KR890001549B1 - 치환된 피리미딘 및 이의 제조방법 - Google Patents

치환된 피리미딘 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR890001549B1
KR890001549B1 KR1019860005974A KR860005974A KR890001549B1 KR 890001549 B1 KR890001549 B1 KR 890001549B1 KR 1019860005974 A KR1019860005974 A KR 1019860005974A KR 860005974 A KR860005974 A KR 860005974A KR 890001549 B1 KR890001549 B1 KR 890001549B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
hydrogen
substituted
phenylalkyl
Prior art date
Application number
KR1019860005974A
Other languages
English (en)
Other versions
KR870001173A (ko
Inventor
로우렌스 라마티나 죤
주드슨 워커 프레드릭
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
알렌 제이.스피겔
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드, 알렌 제이.스피겔 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR870001173A publication Critical patent/KR870001173A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR890001549B1 publication Critical patent/KR890001549B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 피리미딘 및 이의 제조방법
본 발명은 하이드록시 및 알콕시 치환된 피리미딘, 특히 하기 일반식의 신규한 치환된 피리미딘 및 이의 산부가염 또는 염기 부가염 (R5가 수소인 경우)의 제조방법에 관한 것이다
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 (C1-C15)알킬이고, R2은 수소, (C1-C15)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, (C3-C15)알케닐, 페닐, 포는 페닐 부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 (C7-C20)페닐알킬이거나, R1및 R2가 이들이 결합된 질소원자와 함께는 하나의 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬로 치환될 수 있는 피롤리디닐 토는 피페리딜을 형성하고 ; R3는 (C1-C6)알킬, 페닐부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬, 또는 하나의 (Cl-C3)알킬로 치환될 수 있는 푸릴 또는 티에닐이며 ; R4는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 페닐 부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 를로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬이고 ; R5는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 페닐 부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬이며 ; 단, R5가 수소이고 (1) R3및 R4가 각기 페닐인 경우, R1및 R2는 각기 수소가 아니거나, (2) R3및 R4가 각기 페닐인 경우, R1 및 R2는 각기 메틸이 아니거나, (3) R3가 (C1-C6)알킬인 경우, R4는 수소가 아니다,
본 발명은 또한 하이드록시 및 알콕시 치환된 피리미딘, 더욱 특히 임의로 6-치환된, 2-아미노- 및 2-치환된 아미노-4-치환된 -5-(하이드록시 또는 알콕시)피리미딘, 이들 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물 및 이들 화합물로써 치료하는 방법에 관한 것이다,
브레이(Bray) 등의 문헌[Biochem,J,, 1951,48,400에 는 2- 아미노 -4,6- 디메틸 -5-하이드록시피리미딘 및 이의 제조방법이 기술되어 있으나, 이들의 특정한 약학적 또는 그밖의 용도는 기술되어 있지 않다,
영국 특허원 제2045756에는 근육 이영증을 치료하기 위한 2-이소프로필아미노-5-하이드록시피리미딘이 기술되어 있다, 선-공개된 이 특허원에는 이들 화합물의 피리미딘 그룹의 4- 및 6-위치에서의 치환은 기술되어 있지 않다,
문헌 [Chemical Abstracts, 및 94; 121446z (1981) ]에 는 2- 디메틸아미노 -4,6- 디페닐 -5-하이드록시피리미딘이 기술되어 있으나 이 화합물에 대한 약학적 또는 다른 특성은 기술되어 있지 않다
1985년 11월 19일자 미합중국 특허 제4,554,276호(Case p,C,6747)에는 본 발명의 화합물과 유사한 약학적 유용성을 갖는 2-아미노-4-메틸-5-하이드록시피리미딘이 기술되어 있다,
최근에 천식의 치료법은 기관지 확장제를 사용하여 급성 기관지 경축을 경감시키는데 집중되고 있다 급성기관지 경축은 단지 만성 염중의 명백한 증상인 것으로 생각된다, 류코트리엔(Leukotrien)은 기관지 경축 및 만성 염증에 모두 작용할 수 있다, 이는 강력한 혈관확장제 및 화학요법제 ;Chemotactic)로서 알려져 있다, 류코트리엔은 또한 알레르기성 반응을 유발하며 시험관 내에서 폐 조직의 느린 수축을 초래한다. 따라서, 류코트리엔 합성 억제제는 천식 및 그외의 폐질환에 유용한 것이다,
함깨 소화성 페양으로 알려져 있는 만성 위페양 및 십이지장페양은 상태의 정도에 따라 특이 식이용법, 약물요법 및 수술을 포함하는 여러가지 치료의 대상이 된다, 위산과다증 및 소화성 페양의 치료에 유효한, 특히 유용한 치료제는 동물체내의 H2-수용체 부위에서 생리학적 활성 화합물인 히스타민의 작용을 차단함으로써 위산 분비를 억제하는 히스타민-H2수용체 길항제이다,
본 발명에 따라, 상기 일반식 ( I )의 치환된 피리미딘 유도체가 제공된다,
본 발명의 특정 화합물은 Rl및 R5가 상기 정의한 바와 같고, R2가 수소, (Cl-C15)알킬, 페닐, 티에닐, 푸릴, 또는 페닐 부위에서 하나 또는 두개의 클로로 또는 (C1-C3)알킬로 치환될 수 있는 (C7-C20)페닐알킬이며, R3가 (C1-C6)알킬, 또는 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐이고, R4가 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 하나 또는 두개의 메틸 또는 에틸로 치환된 페닐인 일반식( I )화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 산부가염이다,
일반적으로, R2은 바람직하게는 (C8-C9)알킬, (C9-C12)페닐알킬, (C9-C12)P-클로로페닐알킬 또는 (C10-C13)P-메틸페닐알킬이고, R3및 R4,는 바람직하게는 각기 메틸이며 R5는 바람직하게는 (C1-C6)알킬이다,
본 발명의 특정한 화합물은 하기와 같다
2- (P -클로로페닐프로필아미노) -4,6-디메틸 -5-하이드록시피리미딘, 2-(P-메틸페닐프로필아미노)-4,6-디메틸 -5-하이드록시피리미딘, 2-(n-노닐아미노)-4,6-디메틸 -5-하이드록시피리미딘, 2-페닐헥실아미노-4,6-디메틸-5-하이드록시피리미딘, 2-디메틸아미노-4-P-플루오로페닐 -5-하이드록시피리미딘, 2-페닐헥실아미노-4-메틸-5-메톡시피리미딘, 2-디메틸아미노-4-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시피리미 딘, 2-디메틸아미노-4-(3,4-디클로로페닐 )-5-에톡시피리미딘, 2-(P-클로로페닐프로필)-4,6-디메틸-5-메톡시피리미딘, 2-페닐헥실아미노-4,6- 디메틸-5-메톡시피리미딘, 및 2-페닐펜틸아미노-4,6-디메틸-5-메톡시피리미딘이다.
본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 폐질환, 기관지질환, 알레르기성질환, 염증 또는 위장질환의 치료에 유효한 양의 하기 일반식 (Ⅰ)화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 산부가염, 또는 R5가 수소인 경우 약학적으로 허용되는 이의 염기 부가염을 약학적으로 허용되는 담체와의 혼합물 형태로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다,
Figure kpo00002
상기식에서 R'1는 수소 또는 (Cl-C15)알킬이고, R'2는 수소 (C1-C15)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, (C3-C15)알케닐, 페닐, 또는 페닐 부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 (C7-C20)페닐알킬이기나, R'1, 및 R'2가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 하나의 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬로 치환될 수 있는 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고 ; R'3는 (C1-C6)알킬, 또는 페닐 부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬, 또는 하나의 (C1-C3)알킬로 치환될 수 있는 푸릴 또는 티에닐이며 ; R'4는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 페닐 부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3) 알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬이고 ; R'5는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 페닐 부위에서 하나 내지 3개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬이며 ; 단, R'4및 R'5가 각기 수소이면 R'3는 (C1-C6) 알킬이 아니다
본 발명의 특정 조성물은 상술한 특정의 화합물을 함유하며 바람직한 조성물은 상응하는 라디칼 R'2, R'3,R'4및 R'5에 대해 일반적으로 바람직한 상기 R2,R3, R4및 R5의 정의를 갖는 화합물을 함유한다,
그룹 R1,R2,R3,R4, R5,,R'1,R'2,R'3,R'4, 및 R'5의 정의에서 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 헥실, 옥틸, 2-에틸헥실등과 같은 포화된 1가의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다,
그룹 R2,R3,R4,R5,R'2,R'3,R'4, 및 R'5의 정의에서 용어 "페닐알킬"은 포화된 이가 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 라디칼에 결합된 페닐 그룹을 나타내다. 이러한 페닐알킬의 예는 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐,부틸페닐, 펜틸페닐, 헥실페닐, 옥틸페닐, 1, 1-디메틸-7-펜틸-헵틸등이다
후술되는 반응도식은 본 발명의 일반식 ( I )화합물을 제조할 수 있는 방법을 나타낸 것이다. 일반식 ( I')화합물은 상술한 미합중국 특허 제4,554,276호의 화합물을 제외하는 단서조항에서 일반식( I )화합물과는 다르다. 일반식(I)의 단서조항은 상술한 브레이등의 화합물 및 상술한 화학 초록의 화합물 뿐만 아니라 미합중국 특허원 제538,235호의 화합물을 제외시킨다, 하기의 일반식(I)화합물의 제조에 대한 기술은 마찬가지로 일반식(I')화합물에도 적용된다,
일반식(I) 화합물은 R3및 R4가 상기 정의한 바와 같고 아실이 아세틸 또는 벤조일과 같은 특정한 아실 그룹인 일반식 (Ⅱ)의 디케토아실옥시 화합물을 R1및 R2가 각기 수소 또는 (C1-C6) 알킬인 일반식 (Ⅱ)의 1, 1-(R1,R2)구아니딘 염과 축합시키 제조할 수 있다. 축합반응은 니트륨 아세데이트, 수산화 나트름 또는 나트륨 에톡사이드와 같은 알칼리성 시약, 및 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 수성 알콜과 같은 비양자성 극성 용매 존재하에 80 내지 140℃, 일반적으로 l00℃의 온도에서 약 2 내지 24시간, 일반적으로 3 내지 5시간동안 수행한다.
형성된 일반식 (Ⅳ)화합물을 수소화물 환원제로 처리하여 상응하는 일반식(I)의 5-하이드록시피리미딘을 형성시킨다. 특정한 수소화물 환원제는 예를 들어 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(Dibale
Figure kpo00003
) 및 나트륨 비 스(2-메톡시-에톡시)-알루미늄 하이드라이드이다, 반응은 일반적으로 -78 내지 -lO℃, 보통 약 -23℃에서 테트라하이드로푸란, 에테르, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 무수 불활성 용매중에서 수행한다.
다른 방법으로, 화합물(Ⅳ)는 예를 들어 주위 조건하에서 수성 또는 알콜성 알칼리와 반응시키는 것과 같은 통상적인 방법을 사용하여 화합물( Ⅰ)로 가수분해시킬 수 있다.
R1이 수소이고 R2가 (C7-C20) 페닐알킬인 일반식 (Ⅰ) 화합물은 상기 정의한 바와 같은 일반식 (Ⅱ) 화합물을 구아니딘과 반응시켜 R3및 R4가 전술한 바와 같은 일반식(V) 화합물을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 반응조건은 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)과의 축합반응에 대해 상술한 바와 동일하다
반응도식
Figure kpo00004
그후 형성된 일반식(V) 화합물을 일반식
Figure kpo00005
의 페닐알카노산 할라이드(여기서, X는 할로겐, 바람직하게는 염소이고, R6는 페닐그룹이 하나 내지 3개의 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 수 있는 (C6-C19)페닐알킬이다)와 반응시킨다. 일반식 (Ⅵ)화합물을 형성시키는 상기 반응은 일반적으로 -2O℃ 내지 실온, 보통 약 0℃에서 반응 온도에 따라, 적어도 15분간, 예를 들어 약 30분 동안 수행한다. 반응은 모든 할로겐화물을 가한 후 반응 혼합물을 적어도 약 15분간, 일반적으로 0,5시간동안 약 20 내지 30℃로 가열함으로써 촉진시킬 수 있다.
상응하는 일반식(Ⅶ) 화합물은 화합물(Vl)을 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물 환원제와 반응시켜 제조한다. 반응은 일반적으로 테트라하이드로푸란, 에테르, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 무수 불활성 용매중, -78 내지 -lO℃, 예를 들어 약 -23℃에서 수행 한다 ,
다른 방법으로, 화합물(V)를 일반식 R1X 또는 R2X[여기서, R1및 R2는 상술한 바와 같고 X는 메실레이트 또는 할로겐 (예. 염소, 브롬 또는 요오드)이다]와 반응시킬 수 있다. 반응은 통상적으로 수산화나트륨, t-부톡사이드, 수소화 나트룸 또는 3급 아민(예.트리에틸아민)과 같은 염기 존재하에서 진행된다.
-NR1R2가 임의 치환된 피롤리디닐 또는 피페리딜환인 일반식(I) 화합물은 R1및 R2가 수소인 상응하는 화합물을 1,4-디브로모부탄 또는 1,5-디브로모펜탄 또는 적적히 치환된 이들의 유도체와 같은 디할라이드와 반응시켜 형성시킬 수 있다, 또는, NR1R2고룹이 메틸설포닐로 치환된 일반식(I) 화합물을 일반식 R1R2NH의 아민(여기서, R1및 R2는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 또는 둘의 (C1-C6)알킬, 페닐 그룹이 (C1-C6)알킬로 치환될 수 있는(C7-C20)페닐알킬 또는 페닐로 치환될 수 있는 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다)과 반응시킨다 이 방법은 브라운(Brown)등의 문헌[The Pyrimidines,Supplement Ⅰ 226 및 227, Wiley-lnterscience (1970)]에 기술되어 있다,
R5가 수소인 아닌 일반식(I) 화합물은 R5가 수소인 상응하는 화합물(Ⅷ)을 일반식 R5X의 화합물 [여기서, X는 화합물(Ⅷ)의 하이드록실 그룹과 쉽게 반응하는 그룹, 예를 들어 염소, 토실 또는 메실과 같은 할로겐이다]과 반응시켜 형성시킨다. R5가 메틸인 경우, 디메틸설페이트와 같은 메틸화제를 사용할 수도 있다,
반응은 일반적으로 무수 조건하에 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매중에서 수행한다. 적절한 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 l00℃, 일반적으로 25℃ 내지 30℃이다. 반응은 트리에틸아민과 같은 유기 염기 및 수산화나트롬 또는 수산화 칼륨과 같은 무기 염기를 포함하는 염기 존재하에 반응을 수행시켜 일반식 (Ⅷ)의 페놀레이트 염을 형성시킴으로써 촉진된다, 이 경우, 반응을 질소와 같은 불활성 대기중에서 수행하여 페놀레이트 음이온의 산화를 방지한다
일반식(Ⅱ)의 디케토-아실옥시 화합물은 상응하는 디케토-할로 화합물을 하기 문헌에 기술된 바와 같이 아실화시켜 제조할 수 있다[참조 : Barillier D., et al., Bull.Soc.Chim., 1976, 444-448]. 따라서 1,3-이 치환된-2-할로프로판디온-1,3을 디메틸설폭사이드와 같은 용매중에서 나트륨 아실레이트와 반응시킨다. 디케토 화합물중의 할로겐은 클로로 또는 브로모이다. 아실헤이트는 아세테이트 또는 벤조에이트와 같은 적절한 특정 아실레이트일 수 있다.
디케토-할로 화합물은 상응하는 디케톤을 할로겐화시켜 제조할 수 있는 반면 이들 디케톤은 문헌[Levine,R.,et al.,J.Am.Chem,Soc.,67,1510 내지 1512 (1045)]에 기술된 바와 같은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 즉 베타-디케톤은 나트륨 아미드를 사용하여 케톤을 에스테르로 아실화시켜 제조한다
일반식(I) 화합물의 제조에 사용되는 일반식 (Ⅲ)의 구아니딘 염은 R1및 R2가 각기 수소 또는 메틸인 경우에 시판되고 있다.
일반식(I) 화합물의 산부가염은 유리 염기(I)의 용액 또는 현탁액을 약 1화학 당량의 약학적으로 허용되는 산으로 처리하는 통상적인 방법으로 재조한다. 통상적인 농축 및 재결정화 기술을 사용하여 염을 분리시킨다. 적절한 산의 예는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말헤산, 타타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요소화수소산, 설팜산, 설폰산(에,메탄설폰산, 벤젠설폰산) 및 관련 산등이다, 바람직한 산은 인산이다.
R5가 수소인 일반식(I)의 염기 부가염은 페놀(Ⅰ)을 약 1화학 당량의 무기 염기(예.알칼리 금속 수산하물 또는 알칼리 토금속 수산화물)와 반응시키는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
일반식 (Ⅰ') 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염 및 염기부가염은 류코트리엔 합성의 억제제이며 여러가지 폐질환, 위장질환, 염증, 피부질환 및 심장혈관 질환의 치료제이다. 특히 본 발명 화합물은 단독의 활성제로서 또한 다른 활성제와의 혼합물로서 천식, 기관지염, 폐순환승압 및 저산소증과 같은 폐질환, 소화성궤양, 건선, 관절염, 장염증 또는 심장혈과 경축(예.급성 심근경색증)의 치료에 유용하다,
상술환 바와 같은 여러가지 질환을 치료하기 위해 일반식 (Ⅰ')화합물을 경구, 주입, 국부투여를 포함하는 여러가지 통상적인 투여경로로, 및 호흡에 의해 투여되는 에어로졸 담체 조성물로서 치료해야할 환자에게 투여할 수 있다,
일반적으로, 일반식(I')의 활성 화합물에 대한 치료학적 유효 용량은 치료 해야할 환자의 체증 kg에 대해 일당 0,01 내지 100mg, 바람직하게는 0,1 내지 50mg/kg일수 있다.
일반식(Ⅰ')화합물은 단독으로 투여할 수 있으나 일반적으로 의도하는 투여경로 및 표준 약학적 실시에 따라 선택한 약학적 담체와의 혼합물로 투여할 수 있다. 예를 들어, 경구투여용으로는 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태, 또는 단독으로 또는 부형제와 혼합된 캅셀제 형태, 또는 향료 또는 색소를 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태일 수 있다. 동물의 경우, 본 화합물은 동물의 사료 또는 식수에 함유시키는 것이 편리하다, 비경구투여용으로, 본 화합물은, 다른 용질 예를들어 용액을 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 클루코오즈를 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 사용될 수 있다. 폐질환, 천식, 알레르기성 질환 및 염증을 치료함에 있어서 일반식(Ⅰ')화합물의 활성은 래트의 호염기성 백혈병(RBL-1) 세포의 사이클로옥시게나아제 및 리폭시게나아제 효소 활성을 억제하는 제제의 효능을 표준시험 측정하여 결정할 수 있다. 문헌 [Jakschick et al., Prostaglandins 16, 733 내지 747 (1978)]에 기술된 시험에 따라 단일층의 RBL-1세포를 이글(Eagle)의 최소 영양배지, 15% 열-불활성화된 소태자 혈청 및 항생/항진균성 혼합물중에서 스피너 배양으로 1 또는 2일동안 배양시킨다, 세포를 원심분리시킨 후 세척하고 완충액중에서 배양시킨다. 세포 현탁액 0,5ml를 시험해야 할 제제의 1μl디메틸설폭사이드(DMSO) 용액과 함께 30℃에서 10분간 예비배양 시킨다. 배양은 최종 농도가 각기 5μM이 되도록 에탄올 중의 (14C)-아라키돈산 5μl 및 DMSO중의 칼슘 이오노포어 (A-21387) 2μl를 동시에 가하여 개시시킨다, 5분후에 아세토니트릴/아세트산(100 : 3)0,27m1를 가하여 배양을 종결시킨다, 박층 크로마토그래피는 아세토니트릴/물/아세트산 용매를 사용하여 수행한다,
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다
[실시예 1]
2-(P-클로로페닐프로필아미노)-4,6-디메틸-5-하이드록시피리미딘(R1=R5=H ; R2=P-클로로페닐프로필 ; R3=R4=메틸).
5-아세톡시-4,6-디메틸-2-(P-클로로페닐프로필 아미도)피리미딘(0,27g, 0,78밀리몰)을 질소하에 3시간동안 무수 테트라하이드로푸란(5ml)중에 23℃에서 헥산중의 디발(Dibal)1몰 용액 3.5ml(3.5밀리몰)로 처리한다. 반응 혼합물을 수성 염화 암모늄 15ml로 냉각시키고 실온에서 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 여과하고 여액을 에틸 아세테이트 총 40m1로 추출한다. 추출물을 건조, 농축시키고 헥산 및 에틸 아세데이트(1 :1)로 크래마토그래피시켜 융점이 124 내지 126℃인 결정성 표제 화합물 0,1g(37%)을 수득한다.
[실시예 2]
2-(p-메틸페닐프로필아미노)-4,6-디메틸-5-하이드록시피리미딘 (R1=H, R2=p-메틸페닐프로필 ; R3=R4=메틸 ; R5=수소)
5-아세톡시-4,6-디메틸-2-(P-메틸페닐프로필-아미도)피리미딘(7,7g,24밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란 용액(150ml)중에서 질소하에 -35℃에서 헥산(94ml, 94밀리몰)중의 디발 1몰 용액으로 처리한다, 3, 5시간후에 반응 혼합물을 포화된 수성 염화 암모늄(100ml)으로 냉각시키고 실온이 되게 한 다음 1시간 동안 교반한다. 여과하여 맑은 용액을 수득하고 물 100m1로 희석한 후 에틸 아세테이트 250ml로 추출한다. 건조된 추출물을 농축시키고 실리카겔(1 : 1, 헥산 및 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피시켜 융점이 103내지 l04℃인 표제 화합물 2.0g(31%)을 수득한다.
[실시예 3]
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 일반식을 제조한다 :
2-(n-노닐아미노)-4,6-디메틸-5-하이드록시피리딘;NMR(CDCL3) ; 0,8 내지 1.6(m,17H), 2.25(S,6H), 3.1 내지 3.4(m,2H) ; 4,6-디메틸-5-하이드록시 -2-페닐헥실아미노피리딘 ; 융점 43 내지 45℃
4-이소프로필-5-하이드록시 -6-메틸-2-P-클로로펜프로필아미노피 리미딘;NMR(CDCl3) ; 7.10 (m,4H), 4.20(bs,1H), 3.30(m,3H), 2.6(m,2H), 2.3(S,3H), 1.80(m,2H), 1.2(d,6H) ; 및 4-이소프로필-5-하이드록시-6-메틸-2-노닐아미노피리미딘 ; NMR(CDCl3) ; 6.30(bs,1H), 4.75(bs,1H), 3.55 내지 3.10(m,3H), 2.30(S,3H), 1.60 내지 0.90(m,23H).
[실시예 4]
A. 디메틸포름아미드(DMF) 100m1중의 3-아세톡시-5-메틸-2,4-헥산디온(5g,27밀리몰) 및 구아니딘아세테이트 (6,4g,54밀리몰)의 혼합물을 3시간 동안 l00℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 농축된 혼합물을, 동일한 용적부의 헥산 및 에틸 아세테이트로 이루어진 용출제를 사용하여 실리카겔로 통과시켜 여과한다. 여액을 농축시키고 잔사를 트리에틸아민 존재하에 과다한 아세트산 무수물로 처리한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 비등하는 헥산으로부터 결정화시켜 융점이 141 내지 142℃ 5-아세톡시-2-아미노-4-이소프로필-6-메틸리미딘 1,7g(31%)을 수득한다.
B. 피리미딘중의 5-아세톡시-2-아미노-4-이소프로필-6-메틸피리 미딘(0.5g,2.4밀리몰)을 0℃에서 0.5시간동안 6-페닐헥사노산 클로라이드(3.6밀리몰)로 처리한다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 0.5시간 동안 이 온도를 유지한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (3 : 1)로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 5-아세톡시-4-이소프로필-6-메틸-2-페닐헥실아미도피리미딘 0.66g(72%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) ; 8.28(bs, 1H), 7.20(s,5H), 3.20 내지 2.50(m,5H), 2.35(s,3H), 2,25(s,3H), 1.90 내지 1.40(m,6H), 1.08(d,6H).
C. B에서 제조된 화합물을 실시예 3의 방법으로 반응시켜 융점이 60 내지 61℃인 4-이소프로필-5-하이드록시-6-메틸-2-페닐헥실아미노피리 미딘을 수득한다.
[실시예 5]
2-디메틸아미노-4-이소프로필-6-메틸-5-하이드록시피리미딘(R1=R2=메틸 ; R3=이소프로필, R4=메틸)
A.3- 아세톡시-5-메틸-2,4-헥사디온(3g,16밀리몰), 1,1-디메틸구아니딘설페이트(4,4g,16밀리몰) 및 나트륨 아세테이트(2.6g,32밀리몰)를 디메틸포름아미드중에서 합하고 질소대기하에 l00℃에서 4시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시킨다. 실리카겔(9 : 1,헥산 : 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피시켜 갈색 오일상의 5-아세톡시-2-디메틸아미노-4-이소프로필-6-메틸피리미딘 0,4g을 수득한다.
NMR(CDCl3) : 3.2(s,6H), 3.0 내지 2.5(s,3H), 2.1(s,3H), 1.1(d,6H) .
B. 상기 A에서 제조된 화합물(0.3g, 1.3밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고 질소 대기하에 -35℃로 냉각시킨 다음 헥산중의 디발 1몰 용액 (2.6ml,2.6밀리몰)으로 처리한다, 1시간 후에 혼합물 온도를 1시간에 걸척 0℃로 상승시키고 수성 염화 암모늄 10ml로 냉각시키고 혼합물에 여과하고 에틸 아세테이트 25ml로 추출하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 융점이 82 내지 83℃인 표제화합물 0.24g을 수득한다.
[실시에 6]
실시예 5B의 방법에 따라, 실시예 5A의 방법으로 제조한 2-디메틸아미노-4-메틸-6-페닐-5-아세톡시피리미딘[NMR(CDCl3) ; 8.3 내지 7.3(m,5H), 3.3(s,6H), 2.3(s,3H), 2.1(s,3H)]으로부터 융점이 125.5 내지 127.5℃인 2-디메틸아미노-4-메틸-6-페닐-5-하이드록시피리미딘을 수득한다.
[실시예 7]
실시예 4B의 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조한다 : -아세톡시 -2-p-클로로페닐프로필아미노-4-이소프로필-6-메틸피리미딘 ; NMR(CDCl3) ; 7.20(s,4H), 3.3 내지 2.7(m,5H), 2.35(s,3H), 2.30(s,3H), 1.21(d,6H) ; 및 5-아세톡시-2-n-노닐-4-이소프로필-6-메틸피리미딘 ; NMR(CDCl3) : 3.5내지 2.8(m,3H), 2.35(s,3H), 2.30(s,3H), 1.5 내지 0.8(m,21H).
[실시예 8]
2-(P-클로로페닐프로필아미노)-4-페닐 -5-하이드록시피리미딘
2-아미노-5-벤조일옥사졸(3.0g,16밀리올)을 물 및 t-부탄올(2 : 1)15m1중의 p-클로로페닐프로필아민(2.7g,16밀리몰)과 혼합하고 환류하에 질소중에서 16시간동안 가열한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 열 아세토니트릴로 처리한 다음 여과한다. 진공중에서 농축시킨후 여액을 용출제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(1 : 1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 오일상의 표제화합물 0.24mg(4.4%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) ; 1.8 내지 2.0(m,2H), 2.4 내지 2.7(m,2H), 3.1 내지 3.4(m,2H), 5.0(bs,1H), 7.0 내지 7.5(m,7H), 7.8(s, 1H), 7.9 내지 8.0(m,2H)
[실시예 9]
실시예 8과 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다.
Figure kpo00006
[표]
Figure kpo00007
*NMR(CDCl3) : 7.75(s,1H), 7.0(m,9H), 5.8(bs,1H), 4.8(bs,1H), 3.2(m,2H), 2.5(m,2H), 2.5(m,2H), 1.5(m,8H).
[실시예 10]
4- (3,4-디클로로페닐) -2-디메틸아미노-5-하이드록시피리미딘
2-아미노-5- (3',4'-디클로로벤조일)옥사졸 (2g,7.8밀리몰)을 t-부틸 알콜중의 수성 디메틸아민(100ml)와 합하고 실온에서 4시간동안 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고 용출제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(3 : 1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 결정성 고체상의 융점이 188 내지 189℃인 표제화합물 1.5g을 수득한다.
[실시예 11]
실시예 8과 동일한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다 : 2-(n-노닐아미노)-4-페닐-5-하이드록시피리미딘 ; NMR(CDCl3) ; 0.9 내지 1.7(m,17H), 3.1 내지 3.6(m,2H), 7.35 내지 7.55(m,3H), 7.8(s,1H), 8.0 내지 8.25(m,2H) : 2-디메틸아미노-4- (4-플루오로페닐)-5-하이드록시피리미딘 ; 융점 159 내지 160℃ ; 2-페닐헥실아미노-4-페닐-5-하이드록시피리미딘 ; NMR(CDCl3) : 1.4(m,8H), 2.5(m,2H), 3.38(bs, 1H), 4.8(bs 1H), 6.95 내지 7.4(m,8H), 7.8(s,1H), 7.9 내지 8.1(m,2H) : 및 2-(n-헥실아미노)-4-페닐-5-하이드록시피리미딘 ; NMR(CDCl3) : 8.2 내지 8(m,2H), 7.8(s, 1H), 7.4 내지 7.2(m,3H), 5.0(bs,1H), 3.3(m,2H), 1.5 내지 0.9(m, 11H),
[실시예 12]
4,6-디메틸-5-메톡시 -2-페닐펜틸아미노피리미딘(R1=H ; R2=2-페닐펜틸 ; R3=R4=R5=CH3)
실시예 1의 방법으로 제조한 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-펜펜틸아미노피리미딘(0.5g, 1.8밀리몰)을 질소하에서 무수 THF(20m1)에 용해시키고 수소화나트릅(0.07g, 1.8밀리몰, 60%오일 분산액)으로 처리한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한다. 디메틸설페이트(0.11ml, 1,8밀리몰)를 주사기로 가하고 반응물을 한시간 더 교반한다. 포화된 NH4Cl(수성,20m1)로 냉각시킨후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75ml)로 추출한다. 추출물을 물 50m1 및 염수 50m1로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일상의 표제화합물 0.15g을 수득한다
융점 : 31 내지 33℃
NMR(CDCl3) : 7.2(s,5H), 3.6(s,3H), 3.4(m,2H), 2.6(m,2H), 2.3(s,6H), 1.6 내지 1.4(m,6H)
[실시예 13]
실시예 12의 방법으로, 4,6-디메틸-5-메톡시-2-페닐헥실아미노피리미딘을 제조한다.
NMR(CDCl3) : 7.14(bs,5H), 4.9(bs,1H), 3.63(s,3H), 3.4(m,2H), 2.6(m,2H), 2.3(s,6H), 1.3 내지 1.4(m,8H).
[실시예 14]
5-메톡시 -4-메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘(R1=H ; R2=2-페닐헥실 ; R3=H ; R4=R5=CH3)
수소화나트륨(60%오일 분산액, 58mg, 1.45밀리몰)을 건조된 질소-충전된 플라스크 내에서 펜탄으로 2회 세척한다.
잔사를 무수 THF 4ml에 슬러리화시키고 5-메톡시 -4-메틸 -2-페닐헥실아미노파리미딘 320mg(1.1밀리몰)을 0℃에서 조금씩 가한다. 30분간 교반한후 디메틸-설페이트를 가한다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시킨 다음 포화된 염화 암모늄 10m1로 희석하고 에틸 아세테이트 25m1씩을 사용하여 4회 추출한다. 추출물을 합하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시켜 오일 374mg을 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정치하면 결정화되는 오일 130mg을 수득한다. 결정화된 표제 화합물의 융점은 39 내지 40℃이다.
[실시예 15]
실시예 14와 유사한 방법으로, 4-(3,4-디클로로페닐)-2-디메틸아미노-5-메톡시피리미딘, 융점 72 내지 73℃, 4-(3,4-디클로로페닐) -2-디메틸아미노-5-에톡시피리미딘, 융점 69 내지 70℃ ; 및 2-(p-클로로펜 프로필아미노)-4,6-디메틸-5-메톡시피리미딘, 융점 84 내지 85℃을 제조한다.
[실시예 16]
2-디메틸아미노-4-메틸-5-벤질옥시피리미딘(R1=R2=R4=CH3; R3=H ; R5=벤질 )
수산화칼륨(85%,2.64g,40밀리몰)을 분말화하고 실온에서 DMSO 20m1에 가한다.
2-디메틸아미노-4-메틸-5-하이드록시피리미딘(1.53g,10밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5분간 교반한다. 벤질 브로마이드(1.2ml,10밀리몰)를 가하고 실온에서 30분간 교반한후 반응 혼합물을 물 50ml에 붓는다. 반응 혼합물을 헥산 50ml씩으로 4회 추출한다. 합한 헥산 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과, 농축시킨다. 형성된 고체를 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 73 내지 74℃인 연황색 결정상의 ,표제 화합물 1.8g(수율 75%)을 수득한다,
[실시예 17]
실시예 16과 유사한 방법으로, 융점이 189 내지 190℃인 2-디메틸아미노-4-메틸-5-메톡시피리미딘(염산염 )을 제조한다
[실시에 18]
에틸 2-(2-디메틸아미노-5-메톡시피리미딘-4-일) -아세테이트(R1=R2=R5=CH3; R3=H ; R4= CH2CO2C2H5)
격벽, 저온 온도계 및 보조깔대기가 장치된 150m1들이 3수 플라스크에 질소하에 1.6M n-부틸리튬 11.6ml (18.6밀리몰)로 충진시킨다. 플라스크를 5℃로 냉각시킨후 무수 THF 20ml중의 디이소프로필아민 2.6ml(18.6밀리몰)용액을 5분에 걸쳐 적가한다. 첨가가 완결된 후 혼합물을 5℃에서 15분간 교반한 다음 -7O℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물에 무수 THF 20ml중의 2-디메틸아미노-4-메틸-5-메톡시피리미딘 1.56g(9.3 밀리몰) 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1.5시간동안 교반하고 무수 THF 20ml중의 에틸클로로포르메이트 2.Og(18.6밀리몰)용액을 5분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 30분동안 -7O℃에서 교반한 다음 15분에 걸쳐 -15℃로 가온시킨다. 반응 혼합물을 물 100ml에 붓고 수성 혼합물을 1N HCI을 사용하여 pH8.5로 만들고 클로로포름 25ml씩으로 3회 추출한다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과, 농축시키면 오일이 남는다. 헥산/에틸 아세테이트(9 : 1)을 사용하여 실리카겔 100g상에서 크로마토그래피시키면 무색 액체인 표제화합물 47%(1.05g)이 수득된다.
NMR(CDCl3) ; 8.0(s,1H), 4.19(q,J=7Hz,2H), 3.75(s,3H), 3.65(s,2H), 3.05(s,6H), 1.1(t, J=7Hz,3H).
[실시예 19]
2-페닐헥실아미노-4-메틸-5-하이드록시피리미딘 나트륨염
수소화나트륨(50% 오일 분산액, 337mg)을 헥산으로 세척하여 오일을 제거하고 진공하에서 건조시킨 다음 테트라하이드로푸란 중에서 교반한다, 형성된 슬러리를 얼음으로 냉각시키고 테트라하이드로푸란중의 2-(n-헥실페닐)-4-메틸-5-하이드록시피리미딘(2g)으로 처리한다. 냉각된 혼합물을 0℃의 냉각상태에서 30분간 교반하고 농축시켜 녹색을 띤 포움을 수득한다. 에틸 알콜을 가하고 혼합물을 농축시킨다. 톨추엔을 가하고 진공하에서 고체로 농축시킨다.
수율 : 2,0lg ; 융점 128 내지 131℃
[실시예 20]
2-페닐펜틸아미노-4,5-디메틸-5-메톡시피리미딘 포스페이트
2-페닐펜틸아미노-4,6-디메틸-5-메톡시피리미딘 1.09g을 이소프로필알콜 15m1에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다, 인산(85%,9g)을 가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 백색 고체가 침전되면 이소프로필알콜을 제거한후 수거하고 펜탄으로 세척한 다음 진공중에 45℃에서 건조시킨다. 융점 107 내지 108℃
[실시예 21]
실시예 20의 방법과 유사하게, 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00008

Claims (13)

  1. 일반식(Ⅷ)화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)화합물 또는 이의 산부가염 또는 이의 염기부가염 (R5가 수소인 경우)을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기식에서, R1은 수소 또는 (Cl-C15)알킬이고, R2는 수소, (C1-C15)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, (C3-C15)알케닐, 또는 페닐부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (Cl-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬이거나, R1및 R2가 이들이 결합된 질소원자와 함께는 하나의 (C1-C6))알킬, 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬로 치환될 수 있는 피롤리디닐 또는 피페리딜을 형성하며 ; R3는 (Cl-C6)알킬, 페닐부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬, 또는 하나의 (C1-C3)알킬로 치환될 수 있는 푸릴 또는 티에닐이고 ; R4는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 페닐부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬이며 ; R5는 수소, (Cl-C6)알킬, 또는 페닐부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬이고 ; Acyl은 아실 그룹이며 ; R6는 (C1-C14)알킬, (C2-C14)알케닐, 또는 페닐부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (Cl-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C19)페닐알킬이고 ; 단, R5가 수소이고 (1)R3및 R4가 각기 메틸인 경우, R1및 R+는 각기 수소가 아니거나, (2)R3및 R4가 각기 페닐인 경우, R1및 R2는 각기 메틸이 아디거나, (3)R3가 (C1-C6)알킬인 경우, R4는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소, (Cl-C15)알킬, 또는 페닐부위에서 하나 또는 두개의 클로로 또는 (C1-C3)알킬로 치환될 수 있는(C7-C20)페닐알킬이고 ; R3가 (C1-C6)알킬, 또는 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐이며 ; R4가 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 또는 하나 또는 두개의 메틸 또는 에틸로 치환된 페닐임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 제조된 화합물이 2- (P-클로로페닐 프로필아미노)-4,6-디메틸-5-히이드록시피리미딘, 2-(P-메틸페닐프로필아미노) -4,6-디메틸-5-하이드록시피리미딘, 2-(n-노닐아미노)-4,6-디메틸-5-하이드록시 피리미딘, 2-페닐헥실아미노-4,6-디메틸-5-하이드록시 피리미딘 또는 2-디메틸아미노-4-P-플루오로페닐-5-하이드록시피리미딘임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 제조된 화합물이 2-페닐헥실아미노-4-메틸-5-메톡시피리미딘, 2-디메틸아미노-4-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시피리미딘, 2-디메틸아미노-4-(3,4-디클로로페닐)-5-에톡시피리미딘, 2- (p-클로로페닐프로필)-4,6-디메틸-5-메톡시피리미딘, 2-페닐헥실아미노-4,6-디메틸-5-메톡시피리미딘 또는 2-페닐펜틸아미노-4,6-디메틸-5-메톡시피리미딘임을 특징으로 하는 방법.
  5. 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 산부가염 또는 이의 염기부가염 (R5가 수소인 경우).
    Figure kpo00010
    상기식에서, Rl은 수소 또는 (C1-C15)알킬이고, R2는 수소, (C1-C15)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실(C3-C15)알케닐, 또는 페닐부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬이거나, R1및 R2가 이들이 결합된 질소원자와 함께는 하나의 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬로 치환될 수 있는 피롤리디닐 또는 피페리딜을 형성하며 ; R3는 (C1-C6)알킬, 페닐부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬, 또는 하나의 (C1-C3)알킬로 치환될 수 있는 푸릴 또는 티에닐이고 ; R4는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 페닐부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬이며 ; R5는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 페닐부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬이고 ; 단, R5가 수소이고 (1)R3및 R4가 각기 메틸인 경우, R1및 R2는 각기 수소가 아니거나, (2)R3및 R4가 각기 페닐인 경우, R1및 R2는 각기 메틸이 아니거나, (3)R3가 (C1-C6)알킬인 경우, R4는 수소가 아니다.
  6. 제5항에 있어서, R2가 수소, (C1-C15)알킬, 또는 페닐부위에서 하나 또는 두개의 클로로 또는 (C1-C3)알킬로 치환될 수 있는 (C7-C20)페닐알킬이고 ; R3가 (C1-C6)알킬, 또는 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐이며 ; R4가 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 또는 하나 또는 두개의 메틸 또는 에틸로 치환된 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R2가 (C9-C12)페닐알킬, (C8-C9)알킬, (C9-C12)p-클로로페닐알킬, 또는 (C10-C13)p-메틸페닐알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제5 또는 6항에 있어서, R1및 R2가 각각 (C1-C6)알킬임을 특징으로 하는 화합물
  9. 제5 또는 6항에 있어서, R3및 R4가 각각 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제5항에 있어서, 2-(p-클로로페닐 프로필아미노)-4,6-디메틸-5-하이드록시피리미딘, 2-(p-메틸페닐 프로필아미노)-4,6-디메틸-5-하이드록시 피리미딘, 2-(n-노닐아미드)·-4,6-디메틸-5-하이드록시 피리미딘 2-페닐헥실아미노-4,6-디메틸-5-하이드록시 피리미딘 및 2-디메틸아미노-4-p-플루오로페닐-5-하이드록시 피리미딘중에서 선택및을 특징으로하는 화합물.
  11. 제5 또는 6항에 있어서, R5가 (C1-C6)알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제5 또는 6항에 있어서, 언급된 산부가염이 인산부가염임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 약학적으로 허용되는 담체와의 혼합물 형태로 일반식 (I')의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 산부가염 또는 약학적으로 허용되는 이의 염기 부가염 (R5'가 수소인 경우)을 함유하는, 폐질환, 천식성 질환, 알레르기성 질환 또는 염증성 질환 치료용 조성물.
    Figure kpo00011
    상기식에서, R1'은 수소 또는 (C1-C15)알킬이고, R2'는 수소, (C1-C15)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, (C3-C15)알케닐, 또는 페닐부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬이거나, R1' 및 C2'가 이들이 결합된 질소원자와 함께는 하나의 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬로 치환될 수 있는 피롤리디닐 또는 피페리딜을 형성하며 ; R3'는 (C1-C6)알킬, 페닐부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환및 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬, 또는 하나의 (C1-C3)알킬로 치환될 수 있는 푸릴 또는 티에닐이고 ; R4'는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 페닐 부위에서 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬이며, R5'는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 페닐부위에서 하나 내지 세개의 플루오로, 클로로, (C1-C3)알킬, (Cl-C3)알콕시 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐 또는 (C7-C20)페닐알킬이고 ; 단, R4' 및 R5'가 각각 수소인 경우 R3'는 (C1-C6)알킬이 아니다.
KR1019860005974A 1985-07-24 1986-07-23 치환된 피리미딘 및 이의 제조방법 KR890001549B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/758,199 US4711888A (en) 1985-07-24 1985-07-24 Hydroxy and alkoxy pyrimidines
US758199 1985-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR870001173A KR870001173A (ko) 1987-03-11
KR890001549B1 true KR890001549B1 (ko) 1989-05-08

Family

ID=25050889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019860005974A KR890001549B1 (ko) 1985-07-24 1986-07-23 치환된 피리미딘 및 이의 제조방법

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4711888A (ko)
EP (1) EP0210044B1 (ko)
JP (1) JPH0647579B2 (ko)
KR (1) KR890001549B1 (ko)
CN (1) CN1006792B (ko)
AU (1) AU569194B2 (ko)
CA (1) CA1265519A (ko)
DD (1) DD248588A5 (ko)
DE (1) DE3673718D1 (ko)
DK (1) DK162986C (ko)
EG (1) EG18181A (ko)
ES (1) ES2000734A6 (ko)
FI (1) FI89911C (ko)
GR (1) GR861917B (ko)
HU (1) HU196764B (ko)
IE (1) IE63404B1 (ko)
IL (1) IL79471A0 (ko)
NO (1) NO173442C (ko)
NZ (1) NZ216951A (ko)
PH (1) PH22484A (ko)
PL (2) PL150617B1 (ko)
PT (1) PT83036B (ko)
SU (1) SU1574171A3 (ko)
YU (1) YU45020B (ko)
ZA (1) ZA865489B (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3751742T3 (de) * 1986-01-13 2002-11-21 American Cyanamid Co., Wayne 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine
US4959365A (en) * 1986-10-31 1990-09-25 Pfizer Inc. Topical compositions of lipophilic pharmaceuticals agents
HU199683B (en) * 1987-07-22 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity
WO1989005295A1 (en) * 1987-12-02 1989-06-15 Pfizer Inc. Acyl derivatives of hydroxypyrimidines
US5071852A (en) * 1988-12-14 1991-12-10 Pfizer Inc. Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production
DE68910288T2 (de) * 1988-12-14 1994-02-17 Pfizer Derivate von 5-Hydroxy- und 5-Methoxy-2-amino-pyrimidin als Inhibitoren der Interleukin-1-Produktion.
US4940712A (en) * 1989-05-26 1990-07-10 Pfizer Inc. Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
JPH06505239A (ja) * 1991-01-31 1994-06-16 ワーナー−ランバート・コンパニー 抗炎症剤として有用な４，６−ジ−第三ブチル−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジンの置換されたヘテロアリール類似体
US5248682A (en) * 1991-01-31 1993-09-28 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5177079A (en) * 1991-01-31 1993-01-05 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5270319A (en) * 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
US5220025A (en) * 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5196431A (en) * 1992-02-24 1993-03-23 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US6087500A (en) * 1996-05-16 2000-07-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. Methods for producing pyrimidine compounds
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
AU2001280445A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-08 Vanderbilt University Novel chain-breaking antioxidants
DE102004054080A1 (de) * 2004-11-09 2006-05-11 Wella Ag Haut- oder Haarbehandlungsmittel mit Schutzeffekt
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US8367669B2 (en) * 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
JP2008156048A (ja) * 2006-12-22 2008-07-10 Isamu Nakamura 車両用板材キャリア
US8877766B2 (en) 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN153791B (ko) * 1979-03-10 1984-08-18 Soc D Etudes Prod Chimique
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4554276A (en) * 1983-10-03 1985-11-19 Pfizer Inc. 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
IE63404B1 (en) 1995-04-19
KR870001173A (ko) 1987-03-11
YU45020B (en) 1991-06-30
NZ216951A (en) 1989-06-28
FI89911C (fi) 1993-12-10
DD248588A5 (de) 1987-08-12
PT83036B (pt) 1989-01-30
FI863029A0 (fi) 1986-07-23
IE861952L (en) 1987-01-24
DK162986B (da) 1992-01-06
ZA865489B (en) 1988-03-30
CA1265519A (en) 1990-02-06
DK349486D0 (da) 1986-07-23
PL151571B1 (en) 1990-09-28
HU196764B (en) 1989-01-30
EG18181A (en) 1992-09-30
IL79471A0 (en) 1986-10-31
PL150617B1 (en) 1990-06-30
CN1006792B (zh) 1990-02-14
AU569194B2 (en) 1988-01-21
JPH0647579B2 (ja) 1994-06-22
DE3673718D1 (de) 1990-10-04
EP0210044B1 (en) 1990-08-29
FI863029A (fi) 1987-01-25
PL260784A1 (en) 1988-08-18
NO862956L (no) 1987-01-26
CN86104539A (zh) 1987-01-21
NO173442B (no) 1993-09-06
JPS6226276A (ja) 1987-02-04
US4711888A (en) 1987-12-08
PH22484A (en) 1988-09-12
SU1574171A3 (ru) 1990-06-23
YU132186A (en) 1988-04-30
DK162986C (da) 1992-06-01
ES2000734A6 (es) 1988-03-16
AU6044786A (en) 1987-04-30
EP0210044A3 (en) 1987-10-21
HUT41745A (en) 1987-05-28
FI89911B (fi) 1993-08-31
PL271856A1 (en) 1988-09-29
GR861917B (en) 1986-11-24
NO173442C (no) 1993-12-15
EP0210044A2 (en) 1987-01-28
DK349486A (da) 1987-01-25
NO862956D0 (no) 1986-07-23
PT83036A (en) 1986-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890001549B1 (ko) 치환된 피리미딘 및 이의 제조방법
JP4948708B2 (ja) 抗菌性化合物
US7317014B2 (en) Bio-active pyrimidine molecules
KR19980703049A (ko) 삼치환된 페닐 유도체
US6162808A (en) Compounds
US7235560B2 (en) Pyrimidine derivative as selective COX-2 inhibitors
JPH0660163B2 (ja) 置換オキソフタラジニル酢酸およびその同族体
US4940712A (en) Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
US20100267755A1 (en) Pyrimidine derivatives
EP0303348B1 (en) 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
US5624929A (en) Pyrroloquinoline and pyrrolophenothiazine carboxamides and related compounds
US5403839A (en) Pyrrolophenothiazine carboxamides
KR0144697B1 (ko) 신규한 4-치환티아졸로 [5,4-b] 피리딘 유도체 및 이의 제조방법
JP2002161036A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19950317

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee