KR20020052215A - 트리아졸린티온 유도체의 제조방법 - Google Patents

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

본 발명에 따라, 하기 구조식 (I)의 트리아졸린티온 유도체는
a) 하기 구조식 (II)의 옥시란을 특정 희석제의 존재하에서 하이드라진 하이드레이트와 반응시킨 후, 염화수소를 도입하거나, 혼합물을 수성 염산으로 추출하고,
b) 상기 제 1 단계에서 생성된 하기 구조식 (III)의 하이드라진 하이드로클로라이드 유도체를 물의 존재하 및 추가의 희석제의 존재하에서 알칼리 금속 하이드록사이드로 처리한 후, 계속해서 특정 용매의 존재하에서 포름알데하이드 및 하기 일반식 (IV)의 티오시아네이트와 반응시키며,
c) 마지막으로, 상기 제 2 단계에서 생성된 하기 구조식 (V)의 트리아졸린티온 유도체를 수성 염산의 존재하에서 염화철(III)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

Description

트리아졸린티온 유도체의 제조방법{Method for production of a triazolinethion derivative}
2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-3-(4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-5-티오노-1-일)-프로판-2-올은, 먼저 3-클로로-2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-프로판-2-올을, 경우에 따라 불활성 유기용매, 예를 들면 알콜, 에테르 또는 니트릴의 존재하에서 하이드라진 하이드레이트와 반응시킨 후, 생성된 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-3-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-프로필-1-하이드라진을 포름알데하이드 및 알칼리 금속 티오시아네이트 또는 암모늄 티오시아네이트와 반응시키며, 마지막으로 생성된 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-3-(1,2,4-트리아졸리딘-5-티오노-1-일)-프로판을 황 및 수산화칼륨의 존재하에서 산소와 반응시킴으로써 제조될 수 있는것으로 알려져 있다(참조: WO 99-18 087). 이 반응 과정은 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:
상기 방법은 제 1 단계에서 형성된 하이드라진 화합물이 유리 상태에서 비교적 불안정하다는 단점을 갖는다. 또한, 바람직하지 않은 부산물이 다단계 합성 과정에서 형성되고, 공업적 규모로 제조하기에 수율이 비교적 낮다는 것은 바람직하지 않다. 마지막으로, 제 3 단계동안 방해 과산화가 일어나 표적 생성물로부터 황이 제거될 수 있다는 것 또한 마찬가지로 불리하다.
본 발명은 살미생물성, 특히 살진균성을 갖는 활성 화합물로서 공지된 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-3-(4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-5-티오노-1-일)-프로판-2-올의 신규 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-3-(4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-5-티오노-1-일)-프로판-2-올은
a) 제 1 단계에서, 하기 구조식 (II)의 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-2-(2'-클로로벤질)-옥시란을, 먼저 경우에 따라 아세토니트릴과의 혼합물로서 방향족 탄화수소의 존재하에서 하이드라진 하이드레이트와 반응시킨 후, 염화수소를 도입하거나, 혼합물을 수성 염산으로 추출하고,
b) 제 2 단계에서, 상기 제 1 단계에서 생성된 하기 구조식 (III)의 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-3-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-하이드라진 하이드로클로라이드를 물의 존재하 및 경우에 따라 저급 알콜과의 혼합물로서 방향족 탄화수소의 존재하에 또는 알킬 알킬카복실레이트의 존재하에서 알칼리 금속 하이드록사이드와 반응시킨 후, 계속해서 물의 존재하 및 경우에 따라 저급 알콜과의 혼합물로서 방향족 탄화수소의 존재하에 또는 알킬 알킬카복실레이트의 존재하 및 경우에 따라 촉매의 존재하에서 포름알데하이드 및 하기 일반식 (IV)의 티오시아네이트와 반응시키며,
c) 제 3 단계에서, 상기 제 2 단계에서 생성된 하기 구조식 (V)의 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-3-(1,2,4-트리아졸리딘-5-티오노-1-일)-프로판을 수성 염산의 존재하 및 불활성 유기 희석제의 존재하에서 염화철(III)과 반응시킴으로써 제조될 수 있음이 밝혀졌다:
상기 식에서,
X는 소듐, 포타슘 또는 암모늄을 나타낸다.
구조식 (I)의 트리아졸린티온 유도체가 선행 기술의 방법에 의한 것보다 본 발명에 따른 방법에 의해 고수율로 제조될 수 있다는 것은 매우 놀라운 일이다. 다단계 합성 과정동안 방해되는 부반응이 실질적으로 일어나지 않는다는 것 또한 예기치 못했던 일이다.
본 발명에 따른 방법은 다수의 장점을 갖는다. 즉, 상기에서 이미 언급한 바와 같이, 구조식 (I)의 트리아졸린티온 유도체가 고수율로 합성된다. 또한, 필요한 출발 물질 및 반응 성분이 간단한 방식으로 제조될 수 있고, 심지어 비교적 다량으로 수득될 수 있음은 유리하다. 개별 반응 단계 및 반응 생성물의 분리가 어떠한 어려움도 없이 수행될 수 있다는 것이 또 다른 장점이다. 마지막으로, 구조식 (III)의 하이드라진 하이드로클로라이드 유도체는 상응하는 하이드라진 화합물에 비해 어떤 안정성 문제없이 취급될 수 있고 최종 단계에서 과산화가 방지될 수 있다는 것이 또한 거론되어야 한다.
중화제로서 수산화나트륨 및 제 2 단계를 수행하기 위한 반응 성분으로서 소듐 티오시아네이트 및 포르말린 용액을 사용하는 경우, 본 발명에 따른 방법의 과정은 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 출발 물질로 필요한 구조식 (II)의 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-2-(2'-클로로벤질)-옥시란은 공지되어 있다(참조: EP-A 0 297 345). 이 화합물은 하기 구조식 (VI)의 클로로하이드린 유도체를 산 결합제, 예를 들어 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드 또는 탄산칼륨의 존재하 및 희석제, 예를 들어 디메틸포름아미드, 메탄올, n-부탄올, 테트라하이드로푸란, 메틸-t-부틸 에테르 또는 톨루엔의 존재하에 20 내지 60 ℃의 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
본 발명에 따른 방법의 제 1 단계를 수행하는 경우, 구조식 (II)의 옥시란은 순수한 형태뿐만 아니라 구조식 (VI)의 클로로하이드린 유도체와의 혼합물로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 제 1 단계를 수행하는데 적합한 방향족 탄화수소는 바람직하게는 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌이다. 톨루엔을 아세토니트릴과 혼합하여사용하는 것이 특히 바람직하다. 구조식 (II)의 옥시란과 동몰량으로 아세토니트릴을 사용하는 것이 매우 특히 유리하다.
본 발명에 따른 방법의 제 1 단계, 제 2 단계 및 제 3 단계는 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나, 이들 단계는 승압하, 또는 반응에 가스 성분이 참여하지 않는 경우 감압하에서도 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 제 1 단계를 수행하는 경우, 반응 온도는 특정 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 제 1 단계는 20 내지 150 ℃, 바람직하게는 60 내지 100 ℃ 사이의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 제 1 단계를 수행하는 경우, 구조식 (II)의 옥시란 1 몰당 일반적으로 3 내지 6 몰의 하이드라진 하이드레이트가 사용된다. 특히, 구조식 (II)의 옥시란을, 경우에 따라 구조식 (VI)의 클로로하이드린과의 혼합물로서, 톨루엔의 존재하 및, 경우에 따라 구조식 (II)의 옥시란과 동등한 양의 아세토니트릴의 존재하에서 하이드라진 하이드레이트와 반응시킨다. 이어서, 후처리를 통상의 방법으로 수행한다. 일반적으로, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물과 혼합하고, 유기상을 분리하여 물로 세척하며, 동등량 또는 과량의 무수 염화수소 가스를 냉각하면서 도입한다. 생성된 고체를 분리하여, 경우에 따라 추가의 탄화수소와의 혼합물로서 톨루엔으로 세척한 다음, 건조시킨다. 그러나, 혼합물을 수성 염산으로 추출하는 것도 또한 가능하다. 생성된 고체를 분리하여, 경우에 따라 추가의 탄화수소와의 혼합물로서 톨루엔으로 세척한 다음, 건조시킨다.
바람직한 방법에서, 본 발명에 따른 방법의 제 1 및 제 2 단계는 보호 가스분위기하에서 수행된다. 바람직한 보호 가스는 아르곤 및 질소이다.
본 발명에 따른 방법의 제 2 단계를 수행하기 위해 사용되는 알칼리 금속 하이드록사이드는 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 수산화나트륨을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
구조식 (III)의 하이드라진 하이드로클로라이드 유도체 처리 및 포름알데하이드 및 일반식 (IV)의 티오시아네이트와의 후속 반응에서 본 발명에 따른 방법의 제 2 단계를 수행하는데 희석제로 사용하기에 바람직한 방향족 탄화수소는 벤젠, 톨루엔 및 자일렌이다. 바람직한 저급 알콜은 메탄올, 에탄올 또는 프로판올이다. 바람직한 알킬 알킬카복실레이트는 에틸 아세테이트이다. 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 방법의 제 2 단계에서 중화 및 후속 반응은 에탄올과의 혼합물로서 톨루엔의 존재하 또는 에틸 아세테이트의 존재하에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 제 2 단계를 수행하는데 반응 성분으로 필요한 포름알데하이드는 파라포름알데하이드, 가스상 포름알데하이드 또는 포르말린 용액(포름알데하이드 수용액)으로서 사용될 수 있다. 포르말린 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 제 2 단계를 수행하는데 바람직한 티오시아네이트는 소듐 티오시아네이트이다.
본 발명에 따른 방법의 제 2 단계를 수행하는데 적합한 촉매는 이러한 반응에 통상적인 모든 반응 가속화제이다. 황산수소나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 제 2 단계를 수행하는 경우, 반응 온도는 또한 특정 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 구조식 (III)의 하이드라진 하이드로클로라이드 유도체의 중화 및 추가의 반응은 0 내지 30 ℃, 바람직하게는 10 내지 25 ℃ 사이의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 제 2 단계를 수행하는 경우, 구조식 (III)의 하이드라진 하이드로클로라이드 유도체 1 몰당 일반적으로 동등량 또는 과량의 알칼리 금속 하이드록사이드, 1 내지 2 몰의 포름알데하이드 및 1 내지 2 몰의 일반식 (IV)의 티오시아네이트, 및 경우에 따라 1 내지 2 몰의 황산수소나트륨 및 물이 사용되며, 이때 물은 또한 과량으로 존재할 수 있다. 후처리가 통상의 방법으로 수행된다. 일반적으로, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 유기상을 분리하여 포화 염화나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 건조시키고, 농축한다. 여전히 존재할지도 모를 불순물을 재결정과 같은 통상의 방법으로 제거할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 제 3 단계를 수행하는데 바람직한 불활성 유기 희석제는 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 에탄올과 톨루엔의 혼합물이다.
본 발명에 따른 방법의 제 3 단계를 수행하는 경우, 반응 온도는 마찬가지로 특정 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 제 3 단계는 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 65 ℃ 사이의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 제 3 단계를 수행하는 경우, 구조식 (V)의 트리아졸리딘 화합물 1 몰당 일반적으로 등가량 또는 과량의 염화철(III)이 사용된다. 후처리가 통상의 방법으로 수행된다. 일반적으로, 경우에 따라 먼저 반응 혼합물을물과 혼합한 후, 상을 분리하여 유기상을 세척하고, 건조시킨 후, 농축한다. 여전히 존재할지도 모를 불순물을 재결정과 같은 통상의 방법으로 제거할 수 있다.
특정 방법에서, 본 발명에 따른 방법은 단계 2 및 3 이 단일 용기 반응으로 수행되도록 실시될 수 있다. 이 경우, 제 2 단계에서 수득된 혼합물을, 구조식 (V)의 트리아졸리딘을 분리하지 않고 제 3 단계의 산화반응에 직접 참여시킨다. 그러나, 염화철(III) 용액을 첨가하기 전에, 제 2 단계에서 수득한 반응 혼합물은 물로 철저히 세척되어 존재할지도 모를 과량의 티오시아네이트가 제거되어야 한다.
본 발명에 따라 제조될 수 있는 트이라졸린티온 유도체는 하기 구조식 (I)의 "티오노" 형태 또는 호변이성체인 하기 구조식 (Ia)의 "머캅토" 형태로 존재할 수 있다:
편의상 "티오노" 형태만을 각 경우에 나타내었다.
본 발명에 따라 제조될 수 있는 트이라졸린티온 유도체는 살미생물성, 특히살진균성을 갖는 활성 화합물로서 공지되었다(참조: WO 96-16 048).
본 발명에 따른 방법의 실시가 이후 실시예로 설명된다.
제조 실시예
실시예 1
a) 구조식 (III) 화합물의 제조
실온에서 아르곤 분위기하에, 톨루엔중의 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일) -2-(2'-클로로벤질)-옥시란 0.1 몰 용액 174 g을 하이드라진 하이드레이트 25 ㎖(0.5 몰) 및 아세토니트릴 5.2 ㎖(0.1 몰)의 혼합물에 교반하면서 첨가하였다. 격렬하게 교반하면서, 반응 혼합물을 85 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 4 시간동안 유지하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고,물 40 ㎖를 첨가한 다음, 상을 분리하였다.
유기상을 매회 물 20 ㎖로 2회 세척하였다. 드라이아이스를 사용하여 냉각하면서, 무수 염화수소 가스 1.5 당량을 도입하였다. 도입 완료후, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 생성된 결정성 고체를 분리하여 소량의 톨루엔 및 석유 에테르로 세척한 후, 건조시켰다. HPLC에 따라 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-3-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-하이드라진 하이드로클로라이드 97.9%를 함유하는 생성물 30.5 g을 수득하였다. 따라서, 수율은 이론치의 95.9%인 것으로 산출된다.
b) 구조식 (V) 화합물의 제조
실온에서 아르곤 분위기하에, 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-3-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-하이드라진 하이드로클로라이드 93.4 g(0.3 몰) 및 에틸 아세테이트 1000 ㎖의 혼합물을 수산화나트륨 마이크로필(micropill) 12.0 g(0.3 몰) 및 물 20 ㎖와 교반하면서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 포르말린 용액(물중의 36.5% 농도) 20.8 ㎖(포름알데하이드 0.276 몰)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고, 소듐 티오시아네이트 23.8 g(0.294 몰) 및 황산수소나트륨 63.0 g(0.524 몰)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 더 교반하였다. 이어서, 물 300 ㎖를 첨가하고, 상을분리하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 및 물로 2 회 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. HPLC에 따라 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-3-(1,2,4-트리아졸리딘-5-티오노-1-일)-프로판 80.35%를 함유하는 고체 119.4 g을 수득하였다. 따라서, 수율은 이론치의 94.8%인 것으로 산출된다.
c) 구조식 (I) 화합물의 제조
실온에서, 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-3-(1,2,4-트리아졸리딘-5-티오노-1-일)-프로판 1.8 g(0.005 몰), 톨루엔 40 ㎖ 및 에탄올 10 ㎖의 혼합물을 염산으로 약산성화된 0.5 몰 염화철(III) 수용액 20 ㎖(0.01 몰)과 교반하면서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 2 회 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. HPLC에 따라 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-3-(4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-5-티오노-1-일)-프로판-2-올 94.8%를 함유하는 고체 1.8 g을 수득하였다.따라서, 수율은 이론치의 99.2%인 것으로 산출된다.
실시예 2
제 3 단계
실온에서, 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-3-(1,2,4-트리아졸리딘-5-티오노-1-일)-프로판 1.8 g(0.005 몰) 및 에탄올 50 ㎖의 혼합물을 염산으로 약산성화된 0.5 몰 염화철(III) 수용액 20 ㎖(0.01 몰)와 냉각 교반하면서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 더 교반한 후, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 2 회 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. HPLC에 따라 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-3-(4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-5-티오노-1-일)-프로판-2-올 97.1%를 함유하는 고체 1.74 g을 수득하였다. 따라서, 수율은 이론치의 98.2%인 것으로 산출된다.
비교 실시예 A
a) 하기 구조식 화합물의 제조
질소 분위기하에 교반하면서, 3-클로로-2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-프로판-2-올 27.8 g(0.1 몰) 및 하이드라진 하이드레이트 48.5 ㎖(1 몰)의 혼합물을 100 ℃에서 5 시간동안 가열하였다. 2-상 시스템을 실온까지 냉각하고, 하이드라진 상을 경사분리한 후, 잔류물을 물 20 ㎖로 1 회 세척하였다. 기체 크로마토그래피 분석에 따라 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-3-(2-클로로페닐페닐)-2-하이드록시프로필-1-하이드라진 86.8%를 포함하는 생성물 25.9 g을 수득하였다. 따라서, 수율은 이론치의 94.5%인 것으로 산출된다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정하여 [2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-3-(2-클로로페닐)-2-하이드록시]-프로필-1-하이드라진을 융점 86 내지 88 ℃인 고체 형태로 수득하였다.
b) 구조식 (V) 화합물의 제조
[2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-3-(2-클로로페닐)-2-하이드록시]-프로필-1-하이드라진 5.48 g(20 밀리몰), 메틸 t-부틸 에테르 40 ㎖, 파라포름알데하이드 0.9 g(30 밀리몰) 및 암모늄 티오시아네이트 1.84 g(24 밀리몰)의 혼합물을 60 ℃에서 3 시간동안 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 메틸 t-부틸 에테르로 희석하여 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. HPLC 분석에 따라 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-3-(1,2,4-트리아졸리딘-5-티오노-1-일)-프로판 86.9%를 함유하는 생성물 6.1 g을 수득하였다. 소량의 디클로로메탄 첨가후, 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-3-(1,2,4-트리아졸리딘-5-티오노-1-일)-프로판이 결정성 고체 형태로 침전되었다.
c) 구조식 (I) 화합물의 제조
2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-3-(1,2,4-트리아졸리딘-5-티오노-1-일)-프로판 1.72 g(5 밀리몰), 무수 톨루엔 10 ㎖, 수산화칼륨 분말 0.34 g(6 밀리몰) 및 황 분말 10 ㎎의 70 ℃로 가열된 교반 혼합물에 공기 스트림을 3.5 시간동안 통과시켰다. 반응 진행을 HPLC 분석으로 모니터하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 메틸 t-부틸 에테르로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 반복 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. HPLC 분석에 따라 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-3-(4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-5-티오노-1-일)-프로판-2-올 71%를 함유하는 생성물 2.2 g을 수득하였다.

Claims (10)

  1. a) 제 1 단계에서, 하기 구조식 (II)의 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-2-(2'-클로로벤질)-옥시란을, 먼저 경우에 따라 아세토니트릴과의 혼합물로서 방향족 탄화수소의 존재하에서 하이드라진 하이드레이트와 반응시킨 후, 염화수소를 도입하거나, 혼합물을 수성 염산으로 추출하고,
    b) 제 2 단계에서, 상기 제 1 단계에서 생성된 하기 구조식 (III)의 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-3-(2-클로로페닐)-2-하이드록시프로필-1-하이드라진 하이드로클로라이드를 물의 존재하 및 경우에 따라 저급 알콜과의 혼합물로서 방향족 탄화수소의 존재하에 또는 알킬 알킬카복실레이트의 존재하에서 알칼리 금속 하이드록사이드와 반응시킨 후, 계속해서 물의 존재하 및 경우에 따라 저급 알콜과의 혼합물로서 방향족 탄화수소의 존재하에 또는 알킬 알킬카복실레이트의 존재하 및 경우에 따라 촉매의 존재하에서 포름알데하이드 및 하기 일반식 (IV)의 티오시아네이트와 반응시키며,
    c) 제 3 단계에서, 상기 제 2 단계에서 생성된 하기 구조식 (V)의 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-3-(1,2,4-트리아졸리딘-5-티오노-1-일)-프로판을 수성 염산의 존재하 및 불활성 유기 희석제의 존재하에서 염화철(III)과 반응시킴을 특징으로 하여, 구조식 (I)의 2-(1-클로로-사이클로프로프-1-일)-1-(2-클로로페닐)-3-(4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-5-티오노-1-일)-프로판-2-올을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 소듐, 포타슘 또는 암모늄을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계를 수행하기 위해 사용된 희석제가 아세토니트릴과 혼합된 톨루엔임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계를 수행하기 위해 사용된 중화제가 수산화나트륨임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계를 수행하기 위해 사용된 희석제가 에틸 아세테이트, 또는 에탄올과 혼합된 톨루엔임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계를 수행하기 위해 사용된 포름알데하이드가 포르말린 용액 형태로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계를 수행하기 위해 사용된 반응 성분 및 촉매가 각각 소듐 티오시아네이트 및 황산수소나트륨임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 제 3 단계를 수행하기 위해 사용된 희석제가 에틸 아세테이트, 에탄올 또는 톨루엔과 에탄올의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계가 20 내지 150 ℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계가 0 내지 30 ℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 제 3 단계가 0 내지 100 ℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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