CN105949137B - 一种丙硫菌唑及其光学活性体的合成方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种丙硫菌唑及其光学活性体的合成方法和中间体。该方法以肼化合物与乙醛酸反应得到亚肼基乙酸中间体，后者再与硫氰酸盐反应得到丙硫菌唑目标产物。本发明反应区域选择性好，副产物少，收率高；对设备的要求不高，不需无水无氧操作；工艺简单，三废少，适合工业化生产。

Description

一种丙硫菌唑及其光学活性体的合成方法和中间体
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种丙硫菌唑及其光学活性体的合成方法和中间体。
背景技术
拜耳公司开发的丙硫菌唑是一个新型的硫代三唑类杀菌剂(US5789430A)。丙硫菌唑化合物结构如式1所示：
丙硫菌唑是一种脱甲基化抑制剂(DMIs)，其作用机理是抑制真菌中甾醇的前体—羊毛甾醇l4-位脱甲基化反应。丙硫菌唑不仅具有很好的内吸活性，优异的保护、治疗和铲除活性，且持效期长。大量的田间药效试验结果表明丙硫菌唑对作物不仅具有良好的安全性，防病治病效果好，而且增产明显，同三唑类杀菌剂相比，丙硫菌唑具有更广谱的杀菌活性。
丙硫菌唑目前主要用于防治禾谷类作物如小麦、大麦、油菜、花生、水稻和豆类作物等众多病害。丙硫菌唑几乎对所有麦类病害都有很好的防治效果，如小麦和大麦的白粉病、纹枯病、枯萎病、叶斑病、锈病、菌核病、网斑病、云纹病等。丙硫菌唑还能防治油菜和花生的土传病害，如菌核病，以及主要叶面病害，如灰霉病、黑斑病、褐斑病、黑胫病和锈病等。
US8188129B2公开了丙硫菌唑的光学活性体。
根据硫原子的来源不同，丙硫菌唑的制备策略可分为两大类。第一类制备丙硫菌唑的策略是以羟基三唑化合物2为关键中间体，与硫磺反应得丙硫菌唑(US4913727)。硫磺在这类反应中作为丙硫菌唑化合物硫原子的来源。该方法的关键中间体2可以氯化物3(US4913727)或环氧化合物4(US5146001)为起始原料和三氮唑5经取代反应制得。此取代反应会同时产生相当量的区域异构体6，需要通过精制去除，导致收率欠佳(51-53％)。关键中间体2也可以氯代酮7为原料和三氮唑5反应，再和格氏试剂10反应制得，此方法同样存在区域选择性问题。
US5789430公开了以化合物2和硫磺直接反应制备丙硫菌唑的方法。该反应以N-甲基吡咯酮为溶剂在200℃下反应44小时得丙硫菌唑，收率为20％。US6172236将反应改在DMF中140-160℃进行，同时在反应过程中通入空气，反应收率有所提高(75％)，但还不够理想。
US5789430同时也公开了以化合物2和硫磺反应制备丙硫菌唑的改进方法。该改进方法是将化合物2在THF溶剂里先用n-BuLi拔氢，再和硫磺反应，所得丙硫菌唑的收率大大提高(93％)，但该技术方案需要无水无氧和超低温反应设备和条件，同时需要使用大于两当量的高危险性的n-BuLi试剂，使该技术方案成本高，且操作不安全，不利于工业化生产。另外，该技术方案同时也受自身化学区域选择性的困扰，例如：(1)在关键中间体2用n-BuLi拔氢过程中若控制不当将导致区域异构杂质11的产生；(2)在制备关键中间体2时如果区域异构体6不被完全分离提纯干净，将导致区域异构杂质12的产生。这些高要求的分离提纯不仅产生大量三废，同时大大增加成本。
US2013005985公开了一种使用格氏试剂如i-PrMgCl代替n-BuLi对化合物2进行拔氢后再硫化制备丙硫菌唑的方法。该方法解决了使用n-BuLi试剂危险性问题，但该技术方案还是需要无水无氧和超低温反应设备和条件，同时需要使用大于两当量的格氏试剂，并且产率大幅下降(从n-BuLi的93％下降到68％)。
DE4030039公开了另一种制备中间体2的方法。该方法以环氧化合物4为原料，经肼解再和乙酸甲脒反应得目标化合物2。此方法成功解决了上述经三氮唑5取代制备化合物2中所遇到的区域选择性问题，但总收率欠佳(64％)。
US6720428公开了一种化合物13与N-二氯甲基甲脒氯化物14反应制备中间体2的方法。此方法三氮唑成环产率极佳(99.6％)，但N-二氯甲基甲脒氯化物14需要从剧毒物HCN开始制备。
第二类制备丙硫菌唑的策略以硫氰酸盐为丙硫菌唑分子中硫的来源。US6262276公开了一种用羟基肼15和硫氰酸盐如硫氰酸铵反应先合成氨基硫脲中间体16再制备丙硫菌唑的方法。此方法在很大程度上解决了上述第一类制备丙硫菌唑策略中所遇到的问题，但该方法在制备氨基硫脲中间体16过程中还是受自身化学区域选择性的困扰(产物16的含量只有65.9％)。区域异构杂质17需要严格控制，否则在下一步反应将导致异构杂质11的产生。
US6271389公开了以羟基肼15和硫氰酸盐如硫氰酸钾反应同时加入烷(芳)基醛或酮来制备中间体18，后者再与HCOOH/HCOOBu-i反应得丙硫菌唑的方法。与US6262276公开的方法相比，US6271389在制备中间体18过程中产率有所提高(82％)，但下一步反应因需要脱保护，产率下降大于10％。另外，该方法没有完全排除区域异构杂质19产生所引起的困扰。
US6201128公开了另一种从羟基肼15合成丙硫菌唑的方法。该方法用甲醛代替US6271389中的烷(芳)基醛或酮来制备中间体20，后者经氧化脱氢得丙硫菌唑。此方法与US6271389方法相比最后一步反应原子经济性好。US6271389中的烷(芳)基醛或酮只起到一个保护基作用，而US6201128中的甲醛成为丙硫菌唑分子的一部分。但是，与US6271389方法中中间体18相比，US6201128中的中间体20较不稳定，因缺少两个甲基，立体位阻小，加上甲醛比丙酮活泼性高，中间体20中的活泼氢容易与甲醛发生聚合反应产生多聚副产物。再者，该方法也没有完全排除区域异构杂质21产生所引起的困扰。
US6559317公开了用FeCl3促进中间体20氧化成丙硫菌唑的方法。虽然氧化反应产率有所提高，但含铁三废处理是一环保问题。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提供了一种丙硫菌唑及其光学活性体和中间体的合成方法。该方法包括下述步骤：
步骤1:化合物22或化合物22’与化合物23或化合物23’反应，得到化合物24或化合物24’，用反应式表示如下：
或，
其中，所述的R为
所述的R1,R2为氢或C1-C6烷基；或R1,R2合并一起成为二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基环；
所述的n＝0.5，1或2；
所述的HX为氢卤酸、硫酸或磷酸；
所述的M为氢、碱金属或NR3R4R5R6，其中R3,R4,R5,R6为氢，C1-C18烷基或C6-C18芳基；
所述的m＝0或1；
步骤2:化合物24或化合物24’与硫氰酸盐M’SCN反应，得到化合物1，化合物1即为丙硫菌唑或其光学活性体，用反应式表示如下：
或，
其中，所述的R为
所述的M为氢、碱金属或NR3R4R5R6，其中R3,R4,R5,R6为氢，C1-C18烷基或C6-C18芳基；
所述的M’为碱金属或NR3R4R5R6，其中R3,R4,R5,R6为氢，C1-C18烷基或C6-C18芳基；
所述的m＝0或1；
所述的HX为氢卤酸、硫酸或磷酸。
具体地，步骤1可以在溶剂或无溶剂的条件下进行，所述的溶剂优选为水、乙腈、叔丁醇、二氯甲烷、DMF、DMSO、甲苯中的一种或多种混合。化合物22或化合物22’与化合物23(或化合物23’)的摩尔比优选为1:1-10；步骤1的反应温度优选为0-40℃。所述的步骤2优选在酸的作用下进行，酸既可以作催化剂又可以直接作溶剂，所述的酸优选为有机酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种混合，酸与化合物24或化合物24’的摩尔比优选为0.01-100:1。步骤2中化合物24或化合物24’与硫氰酸盐的摩尔比优选为1:1-5；步骤2的反应温度优选为50-80℃。
步骤1和步骤2可以采用分步或“一锅煮”的方式进行。
一种丙硫菌唑或其光学活性体的合成方法是将化合物24或化合物24’与硫氰酸盐M’SCN反应，得到化合物1，化合物1即为丙硫菌唑或其光学活性体，用反应式表示如下：
或，
其中，所述的R为
所述的M为氢、碱金属或NR3R4R5R6，其中R3,R4,R5,R6为氢，C1-C18烷基或C6-C18芳基；
所述的M’为碱金属或NR3R4R5R6，其中R3,R4,R5,R6为氢，C1-C18烷基或C6-C18芳基；
所述的m＝0或1；
所述的HX为氢卤酸、硫酸或磷酸。
具体地，该反应优选在酸的作用下进行，酸既可以作催化剂也可以直接作溶剂，所述的酸优选为有机酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种混合，酸与化合物24或化合物24’的摩尔比优选为0.01-100:1。化合物24或化合物24’与硫氰酸盐的摩尔比优选为1:1-5；反应温度优选为50-80℃。
一种化合物24，其结构式如下：
其中，所述的R为
所述的M为氢、碱金属或NR3R4R5R6，其中R3,R4,R5,R6为氢、C1-C18烷基或C6-C18芳基；
或化合物24’，其结构式如下：
其中，所述的R为
所述的m＝0或1；
所述的HX为氢卤酸、硫酸或磷酸。
本发明提供的一种丙硫菌唑及其光学活性体和中间体的合成方法具有以下优点：
(1)本发明反应区域选择性好，副产物少，收率高。
(2)对设备的要求不高，不需无水无氧操作；
(3)工艺简单，三废少，适合工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
实施例1：2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸的合成
在250mL反应瓶中加入15.5g 2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇的盐酸盐，120mL水和15mL乙腈，滴加7.5g 50％乙醛酸水溶液，室温搅拌，反应结束后过滤，水洗，烘干得到16.4g固体产物(收率99％)。1H NMR(δ,CDCl3):7.456-7.437(m,1H),7.405-7.386(m,1H),7.271-7.252(m,1H),7.245-7.223(m,1H),6.971-6.899(t,1H),6.781(s,1H),3.906-3.898,3.878-3.869(dd,1H),3.547-3.519(d,1H),3.519-3.508,3.491-3.480(dd,1H),3.211-3.183(d,1H),2.506(s,2H),1.175-1.134(m,1H),0.964-0.852(m,3H)；MS：m/z＝330.9([M+1]+)。
实施例2：(2R)-2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸的合成
在250mL反应瓶中加入13.7g(2R)-2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇，100mL水和20mL乙腈，滴加7.5g 50％乙醛酸水溶液，室温搅拌，反应结束后过滤，水洗，烘干得到15.2g固体产物(收率92％)。
实施例3：(2S)-2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸的合成
在250mL反应瓶中加入13.7g(2S)-2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇，100mL水和20mL乙腈，滴加7.5g 50％乙醛酸水溶液，室温搅拌，反应结束后过滤，水洗，烘干得到15.0g固体产物(收率91％)。
实施例4：2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸的合成
在250mL反应瓶中加入15.5g 2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇的盐酸盐，滴加75g50％乙醛酸水溶液，室温搅拌，反应结束后过滤，水洗，烘干得到16.0g固体产物(收率97％)。
实施例5：2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸的合成
在250ml反应瓶中加入15.5g 2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇的盐酸盐和100mL水，滴加10g 50％乙醛酸钠水溶液，室温搅拌，反应结束后过滤，水洗，烘干得到15.7g固体产物(收率95％)。
实施例6：2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸的合成
在250mL反应瓶中加入13.7g 2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇和150mL二氯甲烷，滴加9.6g 50％乙醛酸水溶液，室温搅拌，反应结束后脱溶，得到15.4g固体产物(收率93％)。
实施例7：2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸的合成
在250mL反应瓶中加入13.7g 2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇和100mL水，分批加入4.7g乙醛酸一水合物，室温搅拌，反应结束后过滤，水洗，烘干得到14.5g固体产物(收率88％)。
实施例8：2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸钠的合成
在250mL反应瓶中加入13.7g 2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇和150mL二氯甲烷，滴加12.5g 50％乙醛酸钠水溶液，室温搅拌，反应结束后脱溶，冷冻干燥，得到14.9g固体产物(收率90％)。
实施例9：2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸钠的合成
在250mL反应瓶中加入16.5g 2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸和150mL乙醇，滴加4g 50％氢氧化钠水溶液，室温搅拌，反应结束后脱溶，冷冻干燥，得到17.4g固体产物(收率99％)。
实施例10：2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸半硫酸盐的合成
在25mL反应瓶中加入1.37g 2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇和15mL乙腈，滴加0.96g 50％乙醛酸水溶液和0.25g浓硫酸，室温搅拌，反应结束后脱溶，冷冻干燥，得到1.89g固体产物(收率99％)。
实施例11：2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸半硫酸盐的合成
在250mL反应瓶中加入3.3g 2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸和10mL乙腈，滴加0.5g浓硫酸，室温搅拌，反应结束后脱溶，冷冻干燥，得到3.8g固体产物(收率99％)。
实施例12：2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
在250mL反应瓶中加入16.5g 2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]亚肼基}乙酸，6.1g硫氰酸钠和80mL醋酸，升温至80℃，反应结束后浓缩，加入甲苯，水洗，脱溶，得到16.3g固体产物(收率95％)。1H NMR(δ,CDCl3):12.300(s,1H),7.856(s,1H),7.549-7.544,7.534-7.530(dd,1H),7.377-7.374,7.362-7.358(dd,1H),7.242-7.183(m,2H),4.802-4.773(d,1H),4.510-4.481(d,1H),4.212(s,1H),3.621-3.594(d,1H),3.193-3.166(d,1H),0.943-0.922(m,1H),0.885-0.767(m,3H)；MS：m/z＝343.9([M+1]+)。
实施例13：2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
在25mL反应瓶中加入1.89g 2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸半硫酸盐，0.62g硫氰酸钠和10mL乙酸，升温至50℃，反应结束后浓缩，加入甲苯溶解，水洗，脱溶，得到1.43g固体产物(收率83％)。
实施例14：2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
在250mL反应瓶中加入17.6g 2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸钠，6.1g硫氰酸钠和25mL醋酸，升温至80℃，反应结束后浓缩，加入甲苯，水洗，脱溶，得到14.6g固体产物(收率85％)。
实施例15：2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
在250mL反应瓶中加入16.5g 2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸，3.8g硫氰酸铵和25mL甲酸，升温至50℃，反应结束后浓缩，加入甲苯溶解，水洗，脱溶，得到13.8g固体产物(收率80％)。
实施例16：(R)-2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
在250mL反应瓶中加入16.5g(2R)-2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸，24.3g硫氰酸钾和25mL三氟乙酸，升温至80℃，反应结束后浓缩，加入甲苯，水洗，脱溶，得到15.5g固体产物(收率90％)。
实施例17：(S)-2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
在250mL反应瓶中加入16.5g(2S)-2-{2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]亚肼基}乙酸，24.3g硫氰酸钾和25mL三氟乙酸，升温至80℃，反应结束后浓缩，加入甲苯，水洗，脱溶，得到15.2g固体产物(收率88％)。
实施例18：2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
在100mL反应瓶中加入0.93g 2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基丙-2-醇的盐酸盐，15mL乙腈，0.55g 50％的乙醛酸溶液和0.24g硫氰酸钠，升温至60℃，反应结束后加入10mL水，调pH＝2左右，分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，脱溶，得到0.92g固体产物(收率89％)。

Claims (10)

1.一种丙硫菌唑或其光学活性体的合成方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：
步骤1:化合物22或化合物22’与化合物23反应，得到化合物24或化合物24’，用反应式表示如下：
或，
其中，所述的R为
所述的n＝0.5，1或2；
所述的HX为氢卤酸、硫酸或磷酸；
所述的M为氢、碱金属或NR3R4R5R6，其中R3,R4,R5,R6为氢、C1-C18烷基或C6-C18芳基；
所述的m＝0或1；
步骤2:化合物24或化合物24’与硫氰酸盐M’SCN在酸的作用下反应，得到化合物1，化合物1即为丙硫菌唑或其光学活性体，用反应式表示如下：
或，
其中，所述的R为
所述的M为氢、碱金属或NR3R4R5R6，其中R3,R4,R5,R6为氢、C1-C18烷基或C6-C18芳基；
所述的M’为碱金属或NR3R4R5R6，其中R3,R4,R5,R6为氢、C1-C18烷基或C6-C18芳基；
所述的m＝0或1；
所述的HX为氢卤酸、硫酸或磷酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤1可以在溶剂或无溶剂的条件下进行；化合物22或化合物22’与化合物23的摩尔比优选为1:1-10；步骤1的反应温度优选为0-40℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的溶剂优选为水、乙腈、叔丁醇、二氯甲烷、DMF、DMSO、甲苯中的一种或多种混合。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1和步骤2可以采用分步或“一锅煮”的方式进行。
5.一种丙硫菌唑或其光学活性体的合成方法，其特征在于，该方法是将化合物24或化合物24’与硫氰酸盐M’SCN在酸的作用下反应，得到化合物1，化合物1即为丙硫菌唑或其光学活性体，用反应式表示如下：
或，
其中，所述的R为
所述的M为氢、碱金属或NR3R4R5R6，其中R3,R4,R5,R6为氢、C1-C18烷基或C6-C18芳基；
所述的M’为碱金属或NR3R4R5R6，其中R3,R4,R5,R6为氢、C1-C18烷基或C6-C18芳基；
所述的m＝0或1；
所述的HX为氢卤酸、硫酸或磷酸。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于化合物24或化合物24’与硫氰酸盐的摩尔比优选为1:1-5；反应温度优选为50-80℃。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的酸优选为有机酸；酸与化合物24或化合物24’的摩尔比优选为0.01-100：1。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的有机酸优选为甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种混合。
9.一种化合物24，其特征在于结构式如下：
其中，所述的R为
所述的M为氢、碱金属或NR3R4R5R6，其中R3,R4,R5,R6为氢、C1-C18烷基或C6-C18芳基。
10.一种化合物24’，其特征在于结构式如下：
其中，所述的R为
所述的m＝0或1；
所述的HX为氢卤酸、硫酸或磷酸。
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