KR0144697B1 - 신규한 4-치환티아졸로 [5,4-b] 피리딘 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규한 4-치환티아졸로 [5,4-b] 피리딘 유도체 및 이의 제조방법

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 소화성 궤양유발의 원인들 중 가장 주된 원인인 과도한 위산분비를 억제하기 위하여 위벽 세포내에서 일어나는 위산분비 메카니즘의 마지막 단계에 작용하는 효소인(H+/K+)-ATPase(양자펌프)를 억제함으로써 궤양치료의 효과를 가지는 약물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염과 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 4-치환 티아졸로[5,4-b]피리딘 유도체들과 그의 약학적으로 사용가능한 염은 다음의 구조식(I)로 대표된다.
상기 일반식에서 R1은 C1-C6의 저급 알킬기, 치환되거나 비치환된 벤질이고; R2는 수소원자, 히드록시기, C1-C6의 저급 알킬기, C3-C6의 시클로알킬기, C1-C6의 저급 알콕시기, C3-C6의 시클로알콕시기 또는 저급 알킬아민기이고; Q는 NH,O,S등의 원자를 나타내며; 이때에 R3는 수소, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아민기, 또는 치환된 아민기이며, 특히, 바람직한 약리작용을 갖는 물질로는 2-위치의 아민기이다.

Description

신규한 4-치환티아졸로[5,4-b]피리딘 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 소화성 궤양유발의 원인들 중 가장 주된 원인인 과도한 위산분비를 억제하기 위하여 위벽 세포내에서 일어나는 위산분비 메카니즘의 마지막 단계에 작용하는 효소인(H+/K+)-ATPase(양자펌프)를 억제함으로써 궤양치료의 효과를 가지는 약물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염과 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에서 합성된 유도체와 그의 약학적으로 사용가능한 염들은 H2수용체 길항제(Nature, 1972,236:385-90)인 시메티딘, 라니티딘들과는 전혀 다른 기전에 의해 산분비를 억제하고, 또 짧은 기간의 치료효과를 보이나 양자펌프에 비가역적으로 작용(J. Med. Chem., 1986, 29, 1327)하기 때문에 위산결핍증등의 부작용을 보이는 오메프라졸과는 달리, 임상시험중인 SKF96067(영국 비참사, US.4806550)처럼 가역적이고 더 짧은 지속기간을 가짐으로써 궤양 치료의 효과를 높임과 동시에 여러 가지 부작용을 줄일 수 있다.
본 발명의 신규한 4-치환 티아졸로[5,4-b]피리딘 유도체는 하기일반식(I)과 같다.
상기 일반식에서 R1은 C1-C6의 저급 알킬기, 치환되거나 비치환된 벤질이고; R2는 수소원자, 히드록시기, C1-C6의 저급 알킬기, C3-C6의 시클로알킬기, C1-C6의 저급 알콕시기, C3-C6의 시클로알콕시기 또는 저급 알킬아민기이고; Q는 NH,O,S등의 원자를 나타내며; 이때에 R3는 수소, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아민기, 또는 치환된 아민기이며, 특히, 바람직한 약리작용을 갖는 물질로는 2-위치의 아민기이다.
위의 저급이란 용어는 별도의 지시가 없는한 탄소수 1-6개을 의미한다. 저급 알킬의 적당한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실등과 같은 직쇄 또는 측쇄이다.
상기 발명화합물(I)의 약학적으로 사용가능한 염은 통상의 비독성 염이며, 특히, 다음과 같은 유기산 염[예; 포메이트, 아세테이트, 삼불화초산염, 말레에이트, 타타레이트, 메탄설포네이트, 톨루엔 설포네이트, 아르긴산, 글루타민산, 오르니친 등], 또는 무기산 염[예; 염산, 황산, 질산 또는 인산과의 염등]을 의미한다.
본 발명의 신규한 화합물(I)은 하기 도식I의 공정과 같이 치환 반응을 통해 제조할 수 있다.
상기 도식(I)에서 화합물(I)과 (II)의 R1, R2, R3및 Q는 상기 언급한 바와 동일한 의미이다. 이 반응에서 사용한 용매로는 디글림, 디옥산, 디메틸포름 아미드 등을 사용하였거나 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매 또는 용매없이 일반식(II)와 일반식(III)의 화합물을 직접 반응시킴으로써 제조하였다. 반응의 가열여부는 화합물에 따라 다르나 일반적으로 80℃ 내지 사용용매의 비등점까지 환류반응 하였다. 일반식(III)의 사용양은 일반식(II)의 몰당 최소한 1몰 내지 10몰까지가 가능하고 반응을 촉진시키기 위해 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운덱-7-엔(DBU)등과 같은 유기염기나 탄산나트륨, 탄산칼륨등과 같은 무기염기를 첨가할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)의 중간체로 이용되는 일반식(II)와 같은 4-클로로 티아졸로[5,4-b]피리딘 유도체의 합성방법은 하기도식II에 나타낸 경로1 및 경로2와 같고, 경로2는 J. Heterocyclic Chem., 21, 401(1984)에 공지되어 있으나 본 발명의 유도체와 같은 4 -위치에 아릴 아미노기나 아릴 티오기를 가진 화합물은 신규한 화합물이다.
일반식(IV]의 화합물을 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 벤질과 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 수득하고, 경로1의 방법에 따라 당해반응에 통상적으로 알려진 미카엘(Michael)부가반응으로 일반식(VII)의 화합물을 제조하였다. 일반식(X)의 화합물을 일반식(VII)의 화합물을 수소화나트륨과 같은 염기처리후에 산클로라이드(VIII)와 반응시켜서 제조하거나 경로2에서처럼 일반식(V)의 화합물을 일반식(IX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조하였다.
일반식(X)의 화합물로부터 당해 반응에 통상적으로 알려진 골드-야곱(Gould-Jacobs)반응을 수행함으로써 폐환된 화합물(XI)를 제조한 후 포스포릴클로라이드등과 반응시켜 일반식(II)의 화합물을 제조하거나, 일반식(X)의 화합물을 직접 염소화시켜 일반식(II)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기도식(II)의 제조공정중 R1, R2는 앞서 서술한 바와 같고, R4또는 R5는 메톡시, 에톡시기가 적당하며, X는 클로로, 브롬, 요오드등과 같은 할로겐 원자이다.
본 발명은 다음의 실시예에 의하여 설명할 것이나, 그에 의하여 본 발명이 제한되는 것은 아니다. 화합물의 확인은 원소 분석, 질량분석, IR 스펙트럼, NMR 스펙트럼등에 의하여 수행된다.
[실시예1]
에틸 4-[페닐티오]-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복시레이트의 제조
에틸 4-[페닐티오]-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복시레이트(144mg)를 아세토니트릴(5ml)에 녹인 다음 티오페놀(6mg)을 가하고 1,8-디아자비시클로[5,4-b]운덱-7-엔(91mg)을 가한다음 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압증발로 제거한 뒤 물에 녹이고 적량의 에틸아세테이트로 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고 거른다음, 농축한 것을 컬럼크로마토그래피로 분리하고(헥산:에틸아세테이트=10:1) 이소프로필에테르에서 재결정(98mg)하여 표제의 화합물을 제조하였다.
수득률 : 54%
녹는점 : 69℃
1H-NMR(CDCl3, 200MHz):δ1.42(t,3H), 2.25(s, 3H), 4.48(q, 2H), 7.28, 7.42(m, 5H), 8.78(s, 1H)
[실시예2]
에틸 4-[(4'-메틸페닐)티오]-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복시레이트의 제조
에틸 4-[(4'-메틸페닐)티오]-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복시레이트(289mg)을 아세토니트릴(10ml)에 녹인 다음 p-티오크레졸(137mg)과 1,8-디아자비시클로[5,4-b]운덱-7-엔(0.18ml)을 가한다음 실온에서 30분간 교반하였다. 감압증발로 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 얻어진 유기층을 물과 5% 중탄산나트륨 수용액으로 연이어서 씻은 후, 건조하고 걸러서 감압농축한 다음 이소프로필에테르에서 재결정해서 노란색 고상(263mg)의 표제의 화합물을 제조하였다.
수득률 : 70%
녹는점 : 111℃
1H-NMR(CDCl3, 200MHz):δ1.41(t,3H), 2.29(s, 3H), 2.32(s, 3H), 4.38(q, 2H), 7.08-7.53(dd, 4H), 8.78(s, 1H)
[실시예3]
에틸 4-[(4'-메톡시페닐)티오]-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복시레이트의 제조
에틸 4-[(4'-메톡시페닐)티오]-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복시레이트(289mg)와 4-메톡시벤젠티올(154mg)을 사용하여 실시예2와 같은 방법으로 합성한 후, 재결정(이소프로필에테르:헥산=1:1)하여서 표제화합물 273mg을 제조하였다.
수득률 : 70%
녹는점 : 67℃
1H-NMR(CDCl3, 200MHz):δ1.43(t,3H), 2.35(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.38(q, 2H), 6.85(dd, 2H), 7.45(dd, 2H), 8.76(s, 1H)
[실시예4]
에틸 4-[(4'-클로로페닐)티오]-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복시레이트의 제조
에틸 4-클로로-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복시레이트(289mg)와 4-클로로티오페놀(159mg)을 사용하여 실시예2와 같은 방법으로 합성하여 표제의 화합물 335mg을 제조하였다.
수득률 : 84%
녹는점 : 112℃
1H-NMR(CDCl3, 200MHz):δ1.44(t,3H), 2.31(s, 3H), 4.42(q, 2H), 7.3(q, 4H), 8.83(s, 1H)
[실시예5]
에틸 4-[(4'-메틸페닐)아미노]-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복시레이트의 제조
[제조방법 A]
에틸 4-클로로-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복시레이트(144mg)을 o-톨루이딘(2ml)에 녹이고 기름중탕으로 132℃에서 24시간 가열하면서 교반하였다. 소량의 물을 가하고, 실온까지 방치한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 5% 중탄산나트륨 수용액으로 씻어낸 후 감압증발하여 컬럼크로마토그램으로 분리하여 갈색의 표제화합물(98mg)을 제조하였다.
수득률 : 55%
[제조방법 B]
에틸 4-클로로-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복시레이트(289mg)을, 프로피오니트릴(10ml)에 녹이고 o-톨루이딘(536mg)과 1,8-디아자비시클로[5,4-b]운덱-7-엔(0.18ml)을 차례로 가한 후 70시간 가열 환류하였다. 감압증발한 후 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출한 다음, 5% 중탄산나트륨 수용액으로 씻었다. 건조후에 거르고 컬럼크로마토그래피로 분리한 후 헥산에 재결정하여 118mg의 표제화합물을 제조하였다.
수득률 : 22%
녹는점 : 106-107℃
1H-NMR(CDCl3, 200MHz):δ1.45(t,3H), 2.10(s, 3H), 2.25(s, 3H), 4.43(q, 2H), 7.1-7.3(m, 4H), 8.89(s, 1H), 10.12(s, 1H)
[실시예6]
에틸 4-[(4'-메틸페닐)아미노]-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복시레이트의 제조
에틸 4-클로로-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복시레이트(289mg)을, 프로피오니트릴(10ml)에 녹이고, p-톨루이딘(118mg)과 1,8-디아자비시클로[5,4-b]운덱-7-엔(0.18ml)을 가하고 20시간 가열 환류하였다. 실시예5의 제조방법B와 같이 처리한 다음, 에틸아세테이트에 재결정하여 침상결정(108mg)의 표제화합물을 제조하였다.
수득률 : 30%
녹는점 : 136-137℃
1H-NMR(CDCl3, 200MHz):δ1.45(t,3H), 2.20(s, 3H), 4.44(q, 2H), 7.12(m, 4H), 8.90(s, 1H), 10.20(S, 1H)
[실시예7]
에틸 4-(4'-페닐아미노)-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복시레이트의 제조
에틸 4-클로로-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘 카르복시레이트(289mg)를 프로피오니트릴(10ml)에 녹이고, 아닐린(466mg)과 1,8-디아자비시클로[5,4-o]운덱-7-엔(0.18ml)을 사용하여 실시예5의 제조방법B와 같은 방법으로 합성한 후 재결정(헥산 : 에틸아세테이트 = 15 :1]하여 무색결정(116mg)의 표제화합물을 제조하였다.
수득률 : 34%
녹는점 : 134-135℃
1H-NMR(CDCl3, 200MHz):δ1.45(t,3H), 2.18(s, 3H), 4.42(q, 2H), 7.12-7.41(m, 5H), 8.87(s, 1H), 10.22(s, 1H)
[실시예8]
에틸 4-[(2'-메톡시페닐)아미노]-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복시레이트의 제조
에틸 4-클로로-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-카르복시레이트(289mg)을, 프로피오니트릴(10ml)에 녹이고, o-아니시딘(616mg)과 1,8-디아자비시클로[5,4-b]운덱-7-엔(0.18ml)을 차례로 가하고 65시간 가열 환류하였다. 감압증발후에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출한 후, 5% 중탄산나트륨 수용액으로 씻고, 건조한후, 걸러서 농축하고 컬럼크로마토그램으로 분리하고, 헥산으로 재결정하여 황색침상(110mg)의 표제화합물을 제조하였다.
수득률 : 29%
녹는점 : 122-123℃
1H-NMR(CDCl3, 200MHz):δ1.45(t,3H), 2.20(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.41(q, 2H), 6.9-7.18(m, 4H), 8.88(s, 1H), 10.10(s, 1H)
[실시예9]
에틸 4-[(2'-메톡시페닐)아미노]-2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복시레이트의 제조
에틸 4-클로로-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-카르복시레이트(289mg)와 m-아니시딘(616mg)을 사용하여 실시예8과 같은 방법으로 제조하여 흰색고상(150mg)의 표제화합물을 제조하였다.
수득률 : 40%
녹는점 : 133-134℃
1H-NMR(CDCl3, 200MHz):δ1.46(t,3H), 2.26(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.45(q, 2H), 6.78-7.25(m, 4H), 8.90(s, 1H), 10.25(s, 1H)
[실시예10]
에틸 4-[(4'-메톡시페닐)아미노]-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카복시레이트의 제조
에틸 4-클로로-2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복시레이트(289mg)와 p-아니시딘(136mg)을 사용하여 실시예8과 같은 방법으로 제조하여 무색결정(185mg)의 표제화합물을 제조하였다.
수득률 : 49%
녹는점 : 96-97℃
1H-NMR(CDCl3, 200MHz):δ1.46(t,3H), 2.21(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.43(q, 2H), 6.88-7.19(dd, 4H), 8.88(s, 1H), 10.25(s, 1H)
[실시예11]
H+/K+-ATP 효소저해 효과
포르테(Forte)등의 방법[J. Applied Physiol., 32. 714-717(1972)]에 따라, 토끼 위점막의 위산분비세포를 분리하고, 이 세포를 불연속 밀도구배의 피콜(Ficoll)내에서 원심 분리하여 H+/K+-ATP 효소를 포함하는 소포를 제조한다. 이 효소를 각 시험화합물 2x10-4M 및 이미다졸 완충물(pH 6) 5mM을 포함하는 용액 0.5mlso에서 실온에서 25분간 배양한 후, 이 혼합물을 37℃까지 가열하고 이 온도에서 5분간 정치시킨다. 염화마그네슘 4mM, 이미다졸 완충물(pH 7.4) 80mM, 염화갈륨 20mM 및 ATP 4mM을 함유하는 용액 0.5ml를 혼합물에 첨가한다. 결과 생성된 혼합물 37℃에서 15분간 가열하고 24% 삼염화초산용액 1ml를 첨가하여 반응을 종결시킨다. 분리된 무기인은 Fiske Subbarow법 [J. Biol. Chem. 66, 375-440(1925)]에 따라 측정하여 효소활성도를 계산하였다.
본 발명에서 제공되는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염은 위산분비에 관여하는 H+/K+-ATP 효소에 대해 강한 억제작용을 가짐으로써 위산분비에 관련된 각종 소화성 궤양치료에 이용될 수 있다. 예로써 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 시험관내 효소활성 저해 결과를 표1에 정리하였다.

Claims (2)

  1. 다음의 구조식(I)로 표기되는 신규한 4-치환티아졸로[5,4-b]피리딘 유도체와 그의 약학적으로 사용가능한 염
    상기 일반식에서 R1은 C1-C6의 저급 알킬기, 치환되거나 비치환된 벤질이고; R2는 수소원자, 히드록시기, C1-C6의 저급 알킬기, C3-C6의 시클로알킬기, C1-C6의 저급 알콕시기, C3-C6의 시클로알콕시기 또는 저급 알킬아민기이고; Q는 NH,O,S등의 원자를 나타내며; 이때에 R3는 수소, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아민기, 또는 치환된 아민기이다
  2. 다음의 일반식(II)로부터 치환 반응에 의한 일반식(I)의 제조하는 방법
    상기 식에서 R1, R2는 특허청구의 범위1항에서 서술한 바와 같고, X는 클로린, 브로민등의 할로겐원자나, 술포네이트등의 반응성기를 나타낸다.
KR1019950002632A 1995-02-14 1995-02-14 신규한 4-치환티아졸로 [5,4-b] 피리딘 유도체 및 이의 제조방법 KR0144697B1 (ko)

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