70μlづつ、最終2.0×107個/ml)を96穴のU底プレートにいれ、12.6mM塩化カルシウム10μlづつを添加する。血小板は15分間37℃でDMSO(終濃度0.01%未満)に溶解した被験化合物(0.1〜100μM)と共にA23187(終濃度10μM、Sigma)を用いてインキュベートする。反応はEDTA(終濃度7.7mM)を添加することにより停止し、上澄み中のTxB2をラジオイムノアッセイキット(Amersham)を用いて製造元の操作法に従って定量する。
ヒト細胞系COX−2試験:
ヒト細胞系COX−2試験は以前に報告されている通り実施する(Moore et al.,Inflamm.res.,45,54,1996)。96穴平底プレート中コ
ンフルエントとなったヒト臍静脈内脾細胞(HUBEC、Morinaga)を2%FBS含有RPMI1640の80mlで洗浄し、24時間37℃でhIL−1β(終濃度300U/ml、R&D Systems)と共にインキュベートする。洗浄後、活性化されたHUVECを20分間37℃でDMSO(終濃度0.01%未満)中に溶解した被験化合物(終濃度;0.1nM〜1μM)とともにインキュベートし、そして、15分間37℃で0.2%BSA、20mMHepes含有Hanks緩衝液中、A23187(終濃度30mM)で刺激する。上澄み中のPGI2の安定な代謝産物である6−ケト−PGF1αをラジオイムノアッセイ法(抗体;Prespective Diagnostics,SPA:Amersham)により定量する。
ヒト細胞系COX−2試験は以前に報告されている通り実施する(Moore et al.,Inflamm.res.,45,54,1996)。96穴平底プレート中コ
ンフルエントとなったヒト臍静脈内脾細胞(HUBEC、Morinaga)を2%FBS含有RPMI1640の80mlで洗浄し、24時間37℃でhIL−1β(終濃度300U/ml、R&D Systems)と共にインキュベートする。洗浄後、活性化されたHUVECを20分間37℃でDMSO(終濃度0.01%未満)中に溶解した被験化合物(終濃度;0.1nM〜1μM)とともにインキュベートし、そして、15分間37℃で0.2%BSA、20mMHepes含有Hanks緩衝液中、A23187(終濃度30mM)で刺激する。上澄み中のPGI2の安定な代謝産物である6−ケト−PGF1αをラジオイムノアッセイ法(抗体;Prespective Diagnostics,SPA:Amersham)により定量する。
イヌインビトロ試験:
以下のイヌ細胞系COX1およびCOX−2試験がRicketts et al.,「カルプロフェンおよび他の非ステロイド抗炎症剤によるイヌシクロオキシゲナーゼ1および2の選択的阻害の評価」American Journal of Veterinary Research,59(11),1441−1446において報告されている。
以下のイヌ細胞系COX1およびCOX−2試験がRicketts et al.,「カルプロフェンおよび他の非ステロイド抗炎症剤によるイヌシクロオキシゲナーゼ1および2の選択的阻害の評価」American Journal of Veterinary Research,59(11),1441−1446において報告されている。
イヌCOX−1活性の評価のためのプロトコル
被験化合物を試験が可能となる前日に可溶化してDMSO0.1ml/Hankバランス塩溶液(HBSS)9.9mlで稀釈し、4℃で一夜保存する。試験実施可能な当日、クエン酸処理血液をドナーイヌから採取し、室温で25分間190xgで遠心分離し、得られた血小板リッチ血漿をその後の操作のための新しい試験管に移す。血小板は室温で10分間1500xgで遠心分離することにより洗浄する。血小板は0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)および20mMHepesを添加したHank緩衝液(Ca非含有)を含む血小板緩衝液で洗浄する。次に血小板試料を1.5×107/mlに調節し、その後、塩化カルシウム溶液と共にカルシウムイオノフォア(A23187)50μlをプレート内の被験化合物希釈物50μlに添加し、1.7μMA23187および1.26mMCaの終濃度とする。次にイヌ洗浄血小板100μlを添加し、試料を15分間37℃でインキュベートし、その後、77mMEDTA20μlを添加することにより反応を停止する。次にプレートを4℃で10分間2000xgで遠心分離し、その後上澄み50μl中のトロンボキサンB2(TXB2)を酵素イムノアッセイ(EIA)で試験する。TXB2のpg/mlは各プレートについて含まれる標準直線から計算し、これより被験化合物に関するCOX−1のパーセント阻害およびIC50値を計算できる。
被験化合物を試験が可能となる前日に可溶化してDMSO0.1ml/Hankバランス塩溶液(HBSS)9.9mlで稀釈し、4℃で一夜保存する。試験実施可能な当日、クエン酸処理血液をドナーイヌから採取し、室温で25分間190xgで遠心分離し、得られた血小板リッチ血漿をその後の操作のための新しい試験管に移す。血小板は室温で10分間1500xgで遠心分離することにより洗浄する。血小板は0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)および20mMHepesを添加したHank緩衝液(Ca非含有)を含む血小板緩衝液で洗浄する。次に血小板試料を1.5×107/mlに調節し、その後、塩化カルシウム溶液と共にカルシウムイオノフォア(A23187)50μlをプレート内の被験化合物希釈物50μlに添加し、1.7μMA23187および1.26mMCaの終濃度とする。次にイヌ洗浄血小板100μlを添加し、試料を15分間37℃でインキュベートし、その後、77mMEDTA20μlを添加することにより反応を停止する。次にプレートを4℃で10分間2000xgで遠心分離し、その後上澄み50μl中のトロンボキサンB2(TXB2)を酵素イムノアッセイ(EIA)で試験する。TXB2のpg/mlは各プレートについて含まれる標準直線から計算し、これより被験化合物に関するCOX−1のパーセント阻害およびIC50値を計算できる。
イヌCOX−2活性の評価のためのプロトコル
DH82と命名されたATCCより入手したイヌ組織増球増殖腫(マクロファージ様)細胞系統を種々の被験化合物のCOX−2阻害活性の評価のためのプロトコルの設定において使用する。これらの細胞の入ったフラスコにLPS10μg/mlを添加し、その後フラスコ培養物を一夜インキュベートする。COX−1プロトコルに関して上記したものと同様の被験化合物希釈物をCOX−2についても使用し、試験を実施できる前日に調製する。細胞は掻き取りにより培養フラスコから採取し、次に1%ウシ胎児血清を添加した最小イーグル培地(MEM)で洗浄し、2分間1500rpmで遠心分離し、3.2×105個/mlの細胞濃度に調節する。被験化合物希釈物50μlにMEM中アラキドン酸50μlを添加して終濃度10μMとし、そして、細胞懸濁液100μlを添加して1.6x105個/mlの最終細胞濃度となるようにする。被験試料の懸濁液を1時間インキュベートし、次に4℃で10分間1000rpmで遠心分離し、その後各被験化合物試料50μlをEIAプレートに分注する。EIAはプロスタグランジンE2(PGE2)に関して実施し、そしてPGE2のpg/ml濃度を各プレートについて含まれている標準直線から計算する。COX−1およびCOX−2の阻害剤の反復試験を数ヶ月の過程に渡って実施する。結果は平均し、単一のCOX−1:COX−2比を計算する。
DH82と命名されたATCCより入手したイヌ組織増球増殖腫(マクロファージ様)細胞系統を種々の被験化合物のCOX−2阻害活性の評価のためのプロトコルの設定において使用する。これらの細胞の入ったフラスコにLPS10μg/mlを添加し、その後フラスコ培養物を一夜インキュベートする。COX−1プロトコルに関して上記したものと同様の被験化合物希釈物をCOX−2についても使用し、試験を実施できる前日に調製する。細胞は掻き取りにより培養フラスコから採取し、次に1%ウシ胎児血清を添加した最小イーグル培地(MEM)で洗浄し、2分間1500rpmで遠心分離し、3.2×105個/mlの細胞濃度に調節する。被験化合物希釈物50μlにMEM中アラキドン酸50μlを添加して終濃度10μMとし、そして、細胞懸濁液100μlを添加して1.6x105個/mlの最終細胞濃度となるようにする。被験試料の懸濁液を1時間インキュベートし、次に4℃で10分間1000rpmで遠心分離し、その後各被験化合物試料50μlをEIAプレートに分注する。EIAはプロスタグランジンE2(PGE2)に関して実施し、そしてPGE2のpg/ml濃度を各プレートについて含まれている標準直線から計算する。COX−1およびCOX−2の阻害剤の反復試験を数ヶ月の過程に渡って実施する。結果は平均し、単一のCOX−1:COX−2比を計算する。
COX−1およびCOX−2に関する全血試験は例えばC.Brideau et al.,「A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of
Cyclooxygenase Inhibitors」、Inflammation
Research,Vol.45,pp.68−74(1996)に記載の方法のように、当該分野でよく知られている。これらの方法は必要に応じてネコ、イヌまたはヒトの血液に適用してよい。
Cyclooxygenase Inhibitors」、Inflammation
Research,Vol.45,pp.68−74(1996)に記載の方法のように、当該分野でよく知られている。これらの方法は必要に応じてネコ、イヌまたはヒトの血液に適用してよい。
生物学的方法6
ラットにおけるカラギーナン誘導肢浮腫
雄性Sprague−Dawleyラット(5週齢、Charles River Japan)を一夜絶食させる。右後肢上の踝上部にマーカーで線を引き、肢容量(V0)をプレチスモメーター(Muromachi)を用いて水置換法により測定する。動物にはベヒクル(0.1%メチルセルロースまたは5%ツイーン80)または被験化合物(100g体重当たり2.5ml)のいずれかを経口投与する。1時間後、動物にλ(ラムダ)−カラギーナン(生理食塩水中1%(w/v)懸濁液0.1ml、Zushikagaku)を右後肢に皮内注射(Winter et al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544,1962;Lombardino et al.,Arzneim.Forsch.,25,1629,1975)し、3時間後、肢の容量(V3)を測定し、容量の増大(V3−V0)を計算する。伝統的NSAIDで達成される最大抑制は60〜70%であるため、ED30値を計算する。
ラットにおけるカラギーナン誘導肢浮腫
雄性Sprague−Dawleyラット(5週齢、Charles River Japan)を一夜絶食させる。右後肢上の踝上部にマーカーで線を引き、肢容量(V0)をプレチスモメーター(Muromachi)を用いて水置換法により測定する。動物にはベヒクル(0.1%メチルセルロースまたは5%ツイーン80)または被験化合物(100g体重当たり2.5ml)のいずれかを経口投与する。1時間後、動物にλ(ラムダ)−カラギーナン(生理食塩水中1%(w/v)懸濁液0.1ml、Zushikagaku)を右後肢に皮内注射(Winter et al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544,1962;Lombardino et al.,Arzneim.Forsch.,25,1629,1975)し、3時間後、肢の容量(V3)を測定し、容量の増大(V3−V0)を計算する。伝統的NSAIDで達成される最大抑制は60〜70%であるため、ED30値を計算する。
生物学的方法7
ラットにおける胃潰瘍
被験化合物の胃潰瘍誘発性は従来の方法の変法により評価する(Ezer et al.,Pharm.Pharmacol.,28,655,1976;Cashin et al.,J.Pharm.Pharmacol.,29,330−336,1977)。一夜絶食させた雄性Sprague−Dawleyラット(5週齢、Charles River Japan)にベヒクル(0.1%メチルセルロースまたは5%ツイーン80)または被験化合物(100g体重当たり1ml)のいずれかを経口投与する。6時間後、頸部脱臼により動物を屠殺する。胃を摘出し、1%ホルマリン溶液(10ml)で膨大させる。大弯に沿って切開することにより胃を開放する。胃潰瘍または出血性糜爛(斑状出血を含む)少なくとも1箇所を有するラットの数から、潰瘍の発生率を計算する。動物は実験中は飼料または水の何れにも接触させなかった。
ラットにおける胃潰瘍
被験化合物の胃潰瘍誘発性は従来の方法の変法により評価する(Ezer et al.,Pharm.Pharmacol.,28,655,1976;Cashin et al.,J.Pharm.Pharmacol.,29,330−336,1977)。一夜絶食させた雄性Sprague−Dawleyラット(5週齢、Charles River Japan)にベヒクル(0.1%メチルセルロースまたは5%ツイーン80)または被験化合物(100g体重当たり1ml)のいずれかを経口投与する。6時間後、頸部脱臼により動物を屠殺する。胃を摘出し、1%ホルマリン溶液(10ml)で膨大させる。大弯に沿って切開することにより胃を開放する。胃潰瘍または出血性糜爛(斑状出血を含む)少なくとも1箇所を有するラットの数から、潰瘍の発生率を計算する。動物は実験中は飼料または水の何れにも接触させなかった。
生物学的方法8
COX−1およびCOX−2活性の阻害のイヌ全血エクスビボ測定
COX−1およびCOX−2の活性に対する被験化合物のインビボ阻害力価はイヌ全血に対するエクスビボの操作法を用いて評価することができる。イヌ3匹に、0.5%メチルセルロースベヒクル中で胃管栄養法により被験化合物5mg/kgを投与し、3匹は未投与のままとする。投与前に試験の全イヌからゼロ時の血液試料を採取し、その後、投与後2時間および8時間の投与後血液試料を採取する。(A)COX−1活性測定のためのトロンボキサンB2(TXB2)の生産を刺激する50μM終濃度としたカルシウムイオノフォアA23187;または(B)COX−2活性測定のためのプロスタグランジンE2(PGE2)の生産を刺激する10μM終濃度としたリポ多糖類(LPS)の何れか2μLが入った試験管を準備する。未刺激のベヒクルの入った試験管を対照として使用する。上記した試験管の各々に血液試料500μlを添加し、その後、カルシウムイオノフォア含有試験管の場合は1時間、そして、LPS含有試験管の場合は一夜、37℃でインキュベートする。インキュベートした後、EDTA10μLを終濃度0.3%となるように添
加することにより、凍結血漿試料の解凍後に起こる場合のある血漿の凝固を防止する。インキュベートした試料は4℃で遠心分離し、得られた血漿試料〜200μlを収集し、ポリプロピレン96穴プレート中−20℃で保存する。この試験のエンドポイントを調べるために、Caymanから入手可能な酵素イムノアッセイ(EIA)キットを用いながら、抗体へのトレーサーの競合的結合の原理および比色定量によるエンドポイント測定の原理を利用して、TXB2およびPGE2の生産を測定する。血漿試料は、診断用または研究用の材料キットにおいて与えられる標準的な量の範囲、即ちTXB2については1/500、PGE2については1/750に近似するように希釈する。
COX−1およびCOX−2活性の阻害のイヌ全血エクスビボ測定
COX−1およびCOX−2の活性に対する被験化合物のインビボ阻害力価はイヌ全血に対するエクスビボの操作法を用いて評価することができる。イヌ3匹に、0.5%メチルセルロースベヒクル中で胃管栄養法により被験化合物5mg/kgを投与し、3匹は未投与のままとする。投与前に試験の全イヌからゼロ時の血液試料を採取し、その後、投与後2時間および8時間の投与後血液試料を採取する。(A)COX−1活性測定のためのトロンボキサンB2(TXB2)の生産を刺激する50μM終濃度としたカルシウムイオノフォアA23187;または(B)COX−2活性測定のためのプロスタグランジンE2(PGE2)の生産を刺激する10μM終濃度としたリポ多糖類(LPS)の何れか2μLが入った試験管を準備する。未刺激のベヒクルの入った試験管を対照として使用する。上記した試験管の各々に血液試料500μlを添加し、その後、カルシウムイオノフォア含有試験管の場合は1時間、そして、LPS含有試験管の場合は一夜、37℃でインキュベートする。インキュベートした後、EDTA10μLを終濃度0.3%となるように添
加することにより、凍結血漿試料の解凍後に起こる場合のある血漿の凝固を防止する。インキュベートした試料は4℃で遠心分離し、得られた血漿試料〜200μlを収集し、ポリプロピレン96穴プレート中−20℃で保存する。この試験のエンドポイントを調べるために、Caymanから入手可能な酵素イムノアッセイ(EIA)キットを用いながら、抗体へのトレーサーの競合的結合の原理および比色定量によるエンドポイント測定の原理を利用して、TXB2およびPGE2の生産を測定する。血漿試料は、診断用または研究用の材料キットにおいて与えられる標準的な量の範囲、即ちTXB2については1/500、PGE2については1/750に近似するように希釈する。
COX阻害は測定されたパーセント阻害が未投与の対照で測定されたものよりも高値である場合に観察される。上記の表におけるパーセント阻害は以下の等式に従って直接的な様式において計算した。
%阻害(2時間)=[(t=0におけるPGE2)−(t=2におけるPGE2)]/(t=0におけるPGE2)
%阻害(2時間)=[(t=0におけるPGE2)−(t=2におけるPGE2)]/(t=0におけるPGE2)
データ分析
統計学プログラムパッケージSYSTAT(SYSTAT,INC)およびStatView(Abacus Cencepts,Inc.)のMacintosh用を用いる。被験化合物投与群と対照群との間の差をANOVAで分析する。IC50(ED30)値はパーセント阻害に対する濃度(用量)の対数直線回帰直線に関する式から計算する。
統計学プログラムパッケージSYSTAT(SYSTAT,INC)およびStatView(Abacus Cencepts,Inc.)のMacintosh用を用いる。被験化合物投与群と対照群との間の差をANOVAで分析する。IC50(ED30)値はパーセント阻害に対する濃度(用量)の対数直線回帰直線に関する式から計算する。
上記した選択的COX−2阻害剤は上記した方法の少なくとも1種により発見されているか、発見されえるものであり、そして、イヌまたはヒトの試験のいずれかにおいてCOX−2の阻害に関する0.001μM〜3μMのIC50値を示すか、示すと考えられる。
上記したとおり、COX−2選択性はCOX−2阻害に対するCOX−1阻害のIC50値としての比により決定される。一般的に、5より高値のCOX−1/COX−2阻害比を示す化合物が十分なCOX−2選択性を有するものと考えられている。
関節の損傷を抑制し、疼痛を緩解し、そして骨関節炎を治療するMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の新しく発見された能力は、以下に記載するとおり、動物モデルにおいて確認される。軟骨の損傷および疼痛および/または炎症を治療するための本発明の組合せ物の活性は、以下に記載する生物学的方法9または10の操作法により調べられる。
生物学的方法9
軟骨損傷のラットモデルにおけるヨード酢酸1ナトリウム誘導骨関節炎(MIAラット)
組織学的分析により調べた場合の本モデルにおける骨関節炎の誘導の1つの最終結果は、トルイジンブルー染色および骨増殖体の形成の消失を特徴とする罹患関節内の骨関節炎状態の発生である。組織学的変化に伴うものは、罹患関節を含む四肢の後肢体重分布に対する影響により顕在化する関節軟骨の濃度依存的な崩壊、骨関節炎病変の生化学的分析または組織病理学的分析の際の関節のプロテオグリカンまたはヒドロキシプロリンの増大した量の存在である。
軟骨損傷のラットモデルにおけるヨード酢酸1ナトリウム誘導骨関節炎(MIAラット)
組織学的分析により調べた場合の本モデルにおける骨関節炎の誘導の1つの最終結果は、トルイジンブルー染色および骨増殖体の形成の消失を特徴とする罹患関節内の骨関節炎状態の発生である。組織学的変化に伴うものは、罹患関節を含む四肢の後肢体重分布に対する影響により顕在化する関節軟骨の濃度依存的な崩壊、骨関節炎病変の生化学的分析または組織病理学的分析の際の関節のプロテオグリカンまたはヒドロキシプロリンの増大した量の存在である。
一般的には、第0日のMIAラットモデルにおいて、雄性Wistarラット(150g)の右の関節炎関節と左の健康な関節の間の後肢重量の差を無能力性テスター2KG型(Linton Instrumentation,Norfork,United Kingdom)を用いて測定する。無能力性テスターはこの測定を容易にするためのラット前肢を支持する外側に傾斜する壁面、および、1個が各後肢用の重力感知パッド2個を有する上面に搭載されたチャンバーを有する。次にラットをイソフロリンで麻酔し、右側
の後肢の膝関節に膝蓋下靱帯を通じてモノヨードアセテート(MIA)1.0mgを注射する。関節へのMIAの注射により、解糖の抑制および周囲の軟骨細胞の最終的な死滅が起こる。ラットには更に本発明の組合せ物、例えばMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩をセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と共に含む組合せ物、または、ベヒクル(この例では水)を毎日14日間または28日間投与する。MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の両方が、相互に独立して、典型的には、一日当たりラットキログラム当たり30mg(30mg/kg/日)の用量で投与されるが、組合せ物の各成分は他の用量、例えば試験する組合せ物の必要性に従って10mg/kg/日、90mg/kg/日または100mg/kg/日で独立して投与してもよい。このモデルにけるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の適切な用量を決定することは、薬学の当業者が容易に行いえるものである。このモデルにおけるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の投与は場合により経口投与または浸透圧ポンプを介した静脈内投与によってもよい。更にまた、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の投与は、両方の薬剤の共同製剤として同時に、至適薬物送達特性に従って本発明の組合せ物の各薬剤単独の独立製剤を用いて同時に、または、非同時、例えば、順次、一方の薬剤の独立した投与と、それに続く所定時間後の本発明の組合せ物のもう一方の薬剤の独立製剤の投与を行ってよい。2週間試験では7日および14日の後、または、4週間試験では7、14および28日の後、後肢重量分布を再度測定する。典型的には、ベヒクルのみを投与された動物は右側の後肢よりも未罹患の左側後肢により大きい体重をかけるのに対し、本発明の組合せ物を投与した動物はその後肢の間でより正常な(即ち健常動物により似ている)体重の分布を示す。体重分布のこの変化は関節軟骨損傷の程度に比例していた。後肢関節機能の変化のパーセント抑制を対照動物に対する投与動物の後肢体重分布のパーセント変化として計算する。例えば、2週間試験については、
後肢関節機能の変化のパーセント抑制=1−[{(ΔWG)×100}/(ΔWC)]
で表され、式中ΔWCは第14日に測定したベヒクルのみを投与した対照動物の健常な左側の肢と関節炎肢との間の後肢体重の差であり;そして、
ΔWGは第14日に測定した本発明の組合せ物を投与した動物の健常な左側の肢と関節炎肢との間の後肢体重の差である。
の後肢の膝関節に膝蓋下靱帯を通じてモノヨードアセテート(MIA)1.0mgを注射する。関節へのMIAの注射により、解糖の抑制および周囲の軟骨細胞の最終的な死滅が起こる。ラットには更に本発明の組合せ物、例えばMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩をセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と共に含む組合せ物、または、ベヒクル(この例では水)を毎日14日間または28日間投与する。MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の両方が、相互に独立して、典型的には、一日当たりラットキログラム当たり30mg(30mg/kg/日)の用量で投与されるが、組合せ物の各成分は他の用量、例えば試験する組合せ物の必要性に従って10mg/kg/日、90mg/kg/日または100mg/kg/日で独立して投与してもよい。このモデルにけるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の適切な用量を決定することは、薬学の当業者が容易に行いえるものである。このモデルにおけるMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の投与は場合により経口投与または浸透圧ポンプを介した静脈内投与によってもよい。更にまた、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の投与は、両方の薬剤の共同製剤として同時に、至適薬物送達特性に従って本発明の組合せ物の各薬剤単独の独立製剤を用いて同時に、または、非同時、例えば、順次、一方の薬剤の独立した投与と、それに続く所定時間後の本発明の組合せ物のもう一方の薬剤の独立製剤の投与を行ってよい。2週間試験では7日および14日の後、または、4週間試験では7、14および28日の後、後肢重量分布を再度測定する。典型的には、ベヒクルのみを投与された動物は右側の後肢よりも未罹患の左側後肢により大きい体重をかけるのに対し、本発明の組合せ物を投与した動物はその後肢の間でより正常な(即ち健常動物により似ている)体重の分布を示す。体重分布のこの変化は関節軟骨損傷の程度に比例していた。後肢関節機能の変化のパーセント抑制を対照動物に対する投与動物の後肢体重分布のパーセント変化として計算する。例えば、2週間試験については、
後肢関節機能の変化のパーセント抑制=1−[{(ΔWG)×100}/(ΔWC)]
で表され、式中ΔWCは第14日に測定したベヒクルのみを投与した対照動物の健常な左側の肢と関節炎肢との間の後肢体重の差であり;そして、
ΔWGは第14日に測定した本発明の組合せ物を投与した動物の健常な左側の肢と関節炎肢との間の後肢体重の差である。
MIAラットモデルにおける生化学的または組織病理学的エンドポイントを測定するために、上記した試験における動物の一部を屠殺し、骨関節炎の右膝関節および反対側の左膝関節中の遊離のプロテオグリカンの量を生化学的分析により測定する。反対側の左膝関節中の遊離のプロテオグリカンの量は健常関節における遊離のプロテオグリカンの量に関するベースライン値となる。本発明の組合せ物を投与された動物の骨関節炎の右膝関節中のプロテオグリカンの量およびベヒクルのみを投与された動物の骨関節炎の右膝関節中のプロテオグリカンの量を独立して反対側の左膝関節中のプロテオグリカンの量と比較する。骨関節炎の右膝関節中で消失したプロテオグリカンの量を反対側の左膝関節対照と比較した場合のプロテオグリカンのパーセント消失として表示する。プロテオグリカン消失のパーセント抑制は、{[(ベヒクル投与関節からのプロテオグリカンの消失(%))−(本発明の組合せ物を投与した関節からのプロテオグリカンの消失)]÷(ベヒクル投与関節からのプロテオグリカンの消失(%))}×100として計算される。
プロテオグリカン消失の分析から予測されるMIAラットデータは、ヒトを含む哺乳類
対象において、本発明の組合せ物が軟骨の損傷および炎症の抑制および/または疼痛の緩解のために効果的であることを示している。
対象において、本発明の組合せ物が軟骨の損傷および炎症の抑制および/または疼痛の緩解のために効果的であることを示している。
経口投与を用いたこれらの試験の結果は、「IJFL(%+/−SEM)」、ここでIJFLとは関節機能限定の抑制、「SDCES」、ここでSDCESとは軟骨糜爛重症度の有意な低下、および、「SIJWHLE」、ここでSIJWHLEとは後肢糜爛を伴わない関節の有意な増大を意味する、と表示されたコラムにおいて表形式で提示されている。
後肢糜爛を伴わない対象の比率をExact Sequential Cochran−Armitage Trend試験(SAS(R)Institute,1999)により分析する。Cochran−Armitage Trend試験は、陽性または「イエス」の回答者の比率が投与濃度の上昇に従って増大または低下するかどうかを調べたい場合に使用される。特定の試験のためには、関節糜爛を有さない動物の数が用量の上昇と共に増大することが予測される。
全般的糜爛の重症度における差を測定するためにridit分析を使用する。このパラメーターは糜爛の等級(0=糜爛無し、I=表層または中層まで伸長した糜爛、またはII=深層糜爛)および面積(小、中および大、各点数における最も大きい糜爛の面積を3分の1に分割することにより求める)を同時に考慮している。分析では、重症度の各単位が異なることは認識されるが、単位の間の機械的関連性は仮定されない。
軟骨の損傷および炎症および/または疼痛に対する本発明の組合せ物の作用を測定するための別の動物モデルは以下の生物学的方法10に記載する。
生物学的方法10
ウサギにおける実験的骨関節炎の導入(ウサギにおけるEOA)
正常なウサギを麻酔し、右膝の前内側切開を行う。前十字靱帯を露出させ、切開する。創傷を閉鎖し、動物を個体別ケージ内で飼育し、運動させ、自由摂餌させる。ウサギにはベヒクル(水)または、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩について各々独立して決定された30mg/kg/投薬または10mg/kg/投薬の用量の一日当たり3回投与される本発明の組合せ物のいずれかを与えるが、組合せ物の各薬剤は別の用量、例えば試験される組合せ物の必要性に従って、3回20mg/kg/日または3回60mg/kg/日で、独立して投与してもよい。術後8週間でウサギを安楽死させ、脛骨の近位末端および大腿の遠位末端を各動物から摘出する。
ウサギにおける実験的骨関節炎の導入(ウサギにおけるEOA)
正常なウサギを麻酔し、右膝の前内側切開を行う。前十字靱帯を露出させ、切開する。創傷を閉鎖し、動物を個体別ケージ内で飼育し、運動させ、自由摂餌させる。ウサギにはベヒクル(水)または、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩について各々独立して決定された30mg/kg/投薬または10mg/kg/投薬の用量の一日当たり3回投与される本発明の組合せ物のいずれかを与えるが、組合せ物の各薬剤は別の用量、例えば試験される組合せ物の必要性に従って、3回20mg/kg/日または3回60mg/kg/日で、独立して投与してもよい。術後8週間でウサギを安楽死させ、脛骨の近位末端および大腿の遠位末端を各動物から摘出する。
肉視的等級付け
大腿顆および脛骨平坦部の軟骨の変化を解離顕微鏡(Sterezoom, Baush&Lomb,Rochester,NY)下で個別に等級付けする。糜爛の深度は0〜4の尺度で、等級0=正常表面;等級1=表面の最小限の原線維性または軽度の黄変;等級2=表層または中層のみまで伸長する糜爛;等級3=深層まで伸長する糜爛;等級4=肋軟骨下にまで伸長する糜爛、のいずれかに等級付ける。表面積変化を測定し、mm2で表す。代表的な標本を用いて組織学的等級付け(下記)に付す。
大腿顆および脛骨平坦部の軟骨の変化を解離顕微鏡(Sterezoom, Baush&Lomb,Rochester,NY)下で個別に等級付けする。糜爛の深度は0〜4の尺度で、等級0=正常表面;等級1=表面の最小限の原線維性または軽度の黄変;等級2=表層または中層のみまで伸長する糜爛;等級3=深層まで伸長する糜爛;等級4=肋軟骨下にまで伸長する糜爛、のいずれかに等級付ける。表面積変化を測定し、mm2で表す。代表的な標本を用いて組織学的等級付け(下記)に付す。
組織学的等級付け
組織学的評価は大腿顆および脛骨平坦部の病変領域から採取した軟骨の矢状切断面に対して行う。連続切片(5μm)を作成し、サフラニン−Oで染色する。OA病変の重症度は、Mankin等の組織学的−組織化学的尺度を用いて2人の独立した観察者により0
〜14の尺度上で等級付けする。この尺度はサフラニン−O染色の消失(尺度0〜4)、細胞の変化(尺度0〜3、血管の水準の侵襲(尺度0〜1)および構造的変化(尺度0〜6)に基づいてOA病変の重症度を評価する。この後者の尺度において、0は正常な軟骨構造を示し、6は肋軟骨下の骨に至る軟骨の糜爛を示す。評点方法は複数の切片のうち最も重度の組織学的変化に基づく。
組織学的評価は大腿顆および脛骨平坦部の病変領域から採取した軟骨の矢状切断面に対して行う。連続切片(5μm)を作成し、サフラニン−Oで染色する。OA病変の重症度は、Mankin等の組織学的−組織化学的尺度を用いて2人の独立した観察者により0
〜14の尺度上で等級付けする。この尺度はサフラニン−O染色の消失(尺度0〜4)、細胞の変化(尺度0〜3、血管の水準の侵襲(尺度0〜1)および構造的変化(尺度0〜6)に基づいてOA病変の重症度を評価する。この後者の尺度において、0は正常な軟骨構造を示し、6は肋軟骨下の骨に至る軟骨の糜爛を示す。評点方法は複数の切片のうち最も重度の組織学的変化に基づく。
中央および側方向の膝コンパートメントから得た滑膜の代表的標本を伏在組織から剥離する。標本を固定し、包埋し、上記したとおり切片化(5μm)市、ヘマトキシリンエオシン染色する。各コンパートメントにつき、2検体の滑膜標本を評点目的のために検査し、各コンパートメントの最高評点を確保する。平均の評点を計算し、全膝に対する単位とする。滑膜炎の重症度は、3種の組織学的基準、即ち滑膜内張り細胞過形成(尺度0〜2);絨毛過形成(尺度0〜3);および単核細胞および多形核細胞による細胞浸潤の程度(尺度0〜5)を加算することにより、2人の独立した観察者により0〜10の尺度で等級付けし、0は正常な構造を指すものとする。
統計学的分析
平均値およびSEMを計算し、Mann−WhitneyのU検定を用いて統計学的分析を行った。
平均値およびSEMを計算し、Mann−WhitneyのU検定を用いて統計学的分析を行った。
これらの試験の結果は、本発明の組合せ物が脛骨平坦部上の病変の大きさ、そして恐らくは脛骨中または大腿顆上の損傷を低減し、そして、測定すれば疼痛緩解作用も有することを示している。結論として、これらの結果は軟骨の損傷および疼痛に対する有意な抑制作用を本発明の組合せ物が有することを示している。
上記した試験は本発明の組合せ物が軟骨損傷および炎症の抑制および/または疼痛の軽減のために効果的であり、従って、ヒトにおける骨関節炎または慢性関節リューマチおよび他の哺乳類の障害の治療のために有用であることを明らかにしている。このような治療は疼痛または炎症または他の症状を改変するのみの既存の治療を超えた顕著な利点を与える。このモデルにおける本発明の組合せ物の有効性は軟骨損傷、疼痛および/または亜鉛賞の予防および/または治療において臨床上有用な作用を有する。
上記した疾患を治療するための哺乳類へのセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の本発明による投与は、必須ではないが、好ましくは、化合物またはその塩を薬学的剤型において投与する。
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は、広範な種類の経口および非経口の薬学的剤型において本発明に従って製造し、投与できる。即ち、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は注射により、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与できる。また、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は吸入により、例えば鼻内に投与できる。更にまた、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は経皮投与できる。当業者には自明な通り、以下に示す剤型は活性成分として、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤また
はその製薬上許容しうる塩を含んでよい。活性化合物は一般的には製剤の約5%〜約95重量%の濃度で存在する。
はその製薬上許容しうる塩を含んでよい。活性化合物は一般的には製剤の約5%〜約95重量%の濃度で存在する。
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩(即ち活性成分)から医薬組成物を製造するためには、製薬上許容しうる担体は固体または液体の何れかであることができる。固体形態の調製物が好ましい。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒が包含される。固体担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤またはカプセル化剤としても機能してよい物質1種または1種より多くであることができる。
粉末においては、担体は微細活性成分との混合物中に存在する微細固体である。静脈内投与または注射による投与に適する粉末は凍結乾燥してよい。
錠剤においては、活性成分を適当な比率で必要な結合特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。
粉末および錠剤は好ましくは活性成分の総量の約5%〜約70%を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。「調製物」という用語は、活性成分がある担体により他の担体を伴うか伴うことなく包囲されるこれによりそれと組み合わせられるカプセルを与える担体としてのカプセル化剤を用いた活性成分の製剤を包含する。同様にカシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤およびロゼンジ剤は経口投与に適する固体剤型として使用できる。
坐剤の製造のためには、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂のような低融点ワックスをまず溶融させ、そしてそこに、活性成分を攪拌などにより均質に分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの鋳型に注入し、冷却し、これにより固化させる。
液体形態の調製物は、溶液、懸濁液および乳液、例えば、水または水プロピレングリコール溶液を包含する。非経口注射のためには、液体調製物はポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤できる。
経口用途に適する水性溶液は水中に活性成分を溶解し、適当な着色料、フレーバー、安定化剤および濃厚化剤を適宜添加することにより製造できる。
経口用途に適する水性懸濁液は、天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他のよく知られた懸濁剤のような粘稠な物質と共に水中に微細活性成分を分散することにより製造できる。
更にまた、経口投与のための液体形態の調製物に使用直前に変換することを意図した固体形態の調製物も包含される。このような液体形態には溶液、懸濁液および乳液が包含される。これらの調製物は活性成分に加えて、着色料、フレーバー、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、濃厚化剤、可溶化剤等を含有してよい。
薬学的調製物は好ましくは単位剤型である。このような形態において、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分する。単位剤型はパッケージされた調製物、調製物の異なる量を含むパッケージ、例えばパック入り錠剤、カプセルおよびバイアルまたはア
ンプル入りの粉末である。また、単位剤型はカプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤そのものであることができ、または、パッケージされた形態のこれらの何れかの適切な数量であることができる。
ンプル入りの粉末である。また、単位剤型はカプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤そのものであることができ、または、パッケージされた形態のこれらの何れかの適切な数量であることができる。
単位用量調製物中の活性成分の量は特定の用途および活性成分の力価に応じて0.01〜1000mg、好ましくは1〜500mgに変動または調節される。組成物は所望により他の適合する治療薬を含有できる。
上記した疾患を治療するための薬剤としての治療上の使用においては、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩またはこれとセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩との組合せ物は、治療すべき疾患または障害の症状少なくとも1種を治療するために有効な用量において投与する。活性成分一日当たり約1mg/kg〜約100mg/kgの初期用量が有効である。活性成分約25mg/kg〜約75mg/kgの一日当たり用量の範囲が好ましい。しかしながら用量は患者の要求性、治療すべき状態の重症度および本発明の組合せ物において使用される特定のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩により変動してよい。特定の状況のための適切な用量の決定は当業者の知るとおりである。典型的な用量は治療すべき特定の疾患または障害を治療するために有効な量となるように、約0.1mg/kg〜約500mg/kg、そして理想的には約25mg/kg〜約250mg/kgである。
イヌ用の好ましい組成物は、場合により治療すべきイヌの飲料水に添加する溶液、懸濁液、乳液、逆転乳液、エリキシル、エキス、チンキおよび濃縮物のような食用の液体経口剤型である。これらの液体剤型のいずれかは、当該分野で知られた方法に従って製剤された場合、治療すべきイヌに直接投与するか、または治療すべきイヌの飲料水に添加してよい。一方、濃縮物の液体剤型は、所定量の水にまず添加するように製剤され、それから少量を取り出してイヌに直接投与するか、イヌの飲料水に添加してよい。
好ましい組成物は、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の遅延性、持続性の、および/または制御された放出を与える。このような好ましい組成物は、軟骨崩壊の≧40%抑制をもたらし、そして、少なくとも2時間;好ましくは少なくとも8時間;より好ましくは少なくとも12時間;更に好ましくは少なくとも16時間;また更に好ましくは少なくとも20時間;そして最も好ましくは少なくとも24時間、活性成分のED40の少なくとも3倍の活性成分の血漿中濃度を与える、全てのそのような剤型を包含する。好ましくは、上記した剤型に包含されるものは、軟骨崩壊の≧40%抑制をもたらし、そして、少なくとも2時間;好ましくは少なくとも2時間;より好ましくは少なくとも8時間;更に好ましくは少なくとも12時間;また更に好ましくは少なくとも20時間;そして最も好ましくは少なくとも24時間、活性成分のED40の少なくとも5倍の活性成分の血漿中濃度を与える、全てのそのような剤型を包含する。より好ましくは、上記した剤型に包含されるものは、軟骨崩壊の≧50%抑制をもたらし、そして、少なくとも2時間;好ましくは少なくとも4時間;より好ましくは少なくとも8時間;更に好ましくは少なくとも12時間;また更に好ましくは少なくとも20時間;そして最も好ましくは少なくとも24時間、活性成分のED40の少なくとも5倍の活性成分の血漿中濃度を与える、全てのそのような剤型を包含する。
以下の製剤実施例1〜8はMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が個別に、それぞれ独立して、上記したとおり製剤
される本発明の医薬組成物を説明するものである。製剤がMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩および製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む場合は、それらはMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の軟骨崩壊治療有効量、または、抗骨関節炎有効量を含有する。製剤がセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を含む場合は、それらはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の疼痛緩解有効量または抗炎症有効量を含有する。実施例は代表例であるのみであり、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
される本発明の医薬組成物を説明するものである。製剤がMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩および製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む場合は、それらはMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の軟骨崩壊治療有効量、または、抗骨関節炎有効量を含有する。製剤がセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を含む場合は、それらはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の疼痛緩解有効量または抗炎症有効量を含有する。実施例は代表例であるのみであり、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
製剤実施例1
〔表1〕
錠剤処方
成分 量(mg)
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または 25
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の
選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩
乳糖 50
コーンスターチ(ミックス用) 10
コーンスターチ(ペースト用) 10
ステアリン酸マグネシウム(1%) 5
総量 100
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、乳糖およびコーンスターチ(ミックス用)を均質に混合する。コーンスターチ(ペースト用)を水200mlに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを用いて混合された粉末を顆粒化する。湿潤した顆粒を8番のハンドスクリーンに通し、80℃で乾燥する。乾燥した顆粒を1%ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮して錠剤とする。このような錠剤を軟骨損傷の抑制または骨関節炎の治療のために、1日当たり1〜4回ヒトに投与できる。
〔表1〕
錠剤処方
成分 量(mg)
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または 25
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の
選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩
乳糖 50
コーンスターチ(ミックス用) 10
コーンスターチ(ペースト用) 10
ステアリン酸マグネシウム(1%) 5
総量 100
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、乳糖およびコーンスターチ(ミックス用)を均質に混合する。コーンスターチ(ペースト用)を水200mlに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを用いて混合された粉末を顆粒化する。湿潤した顆粒を8番のハンドスクリーンに通し、80℃で乾燥する。乾燥した顆粒を1%ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮して錠剤とする。このような錠剤を軟骨損傷の抑制または骨関節炎の治療のために、1日当たり1〜4回ヒトに投与できる。
製剤実施例2
コーティング錠剤:
製剤実施例1の錠剤をスクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガントおよび着色料のコーティングで慣用的な方法に従ってコーティングする。
コーティング錠剤:
製剤実施例1の錠剤をスクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガントおよび着色料のコーティングで慣用的な方法に従ってコーティングする。
製剤実施例3
注射バイアル:
二重蒸留水3L中のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩500g、リン酸水素2ナトリウム5gの溶液のpHを2M塩酸でpH6.5に調節する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射バイアルはMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgを含有する。
注射バイアル:
二重蒸留水3L中のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩500g、リン酸水素2ナトリウム5gの溶液のpHを2M塩酸でpH6.5に調節する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射バイアルはMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgを含有する。
製剤実施例4
坐剤:
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25g、大豆レシチ
ン100gおよびカカオ脂1400gの混合物を溶融させ、鋳型に注入し、冷却する。各坐剤はMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgを含有する。
坐剤:
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25g、大豆レシチ
ン100gおよびカカオ脂1400gの混合物を溶融させ、鋳型に注入し、冷却する。各坐剤はMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgを含有する。
製剤実施例5
溶液:
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩1g、NaH2PO4・12H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48g、および塩化ベンザルコニウム0.1gから、二重蒸留水940ml中に溶液を作成する。溶液のpHは2M塩酸を用いてpH6.8に調節する。溶液を二重蒸留水で1.0Lに希釈し、放射線滅菌する。溶液25ml容量はMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgを含有する。
溶液:
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩1g、NaH2PO4・12H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48g、および塩化ベンザルコニウム0.1gから、二重蒸留水940ml中に溶液を作成する。溶液のpHは2M塩酸を用いてpH6.8に調節する。溶液を二重蒸留水で1.0Lに希釈し、放射線滅菌する。溶液25ml容量はMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgを含有する。
製剤実施例6
軟膏:
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩500mgを無菌的条件下にワセリン99.5gと混合する。軟膏5g分にはMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgが含有される。
軟膏:
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩500mgを無菌的条件下にワセリン99.5gと混合する。軟膏5g分にはMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgが含有される。
製剤実施例7
カプセル:
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩2kgを各カプセルがMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgを含有するように慣用的な方法によりハードゼラチンカプセルに充填する。
カプセル:
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩2kgを各カプセルがMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgを含有するように慣用的な方法によりハードゼラチンカプセルに充填する。
製剤実施例8
アンプル:
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩2.5kgの溶液を二重蒸留水60Lに溶解する。溶液を滅菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを滅菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルはMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgを含有する。
以下の製剤実施例9〜16は製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に単一の製剤中に本発明の組合せ物を含有する本発明の医薬組成物を説明するものである。実施例は代表例であるのみであり、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
アンプル:
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩2.5kgの溶液を二重蒸留水60Lに溶解する。溶液を滅菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを滅菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルはMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgを含有する。
以下の製剤実施例9〜16は製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に単一の製剤中に本発明の組合せ物を含有する本発明の医薬組成物を説明するものである。実施例は代表例であるのみであり、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
製剤実施例9
〔表2〕
錠剤処方
成分 量(mg)
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤 25
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の 20
選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩
乳糖 50
コーンスターチ(ミックス用) 10
コーンスターチ(ペースト用) 10
ステアリン酸マグネシウム(1%) 5
総量 120
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、およびコーンスターチ(ミックス用)を均質に混合する。コーンスターチ(ペースト用)を水200mlに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを用いて混合された粉末を顆粒化する。湿潤した顆粒を8番のハンドスクリーンに通し、80℃で乾燥する。乾燥した顆粒を1%ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮して錠剤とする。このような錠剤を上記した疾患の1種の治療のために、1日当たり1〜4回ヒトに投与できる。
〔表2〕
錠剤処方
成分 量(mg)
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤 25
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の 20
選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩
乳糖 50
コーンスターチ(ミックス用) 10
コーンスターチ(ペースト用) 10
ステアリン酸マグネシウム(1%) 5
総量 120
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、およびコーンスターチ(ミックス用)を均質に混合する。コーンスターチ(ペースト用)を水200mlに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを用いて混合された粉末を顆粒化する。湿潤した顆粒を8番のハンドスクリーンに通し、80℃で乾燥する。乾燥した顆粒を1%ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮して錠剤とする。このような錠剤を上記した疾患の1種の治療のために、1日当たり1〜4回ヒトに投与できる。
製剤実施例10
コーティング錠剤:
製剤実施例9の錠剤をスクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガントおよび着色料のコーティングで慣用的な方法に従ってコーティングする。
コーティング錠剤:
製剤実施例9の錠剤をスクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガントおよび着色料のコーティングで慣用的な方法に従ってコーティングする。
製剤実施例11
注射バイアル:
二重蒸留水3L中のセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩250g、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤500gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを2M塩酸でpH6.5に調節する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射バイアルはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩12.5mgおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤25mgを含有する。
注射バイアル:
二重蒸留水3L中のセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩250g、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤500gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを2M塩酸でpH6.5に調節する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射バイアルはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩12.5mgおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤25mgを含有する。
製剤実施例12
坐剤:
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩50g、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤25g、大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gの混合物を溶融させ、鋳型に注入し、冷却する。各坐剤はセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩50mgおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤25mgを含有する。
坐剤:
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩50g、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤25g、大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gの混合物を溶融させ、鋳型に注入し、冷却する。各坐剤はセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩50mgおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤25mgを含有する。
製剤実施例13
溶液:
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩0.5g、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤1g、NaH2PO4・12H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48g、および塩化ベンザルコニウム0.1gから、二重蒸留水940ml中に溶液を作成する。溶液のpHは2M塩酸を用いてpH6.8に調節する。溶液を二重蒸留水で1.0Lに希釈し、放射線滅菌する。溶液25ml容量はセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩12.5mgおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤25mgを含有する。
溶液:
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩0.5g、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤1g、NaH2PO4・12H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48g、および塩化ベンザルコニウム0.1gから、二重蒸留水940ml中に溶液を作成する。溶液のpHは2M塩酸を用いてpH6.8に調節する。溶液を二重蒸留水で1.0Lに希釈し、放射線滅菌する。溶液25ml容量はセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩12.5mgおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤25mgを含有する。
製剤実施例14
軟膏:
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩100mg、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤500mgを無菌的条件下にワセリン99.4gと混合する。軟膏5g分にはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩5mgおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤25mgが含有される。
軟膏:
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩100mg、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤500mgを無菌的条件下にワセリン99.4gと混合する。軟膏5g分にはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩5mgおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤25mgが含有される。
製剤実施例15
カプセル:
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩2kgおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤20kgを各カプセルがセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤250mgを含有するように慣用的な方法によりハードゼラチンカプセルに充填する。
カプセル:
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩2kgおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤20kgを各カプセルがセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤250mgを含有するように慣用的な方法によりハードゼラチンカプセルに充填する。
製剤実施例16
アンプル:
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩2.5kgおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤2.5kgの溶液を二重蒸留水60Lに溶解する。溶液を滅菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを滅菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の各々25mgを含有する。
同時投与のためには1種のカプセル、錠剤、アンプル、溶液等にセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を処方することが望ましいが、これは本発明の方法の実施の目的のためには必須ではない。別法として、本発明の組合せ物のセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は、独立して、製剤実施例1〜16の何れかのような何れかの形態中に処方して同時または異なる時間に患者に投与することもできる。
以下の実施例は本発明の組合せ物の活性成分の個別の製剤および製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含有する本発明の医薬組成物を説明するものである。実施例は代表例であるのみであり、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
アンプル:
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩2.5kgおよびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤2.5kgの溶液を二重蒸留水60Lに溶解する。溶液を滅菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを滅菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の各々25mgを含有する。
同時投与のためには1種のカプセル、錠剤、アンプル、溶液等にセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を処方することが望ましいが、これは本発明の方法の実施の目的のためには必須ではない。別法として、本発明の組合せ物のセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は、独立して、製剤実施例1〜16の何れかのような何れかの形態中に処方して同時または異なる時間に患者に投与することもできる。
以下の実施例は本発明の組合せ物の活性成分の個別の製剤および製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含有する本発明の医薬組成物を説明するものである。実施例は代表例であるのみであり、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
製剤実施例17
〔表3〕
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の錠剤処方
成分 量(mg)
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤 25
乳糖 50
コーンスターチ(ミックス用) 10
コーンスターチ(ペースト用) 10
ステアリン酸マグネシウム(1%) 5
総量 100
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤、乳糖およびコーンスターチ(ミックス用)を均質に混合する。コーンスターチ(ペースト用)を水200mlに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを用いて混合された粉末を顆粒化する。湿潤した顆粒を8番のハンドスクリーンに通し、80℃で乾燥する。乾燥した顆粒を1%ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮して錠剤とする。
〔表3〕
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤の錠剤処方
成分 量(mg)
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤 25
乳糖 50
コーンスターチ(ミックス用) 10
コーンスターチ(ペースト用) 10
ステアリン酸マグネシウム(1%) 5
総量 100
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤、乳糖およびコーンスターチ(ミックス用)を均質に混合する。コーンスターチ(ペースト用)を水200mlに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを用いて混合された粉末を顆粒化する。湿潤した顆粒を8番のハンドスクリーンに通し、80℃で乾燥する。乾燥した顆粒を1%ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮して錠剤とする。
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の注射バイアル:
二重蒸留水3L中のセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩500g、リン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを2M塩酸でpH6.5に調節する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射バイアルはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgを含有する。
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤を含有するこのような錠剤は上記した疾患の治療のために1日4回ヒトに投与でき、そして、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を含有する注射溶液は1日当たり1〜2回ヒトに投与でき、その際、注射による投与は場合により上記疾患の1つの治療のために錠剤の投与と同時にまたは異なる時間におこなう。
二重蒸留水3L中のセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩500g、リン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを2M塩酸でpH6.5に調節する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射バイアルはセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgを含有する。
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤を含有するこのような錠剤は上記した疾患の治療のために1日4回ヒトに投与でき、そして、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を含有する注射溶液は1日当たり1〜2回ヒトに投与でき、その際、注射による投与は場合により上記疾患の1つの治療のために錠剤の投与と同時にまたは異なる時間におこなう。
製剤実施例18
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤を含有するコーティング錠剤:
製剤実施例17の錠剤をスクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガントおよび着色料のコーティングで慣用的な方法に従ってコーティングする。
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤を含有するコーティング錠剤:
製剤実施例17の錠剤をスクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガントおよび着色料のコーティングで慣用的な方法に従ってコーティングする。
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を含有するカプセル:
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩2kgを各カプセルがセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgを含有するように慣用的な方法によりハードゼラチンカプセルに充填する。
セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩2kgを各カプセルがセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩25mgを含有するように慣用的な方法によりハードゼラチンカプセルに充填する。
MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤を含有するこのようなコーティング錠剤は上記した疾患の治療のために1日4回ヒトに投与でき、そして、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を含有するカプセルは1日当たり1〜2回ヒトに投与でき、その際、カプセルの投与は場合により上記疾患の1つの治療のために錠剤の投与と同時にまたは異なる時間におこなう。
更にまた、当然ながら、上記した疾患または障害を治療するために哺乳類に本発明の組合せ物を投与することを含む本発明の方法は、異なる疾患を同時に治療するために使用してよい。例えば、本発明の組合せ物によるセレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の投与は炎症、関節痛、月経神経痛に伴う疼痛および偏頭痛を治療するために上記したとおり行ってよく、一方、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩はOAまたは軟骨損傷を治療するために投与してよい。
上記したとおり、本発明の方法は既存の治療法が疼痛および二次的症状を改変するが、疾患改変作用は示さないような、軟骨損傷を含むOAのような疾患の既存の治療法を越えた顕著な利点を与える。
本発明を特定の実施態様を参照しながら記載し、説明したが、当業者の知るとおり、操作法およびプロトコルの種々の適合、変更、改変、置き換え、削除または付加が本発明の精神および範囲を逸脱せずに実施される。従って、本発明は添付する請求項の範囲により定義され、その請求項は合理的である限り広範に解釈するものとする。
本発明の方法を説明したが、本発明の種々の実施態様をここで請求する。
Claims (10)
- セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、下記式(A):
W1はO、SまたはNR3であり、ここでR3は水素、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシルまたはシアノであり;
W2は下記:
水素;
トリフルオロメチル;
NH2;
(C1−C10)アルキルN(H);
[(C1−C10)アルキル]2N、ここで各(C1−C10)アルキル部分は同じかまたは異なっているもの;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C6)アルケニル;
(C3−C6)アルキニル;
フェニル;
ナフチル;
フェニル−(C1−C10)アルキル;
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C10)アルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む芳香族の5員または6員の単環の複素環;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜3個を含む非芳香族の5員または6員の単環の複素環;
から選択され;
ここでW2において各(C1−C10)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、フェニル、ナフチル、フェニル−(C1−C10)アルキル、ナフチル−(C1−C10)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C10)アルキル、芳香族複素環および非芳香族複素環基は独立して未置換であるか、または、ハロ、NH2、(C1−C10)アルキルN(H)、[(C1−C10)アルキル]2N、ここで各(C1−C10)アルキル部分は同じかまたは異なっていて、シアノ、トリハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシル、C(=O)OR4、−OR4およびSR4から選択される同じかまたは異なっていてよい基1〜3個で置換されており;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであるか;または、
W2とW1は一緒になって式W3=X4−Nのジラジカル基W2−W1を形成し;
W3はNまたはCR5であり、ここでR5は下記:
水素;
OR6;
SR6;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1個である3〜8環員を含む飽和複素環;
フェニル;
ナフチル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む(C5−C10)ヘテロアリール;
フェニル−(C1−C10)アルキル;および、
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
から選択され;
R6は水素、(C1−C6)アルキル、フェニル−(C1−C10)アルキルおよびナフチル−(C1−C10)アルキルから選択され;
ここでW3において各(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、飽和複素環、フェニル、ナフチル、(C5−C10)ヘテロアリール、フェニル(C1−C10)アルキルおよびナフチル(C1−C10)アルキル基は独立して未置換であるか、または、(CH2)p−OHまたは(CH2)p−NH2で置換されており;
pは0〜4の整数であり;
X4はNまたはCR7であり、ここでR7は下記:
水素;
NR8R9;
OR8;
SR8;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1個である3〜8環員を含む飽和複素環;
フェニル;
ナフチル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む(C5−C10)ヘテロアリール;
フェニル−(C1−C10)アルキル;および、
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
から選択され;
R8およびR9は同じかまたは異なっていて、水素;(C1−C6)アルキル;フェニル−(C1−C10)アルキル;およびナフチル−(C1−C10)アルキルから選択され;
ここでX4において各(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、飽和複素環、フェニル、ナフチル、(C5−C10)ヘテロアリール、フェニル(C1−C10)アルキルおよびナフチル(C1−C10)アルキル基は独立して未置換であるか、または、(CH2)p−OHまたは(CH2)p−NH2で置換されており、ここでpは0〜4の整数であり;
X1、X2およびX3は相互に独立してNまたはC−Rであり、ここでRは下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
ヒドロキシル;
(C1−C6)アルコキシ;
ハロ;
トリフルオロメチル;
シアノ;
ニトロ;
S(O)n1R4、ここでR4は上記のとおり定義されるもの;
NR10R11;
ここでn1は0〜2の整数であり;
R10およびR11は同じかまたは異なっていて、独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
フェニル−(C1−C10)アルキル;および、
ナフチル−(C1−C10)アルキル;
から選択されるか;または、
R10とR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、R10およびR11が結合している窒素原子、および場合によりO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択される第2のヘテロ原子を含む5員または6員の環を形成するもの;から選択され、
ここで、基X1、X2およびX3の2個より多くが同時に窒素原子であることはなく;
nは0〜8の整数であり;
ZはC(R12)(R13)であり;
各R12およびR13は相互に独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
ハロ;
NH2;
(C1−C6)アルキルN(H);
[(C1−C6)アルキル]2N、ここで各(C1−C6)アルキル部分は同じかまたは異なっているもの;
OR4;
SR4;および、
C(=O)OR4、ここでR4は前述の通り定義されるもの;
から選択されるか;または、
同じ炭素原子上のR12およびR13はそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成してよく;そして、
Zは、R12基2個が存在せず、そしてnが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合1個を含むことができ;そして、
Zは、R12基4個が存在しないか、またはR12基3個およびR13基1個が存在せず、そして、nが3〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合2個を含むことができ;そして、
Zは、R12およびR13の各々2個が存在せず、そしてnが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合1個を含むことができ;そして、
Zは、R12およびR13の各々4個が存在せず、そしてnが4〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合2個を含むことができ;そして、
Z中のC(R12)(R13)基1個はO、N(H)、N(C1−C6)アルキル、S、S(O)またはS(O)2で置き換えられることができ;
Aは下記:
フェニル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む芳香族の5員または6員の単環の複素環;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜4個を含む非芳香族の5員または6員の単環;
ナフチル;
5員または6員の環から独立して選択される芳香族環2個を含む芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜6個を含むもの;
芳香族の5員または6員の環1個および非芳香族の5員または6員の環1個を含む芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜6個を含むもの;
5員または6員の環から独立して選択される非芳香族環2個を含む非芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜4個を含むもの;
から選択され;
各R2は同じかまたは異なっていて、独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
ハロ;
シアノ;
ニトロ;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
NR10R11;
OR14;
SR14;
S(O)R14;
S(O)2R14;
(C1−C6)アシル;
(CH2)kNR10R11;
X5(CH2)kNR10R11;
(CH2)kSO2NR14R15;
X5(CH2)kC(=O)OR14;
(CH2)kC(=O)OR14;
X5(CH2)kC(=O)NR14R15;
(CH2)kC(=O)NR14R15;および、
X6−R16;
から選択され;
X5はO、S、N(H)またはN(C1−C6)アルキルであり;
kは0〜3の整数であり;
R10およびR11は前述の通り定義され;
R14およびR15は同じかまたは異なっていて、独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;
X6は単結合、−CH2−、OまたはS、S(O)またはS(O)2であり;
R16は下記:
フェニル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む芳香族の5員または6員の単環の複素環;
シクロペンチル;
シクロヘキシル;および、
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜3個を含む非芳香族の5員または6員の単環の複素環;
から選択され;
ここでR16において各フェニル、芳香族の5員または6員の複素環、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび非芳香族の5員または6員の複素環基は独立して未置換であるか、または(C1−C6)アルキル、ハロ、トリハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、SH、(C1−C6)アルキルチオ、NH2、(C1−C6)アルキルN(H)、[(C1−C6)アルキル]2Nから選択される基1〜3個で置換されており、ここで各(C1−C6)アルキル部分は同じかまたは異なっており;
qは0〜7の整数であり;
R1は下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C6)アルケニル;および、
(C3−C6)アルキニル;
ここでR1において各(C1−C6)アルキル、(C3−C6)アルケニルおよび(C3−C6)アルキニル基は独立して未置換であるか、または、NH2、(C1−C6)アルキルN(H)、[(C1−C6)アルキル]2N、ここで各(C1−C6)アルキル部分は同じかまたは異なっていてよいもの、(C1−C6)アルキル、シアノ、トリハロ(C1−C6)アルキル、C(=O)OR4、OR4、SR4、ここでR4は前述の通り定義されるもの、から独立して選択される基1〜3個で置換されているもの;
および下記式(1):
から選択される基であり;
mは0〜8の整数であり;
YはCR18R19であり;
各R18およびR19は相互に独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
フェニル;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
ハロ;
NH2;
(C1−C6)アルキルN(H);
[(C1−C6)アルキル]2N、ここで各(C1−C6)アルキル部分は同じかまたは異なっていてよいもの;
OR4;
SR4;および、
C(=O)OR4;
から選択され;
R4は前述の通り定義され;
Yは、R18基2個が存在せず、そしてmが2〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合1個を含むことができ;そして、
Yは、R18基4個が存在しないか、またはR18基3個およびR19基1個が存在せず、そして、mが3〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合2個を含むことができ;そして、
Yは、R18およびR19の各々2個が存在せず、そしてmが2〜8の整数である場合は、
炭素原子−炭素原子三重結合1個を含むことができ;そして、
Yは、R18およびR19の各々4個が存在せず、そしてmが4〜8の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合2個を含むことができ;そして、
Y中のC(R18)(R19)基1個はO、N(H)、N(C1−C10)アルキル、S、S(O)またはS(O)2で置き換えられることができ;
Bは下記:
フェニル;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む芳香族の5員または6員の単環の複素環;
炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜4個を含む非芳香族の5員または6員の単環;
ナフチル;
5員または6員の環から独立して選択される芳香族環2個を含む芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子1〜6個を含むもの;
芳香族の5員または6員の環1個および非芳香族の5員または6員の環1個を含む芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜6個を含むもの;
5員または6員の環から独立して選択される非芳香族環2個を含む非芳香族の8員〜12員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびO、S、N(H)およびN−(C1−C10)アルキルから選択されるヘテロ原子0〜4個を含むもの;
から選択され;
rは0〜7の整数であり;
各R17は同じかまたは異なっていて、独立して下記:
水素;
(C1−C6)アルキル;
ハロ;
シアノ;
ニトロ;
トリハロ(C1−C6)アルキル;
NR10R11;
OR14;
SR14;
S(O)R14;
S(O)2R14;
(C1−C6)アシル;
(CH2)kNR10R11;
X5(CH2)kNR10R11;
(CH2)kSO2NR14R15;
X5(CH2)kC(=O)OR14;
(CH2)kC(=O)OR14;
X5(CH2)kC(=O)NR14R15;
(CH2)kC(=O)NR14R15;および、
X6−R16;
から選択され;ここでX5、k、R10、R11、R14、R15、X6およびR16は前述の通り定義される]のMMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩またはそのN−オキシドを含む組合せ物。 - 式(A)の化合物が下記:
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−ベンジル−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン;
4−ベンジル−7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン;
4−{7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
4−[5−オキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−安息香酸;および、
4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(2−フェニルエチニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル)−安息香酸;
または製薬上許容しうるその塩またはそのN−オキシド;
から選択される請求項1記載の組合せ物。 - 式(A)の化合物が下記:
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル]−安息香酸;
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル}−安息香
酸;
4−{6−[3−(4−メトキシ−フェニル−)−プロパ−1−イニル]−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−[1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−3−イルメチル}−安息香酸;
4−ベンジル−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン;
4−ベンジル−7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−5−オン;
4−{7−[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパ−1−イニル]−5−オキソ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
4−[5−オキソ−7−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キナゾリン−4−イルメチル}−安息香酸;および、
4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−6−(2−フェニルエチニル)−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イルメチル)−安息香酸;
から選択される請求項1記載の組合せ物。 - セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 軟骨の損傷の治療を要する哺乳類における該治療のための医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
- 炎症の治療を要する哺乳類における該治療のための医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
- 骨関節炎の治療を要する哺乳類における該治療のための医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
- 慢性関節リューマチの治療を要する哺乳類における該治療のための医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
- 疼痛の治療を要する哺乳類における該治療のための医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではないCOX−2の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、MMP−13のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
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