KR19980703049A - 삼치환된 페닐 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물(식에서, 치환체는 여러 가지 의미를 갖는다) 및 염증성 및 증식성 피부 질환 및 암의 예방 또는 치료에서의 그들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

삼치환된 페닐 유도체
본 발명은 신규한 유기 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 특히 증식성 및(또는) 염증성 질환 및 암 치료용 약품으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
더 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 알킬 또는 아실을 나타내고, 여기에서, R2는 5- 또는 6-위치에 있으며, 단, R1및 R2는 동시에 히드록시 또는 아실옥시일 수 없으며,
a) W는 -CH2CH2-를 나타내고, R3은 하기 화학식 1의 기를 나타내며, R4는 하기 화학식 2의 기를 나타내거나,
(상기 식에서,
R6은 수소, 알킬, 알콕시 또는 아미노를 나타내고, X는 산소, 히드록시이미노 또는 알콕시이미노를 나타내고,
R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐을 나타낸다), 또는
b) W는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O- 또는 -CH2NR5-를 나타내고(여기에서, 헤테로원자는 고리 B에 결합하고, R5는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다), R3및 R4는 인접 고리 B와 함께 하기 화학식 a 또는 화학식 b의 축합 고리계를 형성한다.
상기 식에서,
부호 ---는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
R9는 수소, 알킬티오, 알킬, 알콕시카르보닐, 아실, 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 히드록시, 알콕시 또는 머캅토를 나타내며,
Y는 N 또는 CR11를 나타내며,
R10은 수소, 알킬, 아실 또는 임의로 치환된 페닐알킬을 나타내며,
R11은 수소, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 아실을 나타내며,
Z는 O 또는 S를 나타내며,
V는 부호 ---가 단일 결합을 나타내는 경우 NH를 나타내고, 부호 ---가 이중 결합을 나타내는 경우 N을 나타내며,
단, R9가 히드록시 또는 머캅토를 나타내고 Y가 N을 나타내는 경우, 화합물은 주로 하기 화학식 It의 토토머 형태, 유리 형태 또는 존재하는 경우 염 형태로 존재하며, 본원에서는 간단히 "본 발명의 화합물"로 지칭한다.
(상기 식에서, R9'는 O 또는 S를 나타낸다.)
본 발명의 화합물은 관심있는 약리, 특히 항증식, 항염증 및 항종양 활성을 갖는다.
알킬은 그 자체로 또는 알콕시와 같은 치환체의 일부로서 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 특히, 메틸 또는 에틸이다. 아실은 바람직하게는 카르복실산의 잔기, 특히 알킬, 아릴알킬 또는 아릴 카르복실산의 잔기이고, 여기에서 아릴은 바람직하게는 페닐이고, 카르보닐기를 포함하여 아실의 알킬렌 부분은 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다. 바람직한 아실 잔기는 아세틸이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 군에서, R1및 R2는 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고, W는 -CH2CH2-를 나타내며, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같이 축합 고리계를 나타낸다.
바람직한 군은 하기 화학식 Ip 또는 하기 화학식 Ip'의 화합물이다.
상기 식에서,
R1p 및 R2p는 동일하거나 상이하며, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 알킬 또는 아실을 나타내고(여기에서, R2p는 5- 또는 6-위치에 있다), 단, R1p및 R2p는 동시에 히드록시 또는 아실옥시일 수 없으며,
R9p는 수소, 알킬, 알콕시카르보닐, 아실, 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 알콕시 또는 히드록시를 나타내며,
Yp는 N 또는 CH를 나타내며,
R10p는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며,
단, R9p가 히드록시를 나타내고 Yp가 N을 나타내는 경우, 화합물은 주로 하기 화학식 Ipt의 토토머 형태, 유리 형태 또는 존재하는 경우 염 형태로 존재한다.
추가의 바람직한 군은 유리 형태 또는 존재하는 경우 염 형태의 하기 화학식 Io의 화합물이다.
상기 식에서,
R1o 및 R2o는 동일하거나 상이하며, 알킬, 아실 또는 알콕시를 나타내고,
R6o, R7o, R8o 및 Xo는 R6, R7, R8및 X와 동일한 의미를 나타낸다.
달리 설명하지 않으면, 알킬 잔기는 바람직하게는 1 내지 12개, 특히 1 내지 8개의 탄소 원자, 구체적으로 1 내지 6개, 및 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄이다. 치환체로서 또는 치환체 내에 존재하는 임의의 저급 알킬은 직쇄 또는 분지쇄이고, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는다.
본 발명의 화합물의 추가의 바람직한 군은 하기 화학식 Is의 화합물이다.
상기 식에서,
R1s는 히드록시, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
R2s는 히드록시 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이며, 5- 또는 6-위치에 있고, 여기에서, R1s 및 R2s는 동시에 히드록시일 수 없으며,
a) Ws는 -CH2CH2-이고;
R3s는 화학식 -COR6s의 기이며,
(여기에서, R6s는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시 또는 아미노이다)
R4s는 아미노, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬아미노, 각각의 알킬부에 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 알킬부에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐아미노, 또는 알콕시부에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐아미노이거나,
b) Ws는 -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2O- 또는 -CH=CH-이고(여기에서, 질소 또는 산소 원자는 고리 B에 결합한다),
R3s 및 R4s는 고리 B와 함께 하기 화학식 as 또는 bs의 축합 고리계를 형성한다.
상기 식에서,
부호 ----는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R9s는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬티오, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 아미노, 디아세틸아미노, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬아미노, 히드록시, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시 또는 머캅토이며;
Ys는 N 또는 CR11s이며(여기에서, R11s는 수소이거나, 알콕시부에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐이며,
R10s는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 또는 알콕시부에 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알콕시벤질이며;
Z 및 V는 상기 정의한 바와 같으며;
단, R9s가 히드록시 또는 머캅토이고 Ys가 N이면, 화합물은 주로 하기 화학식 Its의 토토머 형태, 유리 형태 또는 존재하는 경우 염 형태로 존재한다.
(상기 식에서, R'9s는 O 또는 S이다.)
더욱 추가로 바람직한 본 발명의 화합물의 군은 하기 화학식 Iss의 화합물이다.
상기 식에서,
R1ss는 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자의 알킬 또는 1 또는 2개의 탄소 원자의 알콕시이고;
R2ss는 히드록시 또는 1 또는 2개의 탄소 원자의 알콕시이며, 5- 또는 6-위치에 있으며, 여기에서, R1ss 및 R2ss는 동시에 히드록시일 수 없으며,
Wss는 -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2O- 또는 -CH=CH-이고, 여기에서, 질소 또는 산소 원자는 고리 B에 결합하며;
R3ss 및 R4ss는 고리 B와 함께 하기 화학식 ass 또는 bss의 축합 고리계를 형성한다.
상기 식에서,
부호 ----는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R9s는 상기 정의한 바와 같으며;
R10ss는 수소, 메틸, 2,5-디메톡시벤질 또는 2,6-디메톡시벤질이며;
Z 및 V는 상기 정의한 바와 같으며;
여기에서, R9s가 히드록시 또는 머캅토이면, 화합물은 주로 하기 화학식 Itss의 토토머 형태, 유리 형태 또는 존재하는 경우 염 형태로 존재한다.
(상기 식에서, R1ss및 R2ss는 상기 정의한 바와 같고, R'9SS는 산소 또는 황이다.)
화학식 Iss의 화합물의 하위군에서, R1ss는 메톡시 또는 에톡시이다. 추가의 하위군에서, R2ss는 메톡시 또는 에톡시이다. 추가의 하위군에서, Wss는 -CH2CH2-이다. 추가의 하위군에서, R3ss 및 R4ss는 고리 B와 함께 화학식 ass 또는 bss의 축합 고리계를 형성하고, 여기에서, R9s는 각각 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 또는 알콕시이고; R10ss는 수소, 메틸 또는 2,5- 또는 2,6-디메톡시벤질이며; Z는 O이며; V는 N이며; 부호 ---는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명은 또한 하기의 방법을 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조 방법을 제공한다.
a) 하기 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물을 통상의 방식으로 환원시키는, 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조 방법,
(상기 식에서, 치환체는 상기 정의한 바와 같다), 또는
b) 퀴놀린 및 퀴나졸린의 공지된 제조 방법에 따라 하기 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 모노시클릭 전구체로부터 출발하여 비시클릭 고리계의 헤테로사이클을 폐환시키는, 하기 화학식 Ic 및 Id의 화합물의 제조 방법,
(상기 식에서,
R9''는 수소, 히드록시 또는 알킬이고,
R'7은 알킬을 나타내며,
R'8은 알콕시카르보닐, 시아노 또는 아실을 나타내며,
다른 치환체는 상기 정의한 바와 같다), 또는
c) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는, 하기 화학식 Ie의 화합물의 제조 방법,
(상기 식에서,
D는 O 또는 NR5를 나타내고,
R12는 이탈기를 나타내며,
다른 치환체는 상기 정의한 바와 같다), 또는
d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시키는, 하기 화학식 If의 화합물의 제조 방법,
(상기 식에서,
R13은 Sn(알킬)3-기 또는 B(R14)2-기를 나타내며, 여기에서, R14는 알킬, 시클로알킬, 알콕시 또는 아릴옥시를 나타내거나, 두 개의 치환체가 붕소 원자와 함께 9-보라-비시클로노난 또는 카테콜보란으로부터 유도된 시클릭 구조를 형성할 수 있으며,
다른 치환체는 상기 정의한 바와 같다), 또는
e) 화학식 I의 상이한 화합물로부터 출발하여, 작용기 전환, 예를 들면, 에스테르, 아미드 및 에테르 절단, 히드록시 또는 아미노 작용기의 아실화 및 알킬화, 탈카르복실화에 의해, 또는 헤테로사이클 고리계의 화학적 조작, 예를 들면, -C=N- 결합의 환원 또는 -C=N- 결합으로의 부가반응에 의한, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
이들 반응에서, 작용기를 적합한 보호기로 보호할 수 있고, 이를 후속적으로 통상의 방식으로 반응물로부터 제거할 수 있고, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 존재하는 경우 염 형태로 회수한다.
방법 a)를 바람직하게는 Pd, Pt 또는 Rh, 가장 바람직하게는 목탄상 Pd와 같은 수소첨가 촉매와 함께 수소를 사용하는 이중 결합 또는 삼중 결합의 수소첨가 반응을 위한, 및 불활성 용매, 예를 들면, 알코올 중 소듐 시아노보로하이드리드와 같은 복합 금속 수소화물을 사용하는 쉬프(Schiff)-염기(화학식 IIc)의 환원반응을 위한 표준 절차에 따라 수행할 수 있다.
방법 b)를 적절하게 치환된 벤젠 유도체로부터 출발하여 벤젠 고리에 융합된 헤테로사이클의 합성을 위한 표준 반응에 따라 수행한다.
방법 c)를 -20 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 실온 내지 60℃의 온도에서 아세톤 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 및 바람직하게는 극성 용매 중에서 적합한 염기, 바람직하게는 알칼리 카르보네이트 또는 알칼리 하이드리드의 존재하에 벤질 할로게나이드, 벤질 술페이트 또는 벤질 메실레이트, 바람직하게는 벤질브로마이드를 사용하는 O- 및 N-알킬화에 대한 표준 절차에 따라 수행한다.
방법 d)를 전이 금속 촉매하에, 바람직하게는 팔라듐 촉매를 사용하여, 바람직하게는 화학식 VIIIb의 알킨에 보론하이드리드를 아릴할로게나이드, 바람직하게는 아릴요오다이드 및 아릴브로마이드와 함께 첨가하여 제조된 비닐보란의 커플링 또는 비닐스탄난의 커플링(스틸레(Stille) 커플링)에 대한 표준 절차에 따라 수행한다.
하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키거나, 하기 화학식 VIIIa의 화합물을 하기 화학식 IXa의 화합물과 반응시켜 화학식 IIa의 출발 물질을 제조할 수 있다.
(상기 식에서, 치환체는 상기 정의한 바와 같고, W-는 음이온, 바람직하게는 브로마이드를 나타낸다). 본 방법은 -70℃ 내지 100℃의 온도에서 염기, 예를 들면, 알킬 리튬, 알칼리 하이드리드 또는 알칼리 아미드, 예를 들면, 소듐 아미드 및 리튬 디이소프로필아미드, 또는 알칼리 알코올레이트로 인 성분을 처리하고, -70℃ 내지 120℃, 바람직하게는 -60℃ 내지 60℃의 온도에서, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 디메틸술폭시드와 같은 적절한 용매 중에서 카르보닐 성분으로 동시에 또는 후속적으로 전환시킴에 의한, 비티히(Wittig)/호르너(Horner)/에몬스(Emmons) 유형 반응에 대한 통상의 방법으로 수행할 수 있다.
아세틸렌을 사용하는 할로올레핀의 헤크(Heck) 반응에 대한 표준 절차에 따라, 하기 화학식 VIIIb의 화합물을 하기 화학식 IXb의 화합물과 반응시켜 화학식 IIb의 출발 물질을 제조할 수 있다.
(상기 식에서, 치환체는 상기 정의한 바와 같고, R15는 할로겐, 바람직하게는 요오드를 나타낸다.)
화학식 III의 출발 화합물을 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
다른 출발 물질 및 중간물질 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 또는 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명을 예시하지만 그 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에서, 온도는 섭씨 온도(℃)이다.
실시예 1
5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2-아세틸아미노 벤조산 메틸에스테르 (방법 a)
5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에테닐]-2-아세틸아미노 벤조산 메틸에스테르 150㎎을 에틸 아세테이트 10㎖에 용해시켰다. 팔라듐(목탄 상 10%) 25㎎을 첨가한 후에, 혼합물을 수소 대기하에 밤새 교반하고 셀라이트 상에 여과시켰다. 여액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점: 81-83℃.
실시예 1에 기재된 바와 유사하게, 하기 화학식 A의 화합물을 수득하였다.
실시예 6
6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-4-에틸-퀴나졸린 (방법 a)
6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에티닐]-4-에틸-퀴나졸린 150㎎을 에틸 아세테이트 10㎖ 중에 용해시켰다. 팔라듐(목탄 상 10%) 20㎎을 첨가한 후, 혼합물을 수소 대기하에 밤새 교반하고 후속적으로 셀라이트 상에 여과시켰다. 여액을 진공에서 증발시키고, 잔사를 시클로헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점: 74℃.
실시예 6에 기재된 바와 유사하게, 하기 화학식 B, 화학식 C 및 화학식 D의 화합물을 수득하였다.
실시예 21
6-(2,5-디메톡시벤질아미노)-3H-퀴나졸린-4-온 (방법 a)
건조 메탄올 12㎖ 중 6-아미노-3H-퀴나졸린-4-온 200㎎ 및 2,5-디메톡시벤즈알데히드 206㎎의 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 황색 침전을 여과하고 건조 메탄올 10㎖에 재현탁시켰다. 이 혼합물을 소듐 시아노보로하이드리드 85㎎으로 처리하고, 모든 물질이 용해될 때까지 수분 동안 가열하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 따루어 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 에탄올로부터 결정화하여 순수 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점: 203-205℃.
실시예 22
(2,5-디메톡시페닐)에틸-4-히드록시-3-퀴놀린 카르복실산 에틸에스테르 (방법 b)
디에틸 {4-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]아닐리노}메틸렌-말로네이트 1.48g를 가온 디페닐에테르 20㎖에 용해시키고 30분 동안 환류로 가열하였다. 냉 혼합물을 펜탄으로 희석하고, 침전을 모으고 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 이소프로판올로부터 결정화시켜 표제 화합물을 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점: 195-198℃.
실시예 23
6-(2,5-디메톡시벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 (방법 b)
5-(2,5-디메톡시벤질옥시)-2-포르밀아미노벤즈아미드 90㎎을 용매 없이 쿠겔로어(Kugelrohr) 장치내에서 170℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 고체를 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 결정을 수득하였다. 융점 155-158℃.
실시예 24
3-(2,6-디메톡시벤질)-6-(2,5-디메톡시벤질옥시)-3H-퀴나졸린-4-온 (방법 c)
수소화나트륨(광유 중 80%) 12㎎를 건조 디메틸포름아미드 10㎖ 중 3-(2,6-디메톡시벤질)-6-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온 115㎎의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2,5-디메톡시벤질브로마이드 85㎎를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증류 제거하고, 잔사를 수성 pH7 완충 용액 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트=2/1)시킨 후 순수 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점 148-150℃.
실시예 24에 기재된 바와 유사하게, 하기 화학식 B 및 C의 화합물을 수득하였다.
실시예 28
(E)-6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에테닐]-4-메톡시퀴나졸린 (방법 d)
아르곤 대기하 0℃에서, 2,5-디메톡시페닐아세틸렌 500㎎을 건조 테트라히드로푸란 30㎖에 용해시키고, 9-보란비시클로[3.3.1]노난 450㎎으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 6-요오도-4-메톡시퀴나졸린 650㎎, 인산칼륨 800㎎, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 64㎎ 및 디옥산 15㎖를 비닐보란 중간물질에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 물에 따루어 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 황색을 띤 오일로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 8.77 (s, 1H), 8.19 (d, J=2㎐, 1H), 8.10 (dd, J=2+8.8㎐, 1H), 7.90 (d, J=8.8㎐, 1H), 7.60 (d, J=16.5㎐, 1H), 7.24 (d, J=16.5㎐, 1H), 7.18 (d, J=2.4㎐, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
실시예 28에 기재된 바와 유사하게, 하기 화학식 B의 화합물을 수득하였다.
실시예 W R1 R2 Y R9 융점
29 -CH=CH-(E) OCH3 5-OCH3 N C2H5 105℃
실시예 30
6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-3-메틸-4-퀴나졸리논 (방법 e)
6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-4-퀴나졸리논 34㎎을 건조 디메틸포름아미드 4㎖에 용해시키고, 수소화나트륨(광유 중 80%) 4㎎으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후에, 메틸 요오다이드 0.1㎖를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 따루어 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트=1/2)시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점: 83-85℃.
실시예 30에 기재된 바와 유사하게, 하기 화학식 B 및 C의 화합물을 수득하였다.
실시예 35
6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2,3-디히드로-1H-퀴나졸린-4-온 (방법 e)
6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-3H-퀴나졸린-4-온 130㎎을 아세트산 3㎖에 용해시키고, 소듐 보로하이드리드 58㎎으로 처리하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 2M 수성 pH7 완충 용액에 따루어 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점: 138-140℃.
실시예 35에 기재된 바와 유사하게, 하기 화학식 D의 화합물을 수득하였다.
실시예 37
4-아미노-6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-퀴나졸린 (방법 e)
디옥산 중 4-디아세틸아미노-6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-퀴나졸린 50㎎ 및 1N 수산화나트륨 수용액 10㎖의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 따루어 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 30분 동안 교반하고, 여과하고 다시 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점 160-165℃.
실시예 38
6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-4-이소프로필옥시퀴나졸린 (방법 e)
6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-3H-퀴나졸린-4-온 150㎎을 환류에서 옥시염화인 5㎖ 및 오염화인 100㎎과 함께 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 빙냉 2M 수성 pH7 완충액 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 진공에서 증발시켜 조 6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-4-클로로퀴나졸린을 수득하여, 이를 다음 단계에서 직접사용하거나, 크로마토그래피(실리카겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 정제할 수 있다. 조중간물질을 이소프로판올 중 소듐 이소프로폭시드(이소프로판올 20㎖ 중 나트륨 8.3㎎으로부터 제조)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 진공에서 농축시키고 물에 따루어 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하여 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 실리카겔 상의 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트=2/1)에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 8.73 (s, 1H), 7.92 (d, J=2㎐, 1H), 7.82 (d, J=8.5㎐, 1H), 7.66 (dd, J=2+8.5㎐, 1H), 6.68-6.80 (m, 3H), 5.62 (sep, J=6.2㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.91-3.1 (m, 4H), 1.47 (d, J=6.2㎐, 6H).
실시예 38에 기재된 바와 유사하게, 하기 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
실시예 41
6-[2-(5-히드록시-2-메톡시페닐)에틸]-3H-퀴나졸린-4-온 (방법 e)
6-[2-(5-히드록시-2-메톡시페닐)에틸]-4-메톡시퀴나졸린 90㎎을 메탄올 8㎖에 용해시키고, 4N 수성 염산 1㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 2M 수성 pH7 완충액에 따루어 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=9/1)시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점: 221-224℃.
실시예 42
5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2-메톡시카르보닐아미노 벤조산 메틸에스테르 (방법 e)
건조 디클로로메탄 6㎖ 중 5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2-아미노 벤조산 메틸에스테르 115㎎ 및 4-디메틸아미노피리딘 50㎎의 혼합물을 메틸 클로로포르메이트 35㎎으로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 pH7 완충용액에 따루어 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트=8/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점 80-82℃.
실시예 43
5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2-메틸아미노 벤조산 메틸에스테르 (방법 e)
5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2-아미노 벤조산 메틸에스테르 110㎎을 건조 디메틸포름아미드 6㎖에 용해시키고, 수소화나트륨(광유 중 80%) 13㎎으로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 0.2㎖를 첨가하고 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증류 제거하고, 잔사를 수성 pH7 완충용액 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=7/1)시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점 73℃.
실시예 43에 기재된 바와 유사하게, 하기 화학식 A의 화합물을 수득하였다:
실시예 45
5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2-아세틸아미노 벤조산 에틸에스테르 (방법 e)
5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2-아세틸아미노-벤조산 부틸에스테르 93㎎, 리튬 브로마이드 100㎎, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 55㎎ 및 건조 에탄올 4㎖의 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 0.1N 수성 염산으로 중화시킨 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=6/1)에 의해 순수 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점 93℃.
실시예 45에 기재된 바와 유사하게, 하기 화학식 A의 화합물을 수득하였다:
실시예 45에 기재된 바와 유사하게, 하기 화학식 B의 화합물을 수득하였다:
실시예 48
5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2-아미노 벤조산 메틸에스테르 (방법 e)
5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-2-아세틸아미노 벤조산 메틸에스테르 87㎎을 메탄올 6㎖에 용해시키고, 4N 염산 1㎖로 처리하고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상의 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=6/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점 50-55℃.
실시예 48에 기재된 바와 유사하게, 하기 화학식 A의 화합물을 수득하였다:
실시예 52
6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-4-히드록시-퀴놀린 (방법 e)
a) 6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-4-히드록시-3-퀴놀린카르복실산 에틸에스테르 300㎎을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 10% 수산화칼륨 수용액으로 처리하고 2시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 1N 염산에 따루어 붓고, 에탄올 3%를 함유하는 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 상응하는 유리 카르복실산을 무색 결정으로 수득하였다. 융점: 148-151℃.
b) 6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-4-히드록시-3-퀴놀린 카르복실산 150㎎을 열 디페닐에테르에 용해시키고, 용액을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 냉 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 6N 염산으로 추출하였다. 산성 수성층을 합하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 수산화암모늄 수용액을 사용하여 중화시켰다(pH 7). 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 상의 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=95/5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점: 141-145℃.
실시예 52에 기재된 바와 유사하게, 하기 화학식 B의 화합물을 수득하였다:
1H-NMR (CDCl3) : 8.36 (d, J=2㎐, 1H), 7.52 (dd, J=2+8.6㎐, 1H), 7.48 (d, J=7.7㎐, 1H), 7.32 (d, J=8.6㎐, 1H), 6.68-6.78 (m, 3H), 6.26 (d, J=7.7㎐), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.90-3.04 (m, 4H).
출발 물질을 하기 방법으로 제조할 수 있다:
A) 5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에테닐]-2-아세틸아미노 벤조산 메틸에스테르
4.1밀리몰의 n-부틸리튬(헥산 중 1.6M 용액 0.4㎖)을 -40℃에서 건조 테트라히드로푸란 30㎖ 중 디이소프로필아민 412㎎의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 다음, 2,5-디메톡시벤질-트리페닐포스포늄 브로마이드 672㎎을 이 온도에서 첨가하였다. 현탁액을 추가의 30분 동안 교반하고, -70℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 8㎖ 중 2-아세틸아미노-5-포르밀-벤조산 메틸에스테르 300㎎으로 처리하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 염화암모늄 수용액에 따루어 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=9/1)시켜 표제 화합물을 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 11.05 (s, 1H E-이성질체), 11.00 (s, 1H Z-이성질체), 8.72 (d, J=8.8㎐, 1H E-이성질체), 8.52 (d, J=8.8㎐, 1H Z-이성질체), 8.16 (d, J=2.2㎐, 1H E-이성질체), 7.95 (d, J=2.2㎐, 1H Z-이성질체), 7.74 (dd, J=2.2+8.8㎐, 1H E-이성질체), 7.42 (dd, J=2.2+8.8㎐, 1H Z-이성질체), 7.41 (d, J=16.4㎐, 1H E-이성질체), 7.14 (d, J=2.6㎐, 1H E-이성질체), 7.05 (d, J=16.4㎐, 1H E-이성질체), 6.72-6.89 (m), 6.67 (d, J=12.2㎐, 1H Z-이성질체), 6.55 (d, J=12.2㎐, 1H Z-이성질체), 3.97 (s, 3H E-이성질체), 3.87 (s), 3.83 (s, 3H E-이성질체), 3.78 (s, 3H Z-이성질체), 3.59 (s, 3H Z-이성질체), 2.25 (s, 3H E-이성질체), 2.22 (s, 3H Z-이성질체).
B) (E)-5-[2-(2,6-디메톡시페닐)에테닐]-2-아세틸아미노 벤조산 메틸에스테르
A)항 하에 기술된 바와 유사하게 표제 물질을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 11.07 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.8㎐, 1H), 8.13 (d, J=2.2㎐, 1H), 7.76 (dd, J=2.2+8.8㎐, 1H), 7.54 (d, J=16.6㎐, 1H), 7.41 (d, J=16.6㎐, 1H), 7.18 (t, J=8.3㎐, 1H), 6.60 (d, J=8.3㎐, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 2.25 (s, 3H).
C) (E/Z)-5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에테닐]-2-아세틸아미노-벤조산 부틸에스테르
A)항 하에 기술된 바와 유사하게 표제 물질을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 11.10 (s, 1H E-이성질체), 11.06 (s, 1H Z-이성질체), 8.70 (d, J=8.8㎐, 1H E-이성질체), 8.54 (d, J=8.8㎐, 1H Z-이성질체), 8.12 (d, J=2.2㎐, 1H E-이성질체), 7.96 (d, J=2.2㎐, 1H Z-이성질체), 7.74 (dd, J=2.2+8.8㎐, 1H E-이성질체), 7.42 (dd, J=2.2+8.8㎐, 1H Z-이성질체), 7.41 (d, J=16.4㎐, 1H E-이성질체), 7.14 (d, J=2.6㎐, 1H E-이성질체), 7.05 (d, J=16.4㎐, 1H E-이성질체), 6.72-6.89 (m), 6.67 (d, J=12.2㎐, 1H Z-이성질체), 6.65 (d, J=12.2㎐, 1H Z-이성질체), 4.36 (t, J=6.5㎐, 2H E-이성질체), 4.23 (t, J=6.5㎐, 2H Z-이성질체), 3.86 (s, 3H E-이성질체), 3.82 (s, 3H E-이성질체), 3.77 (s, 3H Z-이성질체), 3.58 (s, 3H Z-이성질체), 2.24 (s, 3H E-이성질체), 2.21 (s, 3H Z-이성질체), 1.20-1.85 (m), 1.02 (t, J=7.3㎐, 3H E-이성질체), 0.96 (t, J=7.3㎐, 3H Z-이성질체).
D) 6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에티닐]-4-에틸-퀴나졸린
a) 6-요오도-4-에틸-퀴나졸린
나트륨 154㎎을 건조 메탄올 20㎖에 용해시키고, 4-클로로-6-요도도-퀴나졸린 1.2g으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열한 다음, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 수성 pH7 완충 용액 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 시클로헥산/에틸 아세테이트(1/1)에 용해시키고, 실리카겔 상에 여과시켰다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 약간의 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점: 110-113℃.
b) 6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에티닐]-4-에틸-6-퀴나졸린
아르곤을 건조 디메틸포름아미드 12㎖ 중 6-요오도-4-메톡시-퀴나졸린 200㎎의 용액을 통하여 15분 동안 통과시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 40㎎, (2,5-디메톡시페닐)아세틸렌 113㎎, 요오드화구리(I) 11㎎ 및 트리에틸아민 220㎎을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 증류 제거하고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트=2/1)시킨 후 순수 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점: 103-105℃.
D)항에 기재된 바와 유사하게, 다음의 화학식 IIb의 화합물(E-Q)들을 수득하였다.
E) 6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에티닐]퀴나졸린-4-온, 융점: 180-183℃.
F) 6-[2-(2,6-디메톡시페닐)에티닐]-4-메톡시-퀴나졸린, 융점: 140-142℃.
G) 6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에티닐]-4-에톡시-퀴나졸린, 융점: 75-77℃.
H) 6-[2-(2,6-디메톡시페닐)에티닐]퀴나졸린-4-온, 융점: 219-221℃.
I) 6-[2-(2-벤질옥시-5-메톡시페닐)에티닐]-4-메톡시-퀴나졸린, 융점: 112-114℃.
J) 6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에티닐]-4-메틸-퀴나졸린 융점: 113-116℃.
K) 6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에티닐]-4-메톡시-퀴나졸린 융점: 103-105℃.
L) 6-[2-(2,5-디에틸페닐)에티닐]-4-에틸-퀴나졸린 융점: 56℃.
M) 6-[2-(2,6-디메톡시페닐)에티닐]-4-에틸-퀴나졸린 융점: 155-157℃.
N) 5-[2-(2,5-디메톡시페닐)에티닐]-2-아미노-벤즈아미드
1H-NMR (d3-DMSO) : 7.90 (br s, 1H), 7.75 (d, J=2㎐, 1H), 7.27 (dd, J=2+8.5㎐, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.93-7.05 (m, 4H), 6.90 (dd, J=3+8.8㎐, 1H), 6.71 (d, J=8.5㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
O) 6-[2-(2,5-디에톡시페닐)에티닐]-4-에틸-퀴나졸린
1H-NMR (CDCl3) : 9.21 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.93-8.04 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.82-7.1 (m, 2H), 4.13 (qua, J=7㎐, 2H), 4.02 (qua, J=7㎐, 2H), 3.32 (qua, J=7.5㎐, 2H), 1.50 (t, J=7㎐, 3H), 1.48 (t, J=7.5㎐, 3H), 1.41 (t, J=7㎐, 3H).
P) 6-[2-(5-벤질옥시-2-메톡시페닐)에티닐]-4-메톡시퀴나졸린
1H-NMR (CDCl3) : 8.81 (s, 1H), 8.37 (d, J=1.8㎐, 1H), 7.96 (dd, J=1.8+8.6㎐, 1H), 7.89 (d, J=8.6㎐, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.18 (d, J=3㎐, 1H), 6.98 (dd, J=3+9㎐, 1H), 6.85 (d, J=9㎐, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.20 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
Q) 6-[2-(2,5-디메톡시페닐)]퀴나졸린 융점: 100-102℃.
R) 4-디아세틸아미노-6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에티닐]퀴나졸린
a) 4-아미노-6-요오도-퀴나졸린
4-클로로-6-요오도-퀴나졸린 500㎎을 수산화암모늄 수용액 30㎖로 처리하고 2시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전된 표제 화합물을 여과하고 건조시켰다.
1H-NMR (d6-DMSO) : 8.66 (d, J=1.8㎐, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.02 (dd, J=1.8+8.7㎐, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.45 (d, J=8.7㎐, 1H).
b) 4-디아세틸아미노-6-요오도-퀴나졸린
4-아미노-6-요오도-퀴나졸린 340㎎, 피리딘 1㎖ 및 아세트산 무수물 20㎖의 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉 혼합물을 얼음/물에 따루어 붓고, 격렬하게 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트/시클로헥산=2/1) 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 9.36 (s, 1H), 8.22 (dd, J=1.9+8.9㎐, 1H), 8.17 (d, J=1.8㎐, 1H), 7.90 (d, J=8.9㎐, 1H), 2.34 (s, 6H).
c) 4-디아세틸아미노-6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에티닐]-퀴나졸린
표제 물질을 C/b항 하에 기재된 바와 유사하게 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 9.33 (s, 1H), 8.09 (dd, J=0.7+8.8㎐, 1H), 8.04 (dd, J=1.65+8.8㎐, 1H), 7.95 (dd, J=0.7+1.65㎐, 1H), 7.06 (d, J=2.9㎐, 1H), 6.90 (dd, J=2.9+9㎐, 1H), 6.82 (d, J=9㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
S) 6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에티닐]-4-메틸아미노-퀴나졸린
a) 6-요오도-4-메틸아미노-퀴나졸린:
4-아미노-6-요오도-퀴나졸린의 합성에 대해 설명된 방법과 유사하게 제조하였다. 융점: 245℃.
b) 6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에티닐]-4-메틸아미노-퀴나졸린
표제 물질을 D/b항 하에 기재된 바와 유사하게 수득하였다.
T) 6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에티닐]-퀴나졸린
U) 디에틸 {4-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]아닐리노}메틸렌-말로네이트
4-[(2,5-디메톡시페닐)에틸]아닐린 820㎎ 및 디에틸 에톡시메틸렌-말로네이트 690㎎의 혼합물을 2시간 동안 95℃로 가열하였다. 냉각하여 생성물을 결정화시키고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) : 10.98 (d, J=13.8㎐, 1H), 8.51 (d, J=13.8㎐, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.7㎐, 1H), 6.70 (dd, J=3+8.7㎐, 1H), 6.66 (d, J=3㎐, 1H), 4.31 (qua, J=7.1㎐, 2H), 4.24 (qua, J=7.1㎐, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.86 (s, 4H), 1.38 (t, J=7.1㎐, 3H), 1.33 (t, J=7.1㎐, 3H).
V) 5-(2,5-디메톡시벤질옥시)-2-포르밀아미노벤즈아미드
건조 디메틸포름아미드 15㎖ 중 2-포르밀아미노-5-히드록시벤즈아미드 140㎎의 용액을 후속적으로 탄산칼륨 160㎎ 및 2,5-디메톡시벤질브로마이드 180㎎으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공에서 증류 제거하였다. 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 이렇게 수득된 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점: 135-138℃.
W) 3-(2,6-디메톡시벤질)-6-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온
수소화나트륨(광유 중 80%) 76㎎을 건조 디메틸포름아미드 20㎖ 중 6-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온 400㎎의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2,6-디메톡시벤질브로마이드 560㎎을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증류 제거하고, 잔사를 수성 pH7-완충 용액 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피시켜 소량의 N,O-비스-알킬화된 생성물에 이어 순수 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점: 243-245℃.
X) 3-(2,5-디메톡시벤질)-6-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온
V)항 하에 설명된 바와 같이 제조하였다. 융점: 203℃.
Y) 6-히드록시-4-메톡시퀴나졸린
6-히드록시-3H-퀴나졸린-4-온 200㎎ 및 포스포릴클로라이드 5㎖의 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 과량의 포스포릴클로라이드를 진공에서 증류 제거하고, 잔사를 건조 메탄올 중 소듐 메톡시드(80㎎ 나트륨으로 제조)의 용액에 용해시켰다. 2시간 동안 환류시킨 다음, 용매를 증류 제거하고 잔사를 수성 pH7-완충 용액 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 다음 반응에서 직접 사용하거나 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H-NMR (d6-DMSO) : 10.25 (br.s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.79 (d, J=9㎐, 1H), 7.45 (dd, J=2.8+9㎐, 1H), 7.32 (d, J=2.8㎐, 1H), 4.09 (s, 3H).
본 발명의 화합물은 유익한 화학치료 특성을 갖고, 국소, 전신 또는 경구 투여에서 항증식/항염증 및(또는) 항암 활성을 나타낸다. 이들 활성은 하기 시험에서 나타날 수 있으며, 이 실험에서는 하기의 약자를 사용한다:
BSA : 소 혈청 알부민
HaCaT : "성인 칼슘 체온(human adult calcium temperature)"으로 공지된 세포주
HeLa-O : 사람 서빅스(cervix)로부터의 종양 세포주
A375 : 사람 멜라노마 세포주
A549 : 사람 폐암 세포주
MDA-MB-231 : 사람 유방암 세포주
SW-480 : 사람 대장암 세포주
DMEM : 둘베코(Dulbecco's) 개량 이글(eagle) 배지
EGF : 표피 성장 인자
FCS : 태송아지 혈청
TGFα : 형질전환 성장 인자 α
BSA : 소 혈청 알부민
MDA-MB-435 : 사람 유방암 세포주
HT-29 : 사람 대장암 세포주
1. 사람 각질세포(keratinocyte) 세포주 HaCaT에서 증식의 억제:
정상 각질세포의 표현형 분화 특성을 매우 많이 보유하는 자연 발생적으로 형질전환된, TGFα- 및 EGF-수용체 양성 비발암성 사람 각질세포 세포주인 HaCaT 세포(Boukamp 등, J. Cell. Biol. 106: 761-771 [1988])를 2.2g/ℓ NaHCO3, 0.11g/ℓ 피루브산나트륨, 15mM Hepes, 5% 태송아지 혈청(FCS), 페니실린(100U/㎖), 스트렙토마이신(100㎍/㎖) 및 글루타민(최종 농도를 4mM 증가시키기 위함)을 보충한 DMEM 배지에서 배양하였다. 증식 분석을 위해, 세포를 트립신 처리하여 분리시키고, 신선한 배지에 현탁시키고, 2000 내지 4000 세포/0.2㎖/웰로 96-웰 미세적정 평판에 접종하였다. 24 시간 후에, 배지를 등급별 농도의 시험 화합물을 함유하는 신선한 배지로 교체하였다. 3 내지 4일 동안 배양한 후, 세포 증식 정도를 술포로다민 B를 사용하는 색도계 분석에 의해 측정하였다(Skehan 등, J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112 [1990]). 결과를 3개의 측정치의 평균 ±표준 편차로 나타내었다.
본 시험에서, 본 발명의 화합물들은 약 0.003μM 내지 약 3μM 범위의 IC50값으로 세포 증식을 억제한다.
2. 암 세포 증식의 억제:
종양 세포주, 예를 들면, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)으로부터 이용가능한 A375, A549, HeLa-O, MDA-MB-231, SW-480, MDA-MB 435 및 HT-29를 5 내지 10%의 열 불활성화된(56℃/30분) FCS 및 항생제를 보충한 배지에서 배양하였다. 60 내지 90% 합류의 시점에서, 세포를 회수하고, 트립신 처리하고, 신선한 성장 배지에 현탁시키고, 96 웰 세포 배양 평판에 1000 내지 5000세포/웰 범위의 농도로 접종하였다. 세포를 등급별 농도의 시험 화합물의 존재하에 5% CO2로 평형화시킨 가습 인큐베이터에서 37℃에서 3 내지 4일 동안 0.2㎖/웰의 최종 용적으로 배양하였다. 세포 증식 정도를 현탁액 중에서 세포를 성장시키기 위해 MTS를 이용하는 색도계 분석(Buttke 등, J. Immunol. Meth. 157: 233-240 [1993])에 의해 또는 세포에 부착하는 설포로다민 B에 의해 측정하였다. 본 실험 시스템에서, 본 발명의 화합물들은 0.01 내지 5μM 범위의 IC50으로 세포 증식을 억제하였다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 예를 들면, 염증성/증식성 피부 질환 및 피부암, 및 자가면역 질환, 예를 들면, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 관련 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창(Pemphigus), 수포성 유천포창(pemphigoid), 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부성 호산구과다증, 홍반성 루푸스 및 원형 탈모증과 같은 종양 질병의 억제에서와 같이 증식성/염증성 질환 및 암의 치료에서 항증식제/항염제 및 항암제로서 용도가 지시된다.
이러한 사용을 위해, 사용되는 투여량은 물론 예를 들면, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식 및 원하는 치료에 의존하여 다양할 것이다. 그러나, 일반적으로, 화합물을 약 1㎎/㎏ 내지 약 30㎎/㎏(동물체중)의 일일 투여량으로, 적합하게는 일일 2회 내지 4회로 나누어 투여하는 경우 만족스러운 결과가 성취된다. 가장 큰 동물에 대해, 총 일일 투여량은 예를 들면, 일일 4회 이하로 나누어 투여되는 방식 또는 지체(retard) 형태로 통상적으로 투여될 경우 약 70㎎ 내지 약 2000㎎이다. 단위 투여 형태는 적어도 하나의 고형 또는 액형의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물내에 예를 들면, 약 17.5㎎ 내지 약 1000㎎의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 그러한 적응증에서의 사용에 대한 공지 기준과 유사한 방식으로 투여될 수 있다. 화합물을 통상의 화학치료적으로 허용가능한 담체 및 희석제, 및 임의로 추가의 부형제와 혼합하여, 예를 들면, 정제 및 캡슐제의 형태로 경구 투여할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물을 연고제 또는 크림제와 같은 통상의 제형으로 외용으로, 또는 비경구적으로 또는 정맥내 투여할 수 있다. 활성 물질의 농도는 물론 사용된 화합물, 원하는 치료 및 제형의 특성에 의존하여 다양할 것이다. 그러나, 일반적으로 예를 들면, 외용 투여형에서 약 0.05 내지 약 5중량%, 특히 약 0.1 내지 약 1중량%의 농도에서 만족스러운 결과가 성취된다.
본 발명의 화합물을 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물이 본 발명의 일부를 형성할 뿐만 아니라, 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합함에 의한 그의 제조 방법도 본 발명에 속한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의, 특히 염증성 및 증식성 피부 질환 및 암의 예방 또는 치료에서 약품으로서의 용도를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 염증성 및 증식성 피부 질환 및 암의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 및 증식성 피부 질환 및 암의 예방 또는 치료 방법을 추가로 포함한다.
본 발명의 화학식 Is의 화합물, 및 특히 화학식 Iss의 화합물이 특히 바람직하다.
실시예 6, 16 및 17의 화합물, 즉, 6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-4-에틸-퀴나졸린 및 각각, 상응하는 4-메톡시 및 4-메틸 화합물이 항증식제/항염제 및 항암제로서 가장 바람직한 화합물이며, 특히 실시예 6의 화합물이 바람직하다. 예를 들면, 상기 시험 1에서, 이들 3종의 화합물은 IC50이 약 10nM이고, 상기 시험 2에서 IC50이 10 내지 200nM인 것으로 측정되었다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 알킬 또는 아실을 나타내고(여기에서, R2는 5- 또는 6-위치에 있다), 단, R1및 R2는 동시에 히드록시 또는 아실옥시일 수 없으며,
    a) W는 -CH2CH2-를 나타내고, R3은 하기 화학식 1의 기를 나타내며, R4는 하기 화학식 2의 기를 나타내거나,
    화학식 1
    화학식 2
    (상기 식에서,
    R6은 수소, 알킬, 알콕시 또는 아미노를 나타내고, X는 산소, 히드록시이미노 또는 알콕시이미노를 나타내고,
    R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐을 나타낸다) 또는
    b) W는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O- 또는 -CH2NR5-를 나타내고(여기에서, 헤테로원자는 고리 B에 결합하고, R5는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다), R3및 R4는 인접 고리 B와 함께 하기 화학식 a 또는 화학식 b의 축합 고리계를 형성한다.
    화학식 a
    화학식 b
    상기 식에서,
    부호 ---는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    R9는 수소, 알킬티오, 알킬, 알콕시카르보닐, 아실, 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 히드록시, 알콕시 또는 머캅토를 나타내며,
    Y는 N 또는 CR11를 나타내며,
    R10은 수소, 알킬, 아실 또는 임의로 치환된 페닐알킬을 나타내며,
    R11은 수소, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 아실을 나타내며,
    Z는 O 또는 S를 나타내며,
    V는 부호 ---가 단일 결합을 나타내는 경우 NH를 나타내고, 부호 ---가 이중 결합을 나타내는 경우 N을 나타내며,
    단, R9가 히드록시 또는 머캅토를 나타내고 Y가 N을 나타내는 경우, 화합물은 주로 하기 화학식 It의 토토머 형태, 유리 형태 또는 존재하는 경우 염 형태로 존재한다.
    화학식 It
    (상기 식에서, R9'는 O 또는 S를 나타낸다.)
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ip 또는 하기 화학식 Ip'의 화합물인 화합물.
    화학식 Ip
    화학식 Ip'
    상기 식에서,
    R1p 및 R2p는 동일하거나 상이하며, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 알킬 또는 아실을 나타내고(여기에서, R2p는 5- 또는 6-위치에 있다), 단, R1p및 R2p는 동시에 히드록시 또는 아실옥시일 수 없으며,
    R9p는 수소, 알킬, 알콕시카르보닐, 아실, 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 알콕시 또는 히드록시를 나타내며,
    Yp는 N 또는 CH를 나타내며,
    R10p는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내며,
    단, R9p가 히드록시를 나타내고 Yp가 N을 나타내는 경우, 화합물은 주로 하기 화학식 Ipt의 토토머 형태, 유리 형태 또는 존재하는 경우 염 형태로 존재한다.
    화학식 Ipt
  3. 제 1 항에 있어서, 유리 형태 또는 존재하는 경우 염 형태의 하기 화학식 Io의 화합물인 화합물.
    화학식 Io
    상기 식에서,
    R1o 및 R2o는 동일하거나 상이하며, 알킬, 아실 또는 알콕시를 나타내고,
    R6o, R7o, R8o 및 Xo는 청구항 1에서 정의한 R6, R7, R8및 X와 동일한 의미를 나타낸다.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Is의 화합물인 화합물.
    화학식 Is
    상기 식에서,
    R1s는 히드록시, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
    R2s는 히드록시 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이며, 5- 또는 6-위치에 있고, 여기에서, R1s 및 R2s는 동시에 히드록시일 수 없으며,
    a) Ws는 -CH2CH2-이고;
    R3s는 화학식 -COR6s의 기이며,
    (여기에서, R6s는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시 또는 아미노이다)
    R4s는 아미노, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬아미노, 각각의 알킬부에 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 알킬부에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐아미노, 또는 알콕시부에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐아미노이거나,
    b) Ws는 -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2O- 또는 -CH=CH-이고(여기에서, 질소 또는 산소 원자는 고리 B에 결합한다),
    R3s 및 R4s는 고리 B와 함께 하기 화학식 as 또는 bs의 축합 고리계를 형성한다.
    화학식 as
    화학식 bs
    상기 식에서,
    부호 ----는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    R9s는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬티오, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 아미노, 디아세틸아미노, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬아미노, 히드록시, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시 또는 머캅토이며;
    Ys는 N 또는 CR11s이며(여기에서, R11s는 수소이거나, 알콕시부에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐이며,
    R10s는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 또는 알콕시부에 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알콕시벤질이며;
    Z 및 V는 청구항 1에서 정의한 바와 같으며;
    단, R9s가 히드록시 또는 머캅토이고 Ys가 N이면, 화합물은 주로 하기 화학식 Its의 토토머 형태, 유리 형태 또는 존재하는 경우 염 형태로 존재한다.
    화학식 Its
    (상기 식에서, R'9s는 O 또는 S이다.)
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Iss의 화합물인 화합물.
    화학식 Iss
    상기 식에서,
    R1ss는 히드록시, 1 또는 2개의 탄소 원자의 알킬 또는 1 또는 2개의 탄소 원자의 알콕시이고;
    R2ss는 히드록시 또는 1 또는 2개의 탄소 원자의 알콕시이며, 5- 또는 6-위치에 있으며, 여기에서, R1ss 및 R2ss는 동시에 히드록시일 수 없으며,
    Wss는 -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2O- 또는 -CH=CH-이고, 여기에서, 질소 원자 또는 산소 원자는 고리 B에 결합하며;
    R3ss 및 R4ss는 고리 B와 함께 하기 화학식 ass 또는 bss의 축합 고리계를 형성한다.
    화학식 ass
    화학식 bss
    상기 식에서,
    부호 ----는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    R9s는 청구항 4에서 정의한 바와 같으며;
    R10ss는 수소, 메틸, 2,5-디메톡시벤질 또는 2,6-디메톡시벤질이며;
    Z 및 V는 청구항 1에서 정의한 바와 같으며;
    여기에서, R9s가 히드록시 또는 머캅토이면, 화합물은 주로 하기 화학식 Itss의 토토머 형태, 유리 형태 또는 존재하는 경우 염 형태로 존재한다.
    화학식 Itss
    (상기 식에서, R1ss 및 R2ss는 본 청구항에서 정의한 바와 같고, R'9ss는 산소 또는 황이다).
  6. 유리 형태 또는 존재하는 경우 염 형태의
    6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-4-에틸-퀴나졸린, 또는
    6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-4-에톡시-퀴나졸린, 또는
    6-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-4-메틸-퀴나졸린 화합물
  7. a) 하기 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물을 통상의 방식으로 환원시키는, 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조 방법,
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    화학식 IIa
    화학식 IIb
    화학식 IIc
    (상기 식에서, 치환체는 청구항 1에서 정의한 바와 같다), 또는
    b) 퀴놀린 및 퀴나졸린의 공지된 제조 방법에 따라 하기 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 모노시클릭 전구체로부터 출발하여 비시클릭 고리계의 헤테로사이클을 폐환시키는, 하기 화학식 Ic 및 Id의 화합물의 제조 방법,
    화학식 Ic
    화학식 Id
    화학식 IIIa
    화학식 IIIb
    (상기 식에서,
    R9''는 수소, 히드록시 또는 알킬이고,
    R'7은 알킬을 나타내며,
    R'8은 알콕시카르보닐, 시아노 또는 아실을 나타내며,
    다른 치환체는 청구항 1에 정의한 바와 같다), 또는
    c) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는, 하기 화학식 Ie의 화합물의 제조 방법,
    화학식 Ie
    화학식 IV
    화학식 V
    (상기 식에서,
    D는 O 또는 NR5를 나타내고,
    R12는 이탈기를 나타내며,
    다른 치환체는 청구항 1에 정의한 바와 같다), 또는
    d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시키는, 하기 화학식 If의 화합물의 제조 방법,
    화학식 If
    화학식 VI
    화학식 VII
    (상기 식에서,
    R13은 Sn(알킬)3-기 또는 B(R14)2-기를 나타내고, 여기에서, R14는 알킬, 시클로알킬, 알콕시 또는 아릴옥시를 나타내거나, 두 개의 치환체가 붕소 원자와 함께 9-보라-비시클로노난 또는 카테콜보란으로부터 유도된 시클릭 구조를 형성할 수 있으며,
    R12는 본 청구항에서 정의한 바와 같으며,
    다른 치환체는 청구항 1에서 정의한 바와 같다), 또는
    e) 화학식 I의 상이한 화합물로부터 출발하여 작용기 전환, 예를 들면, 에스테르, 아미드 및 에테르 절단, 히드록시 또는 아미노 작용기의 아실화 및 알킬화, 탈카르복실화에 의해, 또는 헤테로사이클 고리계의 화학적 조작, 예를 들면, -C=N- 결합의 환원 또는 -C=N- 결합으로의 부가반응에 의한, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함하며,
    이들 반응에서, 작용기를 적합한 보호기로 보호할 수 있고, 이를 후속적으로 통상의 방식으로 반응물로부터 제거할 수 있고, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 존재하는 경우 염 형태로 회수하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  9. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합하는 것을 포함하는, 제 8 항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  10. 약품으로서의 용도를 위한 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물.
  11. 염증성 및 증식성 피부 질환 또는 암의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물.
  12. 제 1 항 내지 6 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 염증성 및 증식성 피부 질환 또는 암의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 및 증식성 피부 질환 또는 암의 예방 또는 치료 방법.
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