CN112661742A - 氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法 - Google Patents
氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112661742A CN112661742A CN202011562703.5A CN202011562703A CN112661742A CN 112661742 A CN112661742 A CN 112661742A CN 202011562703 A CN202011562703 A CN 202011562703A CN 112661742 A CN112661742 A CN 112661742A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lornoxicam
- temperature
- active intermediate
- isopropyl
- magnesium chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 56
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- OQYDMXYBHRIHFP-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(S1)C(=O)O)S(NC(C)C)(=O)=O Chemical compound ClC1=CC(=C(S1)C(=O)O)S(NC(C)C)(=O)=O OQYDMXYBHRIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- -1 -isopropyl thiophene-3-sulfanilamide Chemical compound 0.000 claims abstract description 12
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006713 insertion reaction Methods 0.000 claims description 3
- CBMYKXKDIYOKJH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-n-propan-2-ylthiophene-3-sulfonamide Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl CBMYKXKDIYOKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- GDKPWFMFFKPATJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-3-chlorosulfonylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(Cl)=CC=1S(Cl)(=O)=O GDKPWFMFFKPATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVQCJRHZTZUCDW-UHFFFAOYSA-N COC(C(SC(Cl)=C1)=C1S(C)(=O)=O)=O Chemical compound COC(C(SC(Cl)=C1)=C1S(C)(=O)=O)=O LVQCJRHZTZUCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- HQZMRJBVCVYVQA-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-(methylamino)acetate;chloride Chemical compound Cl.CNCC(=O)OC HQZMRJBVCVYVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HITUAYIBHWKKFU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxothieno[2,3-e]thiazine-3-carboxylate Chemical compound O=S1(=O)N(C)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1C=C(Cl)S2 HITUAYIBHWKKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 108700027361 sarcosine methyl ester Proteins 0.000 description 1
- VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N sarcosine methyl ester hydrochloride Natural products CNCC(=O)OC VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 150000004897 thiazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
本发明涉及一种氯诺昔康中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，是以2,5‑二氯‑N‑异丙基噻吩‑3‑磺胺为起始原料，先利用正丁基锂做成氮盐，再用异丙基氯化镁作为金属化试剂，得到氯诺昔康金属化活性中间体，最后通入二氧化碳发生插羰反应，得到5‑氯‑3‑(N‑异丙基氨磺酰)噻吩‑2‑羧酸。锂离子的引入提高了异丙基氯化镁的活性，大大降低了异丙基氯化镁的使用量，只需要2.5‑3.0当量即可，节约了成本，提高了收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
氯诺昔康是一种非甾体类抗炎镇痛药，系噻嗪类衍生物，具有较强的解热、镇痛和抗炎作用。它相对均衡地抑制环氧化酶两种异构体的活性，进而抑制前列腺素的生物合成，产生抗炎镇痛作用。
中国专利CN108218895A公开一种一锅法合成氯诺昔康中间体的方法。该方法以5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸甲酯为原料，加入溴乙酸甲酯和甲醇钠，发生烷基化反应；再加入甲醇钠，发生环合反应，得到6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物。本发明利用烷基化和环合两步反应一锅法合成氯诺昔康中间体，避免使用硫酸二甲酯、氢化钠等危险试剂，且反应过程中无危险气体生成，减少了副反应的发生，改善了生产环境，保证了生产安全，简化了操作，提高了产物收率。
中国专利CN104031071A公开一种制备氯诺昔康的中间体和制备氯诺昔康一种新的制备方法。所述方法包括以下步骤：以5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸甲酯为起始物料，由5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸甲酯与肌氨酸甲酯盐酸盐发生缩合反应，然后在甲醇钠溶液中发生环合反应，最后与2-氨基吡啶酰胺化生成氯诺昔康。本发明的制备方法原料易得，合成路线短，副产物少，毒性低，污染小，环境友好，产品纯度高，适合工业化生产。
由以上可知，5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸甲酯和5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸甲酯均为合成氯诺昔康的中间体。而5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸也同样是氯诺昔康的常见中间体。这些中间体制备的收率，直接影响氯诺昔康的收率。
现有技术中，5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸的制备方法是以2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺为起始原料，通过正丁基锂生成金属化的活性中间体，随后通入二氧化碳发生插羰反应得到5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸。但是该反应过程收率较低，一般在17.0％左右。
发明内容
本发明的目的是提供一种氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，对正丁基锂和异丙基氯化镁联用，节约了成本，提高了收率。
本发明所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，是以2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺为起始原料，先利用正丁基锂做成氮盐，再用异丙基氯化镁作为金属化试剂，得到氯诺昔康金属化活性中间体，最后通入二氧化碳发生插羰反应，得到5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸。
其中：
所述的2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺、丁基锂、异丙基氯化镁的用量比是1:1.5-2:4-7；2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺以g计，丁基锂、异丙基氯化镁以ml计。
所述的控制温度-10～-5℃加入正丁基锂，并在此温度下保温反应0.1-2h。
所述的控制温度10-20℃加入异丙基氯化镁，在20-25℃下保温搅拌1-2h。
所述的控制温度10-20℃将体系滴加到盐酸溶液中，保温搅拌1-2h。本步骤是淬灭反应，目的是为了中和反应体系中的碱。
所述的盐酸溶液的浓度为8-12wt.％。
所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，将有机溶剂与2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺混合，控制温度-10～-5℃加入正丁基锂，-10～-5℃保温反应0.1-2h；
(2)控制温度10-20℃，滴加异丙基氯化镁，控制温度20-25℃保温反应1-2h；
(3)控制温度10-20℃，通入二氧化碳2-3小时；
(4)控制温度10-20℃，将体系滴加到盐酸溶液中，保温搅拌1-2h，静置分液；
(5)有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体；
(6)重结晶，过滤，真空干燥，即得5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸。
其中：
所述的有机溶剂为四氢呋喃。
使用甲醇进行重结晶。
本发明的反应式如下：
本发明的反应机理如下：
正丁基锂先夺取2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺氮原子上的氢原子生成中间体1，异丙基氯化镁再与中间体1发生离子交换生成中间体2，中间体2与二氧化碳发生亲核反应生成5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸。由于异丙基氯化镁活性比较温和，因此亲和阶段对于2位氯原子有更高的选择性，反应更干净，副反应少。
实验过程中发现，若单独采用异丙基氯化镁生成氯诺昔康金属化活性中间体，由于异丙基氯化镁活性温和需要加入5个当量以上，而锂离子的存在提高了其活性。大大降低了异丙基氯化镁的使用量，只需要2.5-3.0当量即可将中间体1转化完全，相比于5个当量的用量，节约了成本，提高了收率。
本发明的有益效果如下：
本发明以2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺为起始原料，先利用正丁基锂做成氮盐，再用异丙基氯化镁作为金属化试剂，得到氯诺昔康金属化活性中间体，最后通入二氧化碳发生插羰反应，得到5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸。单独采用正丁基锂，收率较低，单独采用异丙基氯化镁，需要5个当量以上的异丙基氯化镁，用量较大。
本发明首次采用正丁基锂和异丙基氯化镁联用的方法生成氯诺昔康金属化活性中间体，相比单独采用正丁基锂，提高了收率。而且，锂离子的存在也同时提高了异丙基氯化镁的活性，大大降低了异丙基氯化镁的使用量，只需要2.5-3.0当量即可，节约了成本。
附图说明
图1是实施例1产品的气相色图谱。
图2是实施例2产品的气相色图谱。
图3是实施例3产品的气相色图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
氮气保护下，向1L四口瓶中加入四氢呋喃400ml，2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺50.0g。降温至-10℃，控温-10～-5℃加入正丁基锂80ml，保温-10～-5℃搅拌0.5h。升温至10℃，控制温度10-15℃，缓慢滴加异丙基氯化镁300ml，控制20-25℃保温搅拌2h。控制温度10-15℃缓慢通入二氧化碳2h。控制温度10-15℃将体系缓慢滴加到250ml 10wt.％的盐酸溶液中，保温搅拌0.5h，静置分液。有机相使用饱和氯化钠洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体。使用甲醇重结晶，过滤，真空干燥，即得5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸25.1g，收率48.3％，HPLC纯度93.45％，气相色图谱见图1。
实施例2
氮气保护下，向1L四口瓶中加入四氢呋喃400ml，2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺50.0g。降温至-10℃，控温-10～-5℃加入正丁基锂88ml，保温-10～-5℃搅拌0.5h。升温至10℃，控制温度10-15℃，缓慢滴加异丙基氯化镁280ml，控制20-25℃保温搅拌2h。控制温度10-15℃缓慢通入二氧化碳2.5h。控制温度10-15℃将体系缓慢滴加到250ml 10wt.％的盐酸溶液中，保温搅拌0.5h，静置分液。有机相使用饱和氯化钠洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体。使用甲醇重结晶，过滤，真空干燥，即得5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸29.8g，收率57.3％，HPLC纯度85.57％，气相色图谱见图2。
实施例3
氮气保护下，向1L四口瓶中加入四氢呋喃400ml，2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺50.0g。降温至-10℃，控温-10～-5℃加入正丁基锂96ml，保温-10～-5℃搅拌0.5h。升温至10℃，控制温度10-15℃，缓慢滴加异丙基氯化镁250ml，控制20-25℃保温搅拌2h。控制温度10-15℃缓慢通入二氧化碳3h。控制温度10-15℃将体系缓慢滴加到250ml 10wt.％的盐酸溶液中，保温搅拌0.5h，静置分液。有机相使用饱和氯化钠洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体。使用甲醇重结晶，过滤，真空干燥，即得5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸28.7g，收率55.2％，HPLC纯度93.54％，气相色图谱见图3。
Claims (10)
1.一种氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，以2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺为起始原料，先利用正丁基锂做成氮盐，再用异丙基氯化镁作为金属化试剂，得到氯诺昔康金属化活性中间体，最后通入二氧化碳发生插羰反应，得到5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺、丁基锂、异丙基氯化镁的用量比是1:1.5-2:4-7；2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺以g计，丁基锂、异丙基氯化镁以ml计。
3.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，控制温度-10～-5℃加入正丁基锂，在此温度下保温反应0.1-2h。
4.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，控制温度10-20℃加入异丙基氯化镁，在20-25℃下保温反应1-2h。
5.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，控制温度10-20℃，通入二氧化碳2-3小时。
6.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，控制温度10-20℃将体系滴加到盐酸溶液中，保温反应1-2h。
7.根据权利要求6所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，盐酸溶液的浓度为8-12wt.％。
8.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，将有机溶剂与2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺混合，控制温度-10～-5℃加入正丁基锂，-10～-5℃保温反应0.1-2h；
(2)控制温度10-20℃，滴加异丙基氯化镁，控制温度20-25℃保温反应1-2h；
(3)控制温度10-20℃，通入二氧化碳2-3小时；
(4)控制温度10-20℃，将体系滴加到盐酸溶液中，保温搅拌1-2h，静置分液；
(5)有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体；
(6)重结晶，过滤，真空干燥，即得5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸。
9.根据权利要求8所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，有机溶剂为四氢呋喃。
10.根据权利要求8所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，使用甲醇进行重结晶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011562703.5A CN112661742A (zh) | 2020-12-25 | 2020-12-25 | 氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011562703.5A CN112661742A (zh) | 2020-12-25 | 2020-12-25 | 氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112661742A true CN112661742A (zh) | 2021-04-16 |
Family
ID=75409216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011562703.5A Pending CN112661742A (zh) | 2020-12-25 | 2020-12-25 | 氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112661742A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4180662A (en) * | 1977-09-06 | 1979-12-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazine derivatives |
-
2020
- 2020-12-25 CN CN202011562703.5A patent/CN112661742A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4180662A (en) * | 1977-09-06 | 1979-12-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazine derivatives |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HONGMEI LI等: "Highly selective and efficient conversion of aryl bromides to t-butyl benzoates with di-t-butyl dicarbonate", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| S. KYLE SONTAG等: "Surface-Confined Nickel Mediated Cross-Coupling Reactions: Characterization of Initiator Environment in Kumada Catalyst-Transfer Polycondensation", 《LANGMUIR》 * |
| 樊伟明等: "氯诺昔康的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110642897B (zh) | 一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法 | |
| KR20020052215A (ko) | 트리아졸린티온 유도체의 제조방법 | |
| CN114907370B (zh) | 高纯度的噻吩并嘧啶化合物及其制备方法 | |
| Bukownik et al. | Synthetic receptors. 3, 6-Anhydro-7-benzenesulfonamido-1, 7-dideoxy-4, 5-O-isopropylidene-D-altro-hept-1-ynitol: A useful component for the preparation of chiral water-soluble cyclophanes based on carbohydrate precursors | |
| KR20040043622A (ko) | 3,4-알킬렌디옥시티오펜 및 3,4-디알콕시티오펜의 제조방법 | |
| CN108947884A (zh) | 一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体 | |
| Meille et al. | An efficient synthesis of pure 4, 6-dimethyldibenzothiophene | |
| CN104903318A (zh) | 杀线虫磺酰胺的制备 | |
| CN111646964B (zh) | 一种碱催化的合成2h-吡喃-2-酮衍生物新方法 | |
| CN112661742A (zh) | 氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法 | |
| CN113387781A (zh) | 一种α-卤代酮类化合物的制备方法 | |
| CN108997305A (zh) | 一种新型化合物3-甲基-4,5-二氯噻吩-2-羧酸及其制备方法 | |
| CN113336761B (zh) | 一种jak抑制剂关键中间体的制备方法 | |
| CN113698409B (zh) | 一种多用途的二氮杂双环类化合物、制备方法及在合成药物中的应用 | |
| CN112851730B (zh) | 一种nmn中间体nr氯化物合成方法 | |
| CN102127061B (zh) | 一种制备6-氟-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法 | |
| CN108299466B (zh) | 一种改进的度鲁特韦合成方法 | |
| CN111484506A (zh) | 添加表面活性剂改进美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法 | |
| CN111440198A (zh) | 1,10a-二氢-2H-吡啶[1,2-d][1,4]硫氮卓类化合物及其制备方法 | |
| CN112125864B (zh) | 一种1,1’-二氨基-5,5’-联四唑的合成方法 | |
| US11649244B2 (en) | Method for synthesizing diaza-bridged compound and a diaza-bridged compound | |
| CN112592342B (zh) | 一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法 | |
| CN112759575B (zh) | 硫酸氢氯吡格雷及其中间体n-(2-噻吩乙基）亚甲胺的制备方法 | |
| CN108503583B (zh) | 一种含氮氢类化合物的烷基化方法及其应用 | |
| CN113024484B (zh) | 一种提纯制备高纯度促进剂cz的方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210416 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |