PL185875B1 - Trójpodstawione pochodne fenylowe i kompozycja farTrójpodstawione pochodne fenylowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca trójpodstawione pochodne fmaceutyczna zawierająca trójpodstawione pochodne fenyloweenylowe - Google Patents

Trójpodstawione pochodne fenylowe i kompozycja farTrójpodstawione pochodne fenylowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca trójpodstawione pochodne fmaceutyczna zawierająca trójpodstawione pochodne fenyloweenylowe

Info

Publication number
PL185875B1
PL185875B1 PL96322134A PL32213496A PL185875B1 PL 185875 B1 PL185875 B1 PL 185875B1 PL 96322134 A PL96322134 A PL 96322134A PL 32213496 A PL32213496 A PL 32213496A PL 185875 B1 PL185875 B1 PL 185875B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carbon atoms
formula
dimethoxyphenyl
hydroxy
ethyl
Prior art date
Application number
PL96322134A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322134A1 (en
Inventor
PeterNussbaumer Peter Nussbaumer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9505080.3A external-priority patent/GB9505080D0/en
Priority claimed from GBGB9505858.2A external-priority patent/GB9505858D0/en
Priority claimed from GBGB9526593.0A external-priority patent/GB9526593D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL322134A1 publication Critical patent/PL322134A1/xx
Publication of PL185875B1 publication Critical patent/PL185875B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Abstract

1 . T rójpodstaw ione pochodne fenylowe, o wzorz e 1 w któr y m R 1 oznacza hydroksyl, alkil o jednym lub dwóch atomach w egla lub alkoksyl o jed n ym lub dw óch atom ach w egla, R 2 oznacza znajdujacy sie w polozeniu 5- albo 6- hydroksyl lub alkoksyl o je d n y m lub dwóch atomach w egla, przy czym R 1 i R 2 nie sa je d - noczesnie hydroksylem . W oznacza -C H 2 C H 2 , -C H 2N H -, -C H 2O- lub -C H = C H -. przy czym atom azotu lub tlenu jest zw iazan y z pierscieniem B, a R 3 i R 4 tw orza wspólnie z pierscieniem B uktad pierscieni skondensowanych o wzorze w którym symbol oznacza w iazanie pojedyncze lub podw ójne, R 9 oznacza w odór, grupe alkilotio o 1 do 4 atomach w egla, alkil o 1 do 4 atomach w egla, grupe am inowa, diacetylo am inow a, alkiloam inow a o 1 do 4 atomach w egla, hydroksyl, alkoksyl o 1 do 4 atomach w egla, R 1 0 oznacza w odór, m etyl, 2,5-dinietoksybenzyl lub 2,6-dim etoksybenzyl, Z oznacza O lub S, a V oznacza N H , je z e li sym bol — o zn acza p o je d y n - cze wia z a n ie i N je z e li sy m bol — oznacza podwójne w iazanie, pod warunkiem , ze je ze li R9 oznacza hydroksyl, to zw iazki istnieja w formie tautomerycznej o wzorze w którym R 1 i R 2 maja znaczenia podane w y z e j a R9' oznacza O ; w postaci w olnej lub, tam gdzie taka postac istnieje, w postaci soli PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są trójpodstawione pochodne fenylowe i kompozycja farmaceutyczna zawierające te pochodne, która znajduje zastosowanie jako farmaceutyk, szczególnie w leczeniu rozrostu i/lub schorzeń zapalnych i raka.
W opisie zgłoszenia patentowego EP-A-0497740 (Sandoz) przedstawiono związki benzyloksyfenylowe będące pochodnymi genisteiny (Merck Index, wydanie 11. 1989, nr 4281) lecz bardziej skuteczne. Znana jest również pochodna tyrfostyny, AG213 (RG 50864) z pracy A. Dvir i wsp. J. Celi. Biol. 113 [1991] 857-865 oraz częściowo struktura lawendustyny A ujawniona jako związek 5 na stronie 1256 pracy T. Onoda i wsp. J. Nat. Prod. 52 (6), 1989 1252-1257. Żadna z cytowanych prac nie ujawnia nowych trójpodstawionych pochodnych fenylowych opisanych poniżej.
Trójpodstawione pochodne fenylowe, zgodnie z wynalazkiem, stanowią związki o wzorze
R4 w którym
R, oznacza hydroksyl, alkil o jednym lub dwóch atomach węgla lub alkoksyl o jednym lub dwóch atomach węgla;
R2 oznacza znajdujący się w położeniu 5- albo 6- hydroksyl lub alkoksyl o jednym lub dwóch atomach węgla, przy czym R, i R2 nie sąjednocześnie hydroksylem;
W oznacza -CH2CH2-, -CH,NH-, -ĆH2O- lub -CH=CH-, przy czym atom azotu lub tlenu jest związany z pierścieniem B, aR3 i R4 tworzą wspólnie z pierścieniem B układ pierścieni skondensowanych o wzorze
185 875 w którym symbol ™ oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, R, oznacza wodór, grupę alkilotio o 1 do 4 atomach węgla, alkil o 1 do 4 atomach węgla, grupę aminową diacetyloaminową, alkiloaminową o 1 do 4 atomach węgla, hydroksyl, alkoksyl o 1 do 4 atomach węgla; R10 oznacza wodór, metyl, 2,5-dimetoksybenzyl lub 2,6-dimetoksybenzyl; Z oznacza O lub S, a V oznacza NH, jeżeli symbol oznacza pojedyncze wiązanie i N, jeżeli symbol zzzl oznacza podwójne wiązanie, pod warunkiem, że jeżeli R oznacza hydroksyl, to związki istnieją w formie tautomerycznej o wzorze
R
N<^NH
It w którym
R, i R, mają znaczenia podane wyżej, a R/ oznacza O, w postaci wolnej lub, tam gdzie taka postać istnieje, w postaci soli. Pochodne te są nazywane w opisie „związkami według wynalazku”.
Korzystnie trój podstawioną pochodną fenylową jest 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-etylochinazoliną w postaci wolnej lub w postaci soli.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozcieńczalnik, która jako substancję aktywną zawiera 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-etylochinazolinę, w postaci wolnej lub w postaci soli.
Związki według wynalazku wykazują interesujące własności farmakologiczne, w szczególności działanie przeciwrozrostowe, przeciwzapalne i przeciwrakowe.
W korzystnej grupie związków według wynalazku R, i R2 niezależnie są alkoksylami złożonymi z 1 do 4 atomów węgla, W oznacza -CH2CH2-, R3 i R4 oznaczają układ pierścieni skondensowanych zdefiniowany powyżej.
Korzystnie, pochodne stanowią związki o wzorze
lub
185 875 w którym Rlp i R,p mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1 dla R, i R2, odpowiednio, R>p oznacza wodór, (CrC4)alkil, grupę aminową, diacetyloaminową, (CeCJalkiloaminową, (C1-C4)alkoksylową lub hydroksyl, a R)Op oznacza wodór lub metyl, pod warunkiem, że jeżeli R;p oznacza hydroksyl, to związki istnieją przeważające w postaci tautomerycznej o wzorze
N-^NH lpł w postaci wolnej lub, tam gdzie takie formy istnieją w postaci soli.
W korzystnej podgrupie związków o wzorze 1 R, oznacza metoksyl lub etoksyl. W kolejnej takiej podgrupie R, oznacza metoksyl lub etoksyl. W dalszej podgrupie W oznacza -CH,CH2-. W kolejnej podgrupie R3 i R4 wspólnie z pierścieniem B tworzą układ pierścieni skondensowanych o wzorze a lub b, w których R9 jest alkilem lub alkoksylem, każdy zawierający 1 do 4 atomów węgla; R10 oznacza wodór, metyl lub 2,5- lub 2,6- dimetoksybenzyl; Z oznacza O; V oznacza N, a symbol przedstawia podwójne wiązanie.
Korzystnie, pochodną stanowi 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-etoksychinazolina lub 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-metylochinazolina, w postaci wolnej lub, tam gdzie takie formy istnieją, w postaci soli.
Korzystnie, pochodną stanowi 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-etylochinazolina, w postaci wolnej lub, tam gdzie takie formy istnieją, w postaci soli.
Trójpodstawione pochodne fenylowe o wzorze I
w którym
Rj oznacza hydroksyl, alkil o jednym lub dwóch atomach węgla lub alkoksyl o jednym lub dwóch atomach węgla;
R, oznacza znajdujący się w położeniu 5- albo 6- hydroksyl lub alkoksyl o jednym lub dwóch atomach węgla, przy czym R, i R, nie są jednocześnie hydroksylem;
185 875
W oznacza -CH;CH,-, -CH,NH-, -CH2O- lub -CH=CH-, przy czym atom azotu lub tlenu jest związany z pierścieniem B, a R3 i R4 tworzą wspólnie z pierścieniem B układ pierścieni skondensowanych o wzorze
a lub b w którym symbol oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, R, oznacza wodór, grupę alkilotio o 1 do 4 atomach węgla, alkil o 1 do 4 atomach węgla, grupę aminową diacetyloaminową alkiloaminową o 1 do 4 atomach węgla, hydroksyl, alkoksyl o 1 do 4 atomach węgla; Rl0 oznacza wodór, metyl, 2,5-dimetoksybenzyl lub 2,6-dimetoksybenzyl; Z oznacza O lub S, a V oznacza NH, jeżeli symbol zzzz oznacza pojedyncze wiązanie i N, jeżeli symbol zzz: oznacza podwójne wiązanie, pod warunkiem, że jeżeli R9 oznacza hydroksyl, to związki istnieją przeważające w formie tautomerycznej o wzorze
W
N^NH
It w którym
R, i R3 mają znaczenia podane wyżej, a R/ oznacza O, w postaci wolnej lub, tam gdzie taka postać istnieje, w postaci soli, zgodnie z wynalazkiem mogą być otrzymywane
a) w przypadku wytwarzania związków o wzorze la i Ib
R4 R4 la lub Ib
185 875 w których podstawniki mają znaczenia zdefiniowane powyżej, w wyniku redukcji związku o wzorze lla, llb lub lic
lla lub llb lub lic w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia, lub
b) w przypadku wytwarzania związków o wzorze le
h2
R4 le w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia, a D oznacza O lub ΝΉ, w wyniku reakcji związku o wzorze
^2 r12
IV w którym R12 oznacza grupę odszczepialną ze związkiem o wzorze
DH
R4
V
185 875 w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia, lub c) w przypadku wytwarzania związków o wzorze
CH
R4 If w którym podstawniki mająwyżej podane znaczenia, w wyniku reakcji związku o wzorze
R13
VI w którym R,3 oznacza grupę Sn(alkil)3 lub grupę B(R14)2, przy czym R14 oznacza alkil, cykloalkil, alkoksyl lub aryloksyl, lub dwa podstawniki mogą wspólnie z atomem boru, tworzyć strukturę cykliczną wywodzącą się z 9-boro-bicyklononanu lub katecholoboranu, a Rl oraz R2 mają wcześnie podane znaczenia, ze związkiem o wzorze
R4
VII w którym R3, R4 i Rl2 mają wcześniej podane znaczenia, lub
d) związki o wzorze I o pewnych znaczeniach podstawników mogą być przeprowadzane w związki o wzorze I o innych znaczeniach podstawników, przez transformacje grup fiinkcyjnych,
185 875 przez rozszczepienie estru, amidu i eteru, acylowanie i alkilowanie grup hydroksylowych lub aminowych, dekarboksylację lub chemiczne modyfikacje układu pierścienia heterocyklicznego poprzez redukcję wiązań -C=N- lub addycję do wiązań -C=N-, przy czym w tych reakcjach grupy funkcyjne mogą być zabezpieczone przez odpowiednie grupy zabezpieczające, które mogą być usuwane w następstwie reakcji, a tak otrzymany związek o wzorze 1 odzyskuje się w wolnej postaci lub, tam gdzie taka forma istnieje, w postaci soli.
Sposób a) można przeprowadzić według standardowych procedur uwodornienia wiązania podwójnego czy potrójnego, korzystnie zużyciem wodoru w połączeniu z katalizatorami uwodorniania, takimi jak Pd, Pt lub Rh, korzystniej Pd na węglu aktywnym, a w celu redukcji zasady Schiffa (wzór lic) - z zastosowaniem kompleksowych wodorków metali, takich jak cyjanoborowodorek sodowy w obojętnym rozpuszczalniku, np. alkoholu.
Sposób b) prowadzi się według standardowych procedur O- i N-alkilowania z użyciem halogenków benzylowych, siarczanów czy mesylanów, korzystnie bromków benzylowych, w obecności odpowiedniej zasady, korzystnie węglanów metali alkalicznych lub wodorków metali alkalicznych w obojętnym i, korzystnie, polarnym rozpuszczalniku takim, jak aceton lub dimetyloformamid, w temperaturach pomiędzy -20 i 120°C, korzystnie pomiędzy temperaturą pokojową a 60°C.
Sposób c) prowadzi się według standardowych procedur sprzęgania winylostannanów (sprzęganie StilPa) lub winyloboranów, korzystnie otrzymanych wskutek addycji borowodorów do alkinów o wzorze VIIIb, z halogenkami arylowymi, korzystnie jodkami arylowymi i bromkami arylowymi, katalizowanymi metalami przejściowymi, korzystnie z zastosowaniem palladu.
Związek wyjściowy o wzorze Ila może być otrzymany w reakcji związku o
CH2P (C6H5)3W
VIII wzorze
CHO
*4
IX ze związkiem o wzorze
CHO
Vllla lub w reakcji związku o wzorze ze związkiem o wzorze
185 875
IXa w których podstawniki mają zdefiniowane powyżej znaczenie i W' oznacza anion, korzystnie bromkowy. Proces ten może być przeprowadzany według metodyki typowej dla reakcji typu Wittiga/Homera/Emmonsa wskutek działania zasadą na reagent fosforowy, takąjak alkilolit, wodorek metalu alkalicznego lub amidek metalu alkalicznego, np. amidek sodowy, diizopropyloamidek litowy lub alkoholan metalu alkalicznego, w temperaturze pomiędzy -70°C i 100°C, i jednoczesnej lub następczej konwersji ze związkiem karbonylowym w temperaturach pomiędzy -70°C i 120°C, korzystnie -60°C do 60°C w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak na przykład, tetrahydrofuran, toluen lub dimetylosulfotlenek.
Związek wyjściowy o wzorze Hb może być otrzymany w reakcji związku o
Γ 4-r2 R1 I C=CH
Vllla wzorze
R4 IXb ze związkiem o wzorze w których podstawniki mają powyżej zdefiniowane znaczenie i Rl5 oznacza halogen, korzystnie jod. postępując według standardowej metodyki reakcji Hecka chlorowcoolefin z acetylenami.
Związki wyjściowe o wzorze III mogą być otrzymane analogicznie, jak opisano w przypadku związków o wzorze I.
Przykłady l do 4, 41 do 44 oraz 46 do 48 opisują wytwarzanie związków monocyklicznych, które nie są już obecnie objęte zakresem ochrony (pierścień B we wzorze 1 oznacza fenyl nieskondensowany), ale które są pożyteczne do zilustrowania wytwarzania związków bicyklicznych według wynalazku (w których pierścień B we wzorze 1 oznacza fenyl skondensowany).
Przykład 1: ester metylowy kwasu 5-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-2-acetyloaminobenzoesowego (sposób a)
150 mg estru metylowego kwasu 5-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etenylo]-2-acetyloaminobenzoesowego rozpuszczono w 10 ml octanu etylu. Po dodaniu 25 mg palladu (10% na węglu aktywnym) całość mieszano przez noc w atmosferze wodoru, a następnie przesączono przez
185 875 cellit. Przesącz odparowano w próżni, otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów. T.t. 81-83°.
Analogicznym sposobem do opisanego w przykładzie 1 otrzymano następujące związki o wzorze A
Przykład R, r. Rb r7 r8 X T.t.
2 OCH, 5-OCHj O-nBu Ac H O 58°
3 - - 6-OCH3 och3 Ac H O 108°
4 nh2 H H O 112°
Przykład 5: 6-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-etylochinazolina (sposób a) 150 mg 6-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etynylo]-4-etylochinazoliny rozpuszczono w 10 ml octanu etylu. Po dodaniu 20 mg palladu (10% na węglu aktywnym) całość mieszano przez noc w atmosferze wodoru, a następnie przesączono przez cellit. Przesącz odparowano w próżni, a pozostałość krystalizowano z cykloheksanu, otrzymując bezbarwne kryształy tytułowego związku. T.t. 74°.
Analogicznie do opisanego w przykładzie 5 otrzymano następujące związki o wzorze B, CiD
Przykład 20: 6-(2,5-dimetoksybenzyloamino)-3H-chinazolin-4-on (proces a)
185 875
Przykład Wzór W Ri r2 Y R, z Rio T.t.
6 C -CH,-CH:- OCH, 5-OCH, - - 0 H 157°
7 B - - -·- -·- N OC2H5 - - 80°
8 B - - N NAc, - - 118°
9 B -··- -·- 6-OCH, N OCH, - - 133-135°
10 C -·- -·- - - o H 198-201°
11 B - - OH 5-OCH, N OCH, - - 176-180°
12 B - - OCH, N NHCH, - - 147-150°
13 B - - 5-OH N OCH, - - 174-176°
14 B -·- 5-OCH, N H - - 78-80°
15 B -·- N OCH, - - 62°
16 B -··- -·- -·- N CH, - - 70°
17 B - - oc;h5 5-OC,H5 N C2H5 - - 80°
18 B - - c2h5 5-C,Hs N - - 42°
19 B -·- OCH, 6-OCH, N - - 104-108°
Mieszaninę zawierającą 200 mg 6-amino-3H-chinazolin-4-onu i 206 mg 2,5-dimetoksybenzaldehydu w 12 ml suchego metanolu ogrzewano do 60° przez 16 godzin. Po ochłodzeniu żółtawy osad został przefiltrowany i ponownie zawieszony w 10 ml suchego metanolu. Mieszaninę tę potraktowano 85 mg cyjanoborowodorku sodowego i ogrzewano przez kilka minut do czasu rozpuszczenia osadu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę wylano na wodę i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią. Czysty, tytułowy związek otrzymano przez krystalizację z etanolu; ma on postać bezbarwnych kryształów. T.t. 203-205°.
Przykład 21: ester etylowy kwasu [(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-hydroksy-3-chinolinokarboksylowego
1,48 mg {4-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]anilino}metyleno-malonianu dietylowego rozpuszczono w 20 ml ciepłego eteru difenylowego i ogrzewano we wrzeniu przez 30 minut. Zimną mieszaninę rozcieńczono pentanem, a osad zebrano i rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór wysuszono siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik oddestylowano. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu, otrzymując tytułowy związek jako żółtawe kryształy. T.t. 195-198°.
Przykład 22: 6-(2,5-dimetoksybenzyloksy)-3H-chinazolin-4-on mg 5-(2,5-dimetoksybenzyloksy)-2-formyloaminobenzamidu ogrzewano bez rozpuszczalnika w aparacie typu Kugelrohr w 170° przez 1 godzinę. Końcowe ciało stałe oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan etylu), otrzymując bezbarwne kryształy. T.t. 155-158°.
Przykład 23: 3-(2,6-dimetoksybenzylo)-6-(2,5-dimetoksybenzyloksy)-3H-chinazolin-4-on (proces b) mg wodorku sodowego (80% woleju mineralnym) dodano do roztworu zawierającego 115 mg 3-(2,6-dimetoksybenzylo)-6-hydroksy-3H-chinazolin-4-onu w 10 ml suchego dimetyloformamidu. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, dodano 85 mg bromku 2,5-dimetoksybenzylu i mieszanie kontynuowano przez noc. Rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią a pozostałość przeniesiono do mieszaniny wodnego buforu o pH 7 z octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano w próżni. Czysty tytułowy związek otrzymano w wyniku chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen/octan etylu = 2/1) w postaci bezbarwnych kryształów. T.t. 148-150°.
185 875
Analogicznie do opisanego w przykładzie 23, otrzymano następujące związki o wzorze B i C:
Przykład Wzór W R. r2 Z Rio Y r9 T.t.
24 C -CH,O- och3 5-OCH3 O 2,5-DMB - - 92°
25 C -CH,O- och3 6-OCH3 O 2,6-DMB - - 167-170°
26 B -ch2o- och3 6-OCH3 - - N och3 170-172°
2,5-DMB = 2,5-dimetoksybenzyl
2,6-DMB = 2,6 dimetoksybenzyl
Przykład 27: (E)-6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etenylo)]-4-metoksychinazolina (proces c)
W temperaturze 0°, w atmosferze argonu, 500 mg 2,5-dimetoksy-fenyloacetylenu rozpuszczonego w 30 ml suchego tetrahydrofuranu zadano 450 mg 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej do przejściowego winyloboranu dodano 650 mg -jodo-4-metoksychinazoliny, 800 mg fosforanu potasu, 64 mg tetrakis(trifenyłofosfino)palladu(0) i 15 ml dioksanu. Całość mieszano energicznie w 85° przez 3 godziny, a następnie wylano na wodę i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, otrzymując tytułowy związek jako żółtawy olej.
'H-NMR (CDC13): 8,77 (s, 1H); 8,19 (d, J=2 Hz, 1H); 8,10 (dd, J-2+8,8 Hz, 1H); 7,90 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,60 (d, J=16,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J=16,5 Hz, 1H); 7,18 (d, J=2,4 Hz, 1H); 6,80-6,90 (m, 2H); 4,21 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,84 (s, 3H).
Analogicznie, jak opisano w przykładzie 27, otrzymano następujący związek o wzorze B:
Przykład W R, r2 Y R, T.t.
28 -CH=CH-(E) och3 5-OCH3 N c2h5 105°
Przykład 29: 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-3-metylo-4-chinazolina (proces d) mg 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-chinazoliny rozpuszczono w 4 ml suchego dimetyloforamidu i podziałano nań 4 mg wodorku sodowego (80% w oleju mineralnym). Po 30 minutach mieszania dodano
0,1 ml jodku metylu i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę wylano na wodę i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono w próżni. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu 1/2) dała tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów. T.t. 83-85°.
Analogicznie, jak opisano w przykładzie 29, otrzymano następujące związki o wzorze B i C:
Przykład Wzór W R. r2 Y R, z Rio T.t.
30 c -ch2ch2- och3 5-OCH3 - o 2,5-DMB 78-80°
31 c -ch2o- - - o ch3 150°
32 B -ch2ch2- —c= 1 COOCjHs och3 - - 150-151°
33 C - - - - 6-OCH3 - - o 2,6-DMB 140-142°
185 875
Przykład 34: 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-2,3-dihydro-lH-chinazolin-4-on (proces d)
130 mg 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-3H-chinazolin-4-onu rozpuszczono w 3 ml kwasu octowego i potraktowano 58 mg borowodorku sodowego. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę wylano na roztwór 2M wodnego buforu o pH 7 i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne suszono siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, otrzymując tytułowy związek jako bezbarwne kryształy. T.t. 138-140°.
Analogicznie, jak opisano w przykładzie 34, otrzymano następujący związek o wzorze D:
Przykład W R, r2 Z R.o T.t.
35 -CH;CH,- OCH, 5-OCHj O ch3 110-112°
Przykład 36: 4-amino-6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-chinazolina (proces d)
Roztwór zawierający 50 mg 4-diacetyloamino-6-[2-(2,5-dimetoksy-fenylo)etylo]-chinazoliny i 10 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodowego w dioksanie mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano na wodę i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Pozostałość przeniesiono do metanolu, mieszano przez 30 minut, przefiltrowano i zatężono ponownie. Oczyszczanie chromatograficzne (żel krzemionkowy, octan etylu) dało tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów. T.t. 160-165°.
Przykład 37: 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-izopropylo-chinazolina (proces d)
150 mg 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-3H-chinazolin-4-onu ogrzewano do wrzenia łącznie z 5 ml tlenochlorku fosforu i 100 mg pięciochlorku fosforu przez 30 minut. Mieszaninę zatężono pod próżnią i następnie przeniesiono do mieszaniny -zimny 2M wodny bufor o pH 7 z lodem i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano pod próżnią, otrzymując surową 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-chlorochinazolinę, która może być bezpośrednio użyta w następnym etapie lub oczyszczana chromatograficznie (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 1/1). Surowy związek pośredni dodano do roztworu izopropanolanu sodowego (przygotowanego z 8,3 mg sodu w 20 ml izopropanolu) w izopropanolu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę, zatężono w próżni i wylano na wodę. Ekstrakcja octanem etylu dała surowy tytułowy związek, który oczyszczono poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu = 2/1), otrzymując bezbarwny olej.
Ή NMR (CDC13): 8,73 (s, 1H); 7,92 (6, J=2 Hz, 1H); 7,82 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,66 (dd, J=2+8,5 Hz, 1H); 6,68-6,80 (m, 3H); 5,62 (sep, J=6,2 Hz, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 2,21-3,1 (171,4H); 1,47 (d, J=6,2 Hz, 6H).
Analogicznie, jak opisano w przykładzie 37, otrzymano następujące związki o wzorze 1:
Przykład Wzór W Ri R2 Y R> z Rio T.t.
38 B -CH,CH;- OCH, 5-OCH, N SCH3 - - 95°
39 C -··- -·- -·- - - s H 185-190°
Przykład 40: 6-[2-(5-hydroksy-2-metoksyfenylo)etylo]-3H-chinazolin-4-on (proces d) mg 6-[2-(5-hydroksy-2-metoksyfenylo)etylo]-4-metoksychinazoliny rozpuszczono w 8 ml metanolu i poddano działaniu 1 ml 4N wodnego kwasu solnego. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a następnie wylano na 2M wodny bufor opH 7 i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono siarczanem magnezu i odparowano w próżni. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol = = 9/1). otrze mując tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów. T.t. 221-224°.
185 875
Przykład 41: ester metylowy kwasu 5-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-2-metoksykarbonyloaminobenzoesowego (proces d)
Na mieszaninę 115 mg estru metylowego kwasu 5-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-2-aminobenzoesowego i 50 mg 4-dimetylo-aminopirydyny w 6 ml suchego dichlorometanu podziałano 35 mg chloromrówczanu metylu i całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wylano na wodny bufor o pH 7 i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono w próżni. Surowy produkt oczyszczano drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu = 8/1), otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów. T.t. 80-82°.
Przykład 42: ester metylowy kwasu 5-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-2-metyloaminobenzoesowego (proces d)
Na roztwór 110 mg estru metylowego kwasu 5-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-2-aminobenzoesowego w 6 ml suchego dimetyloformamidu podziałano 13 mg wodorku sodowego (80% w oleju mineralnym). Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej dodano 0,2 ml jodku metylu i mieszanie kontynuowano przez noc. Rozpuszczalnik oddestylowano w próżni, a pozostałość rozprowadzono w mieszaninie wodnego buforu o pH 7 i octanu etylu. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu i zatężono w próżni. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu = 7/1), otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów. T.t. 73°.
Przykład 43: ester etylowy kwasu 5-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-2-acetylaminobenzoesowego (proces d)
Mieszaninę zawierającą 93 mg estru butylowego kwasu 5-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-2-acetyloaminobenzoesowego, 100 mg bromku litowego, 55 mg l,8-diazabicyklo(5.4.0]undec-7-enu i 4 ml suchego etanolu ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny. Po neutralizacji 0,lN wodnym roztworem kwasu solnego, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Otrzymano czysty tytułowy związek w wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu = 6/1) w postaci bezbarwnych kryształów. T.t. 93°.
Analogicznie, jak opisano w przykładzie 43, otrzymano następujący związek o wzorze A:
Przykład R, R2 r7 r8 X T.t.
44 OCHj 6-OCHj OC2H5 Ac H O 87-90°
Analogicznie, jak opisano w przykładzie 43, otrzymano następujący związek o wzorze B:
Przykład W R, R; Y R, T.t.
45 CH,CH, OCHj 5-OCH, —c= 1 COOCH3 OH 189-193°
Przykład 46: ester metylowy kwasu 5-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-2-aminobenzoesowego (proces d) mg estru metylowego kwasu 5-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-2-acetyloaminobenzoesowego rozpuszczono w 6 ml metanolu, potraktowano 1 ml 4N kwasu solnego i mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zneutralizowano przez dodanie 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu = 6/1) dało tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów. T.t. 50-55°.
185 875
Analogicznie, jak opisano w przykładzie 46, otrzymano następujące związki o wzorze A:
Przykład R, r. R r7 Rs X T.t.
47 OCH, 6-OCHj OC2H5 H H O 53-55°
48 -··- 6-OCH3 OCHj H H O 90-93°
Przykład 49: 6-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-hydroksy-chinolina (proces d)
a) 300 mg estru etylowego kwasu 6-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-hydroksy-3-chinolinokarboksylowego rozpuszczono w 10 ml metanolu, potraktowano 6 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku potasowego i ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Mieszaninę wylano na IN kwas solny i ekstrahowano dichlorometanem zawierającym 3% etanolu. Warstwy organiczne suszono siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując odpowiedni wolny kwas karboksylowy w postaci bezbarwnych kryształów. T.t. 148-151°.
b) 150 mg kwasu 6-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-hydroksy-3-chinolinokarboksylowego rozpuszczono w gorącym eterze di fenylowym i roztwór ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Zimną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano 6N kwasem solnym. Kwaśne warstwy wodne połączono, przemyto octanem etylu, a następnie neutralizowano (pH 7), używając wodnego roztworu wodorotlenku amonu. Ekstrakcja octanem etylu, suszenie siarczanem magnezu i odparowanie dało surowy produkt, który oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol = 95/5), otrzymując tytułowy związek jako żółtawe kryształy. T.t. 141-145°.
Analogicznie, jak opisano w przykładzie 49, otrzymano następujący związek o wzorze B:
Przykład W R, R2 Y
50 -CH.CH,- och3 5-OCHj -CH= och3 olej
'H-NMR (CDClj): 8,36 (d, J=2 Hz, 1H); 7,52 (dd, >2+8,6 Hz, 1H); 7,48 (d, >7,7 Hz, 1H); 7,32 (d,>8,6 Hz, 1H); 6,68-6,78 (m, 3H); 6,26 (d, >7,7 Hz); 3,80 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 2,90-3,04 (m, 4H).
Wyjściowe związki mogą być przygotowane według następującej metody:
A) Ester metylowy kwasu 5-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etenylo]-2-acetyloaminobenzoesowego
4,1 mmol n-butylolitu (0,4 ml 1,6 M roztworu w heksanie) dodano w -40°C do roztworu zawierającego 412 mg diizopropyloaminy w 30 ml suchego tetrahydrofuranu. Po 30 minutach mieszania, 672 mg bromku 2,5-dimetoksybenzylotrifenylofosfoniowego dodano w tej temperaturze. Zawiesinę tę mieszano przez następne 30 minut, ochłodzono do -70°C i potraktowano 300 mg estru metylowego kwasu 2-acetyloamino-5-formylobenzoesowego w 8 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Całość mieszano przez jedną godzinę w -70°C i przez dwie godziny w temperaturze pokojowej, a następnie wylano na wodny roztwór chlorku amonowego. Ekstrakcja octanem etylu i odparowanie dało surowy produkt, który pod Ekstrakcja octanem etylu i odparowanie dało surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu = 9/1) otrzymując tytułowy związek jako mieszaninę E i Z izomerów.
’Η-NMR (CDC13): 11,05 (s, 1H E-izomer); 11,00 (s, 1H Z-izomer); 8,72 (6, >8,8 Hz, 1H E-izomer); 8,52 (d, >8,8 Hz, 1H Z-izomer); 8,16 (d, >2,2 Hz, 1H E-izomer); 7,95 (d, >2,2 Hz, 1H Z-izomer); 7,74 (dd, >2,2+8,8 Hz, 1H E-izomer); 7,42 (dd, >2,2+8,8 Hz, 1H Z-izomer); 7,41 (d, >16,4 Hz, 1H E-izomer); 7,14 (d, >2,6 Hz, 1H E-izomer); 7,05 (d, >16,4 Hz, 1H E-izomer); 6,72-6,89 (m); 6,67 (d, >12,2 Hz, 1H Z-izomer); 6,55 (d, >12,2 Hz, 1H Z-izomer); 3,97 (s, 3H E-izomer); 3,87 (s); 3,83 (s, 3H E-izomer); 3,78 (s, 3H Z-izomer); 3,59 (s, 3H Z-izomer); 2,25 (s, 3H E-izomer); 2,22 (s, 3H Z-izomer).
B) Ester metylowy kwasu (E)-5-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etenylo]-2-acetyloaminobenzoesowego
185 875
Tytułową substancję otrzymano analogicznie jak opisano w A).
'H-NMR (CDC13): 11,07 (8, 1H); 8,68 (d, J=8,8 Hz, 1H); 8,13 (d, J=2,2 Hz, 1H); 7,76 (dd, J=2,2+8,8 Hz, 1H); 7,54 (d, >16,6 Hz, 1H); 7,41 (d, >16,6 Hz, 1H); 7,18 (t, J=8,3 Hz, 1H); 6,60 (d, >8,3 Hz, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,91 (s, 6H); 2,25 (s, 3H).
C) Ester butylowy kwasu (E/Z)-5[-2-(2,5-dimetoksyfenylo)etenylo]-2-acetyloaminobenzoesowego
Tytułową substancję otrzymano analogicznie jak opisano w A).
'H-NMR (CDClj): 11,10 (s, 1H E-izomer); 11,06 (s, 1H Z-izomer); 8,70 (d, J=8,8 Hz, 1H E-izomer); 8,54 (d, >8,8 Hz, 1H Z-izomer); 8,12 (d, >2,2 Hz, 1H E-izomer); 7,96 (d, J=2,2 Hz, 1H Z-izomer); 7,74 (dd, >2,2+8,8 Hz, 1H E-izomer); 7,42 (dd, >2,2+8,8 Hz, 1H Z-izomer); 7,41 (d, >16,4 Hz, 1H E-izomer); 7,14 (d, >2,6 Hz, 1H E-izomer); 7,05 (d, >16,4 Hz, 1H E-izomer); 6,72-6,89 (m); 6,67 (d, J=12,2 Hz, 1H Z-izomer); 6,55 (d, >12,2 Hz, 1H Z-izomer); 4,36 (t, >6.5 Hz E-izomer); 4,23 (t, >6,5 Hz, 2H Z-izomer); 3,86 (s, 3H Z-izomer); 3,82 (s, 3H E-izomer); 3,77 (s, 3H, Z-izomer); 3,58 (s, 3H Z-izomer); 2,24 (s, 3H E-izomer); 2,21 (s, 3H Z-izomer); 1,20-1,85 (m); 1,02 (t, >7,3 Hz 3H E-izomer); 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H Z-izomer).
D) 6-(2-(2,5-Dimetoksyfenylo)etynylo]-4-etylochinazolina
6-Jodo-4-etylochinazolina
Na 154 mg sodu rozpuszczonego w 20 ml suchego metanolu podziałano 1,2 g 4-chloro-6-jodochinazoliny. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozprowadzono wodnym buforem pH 7 i octanem etylu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne wysuszono siarczanem magnezu i odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w cykloheksanie/octanie etylu (1/1) i przesączono przez żel krzemionkowy. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano tytułowy związek jako lekko żółtawe kryształy. T.t. 110-113°.
b) 6-[2-(Dimetoksyfenyloetynylo]-4-etylochinazolina
Przez roztwór 200 mg 6-jodo-4-metoksychinazoliny w 12 ml suchego dimetyloformamidu przepuszczano argon przez 15 minut. Następnie dodano 40 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu, 113 mg (2,5-dimetoksyfenylo)acetylenu, 11 mg jodku miedzi(l), 220 mg trietyloaminy i mieszaninę ogrzewano w 60° przez 2 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano w próżni a pozostałość rozprowadzono w wodzie z octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i zatężono w próżni. W wyniku chromatografii (żel krzemionkowy, cykloheksan/octan etylu = 2/1) otrzymano czysty tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów. T.t. 103-105°.
Analogicznie do opisu w D) otrzymano następujące związki o wzorze Ilb (E-Q):
E) 6-[2-(2,5-Dimetoksyfenylo)etynylo]chinazolin-4-on, t.t. 180-183°
F) 6-(2-(2,6-Dimetoksyfenylo)etynylo]-4-metoksychinazolina, t.t. 140-142°
G) 6-(2-(2,5-Dimetoksyfenylo)etynylo]-4-etoksychinazolina, t.t. 75-77°
H) 6-[2-(2,6-Dimetoksyfenylo)etynylo]chinazolin-4-on, t.t. 219-221°
I) 6-[2-(2-Benzyloksy-5-metoksyfenylo)etynylo]-4-metoksychinazolina, t.t. 112-114°
J) 6-(2-(2,5-Dimetoksyfenylo)etynylo]-4-metylochinazolina, t.t. 113-116°
K) 6-(2-(2,5-Dimetoksyfenylo)etynylo]-4-metoksychinazolina, t.t. 103-105°
L) 6-(2-(2,5-Dietylofenylo)etynylo]-4-etylochinazolina, t.t. 155-157°
M) 6-(2-(2,6-Dimetoksyfenylo)etynylo]-4-etylochinazolina, t.t. 155-157°
N) 5-(2-(2,5-Dimetoksyfenylo)etynylo]-2-aminobenzamid
Ή NMR (d6-DMSO): 7,90 (br s, 1H); 7,75 (d, J=2 Hz, 1H); 7,27 (dd, >2+8,5 Hz, 1H); 7,15 (br s, 1H); 6,93-7,05 (m, 4H); 6,90 (dd, >3+8,8 Hz, 1H); 6,71 (d, >8,5 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,72 (s, 3H).
O) 6-(2-(2,5-Dimetoksyfenylo)etynylo]-4-etylochinazolina
Ή NMR (CDC13): 9,21 (s, 1H); 8,30 (m, 1H); 7,93-8,04 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 6,82-7,1 (m, 2H); 4,13 (qua, J=7 Hz, 2H); 4,02 (qua, >7 Hz, 2H); 3,32 (qua, >7,5 Hz, 2H); 1,50 (t, >7 Hz, 3H); 1,48 (t, >7,5 Hz, 3H); 1,41 (t, >7 Hz, 3H).
P) 6-[2-(5-Benzyloksy-2-metoksyfenylo)etynylo]-4-metoksychinazolina
185 875
Ή-NMR (CDC13): 8,81 (s, 1H); 8,37 (d, J=l,8 Hz, 1H); 7,96 (dd, J=l,8=8,6 Hz, 1H); 7,89 (d, J=8,6 Hz, 1H); 7,30-7,50 (m, 5H); 7,18 (d, J=3 Hz, 1H); 6,98 (dd, J=3=9 Hz, 1H); 6,85 (d, J=9 Hz, 1H); 5,05 (s, 2H); 6,20 (s, 3H); 3,90 (s, 3H).
Q) 6-[2-(2,5-Dimetoksyfenylo)]chinazolina t.t. 100-102°.
R) 4-Diacetylamino-6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etynylo]chinazolina
a) 4-Amino-6-jodo-chinazolina
500 mg 4-Chloro-6-jodo-chinazoliny potraktowano 30 ml wodnego roztworu wodorotlenku amonowego i ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Po ochłodzeniu wytrącony tytułowy związek odsączono i wysuszono.
Ή-NMR (d6-DMSO): 8,66 (d, J=l,8 Hz, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,02 (dd, J=1,8=8,7 Hz, 1H); 7,85 (brs, 2H); 7,45 (d, J=8,7 Hz, 1H).
b) 4-Diacetyloamino-6-jodo-chinazolina
Mieszaninę zawierającą 340 mg 4-amino-6-jodo-chinazolinę, 1 ml pirydyny i 20 ml bezwodnika octowego ogrzewano w 80° przez 1 godzinę, którą następnie wylano na mieszaninę lód/woda, energicznie mieszano i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Tytułowy związek otrzymano przez oczyszczanie chromatograficzne na żelu krzemionkowym (octan etylu/cykloheksan =2/1).
Ή-NMR (CDC1,): 9,36 (s, 1H); 8,22 (dd, J=l,9=8,9 Hz, 1H); 8,17 (d, J=l,8 Hz, 1H); 7,90 (d, J=8,9 Hz, 1H); 2,34 (s, 6H).
c) 4-Diacetyloamino-6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etynylo]-chinazolina
Tytułową substancję otrzymano analogicznie jak opisano w C/b.
Ή-NMR (CDClj): 9,33 (s, 1H); 8,09 (dd, J=0,7=8,8 Hz, 1H); 8,04 (dd, >1,65=8,8 Hz, 1H); 7,95 (dd, 1=0,7=1,65 Hz, 1H); 7,06 (d, J=2,9 Hz, 1H); 6,90 (dd, J=2,9=9 Hz, 1H); 6,82 (d, J=9 Hz, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 2,30 (s, 6H).
S) 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etynylo]-4-metyloamino-chinazolina
a) 6-Jodo-4-metyloaminochinazolina
Otrzymana analogicznie do metody syntezy 4-amino-6-jodochinazoliny. T.t. 245°
b) 6-[2-(2,5-Dimetoksyfenylo)etynylo]-4-metyloaminochinazolina
Tytułową substancję otrzymano analogicznie jak opisano w D/b.
T) 6-[2-(2,5-Dimetoksyfenylo)etynylo]-chinazolina
U) (4- [2-(2,5-Dimetoksyfenylo)etylo]anilino}metyleno-malonian dietylowy
Mieszaninę 820 mg 4-[(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]aniliny i 690 mg etoksymetylenomalonianu dietylowego ogrzewano w 95° przez 2 godziny. Po ochłodzeniu produkt krystalizuje i jest wykorzystywany bez dodatkowego oczyszczania.
Ή NMR (CDC13): 10,98 (d, J=13,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=13,8 Hz, 7,14-7,22 (m, 2H), 7,01-7,09 (m, 2H), 6,78 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,70 (dd, >3+8,7 Hz, 1H), 6,66 (d, >3 Hz, 1H), 4,31 (qua, >7,1 Hz, 2H), 4,24 (qua, >7,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,86 (s, 4H), 1,38 (t, >7,1 Hz, 3H), 1,33 (t, >7,1 Hz, 3H).
V) 5-(2,5-Dimetoksybenzyloksy)-2-formyloaminobenzamid
Na roztwór 140 mg 2-formylo-5-hydroksybenzamidu w 15 ml suchego dimetyloformamidu podziałano kolejno 160 mg węglanu potasowego i 180 mg bromku 2,5-dimetoksybenzylu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny a następnie rozpuszczalnik oddestylowano w próżni. Pozostałość rozprowadzono w wodzie i octanie etylu a oddzieloną warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu i odparowano w próżni. Otrzymany w ten sposób surowy produkt oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (octan etylu) uzyskując bezbarwne kryształy tytułowego związku. T.t. 135-138°.
W) 3-(2,6-Dimetoksybenzylo)-6-hydroksy-3H-chinazolin-4-on mg wodorku sodowego (80% w oleju mineralnym) dodano do zawiesiny 400 mg 6-hydroksy-3H-chinazolin-4-onu w 20 ml suchego dimetyloformamidu. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej dodano 560 mg bromku 2,6-dimetoksybenzylu i mieszanie kontynuowano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano w próżni a pozostałość rozprowadzono w wodnym buforze o pH 7 i octanie etylu. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano w próżni. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym
185 875 otrzymano niewielką ilość Ν,Ο-bisalkilowanego produktu poprzedzającego czysty tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów. T.t. 243-245°.
X) 3-(2,5 -Dimetoksybenzylo)-6-hydroksy-3H-chinazolin-4-on
Otrzymany analogicznie do opisu w V). T.t. 203°.
Y) 6-Hydroksy-4-metoksychinazolina
Mieszaninę 200 mg 6-hydroksy-3H-chinazolin-4-onu i 5 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Nadmiar tlenochlorku fosforu oddestylowano w próżni a pozostałość przeniesiono do roztworu metanolanu sodowego (przygotowanego z 80 mg sodu) w suchym metanolu. Po 2 godzinach ogrzewania do wrzenia rozpuszczalnik oddestylowano a pozostałość rozprowadzono w wodnym buforze o pH 7 i octanie etylu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano w próżni. Surowy produkt użyto wprost do następnej reakcji lub oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym.
Ή NMR (d6-DMSO): 10,25 (brs, 1H); 8,61 (s, 1H); 7,79 (d, J=9 Hz, 1H); 7,45 (dd, J=2,8+9 Hz, 1H); 7,32 (d, J=2,8 Hz, 1H); 4,09 (s, 3H).
Pochodna według wynalazku wykazuje korzystne właściwości chemioterapeutyczne i przy aplikowaniu miejscowym, ogólnoustrojowym lub doustnym aktywność przeciwrozrostową przeciwzapalną i/lub przeciwrakową. Aktywności te mogą być przedstawione w następujących testach, w których zastosowano następujące skróty:
BSA = albumina z surowicy bydlęcej
HaCaT = linia komórkowa znana jako „temperatura wapniowa dorosłego człowieka” („human adult calcium temperaturę”)
HeLa-0 = linia komórkowa z nowotworu szyi ludzkiej
A375 = linia komórkowa czerniaka ludzkiego
A549 = linia komórkowa z raka płuc ludzkich
MDA-MB-231= linia komórkowa z raka sutka ludzkiego
SW-480 = linia komórkowa z raka okrężnicy ludzkiej
DMEM = modyfikowana pożywka Dulbecco
EGF - współczynnik wzrostu naskórka
FCS = surowica płodu cielęcego
TGFa = przekształcający czynnik wzrostu a
MDA-MB-435= linia komórkowa z raka sutka ludzkiego
HT-29 = linia komórkowa z raka okrężnicy ludzkiej
Przykład 50
Hamowanie wzrostu linia komórkowa keratynocytów HaCaT:
Komórki HaCaT, samorzutnie przekształcone, pozytywne wobec receptora TGFa i EGF, nierakotwórcza linia komórkowa keratynocytów o wysoce zachowanej fenotypowo zróżnicowanej charakterystyce normalnych keratynocytów (Boukamp i wsp., J. Celi. BioL 106: 761-771 [1988]) hodowano w środowisku DMEM uzupełnionym 2,2 g/1 NaHCO3, 0,11 g/1 pirogronianem sodowym, 15 mM Hepes, 5% surowicy z płodu cielęcego (FCS), penicyliną (100 U/ml), streptomycyną (100 pg/ml) i glutaminą (do uzyskania końcowego stężenia 4 mM). Celem oszacowania wzrostu, komórki oddzielono przez trypsynizację, zawieszono w świeżej pożywce i wysiewano w 96-studzienkowych mikromiareczkowych płytkach w ilości 2000-4000 komórek/0,2 ml/studzienkę. Po 24 godzinach pożywkę zastąpiono świeżą pożywką zawierającą określone stężenia testowanych związków. Po 3-4 dniach inkubacji, stopień wzrostu komórkowego mierzono kolorymetrycznie z zastosowaniem sulfo-rodaminy B (Skehan i wsp., Cancer Inst. 82: 1107-1112 [1990]). Wyniki przedstawiają średnią± odchylenie standardowe z trzech pomiarów.
W tym teście, związki według obecnego wynalazku hamowały rozrost komórek przy wartościach IC50 mieszczących się w zakresie od około 0,003 μΜ do około 3 μΜ.
Przykład 51.
Hamowanie rozrostu komórek nowotworowych:
Linie komórek nowotworowych, na przykład A375, A549, HeLa-O, MDA-MB-231, SW-480, MDA-MB 453 i HT-29, dostępne z American Type Culture Collection, wzrastały w pożywce uzupełnionej 5 do 10% dezaktywowanego termicznie (56°C/30 min) FCS i antybiotykami. W momencie osiągnięcia przez komórki 60-90% zlewania się hodowlę komórek zebrano,
185 875 trypsynizowano, zawieszono w świeżej pożywce i wysiano w 96-studzienkowych szalkach hodowlanych w stężeniach mieszczących się w zakresie od 1000 do 5000 komórek/studzienkę. Komórki wzrastały przez 3-4 dni w końcowej- objętości 0,2 ml/studzienkę, w37°C w nawilżanym inkubatorze równoważonym 5% CO2, w obecności określonych stężeń testowanych związków. Stopień wzrostu komórkowego mierzono kolorymetrycznie stosując metodę MTS (Buttke i wsp., J. Immunol. Meth. 157: 233-240 [1993]) w przypadku komórek rosnących w zawiesinie lub sulforodaminę B w przypadku przyrośniętych komórek. W takim układzie eksperymentalnym związki według obecnego wynalazku hamowały rozrost komórek przy IC50 w zakresie pomiędzy 0,01 a 5 μΜ.
Stwierdzono, że dla 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-etylochinazoliny w wymienionym wcześniej teście 1 uzyskano wartość IC50 wynoszącą około 0,01 μΜ, a w wymienionym wcześniej teście 2 - IC50 między 0,01 a 0,2 μΜ.
Związki według wynalazku są wskazane do użycia jako środki przeciwrozrostowe/przeciwzapalne i jako środki przeciwrakowe wleczeniu rozrostowych/zapalnych schorzeń i raka, do zahamowania chorób nowotworowych takich jak np. zapalnych/rozrostowych schorzeń skóry i raka skóry, autoimmunizacyjnych chorób takich jak: łuszczyca, przemieszczone zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry i pokrewne wypryskowe zapalenia skóry, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj płaski, pęcherzyca, pęcherzowy pemfigoid, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenia naczyń, rumienię, eozynofilia skórna, toczeń rumieniowaty i łysienie plackowate.
Stosowana dawka może zmieniać się, oczywiście, zależnie od np. użytego, szczególnego związku, sposobu podania i wymaganego leczenia. Jednakże na ogół zadowalające rezultaty uzyskiwano podając związek w dziennej dawce od około 1 mg/kg do około 30 mg/kg ciężaru ciała zwierzęcia, podanej w odpowiednio podzielonych porcjach, dwa do czterech razy dziennie. W przypadku największych ssaków całkowita dzienna dawka wynosi od około 70 mg do około 2000 mg, stosownie podana, na przykład w podzielonych porcjach do czterech razy dziennie lub w postaci opóźnionej. Jednostkowe dawki zawierają, przykładowo, od około 17,5 mg do około 1000 mg związku z domieszką co najmniej jednego stałego lub ciekłego, farmaceutycznie dopuszczalnego, nośnika lub rozcieńczalnika.
Związek według wynalazku może być podawany w podobny sposób, jak w znanych standardach zastosowań w takich wskazaniach. Związek ten może być zmieszany z typowymi, chemioterapeutycznie dopuszczalnymi nośnikami i rozcieńczalnikami oraz, ewentualnie, z dodatkowymi zarobkami, a podawany może być np. doustnie w postaci tabletek i kapsułek.
Alternatywnie, związek może być podawany miejscowo w typowej postaci, takiej jak maści i kremy, również pozajelitowo lub dożylnie. Stężenie aktywnej substancji będzie oczywiście zależało od postaci związku, wymaganego leczenia i rodzaju postaci. Na ogół zadowalające wyniki otrzymano np. w wyniku postaci do podania miejscowego w stężeniu od około 0,05 do około 5%, szczególnie od około 0,1 do około 1% wagowych.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. Trójpodstawione pochodne fenylowe, o wzorze I
W
w którym
R, oznacza hydroksyl, alkil o jednym lub dwóch atomach węgla lub alkoksyl o jednym lub dwóch atomach węgla;
R2 oznacza znajdujący się w położeniu 5- albo 6- hydroksyl lub alkoksyl o jednym lub dwóch atomach węgla, przy czym R, i R, nie sąjednocześnie hydroksylem;
W oznacza -CH2CH2-, -CH2NH-, -ĆH,O- lub -CH=CH-, przy czym atom azotu lub tlenu jest związany z pierścieniem B, a R3 i R4 tworzą wspólnie z pierścieniem B układ pierścieni skondensowanych o wzorze
a lub b w którym symbol oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, R9 oznacza wodór, grupę alkilotio o 1 do 4 atomach węgla, alkil o 1 do 4 atomach węgla, grupę aminową diacetyloaminową, alkiloaminową o 1 do 4 atomach węgla, hydroksyl, alkoksyl o 1 do 4 atomach węgla; R1() oznacza wodór, metyl, 2,5-dimetoksybenzyl lub 2,6-dimetoksybenzyl; Z oznacza O lub S, a V oznacza NH, jeżeli symbol oznacza pojedyncze wiązanie i N, jeżeli symbol zzzz oznacza podwójne wiązanie, pod warunkiem, że jeżeli R, oznacza hydroksyl, to związki istnieją w formie tautomerycznej o wzorze
It
185 875 w którym
R, i R2 mają znaczenia podane wyżej, a Rg' oznacza O; w postaci wolnej lub, tam gdzie taka postać istnieje, w postaci soli.
2. Trójpodstawiona pochodna fenylowa według zastrz. 1, znamienna tym, że jest 6-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-etylochinazoliną w postaci wolnej lub w postaci soli.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera 6-(2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-4-etylochinazolinę, w postaci wolnej lub w postaci soli.
PL96322134A 1995-03-14 1996-03-14 Trójpodstawione pochodne fenylowe i kompozycja farTrójpodstawione pochodne fenylowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca trójpodstawione pochodne fmaceutyczna zawierająca trójpodstawione pochodne fenyloweenylowe PL185875B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9505080.3A GB9505080D0 (en) 1995-03-14 1995-03-14 Organic compounds
GBGB9505858.2A GB9505858D0 (en) 1995-03-23 1995-03-23 Organic Compounds
GBGB9526593.0A GB9526593D0 (en) 1995-12-28 1995-12-28 Organic compounds
PCT/EP1996/001116 WO1996028430A1 (en) 1995-03-14 1996-03-14 Trisubstituted phenyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322134A1 PL322134A1 (en) 1998-01-05
PL185875B1 true PL185875B1 (pl) 2003-08-29

Family

ID=27267624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322134A PL185875B1 (pl) 1995-03-14 1996-03-14 Trójpodstawione pochodne fenylowe i kompozycja farTrójpodstawione pochodne fenylowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca trójpodstawione pochodne fmaceutyczna zawierająca trójpodstawione pochodne fenyloweenylowe

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5990116A (pl)
EP (1) EP0815087B1 (pl)
JP (1) JP3194963B2 (pl)
KR (1) KR100437580B1 (pl)
CN (1) CN1101386C (pl)
AT (1) ATE208763T1 (pl)
AU (1) AU704544B2 (pl)
BR (1) BR9607240A (pl)
CA (1) CA2214131C (pl)
CZ (1) CZ289944B6 (pl)
DE (1) DE69616993T2 (pl)
DK (1) DK0815087T3 (pl)
ES (1) ES2168463T3 (pl)
FI (1) FI120537B (pl)
HK (1) HK1014440A1 (pl)
HU (1) HUP9801828A3 (pl)
MX (1) MX9707022A (pl)
NO (1) NO310356B1 (pl)
NZ (1) NZ304291A (pl)
PL (1) PL185875B1 (pl)
PT (1) PT815087E (pl)
RU (1) RU2164224C2 (pl)
SK (1) SK282155B6 (pl)
WO (1) WO1996028430A1 (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
JP4665331B2 (ja) * 2000-04-07 2011-04-06 チッソ株式会社 新規なジアミノ化合物、該ジアミノ化合物を用いて合成された重合体、並びに該重合体を用いたワニス、配向膜及び液晶表示素子
WO2003032999A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
WO2003043961A2 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of rho c activity
WO2004007025A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
JP2006502114A (ja) * 2002-07-17 2006-01-19 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ−１３のアロステリックアルキン阻害薬とセレコキシブまたはバルデコキシブとの組合せ
WO2004014384A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
GB0319497D0 (en) * 2003-08-19 2003-09-17 Novartis Ag Organic compounds
SE0400234D0 (sv) * 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
US20080044439A1 (en) * 2004-03-11 2008-02-21 David Nathaniel E Compositions and Methods for Preventing and Treating Skin and Hair Conditions
US20080031898A1 (en) * 2004-03-26 2008-02-07 David Nathaniel E Compositions and methods to increase the effect of a neurotoxin treatment
GB0412769D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
US7880006B2 (en) * 2004-08-04 2011-02-01 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Quinoline derivatives and insecticide comprising thereof as active ingredient
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
KR20090110931A (ko) * 2007-02-06 2009-10-23 첼시 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도
AU2019232437A1 (en) 2018-03-07 2020-10-08 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of ERK5 inhibitors
WO2021026672A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-18 Novartis Ag Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028305B1 (en) * 1979-09-13 1984-02-01 The Wellcome Foundation Limited Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them
CA1219587A (en) * 1981-12-14 1987-03-24 Norman P. Jensen Hydroxybenzylaminobenzenes as anti-inflammatory agents
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
EP0289506A4 (en) * 1986-11-19 1990-12-12 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Lipoxygenase inhibitors
WO1988003806A1 (en) * 1986-11-19 1988-06-02 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Pharmacologically active compositions of catecholic butanes with zinc
US5272167A (en) * 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
AU6062590A (en) * 1989-07-07 1991-02-06 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
HUT60458A (en) * 1991-02-01 1992-09-28 Sandoz Ag Process for producing benzyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
ES2108120T3 (es) * 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
GB9121943D0 (en) * 1991-10-16 1991-11-27 Sandoz Ltd Organic compounds,processes for their production and their use
US5656643A (en) * 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
SK282155B6 (sk) 2001-11-06
NO974118D0 (no) 1997-09-08
AU5144396A (en) 1996-10-02
CN1183774A (zh) 1998-06-03
MX9707022A (es) 1998-06-30
FI120537B (fi) 2009-11-30
DK0815087T3 (da) 2002-03-11
CN1101386C (zh) 2003-02-12
AU704544B2 (en) 1999-04-29
NO310356B1 (no) 2001-06-25
CA2214131C (en) 2009-06-23
WO1996028430A1 (en) 1996-09-19
HUP9801828A2 (hu) 1999-03-29
HK1014440A1 (en) 1999-09-30
CZ286997A3 (en) 1997-12-17
EP0815087A1 (en) 1998-01-07
NO974118L (no) 1997-09-08
DE69616993T2 (de) 2002-07-04
ES2168463T3 (es) 2002-06-16
BR9607240A (pt) 1997-11-11
CZ289944B6 (cs) 2002-04-17
JPH11503412A (ja) 1999-03-26
JP3194963B2 (ja) 2001-08-06
PL322134A1 (en) 1998-01-05
HUP9801828A3 (en) 2001-02-28
PT815087E (pt) 2002-04-29
NZ304291A (en) 1999-01-28
SK124597A3 (en) 1998-01-14
FI973440A0 (fi) 1997-08-21
ATE208763T1 (de) 2001-11-15
RU2164224C2 (ru) 2001-03-20
US5990116A (en) 1999-11-23
DE69616993D1 (de) 2001-12-20
FI973440A (fi) 1997-10-24
KR100437580B1 (ko) 2004-07-16
EP0815087B1 (en) 2001-11-14
CA2214131A1 (en) 1996-09-19
KR19980703049A (ko) 1998-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185875B1 (pl) Trójpodstawione pochodne fenylowe i kompozycja farTrójpodstawione pochodne fenylowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca trójpodstawione pochodne fmaceutyczna zawierająca trójpodstawione pochodne fenyloweenylowe
US6211368B1 (en) Pyrrolo(3,4-d)pyrimidinone derivatives and their use as medicaments
EP0706795A2 (en) Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
KR20080041288A (ko) Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 조정자로서의 다이아미노피리미딘
JPH05301838A (ja) スチレン誘導体
JPH04210946A (ja) 新規なアリールビニルアミド誘導体およびその製造方法
JP3231775B2 (ja) 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物
EP1546128B1 (en) Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
EP0720983B1 (en) Diphenyl disulfide compounds
EP1436293B1 (en) Polycyclic compounds having anti-tumor activity
EP0936218B1 (en) Benzimidazole derivatives
AU2002342752A1 (en) Polycyclic compounds having anti-tumor activity
US3956391A (en) Amino substituted tetrahydropleiadenes
EP0303348A1 (en) 2-Amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
HRP20030326A2 (en) Phenoxyphenyl alkane sulfonates
Gangjee et al. Synthesis of a substituted tetrahydropyrimido [4, 5‐c][2, 7] naphthyridine as a tricyclic 5‐deaza nonclassical folate
KR820000099B1 (ko) 피리도[2, 1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법
JPH07116186B2 (ja) ２位にカルボニル置換基を有するイミダゾ［４，５―ｃキノリン誘導体
JPS5850229B2 (ja) 新規なピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体の製造体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110314