DK148280B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienothiazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienothiazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK148280B DK148280B DK392778AA DK392778A DK148280B DK 148280 B DK148280 B DK 148280B DK 392778A A DK392778A A DK 392778AA DK 392778 A DK392778 A DK 392778A DK 148280 B DK148280 B DK 148280B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- pyridyl
- general formula
- chloro
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
i 148280
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thienothiazinderivater med den almene formel I
R1 2
j CO-NH-R
OH
hvor A sammen med de to carbonatomer danner en gruppe (a), (b) eller (c) R3
r3_-0( ' euer KX
(a) (b) (c) hvor den punkterede linje betegner den i tilfælde (a) og (c) fore- 1 2 liggende dobbeltbinding, R betegner C^_4~alkyl, R betegner resten af en eventuelt med én eller to C^_4-alkylgrupper substitueret 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyclisk gruppe indeholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående af nitrogen, oxygen og svovl eller en eventuelt med halogen, hydroxy, C^_4-alkyl, tri-fluormethyl eller C^^-alkoxy substitueret phenylgruppe, og R3 betegner halogen, eller farmaceutisk tolerable salte deraf.
Udtrykket "C^_4-alkyl" betegner her ligekædede eller forgrenede mættede carbonhydridgrupper med 1-4 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl eller tert.butyl. Udtrykket "C-L_4-alkoxy" betegner carbonhydridoxygrupper med op til 4 carbonatomer. Udtrykket "halogen" betegner de 4 halogener chlor, brom, fluor og iod. Udtrykket "resten af en eventuelt med én eller to C^_4-alkyl-grupper substitueret 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyclisk gruppe indeholdende 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående af nitrogen, oxygen og svovl" betegner fx 2-thiazolyl, 4-me- 2 148280 thyl-2-thiazolyl, 4,5-dimethyl-2-thiazolyl, 5-methyl-l,3,4-thiadia-zolyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 1,2,4-triazin-3-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-methyl-2-pyridyl, 4-methyl-2-pyridyl, 5-methyl- 2-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl, 4,6-dimethyl-2-pyridyl, 5-isoxa-zolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, 3,4-dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-dime-thyl-4-pyrimidinyl eller 1,2,3,5-tetrazol-5-yl.
En foretrukken klasse af forbindelser med den almene formel I er sådanne, hvor R betegner chlor eller brom, hvorhos chlor især 1 2 foretrækkes. R betegner fortrinsvis methyl. R betegner fortrinsvis 2-thiazolyl, 5-isoxazolyl eller 2-pyridyl. A betegner fortrinsvis gruppen (a) eller c).
Særlig foretrukne forbindelser er 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-(2--pyridylcarbamoyl)-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxid og 6--chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thieno[3,2-e]--1,2-thiazin-l,l-dioxid.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med den almene formel II
R1 (il.
OH
hvor R betegner C1_4-alkyl, og A og B1 har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en amin med den almene formel III
h2n-r2 III
o hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller
b) et reaktivt funktionelt derivat af en syre med den almene formel IV
3 148280 /-v50^1 ι Γ i iv
\ /s. CH
V_Aco S. „
1' CO-NH-R OH
1 2 hvor A, R og R har den ovenfor angivne betydning, cycli-seres, eller
c) en forbindelse med den almene formel V
.SO„ / V %h a ; I v
I ^CO-NH-R2 OH
2 hvor A og R har den ovenfor angivne betydning, alkyleres i 2-stil-ling med et C^_^-alkylhalogenid eller -sulfat, eller
d) en enamin med den almene formel VIII
^YsVRl a : 1 vin '^-Χΐ'Λν^0.ΜΗ.κ2
N
1 2 ^Xr6 5 6
hvor A, Rx og Rz har den ovenfor angivne betydning, og R og R
hver betegner C-^-alkyl eller sammen med nitrogenatomet betegner pyrrolin, pyrrolidin, piperidin, morpholin eller N-(Cn .— .c alkyl)-piperazin, hydrolyseres, hvorefter, om ønsket en vunden forbindelse med den almene formel I omdannes til et farmaceutisk tolerabelt salt.
4 148280
Omsætningen ifølge fremgangsmådevariant a) kan ske i nærværelse eller fraværelse af et inert opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er f.eks. alkoholer såsom ethanol, carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform, chlorbenzen, methylenchlorid eller carbontetrachlorid eller dime-thylformamid eller dioxan. Omsætningen sker fortrinsvis under opvarmning, hvorhos reaktionsblandingens smelte- eller tilbagesvalingstemperatur er særlig foretrukket.
Ifølge fremgangsmådevariant b) af den foreliggende opfindelse cy-cliseres et reaktivt funktionelt derivat af en forbindelse med den almene formel IV. Denne cyclisering sker i nærværelse af en base og fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 0°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis mellem stuetemperatur og 60°C. Egnede baser er især hydrider, amider eller alkaholater af alkalimetaller. Egnede opløsningsmidler er aprote og prote opløsningsmidler såsom alkoholer, f.eks. methanol eller ethanol, ethere, f.eks. dioxan, eller syreamider, f.eks. dimethylformamid. Hensigtsmæssigt udføres cyclise-ringen således, at udgangsforbindelsen med den almene formel IV opløses i opløsningsmidlet, basen tilsættes, og reaktionsblandingen lades henstå i 1 - 4 timer ved stuetemperatur eller opvarmes til en temperatur på op til 60°C. Egnede reaktive funktionelle derivater af forbindelserne med den almene formel IV er især deres C^_4~ alkylestere, f.eks. deres methylester.
Ifølge fremgangsmådevariant c) alkyleres en forbindelse med den almene formel V. Denne alkylering udføres hensigtsmæssigt således, at udgangsforbindelsen med formlen V opløses i et aprot opløsningsmiddel såsom acetonitril, dioxan eller dimethylformamid, omdannes med et alkali-metalamid eller -hydrid til alkalimetalsaltet og omdannes derpå ved behandling med et alkyleringsmiddel, især et alkylhalogenid eller -sulfat, til den tilsvarende forbindelse med den almene formel I. Temperatur og tryk ved denne fremgangsmåde er ikke kritiske, så at reaktionen for nemheds skyld fortrinsvis udføres ved stuetemperatur og atmosfæretryk.
5 148280
Ifølge fremgangsmådevariant d) hydrolyseres en^enamin med den almene formel VIII. Hydrolysen udføres fortrinsvis med en vandig mineralsyre såsom saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre eller svovlsyre eller med trifluoreddikesyre, hvorhos der arbejdes ved en temperatur mellem 50°C og reaktionsblandingens kogepunkt, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogepunkt. Ved denne hydrolyse tjener syren samtidig som opløsningsmiddel.
Udgangsforbindelserne til fremgangsmåden ifølge variant a) kan fremstilles ud fra kendte produkter på i og for sig kendt måde.
Især kan de syntetiseres ifølge nedenstående· reaktionsskemaer og ifølge de specifikke angivelser i eksemplerne. Reaktionsskema I angår forbindelser, hvor A betegner gruppen (a), reaktionsskema II angår sådanne forbindelser, hvor A betegner gruppen (b), og reaktionsskema III angår sådanne forbindelser, hvor A betegner gruppen (c) .
Reaktionsskema I.
6 148280 SO-j-Na /s^
R3_/^T « R3~\11 X
\g Hal 's -^'^Hal \ ^ ^ R3^yS°2-C1 ' Hal l 1 ,· /^SO^NH-R1
R3-^ |T XIII
Xg^^COOH
I 1
E3__^_S02-NH-R
\s COOR
V R1
R -V I j IID
\ Js,
j COOR
OH
(II, hvor A betegner gruppen (a))
Reaktionsskema II. ^"^O-R
7 148280
( J
COOR
^ 4
NH-CO-R
S XVI
V^'-C OOR
^ Ί /W“2
S XVII
N^^-COOR
lA
h^S02-ci s XVI11
COOR
K^^SO -NH-CH -COOR
( I XIX
X^T^COOR
r3 X<s°2'h
/ I i XXI
\cOOR
I l
R3 ,[ °H
WS02-/El CCa
I rooR OH
(II, hvor A betegner gruppen (b)) 8 148280
Reaktions skema III. c^^ci
Hal —'£ I XXII
''’J^COOH
/ SO^Na
Hal—/ Jj XXIII
COOH
/S^VS03K
Hal —/ j XXIIIA
COOH
^/S02C1
Hal il XXIX
^Acocl i S02C1
™-\X
COOR
S^J^-SO 2NHCH 2 COOR Hal-—/ Jj XXXI
'-^Nioor j O-
Hal-<^J^ XXXII
^ ^OOR
J/°H ! - <CC ”
^ COOR
i
OH
(II, hvor A betegner gruppen (c)) 9 148280
Lavere alkylestere af syrer med den almene formel IV, som er anvendelige som udgangsforbindelser til fremgangsmådevariant b), kan f.eks. fremstilles ved, at en amin med den almene formel III omsættes med chloracetylchlorid, og det vundne produkt med den almene formel 0 R2-NH-c!-CH2-C1 2 hvor R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel XIV. Andre reaktive funktionelle derivater af syrer med den almene formel IV kan fremstilles på i og for sig kendt måde ud fra de vundne estere.
Udgangsforbindelser med den almene formel V, som er anvendelige til fremgangsmådevariant c), kan f.eks. fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel XXI, XXVIII eller XXXII med en amin med den almene formel III.
Fremstillingen af udgangsforbindelser til fremgangsmåde d) kan ske ifølge følgende reaktionsskema IV:
Reakt ions skema IV.- ίο 148280 fYY’ νΛΛ il 0 i ^^soa^R1 \ Jk J* r * v R5 R.
4 R1 ____ .SOo / OCX 2
Γ CO-NH-R N
/5\6
Forbindelserne med den almene formel I er sure og kan med tilsvarende baser danne farmaceutisk tolerable salte. Egnede baser er f.eks. alkalimetaller såsom lithium, natrium eller kalium, jord-alkalimetaller såsom magnesium eller calcium samt aminer såsom triethanolamin, diethylaminoethanol, triethylamin, trimethylamin eller diethylamin. Forbindelser med den almene formel I med en 2 basisk heterocyclisk gruppe R kan også danne farmaceutisk tolerable syreadditionssalte med stærke syrer, hvortil især kan anvendes mineralsyrer såsom saltsyre.
Forbindelserne med den almene formel I samt deres salte har en an-tiinflammatorisk, analgetisk og antirheumatisk virkning. Disse værdifulde farmakologiske egenskaber kan bestemmes under anvendelse af standardmetoder, f.eks. ved den kendte kaolin-poteødemtest (på rotten). Ved denne test induceres i rottens højre bagpote ved u U8280 intradermal injektion af 0,1 ml af en 10%'s kaolinsuspension (bolus alba) en akut lokal betændelse. Den substans, som skal undersøges, administreres ad oral vej, og de følgende parametre bestotimes: 1. Potens diameter i mm (som udtryk for betændelsens styrke), 2. Trykket (i g) på poten (til bestemmelse af smertetærsklen).
En halv time før og 3 1/2 time efter kaolininjektionen administreres det stof, som skal undersøges, og 4 timer efter kaolininjektionen måles de ovenfor angivne parametre. Den ødemhæmmende virkning angives i procent, baseret på forskellen mellem ødemintensiteten mellem ubehandlede dyr og dyr behandlet med det stof, som skal undersøges, og den antinoziceptive virkning gennem den procentvise forhøjelse af smertetærsklen.
Ved den ovenfor beskrevne test er anvendt dels 3 forbindelser med formlen I, dels 2 forbindelser, der er repræsentative for de i dansk patentansøgning nr. 3811/75 og 769/76 beskrevne forbindelser. Forsøgsresultaterne er sammenfattet i nedenstående tabel; for hver forbindelse er der anvendt stigende dosering, og for hver forbindelse er angivet den mindste dosis, som fremkalder signifikant ødemhæmning eller virker signifikant analgetisk.
12 148280
Tabel I
Forbindelser med Dosis, Ødem- Forhøjel- LD5o formlen I mg/kg hæm- se af mg/kg per- ning, smerte- peroralt % tærsklen, oralt o - — i - - -
CH
C1 s S02-h' 3 0,1 10 30 I I J 0,3 25 45 1 31 98 > 5000 OH 0 3 37 129 ^0--..χΟΗ3 0,3 20 97
T C. W
I 1 1 33 129 ux SrS^YNVNNi] -3* 31 119 > 500° °H ° kJ 10 42 179 “ 07Ί i ie |T—3 0,3 15 42
BrAsJLÅv^NV% 1 21 80 XX XJ 3 115 160 ^ io m l83 _S0J8'CH3 3 33 63 [I li j NH ^N10 43 135 1000 'Ϋ ) 30 5U 152 OH 0
Eksempel 9, ans. nr. 3811/75 _____ _ _______ . ^ ~ - - ------------ .....* SO'* ^CH-3 3 27 4 «-< 2tJ 3 ,Ν. J cx Qnn CVv-// ” " " OH 0
Eksempel 1, ans. nr. 3811/75 13 148280
Tabel I fortsat OU, 3” * A.-Ø
Eksempel 1, ans. nr. 769/76 __________ S0? OH-, 3 2 25 [XI o 10 12 63 7 Ni 30 24 68 0 ^ NH —I S —
Eksempel 2, ans. nr. 769/76
Det fremgår af de opnåede resultater, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udmærker sig i forhold til de tidligere beskrevne forbindelser ved i væsentligt mindre doser at have signifikante virkninger og klart ringere toxici-tet. Forbindelserne med formlen I har især fremragende analgetiske egenskaber, hvorved de på særdeles fordelagtig måde adskiller sig fra den kendte teknik.
Forbindelserne med den almene formel I besidder kvalitativt en lignende virkning som phenylbutazon, som er kendt for sin terapeutiske anvendelse og sine terapeutiske egenskaber. Desuden hæmmer de, som det kan vises i en tilsvarende standardtest, blodpladeaggrega-tionen og har derfor også antithrombotiske egenskaber.
14 148280
Forbindelserne med den almene formel I kan hos mennesker administreres oralt i en daglig dosis på 1 - 100 mg, fortrinsvis 2 - 10 mg.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1.
0,4 g (1,29 millimol) 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-methoxycarbonyl--2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid og 0,18 g (1,94 millimol) 2-aminopyridin opvarmes i 45 ml absolut xylen under nitrogen i 16 timer til tilbagesvaling. Der lades afkøle til stuetemperatur, og produktet bringes til udkrystallisering ved rivning. Det opbevares natten over i kulden. De udfældede krystaller frasuges og omkrystalliseres af dioxan. Herved fås 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3--(2-pyridylcarbamoy1)-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid med smeltepunkt 239 - 241°C (sønderdeling).
Det i dette eksempel anvendte udgangsmateriale fremstilles som følger: 59 g (1,48 mol) natriumhydroxid opløses i 637 ml vand. Opløsningen opvarmes til 90°C, hvorefter 290,7 g (1,48 mol) 2,5-dichlorthio-phen-3-carboxylsyre tilsættes og opløses under omrøring. Til opløsningen sættes 156 g (1,50 mol) natriumhydrogensulfit opløst i 430 ml vand, og der indstilles med ca. 167 ml 30%'s natriumhydroxidopløsning til pH-værdi 7,5 - 7,7. Til den klare opløsning sættes 12 g (0,12 mol) fint formalet kobber(I)chlorid, hvorefter der koges under tilbagesvaling i 24 timer. Der suges varmt fra kobberoxidet, og filtratet syrnes med 400 ml koncentreret saltsyre og afkøles til 5°C. Det udfældede bundfald frasuges uden eftervask og tørres i vakuum ved 110°C til konstantvægt. Derpå udkoges 3 gange med hver gang 500 ml methylenchlorid. Remanensen tørres ved 70°C i vakuum. Herved fås natriumsaltet af 5-chlor-2-sulfothiophen-3-carboxylsyre.
129 g (0,488 mol) af natriumsaltet af 5-chlor-2-sulfothiophen-3--carboxylsyre opløses varmt i en opløsning af 84,7 g (1,523 mol) kaliumhydroxid i 430 ml vand, der syrnes med 130 ml koncentreret 15 148280 saltsyre til pH-værdi 1 og afkøles langsomt til 5°C. Det udfældede bundfald frasuges uden eftervask. Filtratet inddampes til 220 ml og afkøles atter til 5°C. Det udfældede bundfald frasuges, forenes med det ovenfor vundne produkt og tørres i vakuum ved 110°C. Herved fås kaliumsaltet af 5-chlor-2-sulfothiophen-3-carboxylsyre.
25 g (0,089 mol) af kaliumsaltet af 5-chlor-2-sulfothiophen-3-carboxyl-syre suspenderes under omrøring i 100 ml phorphoroxychlorid. Til suspensionen sættes 39 g (0,187 mol) phosphorpentachlorid, og derpå omrøres i 3 timer ved 95°C. Der afkøles derpå til 10°C og suges fra udfældede uorganiske salte. Filtratet inddampes så meget som muligt i vakuum og optages til fjernelse af eventuelt tilstedeværende uorganiske salte i 200 ml absolut chloroform og filtreres. Opløsningsmidlet afdampes, hvorved der som remanens vindes en ikke krystalliserende olie. Herved fås 5-chlor-2-chlorsulfonylthiophen-3-carboxyl-syrechlorid.
21 g (0,075 mol) 5-chlor-2-chlorsulfonylthiophen-3-carboxylsyre-chlorid opløses i 210 ml absolut chloroform, hvorefter der tilsættes 3.6 g (0,113 mol) absolut methanol og koges under tilbagesvaling indtil afslutning af HCl-udviklingen (ca. 4 timer). Efter afdampning af opløsningsmidlet fås som remanens en ved afkøling udkrystalliserende olie, som uden videre rensning kan forarbejdes. Herved fås 5-chlor-2--chlorsulfonylthiophen-3-carboxylsyremethylester.
18.6 g (0,068 mol) 5-chlor-2-chlorsulfony.lthiophen-3-carboxylsyre-methylester og 17 g (0,135 mol) glycinmethylester-hydrochlorid omrøres i 190 ml absolut pyridin i 6 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes derpå i vakuum. Remanensen fordeles mellem 150 ml 2N saltsyre og 400 ml ether, den organiske fase fraskilles, og den vandige fase udrystes 3 gange med hver gang 100 ml ether. De forenede organiske faser tørres med natriumsulfat, omrøres med aktivt kul, filtreres og inddampes. Den olieagtige rema-nens bringes til krystallisation med ether, frasuges og digereres med lidt iskoldt ether. Herved fås 5-chlor-2-(N-methoxycarbonylmethyl)-sulfamoylthiophen-3-carboxylsyremethylester med smeltepunkt 95 -97°C.
10.6 g (0,0693 gramatom) natrium opløses i 100 ml absolut methanol. Opløsningen inddampes i vakuum og opvarmes derpå i vakuum i 1 time 16 148280 til 100°C. 10,6 g (0,033 mol) 5-chlor-2-(N-methoxycarbonylmethyl)-sulfamoyl-thiophen-3-carboxylsyremethylester opløses i 75 ml absolut benzen, til opløsningen sættes det ovenfor fremstillede natri-ummethylat opslæmmet i 33 ml absolut benzen, og der omrøres i 6 timer ved 60°C. Derpå hældes ud på 150 ml 2N saltsyre og 100 g is og udrystes 3 gange med hver gang 200 ml methylenchlorid. De forenede organiske faser udrystes 3 gange med hver gang 100 ml 10%'s natriumacetatopløsning, hvorhos de vandige faser hver gang tilbagerystes med lidt methylenchlorid. Derpå ekstraheres de organiske faser 5 gange med hver gang 150 ml 10%'s natriumcarbonatopløsning, hvorhos de vandige faser hver gang tilbagerystes med lidt methylenchlorid. De forenede vandige faser syrnes med koncentreret saltsyre til pH-værdi 1, og derpå ekstraheres det udfældede produkt 3 gange med hver gang 200 ml methylenchlorid. De forenede organiske faser tørres med natriumsulfat, omrøres med aktivt kul, filtreres og inddampes, hvorved produktet udkrystalliserer. Herved fås 6--chlor-4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2H-thieno[3,2-e]”1/2-thiazin-l,1--dioxid med smeltepunkt 178 - 179°C.
1,9 g (6,43 millimol) 6-chlor-4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2H--thieno[3,2-e]-lf2-thiazin-l,1-dioxid opløses i 19 ml absolut dimethylformamid og afkøles til 0°C. Derpå tilsættes 0,56 g (13,5 millimol) 58%'s natriumhydr-id suspens ion i farveløs olie, som ved vask 2 gange med hver gang 10 ml absolut benzen er befriet for olie, og der omrøres ved 0°C i 2 timer. Derpå tilsættes 1,0 g (7,07 millimol) methyliodid således, at temperaturen ikke overstiger 10°C, og derpå omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen fordeles mellem 100 ml 2N saltsyre og 200 ml methylenchlorid. Faserne adskilles, og den vandige fase udrystes med 50 ml methylenchlorid. De forenede organiske faser tørres med natriumsulfat, omrystes med aktivt kul, filtreres og inddampes. Den som remanens vundne olie bringes til krystallisation med methanol. Produktet frasuges og digereres med lidt methanol. Herved fås 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-methoxy-carbonyl-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid med smeltepunkt 173 - 174°C.
17 148280
Eksempel 2.
0,4 g (1,29 millimol) 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-methoxycarbonyl--2H-thieno[3,2-e]”1/2-thiazin-l>1-dioxid opvarmes sammen med 0,19 g (1,94 millimol) 2-aminothiazol i 45 ml absolut xylen under en nitrogenatmosfære i 16 timer til tilbagesvaling. Der lades afkøle til stuetemperatur, og produktet bringes ved rivning til udkrystallisation og opbevares natten over i kulden. De udfældede krystaller frasiitges og omkrystalliseres af ethanol. Herved fås 6-chlor--4-hydroxy-2-methyl-3-(2-thiazolcarbamoyl)-2H-thieno[3,2-e]-1,2--thiazin-1,1-dioxid med smeltepunkt 136 - 138°C (sønderdeling).
Eksempel 3.
2,59 g 6-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-thieno[3,2-e]-l,2--thiazin-1,1-dioxid og 1,8 ml pyrrolidin opløses i 20 ml benzen.
Efter tilsætning af 3 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat opvarmes under tilbagesvaling med en vandudskiller, indtil der er opsamlet 0,2 ml vand. Der inddampes til tørhed og tørres i højvakuum, og remanensen optages med lidt benzen og fortyndes med diethylether og hexan. Ved -25°C krystalliserer kubiske og'rødbrune krystaller af 6-chlor-2-methyl-4-(1-pyrrolidino)-2H-thieno[3,2-e]-1,2--thiazin-1,1-dioxid med smeltepunkt 150 - 151,5°C.
En opløsning af 1,34 g 6-chlor-2-methyl-4-(1-pyrrolidino)-2H--thieno[3,2-e]“1,2-thiazin-l,1-dioxid og 0,8 ml triethylamin i 25 ml af en blanding af tetrahydrofuran og benzen (4:1) dryppes i løbet af 1 time til en omrørt og til -10°C afkølet blanding af 0,5 g phosgen, 6 ml benzen og 3 ml tetrahydrofuran. Der lades henstå i 15 timer ved -25°C,. opvarmes til 20°C, og der tilsættes dråbevis i løbet af 30 minutter under omrøring en opløsning af 0,64 g 2-aminopyridin og 0,8 ml triethylamin i 5 ml tetrahydrofuran.
Der opvarmes i yderligere 2 timer under tilbagesvaling, hældes ud på isvand og ekstraheres med methylenchlorid, og den organiske fase inddampes til tørhed, og remanensen chromatograferes på sili-cagel. Efter eluering med methylenchlorid/ethylacetat (9:1) krystalliseres 6-chlor-2-methyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)-4-(1-pyrrolidino) -2H-thieno[3,2-e]-l,2-thiazin-l, 1-dioxid efter inddampning af diethylether som gule hexagonale krystaller med smeltepunkt 167,5 - 168°C.
18 148280 0,5 g 6-chlor-2-methyl-3-(2-pyridyl-carbamc>yl)-4-(1-pyrrolidino) --2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid opvarmes i 15 ml 2N saltsyre i 15 minutter under tilbagesvaling. Hoveddelen af saltsyren afdampes i vakuum, remanensen hældes ud i en phosphatpufferopløsning med pH-værdi 6 og ekstraheres flere gange med methylenchlorid. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og den faste gule remanens omkrystalliseres af dioxan. Herved fås 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3--(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thieno[3,2-e!-1,2-thiazin-l,1-dioxid i form af et gult krystalpulver med smeltepunkt 238 - 239°C.
Eksempel 4.
I en 4 liters kolbe anbringes en blanding af 1230 g (10,6 mol) chlorsulfonsyre og 1000 g (8,45 mol) thionylchlorid og afkøles på et isbad til 5°C. Derpå tildryppes forsigtigt 647 g (4,23 mol) 2.5- dichlorthiophen så langsomt, at reaktionsblandingens temperatur ikke overstiger 7°C. Herved indtræder en kraftig gasudvikling. Efter afslutning af tilsætningen omrøres reaktionsopløsningen i 1,5 timer ved 15°C. Derpå hældes den vundne, let rødlige opløsning forsigtigt ud på is. Den således vundne blanding omrøres i endnu nogle minutter, og større stykker af det krystallinsk udfældede sulfochlorid udrives. Efter fjernelse af overskydende is frasuges bundfaldet, vaskes med destilleret vand og udpresses. Det således vundne rå, rødlige sulfochlorid optages i 4000 ml methylenchlorid, og opløsningen tørres med vandfri magnesiumsulfat. Udfældes sulfo-chloridet efter sønderdelingen med is som en olie, ekstraheres den vandige fase med methylenchlorid, og der gås frem som beskrevet. Efter inddampning af den klare methylenchloridfase fås en rødlig olie, som befries for resterende opløsningsmiddel ved vand-strålepumpen og derpå anbringes i fryseren (-20°C). Derved fås 2.5- dichlorthiophen-3-sulfonsyrechlorid i form af grove krystaller, som uden yderligere rensning kan anvendes i det næste trin.
Efter omkrystallisation af petroleumsether har produktet smeltepunkt 25 - 27°C.
533 g (2,12 mol) 2,5-dichlorthiophen-3-sulfonsyrechlorid opløses i 3500 ml absolut chloroform i en 4 liters kolbe. Der tilledes derpå under omrøring ved 20°C tørt.methylamin så længe, at opløsningen reagerer basisk med et fugtigt indikatorpapir. Opløsningen omrøres i endnu 1-1 1/2 time ved stuetemperatur, ekstraheres 19 1A8280 derpå i en skilletragt flere gange med 0,5N saltsyre, tørres med vanfri natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den således vundne olie henstilles i dybfryseren, hvor den krystalliserer. Til rensning omkrystalliseres det således vundne produkt af 1500 ml car-bontetrachlorid og tørres i et vakuumtørreskab ved 40°C. Herved fås 2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsyremethylamid med smeltepunkt 59 - 61°C.
250 g (1,016 mol) 2,5-dichlor-thiophen-3-sulfonsyremethylamid opløses i en 4 liters kolbe i 1500 ml absolut ether, apparaturet skylles med tørt nitrogen, og der tildryppes langsomt en opløsning af 2,54 mol n-butyllithium i 2200 ml ether under omrøring og bevarelse af nitrogenskylningen i 1 time. Opløsningen opvarmes derved til kogning, og der udfældes et hvidt bundfald, der efterhånden begynder at antage en grå farvetone. Opløsningen koges under tilbagesvaling i 5 timer efter afslutning af butyllithiumtilsætningen, og efter afkøling til ca. 25"C ledes linder opretholdelse af omrøringen i L/2 time tørt carbondioxid ind i suspensionen.
Derpå hældes suspensionen ud på 2000 ml vand, og der tilsættes koncentreret saltsyre så længe, at den vandige fase reagerer stærk surt. Derpå fraskilles den etheriske fase, som indeholder udgangs- og slutproduktet, i en skilletragt, og den vandige fase ekstraheres derpå med ether. De forenede etherfaser ekstraheres 3 gange med hver gang 300 ml 5%'s natriumhydrogencarbonatopløs-ning. De forenede natriumhydrogencarbonatfaser syrnes med koncentreret saltsyre (pH-værdi 1-2) og ekstraheres med 4000 ml ether. Etherfasen tørres med vandfri magnesiumsulfat og inddampes.
Den rå, let gulligt farvede carboxylsyre krystalliserer derved straks. Det vundne produkt omkrystalliseres af iseddike til rensning. Herved får 5-chlor-3-methylsulfamoylthiophen-2-carboxylsyre.
90 g (0, 352 mol) finpulveriseret 5-chlor-3-xtiethylsulfamoylthiophen-2--carboxylsyre suspenderes under omrøring i en 4 liters kolbe i 1500 ml absolut chloroform. Derpå tilsættes 85,17 g (0,41 mol)' phosphor-pentachlorid, og opløsningen opvarmes til 35°C. Efter ca. 15 minutter opstår en klar opløsning. Højere temperaturer skal ubetinget undgås, da udgangsproduktet ellers ringsluttes. Efter i alt 20-30 minutters omrøring slukkes for varmen, tildrypnings-tragten indsættes, og til opløsningen dryppes 250 ml absolut methanol. Efter afslutning af methanoltilsætningen koges opløsningen 10 minutter under tilbagesvaling og lades derpå afkøle. I en 20 148280 skilletragt ekstraheres chloroformfasen flere gange med lidt 5%'s natriumhydrogencarbonatopløsning, vaskes med vand, tørres med vandfri natriumsulfat og inddampes derpå i vakuum. Ved rivning af den vundne olie krystalliserer den. Det således vundne råprodukt omkrystalliseres af methanol til rensning. Herved fås 5-chlor-3--methylsulfamoylthiophen-2-carboxylsyremethylester med smeltepunkt 103 - 104°C.
9,7 g (0,2224 mol) af en 55%'s natriumhydridsuspention i farveløs olie vaskes på en glassinternutsch med absolut benzen og suspenderes i en 1 liters kolbe under nitrogenatmosfære i 70 ml absolut dimethylformamid. Derpå tildryppes under omrøring 60 g (0,2224 mol) 5-chlor-3-methylsulfamoylthiophen-2-carboxylsyremethylester °P-løst i 525 ml absolut dimethylformamid ved 0°C i løbet af 1 time.
Derpå orarøres i 20 minutter, og derefter tildryppes i løbet af 2 timer en opløsning af 44,5 g (0,2224 mol) iodeddikesyremethylester i 65 ml absolut dimethylformamid ved 0 - 5°C under afkøling. Opløsningen omrøres nu så længe ved stuetemperatur, at et befugtet indikatorpapir viser neutral reaktion. Derpå afdestilleres dimethyl-formamidet i vakuum (ca. 1 mm Hg), og remanensen fordeles mellem 400 ml 0,5N saltsyre og 400 ml methylenchlorid. Methylenchloridfasen fraskilles i en skilletragt, den vandige fase ekstraheres med lidt methylenchlorid, og de forenede organiske faser udrystes 2 gange med hver gang 150 ml 5%'s natriumhydrogencarbonatopløsning. Derpå tørres methylenchloridfasen med vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum. Herved fås en krystallinsk remanens, som renses ved omkrystallisation af methanol. Herved fås 5-chlor-3-(N--methoxycarbonyl-N-methyl)sulfamoylthiophen-2-carboxylsyremethyl-ester med smeltepunkt 103 - 104°C.
170 ml absolut methanol anbringes i en 0,5 liters kolbe, og denne skylles med tør nitrogen. Derpå tilsættes under omrøring i portioner 3,53 g natrium (0,145 mol). Natriummets totale opløsning afvikles, hvorpå der afkøles til ca. 30°C, og derpå tilsættes under omrøring 50 g (0,146 mol) 5-chlor-3-(N-methoxycarbonyl-N-methyl)sulfamoylthio-phen-2-carboxylsyremethylester. Suspensionen cmrøres i 15 minutter ved 30°C og opvarmes derpå forsigtigt til kogning. Derved opstår en klar orangefarvet opløsning. Kogningen opretholdes så længe, at al udgangsmaterialet ifølge tyndtlagschromatogram er omsat (varighed ca. 25 - 35 minutter). Efter afkøling til ca. 45°C hældes ud på 200 g is/300 ml 2N saltsyre, hvorved produktet udfælder. I en skilletragt udrystes den vundne vandige suspension flere gange med 21 148280 2 gange 400 ml methylenchlorid. De forenede methylenchloridfaser ekstraheres 2 gange med hver gang 150 ml 10%'s natriumacetatopløsning og udrystes derpå 3 gange med hver gang 100 ml 10%'s natrium-carbonatopløsning. De forenede natriumcarbonatfaser vaskes med lidt methylenchlorid og syrnes med koncentreret saltsyre under kraftig omrøring til pH-værdi 1-2. Den vandige fase, som indeholder det udfældede slutprodukt, ekstraheres 2 gange med hver gang 500 ml methylenchlorid. De forenede methylenchloridfaser tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Herved fås 6-chlor-4-hydroxy-2-me-thyl-3-methoxycarbonyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid i form af gule, kornede krystaller, som efter digerering i lidt kold methanol, afsugning og tørring i vakuumtørskabet ved 70°C er rene nok til den videre omsætning. Til elementaranalyse omkrystalliseres en lille mængde af benzen og viser et smeltepunkt på 200 -203°C (sønderdeling).
11 g (0,0355 mol) 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-methoxycarbonyl--2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid sættes under omrøring til 1200 ml absolut xylen i en 2 liters kolbe. Derpå tilsættes 4,42 g (0,0469 mol) 2-aminopyridin, og opløsningen koges derpå under tilbagesvaling, til alt udgangsprodukt ifølge tyndtlags-chromatogram er omsåt (varighed ca. 4 timer). Under tilbagesvalingskogningen ledes en svag nitrogenstrøm igennem, for at føre den dannede methanol ud. Efter fuldendt omsætning lades afkøle til ca. 120°C, der tilsættes aktivt kul og koges endnu en gang kort op. En varmtvandstragt fyldes med glycerol og forvarmes til 120°C, og den 120°C varme reaktionsopløsning filtreres derpå over denne tragt. Når opløsningens temperatur er sunket til 70°C, rives den, hvorefter der begynder at udskilles små orange krystaller. Efter afkøling opbevares opløsningen i endnu 12 timer i fryseboks (-5°C), og det udfældede bundfald frasuges og vaskes med xylen. Der tørres i vakuum (1 mm Hg, 120°C, 2 timer). Herved fås 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thieno[2,3--e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid i form af orange til gule krystaller, smeltepunkt 225 - 230°C (sønderdeling).
Eksempel 5.
268,5 g (0,78 mol) fint pulveriseret natriumsalt af 2,5-dibrom-thiophen-3-sulfonsyre opslæmmes i 400 ml phorphoroxychlorid, der 22 148280 tilsættes 171 g (0,82 mol) phosphorpentachlorid og opvarmes i 2 1/2 time til 90°C. Derpå inddampes kraftigt i vakuum, og remanensen hældes ud på 600 g is og ekstraheres 3 gange med hver gang 250 ml chloroform, den organiske fase vaskes 2 gange med hver gang 100 ml vand, tørres og inddampes. Den som remanens vundne mørke olie består af 2,5-dibromthiophen-3-sulfonsyrechlorid, som er rent nok til den videre omsætning.
150 g (0,44 mol) 2,5-dibromthiophen-3-sulfonsyrechlorid opløses i 500 ml absolut chloroform. Der ledes tør methylamin til opløsningen ved 20 - 25°C så længe,* at et befugtet pH-papir reagerer basisk med opløsningen. Efter yderligere omrøring i 1 time ekstraheres reaktionsblandingen flere gange med 0,5N saltsyre og vaskes med vand, og den organiske fase tørres over natriumsulfat. Efter inddampning af den organiske fase i vakuum fås en krystallinsk remanens, som digereres med lidt diisopropylether. Herved fås N-methyl-2,5-dibromthiophen-3-sulfonamid med smeltepunkt 100 -104°C.
Til en opløsning af 33,5 g (0,1 mol) N-methyl-2,5-dibromthiophen--3-sulfonamid i 520 ml absolut ether tildryppes ved stuetemperatur en opløsning af N-butyllithium» fremstillet ud fra 223 ml ether, 24,3 g N-butylbromid og 4,4 g lithium. Opløsningen omrøres i endnu 2 timer ved stuetemperatur, og der indledes derpå tørt carbondioxid. Reaktionsblandingen hældes ud på vand, etherfasen fraskilles, den vandige fase syrnes med saltsyre, og produktet ekstraheres med ether. Efter inddampning af den tørrede etherfase fås som remanens et krystallinsk produkt, som digereres med benzen. Herved fås 5-brom--3-N-methylsulfamoylthiophen-2-carboxylsyre med smeltepunkt 165 -185°C.
30,0 g (0,1 mol) 5-brom-3-N-methylsulfamoylthiophen-2-carboxylsyre opslæmmes i 400 ml absolut chloroform, og under afkøling tilsættes ved 5 - 10°C 24,2 g (0,11 mol) phosphorpentachlorid. Så snart der er opstået en klar opløsning, omrøres i yderligere 20 minutter ved 10°C, og derpå tildryppes 100 ml absolut methanol. Der koges i 10 minutter under tilbagesvaling, og derpå ekstraheres opløsningen med natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres og inddampes. Den som remanens vundne olie rives med methanol. Herved fås 5-brom-3-N-me-thylsulfamoylthiophen-2-carboxylsyremethylester med smeltepunkt 114 - 117°C.
148280 23
Til en suspension af 2,52 g (0,105 mol) natriumhydrid i 12 ml absolut dimethylformamid dryppes ved 0°C en opløsning af'31,4 g (0,1 mol) 5-brom-3-N-methylsulfamoylthiophen-2-carboxylsyremethylester i 160 ml absolut dimethylformamid. Der omrøres i yderligere 1 time ved 0 - 2°C, og derpå tildryppes ved 0 - 5°C en opløsning af 16,1 g (0,105 mol) bromeddikesyremethylester i 20 ml absolut dimethylformamid og omrøres i endnu 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen inddampes i vakuum, remanensen fordeles mellem methylen-chlorid og 2N saltsyre, og den organiske fase fraskilles, vaskes med bicarbonatopløsning og vand, tørres og inddampes. Den krystallinske remanens digereres med lidt carbontetrachlorid. Herved fås 5-brom-3-(N-methoxycarbonylmethyl-N-methyl)sulfamoylthiophen-2--carboxylsyremethylester med smeltepunkt 98 - 101°C.
Til 15 ml af en methanolisk opløsning af en 100-del mol natrium-methylat tilsættes portionsvis under omrøring 3,86 g (0,01 mol) 5-brom-3- (N-methoxycarbonylmethyl-N-methyl) sulfamoylthiophen-2--carboxylsyremethylester, der omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter og opvarmes derpå i 20 minutter til tilbagesvaling. Opløsningen hældes ud på is og 2N saltsyre, og produktet ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med 10%’s natriumacetatopløsning og ekstraheres derpå med 10%1 s natriumcarbonatop-løsning. Natriumcarbonatopløsningen syrnes med saltsyre, og det udfældede produkt udrystes med methylenchlorid. Efter inddampning af den tørrede organiske fase fås et krystallinsk produkt, som digereres med lidt methanol. Herved fås 6-brom-4-hydroxy-2-methyl--3-methoxycarbonyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid med smeltepunkt 196 - 201°C.
3,54 g (0,01 mol) 6-brom-4-hydroxy-2-methyl-3-methoxycarbonyl--2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxid koges i 6 timer under tilbagesvaling sammen med 1,42 g (0,015 mol) 2-aminopyridin i 150 ml absolut xylen. Der lades afkøle til stuetemperatur, og det udfældede råprodukt omkrystalliseres af dioxan. Herved fås 6-brom--4-hydroxy-2-methyl-3-(2-pyridylcarbamoyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,2--thiazin-1,1-dioxid med smeltepunkt 232 - 235°C.
24 148280
Eksempel 6.
40 g (0,2 mol) 4-acetylamino-3-thiophencarboxylsyremethylester opløses i 1 liter absolut chloroform, hvorefter der ved 20 - 25°C inden for 20 minutter tildryppes en opløsning af 27 g (0,2 mol) sulfurylchlorid i 100 ml absolut chloroform. Derefter koges under tilbagesvaling i 1 time. Den vundne brunlige opløsning afkøles, og ved 10°G tilsættes 1 liter isvand. Den organiske opløsning vaskes derpå med 200 ml 5%'s natriumbicarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum til tørhed. Den olieag-tige remanens rives med 100 ml ether, hvorved krystallisationen indtræder. Produktet isoleres ved sugefiltrering og omkrystalliseres af ethylacetat; herved fås 4-acetylamino-5-chlor-3-thiophen-carboxylsyremethylester med smeltepunkt 119 - 121°C. Det etheriske filtrat og moderluden fra omkrystallisationen af ethylacetat forenes og inddampes til tørhed, og den som remanens vundne olie chromatograferes på 300 g silicagel med methylenchlorid/ethylace-tat (4:1) som elueringsmiddel. Herved fås en yderligere mængde 4-acetylamino-5-chlor-3-thiophencarboxylsyremethylester med smeltepunkt 119 - 121°C.
35 g 4-acetylamino-5-chlor-3-thiophencarboxylsyremethylester koges sammen med 350 ml 5N hydrogenchloridopløsning i absolut methanol i 30 minutter ved tilbagesvaling. Den mørkt farvede opløsning behandles derpå på sædvanlig måde med aktivt kul, frafiltreres og inddampes i vakuum til tørhed. Den krystallinske remanens opløses derpå i 180 ml absolut methanol ved stuetemperatur, og til den vundne opløsning sættes under stadig omrøring 1400 ml absolut ether i portioner. Efter 30 minutters afkøling i isbad isoleres det udkrystalliserede, næsten farveløse produkt ved sugefiltrering, vaskes med ether og tørres 1 time i luften. Herved fås 4-amino-5-chlor--3-thiophencarboxylsyremethylester-hydrochlorid, som sønderdeles mellem 120°C og 140°C. Dette hydrochlorid kan uden yderligere rensning anvendes i næste trin.
22,8 g (0,1 mol) 4-amino-5-chlor-3-thiophencarboxylsyremethylester--hydrochlorid suspenderes i 100 ml 36%'s saltsyre. Ved -10°C tildryppes inden for 10 minutter en opløsning af 7,25 g (0,105 mol) natriumnitrit i 20 ml vand under reaktionsblandingens overflade.
25 148280
Der lades efterreagere i 30 minutter ved -10°C og tilsættes derpå en blanding, som umiddelbart før er fremstillet ud fra 150 ml 30%'s svovldioxidopløsning i iseddike og en opløsning af 7,5 g købber(II)chlorid i 10 ml vand. Blandingen omrøres videre i 1 time ved 0 - 5°C og i 3 timer ved stuetemperatur og hældes derpå ud på 2 liter isvand. Det udkrystalliserede produkt isoleres ved sugefiltrering og opløses i 800 ml toluen. Toluenopløsningen vaskes med vand, med en natriumbicarbonatopløsning og til slut atter med vand. Efter tørring over natriumsulfat og inddampning under reduceret tryk rives den som remanens vundne olie med lidt hexan og lades henstå natten over i dybfryser. Herved fås 3-methoxycar-bonyl-5-chlorthiophen-4-sulfochlorid i form af næsten farveløse krystaller, smeltepunkt 65 - 67°C. Ved omkrystallisation af hexan forhøjes smeltepunktet til 67 - 68°C.
Til en opløsning af 16,5 g (0,06 mol) 3-methoxycarbonyl-5-chlor-thiophen-4-sulfochlorid i 300 ml absolut pyridin tilsættes inden for 5 minutter ved 10 - 15°C 7,5 g (0,06 mol) glycinmethylester--hydrochlorid. Reaktionsblandingen omrøres derpå i 4 timer ved 25°C og inddampes derpå til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i methylenchlorid, og opløsningen udrystes med iskold 2N saltsyre.
Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, og den som remanens vundne olie chromatograferes på 350 g silica-gel med methylenchlorid/ethylacetat (4:1) som elueringsmiddel. De homogene fraktioner forenes og inddampes, og remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid/hexan. Herved fås N-(3-methoxycar-bonyl-5-chlorthiophen-4-sulfonyl)glycinmethylester med smeltepunkt 68 - 70°C.
En opløsning af 1,15 g (0,05 mol) natrium i 24 ml methanol inddampes i vakuum og derpå i højvakuum til tørhed, og remanensen overhældes med 240 ml absolut toluen. Derpå tilsættes 8,2 g (0,025 mol) N-(3-methoxycarbonyl-5-chlorthiophen-4-sulfonyl)glycinmethylester, og reaktionsblandingen omrøres i 4 timer ved 60°C. Derpå afkøles til 0°C og under omrøring hældes ud på 240 ml iskold 2N saltsyre. Det derved udfældede bundfald isoleres ved sugefiltrering, vaskes med vand til neutral reaktion og tørres ved 60°C i vakuum. Det vundne produkt digereres med 30 ml methanol, isoleres på ny ved sugefil 26 148280 trering og tørres. Herved fås 3-methoxycarbonyl-7-chlor-4-hydroxy--2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid, smeltepunkt 230 - 235°C .(sønderdeling) .
Til en opløsning af 2/93 g (0,01 mol) 3-methoxycarbonyl-7-chlor-• -4-hydroxy-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid i 75 ml dime-thylformamid sættes under argon ved 10°C 0,022 mol natriumhydrid (1,0 g af en 55%'s dispersion i mineralolie), og derpå omrøres i 4 timer ved 25°C. Derpå tildryppes ved 10 - 15°C 2,5 ml (0,04 mol) methyliodid. Derefter omrøres i 16 timer ved stuetemperatur, reaktionsblandingen hældes ud i 750 ml isvand, og der indstilles til sur reaktion med koncentreret saltsyre. Det derved udfældede bundfald isoleres ved sugefiltrering og opløses i chloroform, og opløsningen tørres over natriumsulfat. Efter inddampning i vakuum chro-matograferes remanensen på 150 g silicagel med chloroform som elu-eringsmiddel. Efter krystallisation af acetonitril fås 3-methoxy-carbonyl-7-chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin--1,1-dioxid med smeltepunkt 188 - 191°C.
En blanding af 2,2 g (0,07 mol) 3-methoxycarbonyl-7-chlor-4-hydroxy--2-methyl-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid, 0,9 g (0,09 mol) 2-aminopyridin og 240 ml absolut o-xylen opvarmes i 7 timer under omrøring til tilbagesvaling, hvorunder der i de to første timer langsomt afdestilleres ca. 80 ml o-xylen. Efter afkøling til stuetemperatur inddampes reaktionsblandingen i vakuum til ca. 60 ml og afkøles i isbad. Det udkrystalliserede produkt isoleres ved sugefiltrering, vaskes med ether, tørres og omkrystalliseres af acetonitril. Herved fås 7-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-(2-pyridyl-car-bamoyl)-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid med smeltepunkt 218 - 220°C (sønderdeling).
Eksempel 7.
Til en omrørt opløsning af 5,5 g (0,02 mol) 3-methoxycarbonyl-5-chlorthiophen-4-sulfochlorid i 100 ml absolut pyridin sættes ved 10-15°C i løbet af 2 minutter 4,0 g (0,02 mol) 2-(methylamino)-acet-
Claims (11)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af thienothiazinderivater med den almene formel I —v .so ' / 2'N & ; I i j CO-NH-R OH hvor A sammen med de to carbon atomer betegner gruppen (a), (b) eller (c) 148280 R3 3_/Ύ /Ηγ 3-/ΤΓ RJ—(/ Il , S| eller R I \A n^- (a) (b) (c) hvor den punkterede linje betegner den i tilfælde (a) og (c) fore- 1 2 liggende dobbeltbinding, R betegner C^_4~alkyl, R betegner resten af en eventuelt med én eller to C^^-alkylgrupper substitueret 5-eller 6-leddet aromatisk heterocyclisk gruppe indeholdende 1-4 he-teroatomer valgt fra gruppen bestående af nitrogen, oxygen og svovl eller en eventuelt med halogen, hydroxy, C^_^-alkyl, tri-fluormethyl eller C^_4~alkoxy substitueret phenylgruppe, og R2 betegner halogen, eller farmaceutisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II R1 a ; I ii V jX ^ c \N. I COOR OH hvor R betegner C1_4~alkyl, og A og R"1" har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en amin med den almene formel III h2n-r2 III 2 hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller b) et reaktivt funktionelt derivat af en syre med den almene formel IV N J°2 / A i I IV V X. CH2 ^---^ |C0 ^CO-NH-R2 OH 29 148280 1 2 hvor A, R og R har den ovenfor angivne betydning, cycli-seres, eller c) en forbindelse med den almene formel V ^~VS°2-NH i j| I I CO-NH-R* OH 2 hvor A og R har den ovenfor angivne betydning, C^_^-alkyleres i 2-stilling med et C1_4~alkylhalogenid eller -sulfat, eller d) en enamin med den almene formel VIII \ ; I VI11 ’ CO-NH-R N /\6 R5 R6 12 5 6 hvor A, R og R har den ovenfor angivne betydning, og R og R hver betegner C^_^-alkyl eller sammen med nitrogenatomet betegner pyrrolin, pyrrolidin, piperidin, morpholin eller N-alkyl)-piperazin, hydrolyseres, hvorefter, om ønsket, en vunden forbindelse med den almene formel I omdannes til et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der arbejdes efter variant a), og at der fremstilles en forbindelse med den almene formel I, hvor A betegner den i krav 1 definerede gruppe (c). 30 148280
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A betegner den i krav 1 definerede gruppe (a) eller (c).
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, 2 kendetegnet ved, at R betegner 2-thiazolyl, 4-methyl--2-thiazolyl, 4,5-dimethyl-2-thiazolyl, 5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, l,2,4-triazin-3-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4- pyridyl, 3-methyl-2-pyridyl, 4-methyl-2-pyridyl, 5-methyl-2-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl, 4,6-dimethyl-2-pyridyl, 5-isoxazolyl, 5- metbyl-3-isoxazolyl, 3,4-dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-dimethyl-4--pyrimidinyl eller l,2,3,4-tetrazol-5-yl.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, 2 kendetegnet ved, at R betegner 2-pyridyl.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, o kendetegnet ved, at R betegner chlor eller brom.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at R betegner chlor.
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at R"*" betegner methyl.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles 6-chlor-4-hydroxy--2-methyl-3-(2-pyridylcarbamoyl)-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazin--1,1-dioxid.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles 6-chlor-4-hydroxy--2-methyl-3-(2-thiazolylcarbamoyl)-2H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1--dioxid.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 6-chlor-4-hydroxy--2-methyl-3-(2-pyridylcarbamoyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-l,1--dioxid.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LU78083 | 1977-09-06 | ||
LU78083 | 1977-09-06 | ||
CH790878 | 1978-07-21 | ||
CH790878 | 1978-07-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK392778A DK392778A (da) | 1979-03-07 |
DK148280B true DK148280B (da) | 1985-05-28 |
DK148280C DK148280C (da) | 1985-11-18 |
Family
ID=25702440
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK392778A DK148280C (da) | 1977-09-06 | 1978-09-05 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienothiazinderivater |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4180662A (da) |
EP (1) | EP0001113B1 (da) |
JP (1) | JPS5448792A (da) |
AR (1) | AR222472A1 (da) |
AT (1) | AT364851B (da) |
AU (1) | AU518216B2 (da) |
BR (1) | BR7805845A (da) |
CA (1) | CA1103246A (da) |
CS (1) | CS202019B2 (da) |
DE (2) | DE2861316D1 (da) |
DK (1) | DK148280C (da) |
ES (1) | ES473074A1 (da) |
FI (1) | FI63587C (da) |
GB (1) | GB2003877B (da) |
GR (1) | GR73066B (da) |
HK (1) | HK1085A (da) |
HU (1) | HU176979B (da) |
IE (1) | IE47261B1 (da) |
IL (1) | IL55465A (da) |
IT (1) | IT1099046B (da) |
LU (1) | LU90207I2 (da) |
MC (1) | MC1212A1 (da) |
NL (1) | NL7809015A (da) |
NO (1) | NO149174C (da) |
NZ (1) | NZ188320A (da) |
PH (1) | PH13949A (da) |
PT (1) | PT68515A (da) |
SE (1) | SE7809348L (da) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2838377A1 (de) * | 1978-09-02 | 1980-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
AU5811280A (en) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazine derivatives |
JPS58109492A (ja) * | 1981-12-22 | 1983-06-29 | Mitsui Toatsu Chem Inc | チエノチアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
EP0103142B1 (de) * | 1982-09-09 | 1987-04-22 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate |
GR80576B (en) * | 1983-10-17 | 1984-11-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiazine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
DE3346526C2 (de) * | 1983-12-22 | 1986-12-11 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
JPS60184077A (ja) * | 1984-02-23 | 1985-09-19 | フアイザー・インコーポレーテツド | 抗炎症性オキシム前駆薬 |
US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
US4623486A (en) * | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
US4610982A (en) * | 1985-06-03 | 1986-09-09 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory benzo- and thieno-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
HU203762B (en) * | 1987-06-10 | 1991-09-30 | Pfizer | Process for producing 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl2h-(1)-benzothieno(3,2-e)-1,2-thiazino-4- -carboxamide-1,1-dioxides and pharmaceutical compositions containing them |
IL87951A (en) * | 1987-10-29 | 1992-03-29 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Carbonic acid esters of 6-chloro-4-(1-hydroxyethoxy)-2-methyl-n-(2-pyridyl)-2h-thieno(2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ATA39088A (de) | 1988-02-18 | 1990-06-15 | Binder Dieter Dr | Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
AT390060B (de) * | 1988-05-02 | 1990-03-12 | Cl Pharma | Verfahren zur herstellung von 5-chlor-3chlorsulfonyl-2-thiophencarbonsaeureestern |
JPH01316314A (ja) * | 1988-06-16 | 1989-12-21 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 湿布剤 |
JPH01316315A (ja) * | 1988-06-16 | 1989-12-21 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 硬膏剤 |
AT400437B (de) * | 1993-12-14 | 1995-12-27 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
AT400568B (de) * | 1994-05-18 | 1996-01-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE4141218A1 (de) * | 1991-12-13 | 1993-06-17 | Luitpold Werk Chem Pharm | Thiadiazincarbonsaeureamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
AT399880B (de) * | 1992-07-03 | 1995-08-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
AT400845B (de) * | 1993-12-06 | 1996-03-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
EP0658559A1 (de) * | 1993-12-14 | 1995-06-21 | Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. | Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren |
DE19747625A1 (de) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfochlorid |
IT1308633B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
DE19933260A1 (de) * | 1999-07-15 | 2001-01-18 | Bayer Ag | Substituierte Thien-3-yl-sulfonylamino(thio)carbonyl-triazolin(thi)one |
US8329924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2012-12-11 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
CN100509797C (zh) * | 2001-06-11 | 2009-07-08 | 病毒化学医药公司 | 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物 |
CN1171892C (zh) * | 2001-06-25 | 2004-10-20 | 李晶 | 具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途 |
PT1569929E (pt) * | 2002-12-10 | 2010-06-18 | Virochem Pharma Inc | Compostos e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus |
AT413944B (de) * | 2003-05-27 | 2006-07-15 | Binder Eva Dkfm | Verwendung von oxicam-verbindungen |
CN1266155C (zh) * | 2003-08-01 | 2006-07-26 | 浙江震元制药有限公司 | 6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2,3-e)-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物-3-羧酸酯的合成方法 |
DE102004010812A1 (de) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Bayer Cropscience Ag | Unkrautbekämpfungsverfahren |
WO2005115992A1 (en) * | 2004-05-23 | 2005-12-08 | Housey Pharmaceuticals, Inc. | Theramutein modulators |
US7569600B2 (en) * | 2005-05-13 | 2009-08-04 | Virochem Pharma Inc. | Compounds and methods for the treatment of prevention of Flavivirus infections |
US8431110B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
CA2631182C (en) * | 2005-11-23 | 2019-08-06 | Gerard M. Housey | Compounds and methods of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
CN101522692A (zh) | 2006-10-11 | 2009-09-02 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药 |
AP2579A (en) | 2006-11-15 | 2013-01-29 | Virochem Pharma Inc | Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
KR101853971B1 (ko) | 2007-06-04 | 2018-05-02 | 테크필즈 인크 | 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(nsaia) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도 |
CN101314598B (zh) * | 2008-07-14 | 2012-03-21 | 浙江工业大学 | 5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成新工艺 |
BRPI0922263B1 (pt) | 2008-12-04 | 2021-08-31 | Chongxi Yu | Composição de alta penetração de um fármaco principal, e seus usos |
IN2014KN02583A (da) | 2012-01-18 | 2015-05-08 | Techfields Pharma Co Ltd | |
ITUB20152229A1 (it) * | 2015-07-16 | 2017-01-16 | Edmond Pharma Srl | Processo per la preparazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei della classe oxicam |
CN108218895B (zh) * | 2018-04-13 | 2019-06-18 | 北京金城泰尔制药有限公司沧州分公司 | 一锅法合成氯诺昔康中间体的方法 |
CN112125792B (zh) * | 2020-09-24 | 2022-07-12 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种联产羟基香茅醛和羟基香茅醇的方法 |
CN112661742A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-16 | 北京金城泰尔制药有限公司 | 氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法 |
CN112645925A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-13 | 北京金城泰尔制药有限公司 | 氯诺昔康中间体5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸甲酯的合成方法 |
CN114213434A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-03-22 | 北京金城泰尔制药有限公司 | 氯诺昔康晶型及其制备方法 |
CN115894525A (zh) * | 2023-01-04 | 2023-04-04 | 河北国龙制药有限公司 | 一种氯诺昔康中间体的合成方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1308533A (en) | 1969-06-02 | 1973-02-21 | Pfizer | Benzothiazine dioxides as anti-thombotic agents |
US3787324A (en) | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
US3821211A (en) * | 1972-03-10 | 1974-06-28 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolycarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
CA1010990A (en) | 1973-06-06 | 1977-05-24 | Leopold H. O'donnell | Video tape recording animation system |
IL47877A (en) * | 1974-08-26 | 1978-10-31 | Sparamedica Ag | Thienothiazine carboxamide derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
CA1066711A (en) * | 1974-08-26 | 1979-11-20 | Hoffmann-La Roche Limited | Thiophene derivatives |
MC1135A1 (fr) * | 1976-02-23 | 1977-11-18 | Hoffmann La Roche | Derives de thiazine |
-
1978
- 1978-08-30 AU AU39389/78A patent/AU518216B2/en not_active Expired
- 1978-08-31 MC MC781322A patent/MC1212A1/xx unknown
- 1978-08-31 IL IL55465A patent/IL55465A/xx active IP Right Grant
- 1978-08-31 US US05/938,274 patent/US4180662A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-01 NZ NZ188320A patent/NZ188320A/xx unknown
- 1978-09-01 NL NL7809015A patent/NL7809015A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-04 GR GR57146A patent/GR73066B/el unknown
- 1978-09-04 HU HU78HO2099A patent/HU176979B/hu unknown
- 1978-09-04 PH PH21565A patent/PH13949A/en unknown
- 1978-09-05 JP JP10820378A patent/JPS5448792A/ja active Granted
- 1978-09-05 SE SE7809348A patent/SE7809348L/xx unknown
- 1978-09-05 CA CA310,603A patent/CA1103246A/en not_active Expired
- 1978-09-05 IE IE1788/78A patent/IE47261B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-09-05 ES ES473074A patent/ES473074A1/es not_active Expired
- 1978-09-05 DK DK392778A patent/DK148280C/da active
- 1978-09-05 NO NO783032A patent/NO149174C/no unknown
- 1978-09-05 AT AT0642178A patent/AT364851B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-05 GB GB7835571A patent/GB2003877B/en not_active Expired
- 1978-09-05 PT PT68515A patent/PT68515A/pt unknown
- 1978-09-05 CS CS785744A patent/CS202019B2/cs unknown
- 1978-09-06 DE DE7878100832T patent/DE2861316D1/de not_active Expired
- 1978-09-06 FI FI782737A patent/FI63587C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-06 AR AR273600A patent/AR222472A1/es active
- 1978-09-06 EP EP78100832A patent/EP0001113B1/de not_active Expired
- 1978-09-06 DE DE19782838851 patent/DE2838851A1/de not_active Withdrawn
- 1978-09-06 BR BR7805845A patent/BR7805845A/pt unknown
- 1978-09-06 IT IT27396/78A patent/IT1099046B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1985
- 1985-01-03 HK HK10/85A patent/HK1085A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-30 LU LU90207C patent/LU90207I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK148280B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienothiazinderivater | |
AU2002350315B2 (en) | Quinolinones as prostaglandin receptor ligands | |
US5001130A (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives | |
IE47965B1 (en) | Cycloalkyltriazoles and process for obtaining same | |
NO163227B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1-substituert-aryl-1,4-dihydro-4-oksonaftyridin-derivater. | |
US4224445A (en) | Thienothiazine derivatives | |
KR20030088024A (ko) | 치환된 인돌 및 인테그린 길항제로서의 이들의 용도 | |
FI59253B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat | |
NO874834L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridinoner. | |
HU184853B (en) | Process for preparing new derivatives of 3-quinoline-carboxamide | |
JPH0144717B2 (da) | ||
US3706747A (en) | Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines | |
JPH0378854B2 (da) | ||
SE466656B (sv) | Nya mellanprodukter anvaendbara foer framstaellning av 4-hydroxi-3-kinolinkarboxylsyraderivat | |
US5126448A (en) | Pyridine derivatives | |
JPH0544949B2 (da) | ||
US4177193A (en) | Thienothiazine derivatives | |
US4348519A (en) | Thiazine derivatives | |
US4134898A (en) | N-Carbalkoxymethylsulfamoyl thiophene carboxylic acid alkyl esters | |
GB1561521A (en) | 3,4 - dihydro - 3 - oxo - 4-carbamoyl - 2h - thieno (2,3 - e) - 1 - 2-thiazine 1,1 - dioxide derivatives | |
NO137997B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye terapeutiske aktive sulfobenzosyreimidosubstituerte laktamer | |
KR820000411B1 (ko) | 티아진 유도체의 제조방법 | |
JPS5944312B2 (ja) | インダゾ−ル誘導体の製法 | |
US5116970A (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones | |
KR800000060B1 (ko) | 티에노티아진 유도체의 제조방법 |