CN104130117B - 一种灭菌唑中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种灭菌唑中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮的制备方法，其包括（1）使环戊酮和吗啡啉在有机溶剂中和对甲基苯磺酸或者无水硫酸铝存在下以及温度40~80℃下发生肟化反应生成中间体I；（2）使中间体I和对氯苯甲醛在溶剂中，在温度40~80℃下发生缩合反应生成中间体II；（3）使中间体II在酸性条件下水解生成中间体III；（4）使中间体III与卤代甲烷在极性溶剂中、强碱存在下以及温度40~80℃下发生甲基化反应生成体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮。本发明工艺相对简单，并有效的控制了产物中的杂质含量，提高了产物的纯度，并且成本低廉，有利于灭菌唑实现国产化。

Description

一种灭菌唑中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种农用杀菌剂灭菌唑及其中间体的制备方法。
背景技术
灭菌唑(Triticonazole)是由拜耳公司研制和开发的三唑类杀菌剂。化学名称(RS)-(E)-5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基-1(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊醇，其结构式如下：
灭菌唑的作用机理与特点甾醇生物合成中C-14脱甲基化酶抑制剂，主要用作种子处理剂。适宜作物禾谷类作物、豆科作物、果树如苹果等，对作物安全性推荐剂量下对作物安全、无药害。防治对象包括镰孢(霉)属、柄锈菌属、麦类核腔菌属、黑粉菌属、腥黑粉菌属、白粉菌属、圆核腔菌、壳针孢属、柱隔孢属等引起的病害如白粉病、锈病、黑腥病、网斑病等。使用方法主要用于防治禾谷类作物、豆科作物、果树病窖，对种传病害有特效，可种子处理、也可茎叶喷雾。
灭菌唑的实验室制备是在合适的溶剂中，配制高质量的鎓盐，然后在适当的温度、有效的溶剂中采用羰基环氧化反应将灭菌唑酮5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮生成高含量的灭菌唑环氧。而灭菌唑中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮是一种工业上不易生产的化合物，目前国内外专利或者文献对该中间体的合成鲜有报道，而且灭菌唑产品在国内尚属空白。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明所采用如下技术方案：
一种灭菌唑中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮的制备方法，其包括以下步骤：
(1)使环戊酮和吗啡啉在有机溶剂中和催化剂存在下以及温度40～80℃下发生肟化反应生成中间体I，所述催化剂为对甲基苯磺酸或者无水硫酸铝，反应方程式如下：
(2)使中间体I和对氯苯甲醛在溶剂中，在温度40～80℃下发生缩合反应生成中间体II，反应方程式如下：
(3)使中间体II在酸性条件下水解生成中间体III，酸性条件为选自HCl/H2O体系，H2SO4/H2O体系和H3PO4/H2O体系中的一种，水解在回流温度下进行，水解结束后，蒸出体系中的水分，进行下一步反应，该步反应方程式如下：
(4)使中间体III与卤代甲烷在极性溶剂中、强碱存在下以及温度40～80℃下发生甲基化反应生成中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮，所述卤代甲烷为选自氯甲烷、溴甲烷及碘甲烷中的一种或多种的组合，所述强碱为选自甲醇钠、氨基钠，乙醇钠及叔丁醇钠中的一种或多种的组合，该步反应方程式如下：
根据本发明，步骤(1)中，有机溶剂可以且优选为选自甲苯、二甲苯、环己烷及甲基环己烷中的一种或多种的组合，其中更优选甲苯。优选地，有机溶剂的用量为环戊酮的1～10倍。
步骤(1)中，环戊酮和吗啡啉的投料摩尔比没有特别限制，但优选为1：1.0～2.0。
步骤(1)中，反应温度优选为65-70℃，反应时间为3.5～4.5小时。
根据本发明的一个具体和优选方面，步骤(1)中，有机溶剂为甲苯，甲苯的用量为环戊酮的4～6倍，反应温度为65-70℃，反应时间为3.5～4.5小时。
优选地，步骤(1)中，采用TLC跟踪反应，至环戊酮完全反应，结束反应，水洗，分层，有机相脱除溶剂，得残留物，直接用于下一步反应。
根据本发明，步骤(2)中，所述溶剂可以且优选为选自甲苯、苯、甲基环己烷及环己烷中的一种或多种的组合，更优选的溶剂为甲苯。
步骤(2)中，中间体I与对氯苯甲醛的投料摩尔比优选为1～1.5：1。反应温度优选为58～62℃。
根据一个具体方面：步骤(2)中，溶剂为甲苯，甲苯的用量为中间体I的4～6倍，反应温度为58～62℃，反应时间为1.8～2.2小时。
优选地，步骤(2)中，采用TLC跟踪反应，至中间体I完全消失，减压蒸馏除去溶剂，得到残留物，直接用于下一步反应。
步骤(3)中，为反应后处理方便，优选HCl/H2O体系，这样水解结束后只需脱溶的步骤；为确保反应的完全反应，水的重量优选为中间体Ⅱ的5倍，盐酸的用量为Ⅱ的摩尔当量的1.5倍，反应条件为回流，反应时间优选为50～70min左右，脱溶温度优选为70-110℃。进一步地，步骤(3)的一个实施过程为：在反应容器中，加入30％盐酸，搅拌下加入中间体II，加完后，用冰盐水将反应体系迅速降为-5℃，然后通入氯化氢，大约1～2小时后，将反应恢复到室温，通过TLC跟踪，确定反应完全后，将反应体系加热到110℃维持约1小时左右，减压蒸出酸水至110℃，尽量蒸干，得到中间体III。
根据本发明，步骤(4)中，所述极性溶剂为选自DMF、DMSO、THF及1,4-二氧六环中的一种或多种的组合，
优选地，步骤(4)中，反应温度为40～80℃，更优选为55～65℃。
根据一个具体且优选方面，步骤(4)中，极性溶剂为THF，卤代甲烷为溴甲烷，强碱为乙醇钠，溴甲烷与中间体III的投料摩尔比为2.15～2.25:1，乙醇钠与溴甲烷的投料摩尔比为1.05～1.1:1。
进一步地，步骤(4)的优选实施过程为：将中间体III加入反应容器中，加入溶剂，强碱，维持内温20-25℃，慢慢通入卤代甲烷后，再于反应温度下反应。
进一步地，步骤(4)中，通过TLC跟踪，确定反应完全后，脱除溶剂，得灭菌唑中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮粗品。
进一步地，该粗品经无水甲醇重结晶，过滤，干燥，得到5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮成品，纯度达到98％以上。
本发明还提供一种灭菌唑的制备方法，其包括采用本发明上述的方法来制备灭菌唑中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮。
由于采用以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明工艺相对简单，并有效的控制了产物中的杂质含量，提高了产物的纯度，并且成本低廉，有利于灭菌唑实现国产化。
附图说明
图1为实施例1所得到的产品的氢核磁谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
本例提供一种5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮的制备方法，其包括如下步骤：
(1)肟化反应
在250ml干燥的三口瓶中加入环戊酮10.9克、吗啡啉12.8克、对甲苯磺酸0.2克，甲苯50ml，70℃反应5个小时，TLC跟踪反应至环戊酮完全反应。水洗，分层，甲苯层脱溶至100℃，得到残留物19.5克，即为中间体I。纯度(HPLC)98.9％，收率：98.2％(以环戊酮计)。
(2)缩合反应
在250ml干燥的三口瓶中加入19.5克中间体I和18克对氯苯甲醛，65毫升甲苯，60℃反应2个小时，TLC跟踪反应至中间体I完全消失，减压蒸馏甲苯至内温80℃，得到残留物33克，即为中间体II。HPLC纯度：97.3％，收率：93.7％(以中间体I计算)。
(3)水解反应
在250ml三口瓶中，加入22克30％盐酸，搅拌下加入上一步残留物33克，加完后，用冰盐水将反应体系迅速降为-5℃，然后通入氯化氢，大约1.5小时后，将反应恢复到室温，通过TLC跟踪，确定反应完全后，将反应体系加热到回流维持1小时。减压蒸出酸水，尽量蒸干，得到中间体III22.2克。HPLC纯度：95.2％，收率：95％。
(4)甲基化反应
将中间体III转入250ml三口瓶中，加入四氢呋喃50克，甲醇钠12.7克，维持内温20-25℃，慢慢通入溴甲烷23克后再于60℃反应5个小时。通过TLC跟踪，确定反应完全后，脱掉四氢呋喃溶剂，得灭菌唑中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮粗品26克，无水甲醇重结晶，过滤，干燥，得到白色粉末状固体23.4克。GC纯度98％，收率：92％。氢核磁谱图参见图1，确证5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮成功合成。
实施例2
本例提供一种5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮的制备方法，其包括如下步骤：
(1)肟化反应
在250ml干燥的三口瓶中加入环戊酮10.9克、吗啡啉12.8克、无水硫酸铝0.2克，环己烷50ml，回流反应5个小时，TLC跟踪反应至环戊酮完全反应。水洗，分层，环己烷层负压脱溶至内温80℃，得到残留物18.8克，即为中间体I。HPLC纯度：97.3％，收率：92.2％(以环戊酮计)。
(2)缩合反应
在250ml干燥的三口瓶中加入18.8克中间体I和17.4克对氯苯甲醛，95克甲基环己烷，50℃反应2个小时，TLC跟踪反应至中间体I完全消失。脱甲醇至80℃，得到残留物30克，即为中间体II。收率94.5％，HPLC纯度：94.5％。
(3)水解反应
在250ml三口瓶中，加入22克30％硫酸，搅拌下加入中间体II30克，加热回流，通过TLC跟踪，反应完全后，减压蒸出酸水至110℃，尽量蒸干，得到中间体III20.3克。HPLC纯度：94.6％，收率：88.6％。
(4)甲基化反应
将中间体III20克转入250ml三口瓶中，加入DMF50克，甲醇钠12克，常温慢慢通入溴甲烷21克后60℃反应5个小时。通过TLC跟踪，确定反应完全后，脱甲醇，得粗品灭菌唑中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮22.8克，无水甲醇重结晶，得到白色固体粉末19.9克，收率：98.4％，GC纯度：98.1％。
实施例3
在250ml干燥的三口瓶中加入环戊酮10.9克、吗啡啉12.8克、无水硫酸铝0.2克，环己烷50ml，40℃下反应5个小时，TLC跟踪反应至环戊酮完全反应。水洗，分层，环己烷层负压脱溶至内温80℃，得到残留物18.9克，即为中间体I。HPLC纯度：96％，收率：91.4％(以环戊酮计)。
实施例4
在250ml干燥的三口瓶中加入18.8克中间体I和17.4克对氯苯甲醛，95克甲基环己烷，80℃反应2个小时，TLC跟踪反应至中间体I完全消失。脱甲醇至80℃，得到残留物31克，即为中间体II。收率90.1％，HPLC纯度：95％。
实施例5
在250ml三口瓶中，加入22克30％硫酸，搅拌下加入中间体II30克，加热至80℃，通过TLC跟踪，反应完全后，减压蒸出酸水至110℃，尽量蒸干，得到中间体III20克。HPLC纯度：96％，收率：88.56％。
实施例6
将中间体III20克转入250ml三口瓶中，加入DMF50克，氨基钠10克，常温慢慢通入氯甲烷10克后60℃反应5个小时。通过TLC跟踪，确定反应完全后，脱甲醇，得粗品灭菌唑中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮22.5克，无水甲醇重结晶，得到白色固体粉末19克，收率：83.7％，GC纯度：98％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种灭菌唑中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)使环戊酮和吗啡啉在有机溶剂中和催化剂存在下以及温度40～80℃下发生肟化反应生成中间体I，所述催化剂为对甲基苯磺酸或者无水硫酸铝，反应方程式如下：
(2)使中间体I和对氯苯甲醛在溶剂中，在温度40～80℃下发生缩合反应生成中间体II，所述溶剂为甲苯，采用TLC跟踪反应，至中间体I完全消失，减压蒸馏除去溶剂，得到残留物，直接用于下一步反应，该步反应方程式如下：
(3)使中间体II在酸性条件下水解生成中间体III，酸性条件为HCl/H2O体系，反应时间为50～70min，水解在回流温度下进行，水解结束后，蒸出体系中的水分，进行下一步反应，该步反应方程式如下：
(4)使中间体III与卤代甲烷在极性溶剂中、强碱存在下以及温度40～80℃下发生甲基化反应生成中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮，所述卤代甲烷为选自氯甲烷、溴甲烷及碘甲烷中的一种或多种的组合，所述强碱为选自甲醇钠、氨基钠，乙醇钠及叔丁醇钠中的一种或多种的组合，该步反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂为选自甲苯、二甲苯、环己烷及甲基环己烷中的一种或多种的组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，环戊酮和吗啡啉的投料摩尔比为1：1.0～2.0，有机溶剂的用量为环戊酮的1～10倍。
4.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂为甲苯，甲苯的用量为环戊酮的4～6倍，反应温度为65-70℃，反应时间为3.5～4.5小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，中间体I与对氯苯甲醛的投料摩尔比为1～1.5：1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，甲苯的用量为中间体I的4～6倍，反应温度为58～62℃，反应时间为1.8～2.2小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述极性溶剂为选自DMF、DMSO、THF及1,4-二氧六环中的一种或多种的组合，
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，极性溶剂为THF，卤代甲烷为溴甲烷，强碱为乙醇钠，溴甲烷与中间体III的投料摩尔比为2.15～2.25:1，乙醇钠与溴甲烷的投料摩尔比为1.05～1.1:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)的实施过程为：将中间体III加入反应容器中，加入溶剂，强碱，维持内温20-25℃，慢慢通入卤代甲烷后，再于反应温度下反应。
10.一种灭菌唑的制备方法，其特征在于：包括采用权利要求1至9中任一项权利要求所述的方法来制备灭菌唑中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮。
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