CN101229997A - 2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类衍生物及其应用 - Google Patents

2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示的2－亚甲基－5－取代亚甲基环戊酮类衍生物及其应用，通式I的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌和卵巢癌等各种癌症，本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。

Description

2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类衍生物及其应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类衍生物及其应用，具体涉及2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类衍生物以及作为抗癌药物的应用。
背景技术：
癌症，又称为恶性肿瘤，是严重威胁人类健康的一类常见病，目前癌症的死亡率仍在上升，对常见的实体瘤还缺乏有效的药物。
致癌基因激活使细胞获得了无线增殖的能力是癌变的主要原因，现已确认在严格的基因和生化调控下细胞主动发生凋亡的通路被抑制，是细胞癌变的又一重要原因。凋亡细胞通过膜出泡形成完整的细胞膜包被的凋亡小体，迅速被吞噬细胞消除，所以通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗癌不引起机体强烈的免疫反应，因此诱导肿瘤细胞凋亡在肿瘤治疗中的作用和地位日趋重要。近年来随着对细胞凋亡机制研究的不断深化，发现在诱导肿瘤细胞凋亡过程中具有还原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)耗竭现象，GSH的水平与细胞凋亡密切相关，GSH合成抑制剂与GSH结合剂通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗癌作用。最新研究结果表明细胞内GSH的水平决定着癌基因c-myc诱导人M14黑色素瘤细胞凋亡的效应，进一步证明了GSH在细胞凋亡过程中的重要作用。
细胞内GSH的水平与细胞的生长速度有关，生长限速的肿瘤细胞对GSH的需求显著增加，胰腺癌、肺癌、卵巢癌、喉癌、乳腺癌、肝癌等肿瘤组织的GSH含量明显高于正常组织、例如胰腺肿瘤组织中美毫克蛋白中GSH的总含量为(17.5±2.3)nmol，而正常的胰腺组织中GSH含量为(8.8±1.4)nmol，P＜0.004；肝肿瘤组织的GSH含量是其正常组织的2倍，前者每毫克蛋白中GSH的总含量为(41.9±7.2)nmol，后者为(22.4±3.5)nmol，P＜0.02。尽管肿瘤组织中的GSH含量明显地高于正常组织，但是仅能满足其生长增殖的需要，而正常细胞中的GSH水平远高于正常代谢的需要，这样肿瘤细胞对GSH耗竭的敏感性大于正常细胞。据报道以18种人成神经细胞瘤细胞为研究对象，当细胞中的GSH水平下降90％时，这些细胞发生凋亡，而同样的条件下正常细胞的功能几乎未受到影响。因此通过GSH的耗竭选择性地诱导肿瘤细胞凋亡成为可能。
随着对凋亡的分子生物学机制研究的深入，诱导肿瘤细胞的凋亡未肿瘤化学治疗提供了新的思路和新的途径，许多肿瘤细胞凋亡诱导剂的作用与GSH耗竭有关，也又人认为细胞内GSH耗竭时众多因素引起肿瘤细胞凋亡的光通机制。相对于正常细胞，肿瘤细胞中GSH水平高，同时GSH需求量大，在理论上GSH合成抑制剂于结合剂单独使用可选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，与其他抗肿瘤细胞协同使用可逆转肿瘤细胞的多药耐药性，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，为提高肿瘤化疗的选择性和靶向性带来新的曙光。
发明内容：
本发明的目的在于提供一系列2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类及其衍生物及其抗肿瘤活性。
本发明涉及定义如下的通式I的衍生物，
Figure S2008100103869D00021
其中
Q1为氢时，Q2为C1-C10直链或支链烷基、C3-C7环烷基、5-10元杂环基，所述杂环基可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基可以被1-5个相同或不同的R1任选取代；
或Q1为氢时，Q2为取代的C6-C10芳基，所述芳基可以被1-5个相同或不同的R2任选取代；
或Q1为氢时，Q2为
Figure S2008100103869D00022
或Q1和Q2为相同或不同的取代的C6-C10芳基，所述芳基可以被1-5个相同或不同的R4任选取代；
Ar1为C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-4个选自N、O或S的杂原子，所述杂芳基可以被1-5个相同或不同的R1任选取代；
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、氰基、羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C3-C7环烷基，所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键；
R2独立地选自羟基、卤素、羧基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3亚烷基二氧基、C1-C4烷氧基甲基、被单或二(C1-C4烷基)取代的胺基、C1-C4烷基磺酰基、R1取代苯甲酰氧基；
R3独立地选自羟基、卤素、C1-C4烷基；
R4独立地选自卤素、硝基、氰基、卤代烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
本发明还优选定义如下的通式I衍生物，其中
Q1为氢时，Q2为C1-C10直链或支链烷基、C3-C7环烷基，所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键；
本发明还优选定义如下的通式I衍生物，其中
Q1为氢时，Q2为苯基或者被1-5个相同或不同的R2任选取代的苯基；
R2独立地选自羟基、卤素、羧基、氨基、硝基、氰基三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3亚烷基二氧基、C1-C4烷氧基甲基、被单或二(C1-C4烷基)取代的胺基、C1-C4烷基磺酰基、R1取代苯甲酰氧基；
本发明还优选定义如下的通式I衍生物，其中
Q1为氢时，Q2为
R3独立地选自氢、C1-C4烷基；
Ar1为苯基或者被1-5个相同或不同的R2任选取代的苯基；
R2独立地选自羟基、卤素、羧基、氨基、硝基、氰基三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3亚烷基二氧基、C1-C4烷氧基甲基、被单或二(C1-C4烷基)取代的胺基、C1-C4烷基磺酰基、R1取代苯甲酰氧基；
本发明还优选定义如下的通式I衍生物，其中
Q1和Q2为苯基或者不同的被1-5个相同或不同的R4任选取代的苯基；
R4独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；杂芳基包括含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；饱和杂环基包括含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，环状体系可以是单环或多环的，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
根据本发明的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防各种癌症，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的衍生物。上式I的2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类及其衍生物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的式I衍生物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过如下方法或通过与其类似的方法制备的。
Figure S2008100103869D00041
路线1
按照本发明的式I衍生物，在路线1中，Q1为氢时，Q2为苯基或者被1-5个相同或不同的R2任选取代的苯基，其它各取代基如发明内容部分所定义。
Q1和Q2为苯基或者不同的被1-5个相同或不同的R4任选取代的苯基；采用路线2的方法，其它各取代基如发明内容部分所定义。
路线2
通过体外抗肿瘤试验，我们发现本发明化合物具有抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺和卵巢的癌。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例12-亚甲基-5-(4-氯苯亚甲基)环戊酮的制备
步骤A2-(4-氯苯亚甲基)环戊酮的制备
安装好回流装置，将36.8g(0.24mol)N-环戊烯基吗啉、28.1g(0.20mol)对氯苯甲醛、200mL苯加入到圆底烧瓶中，加热回流20小时，冷却到30℃，搅拌下慢慢加入6mol盐酸62mL，在室温继续搅拌2小时，分出苯层，水洗到中性，无水硫酸钠干燥，过夜，虑除无水硫酸钠，减压回收苯，得残留物，冷却，固化，95％乙醇重结晶，得淡黄色片状晶体32.9g，，收率66.3％。
步骤B  2-(4-氯苯亚甲基)-5-二甲胺甲基环戊酮盐酸盐的制备
将6.2g(0.03mol)2-(4-氯苯亚甲基)环戊酮溶解于30mL干燥乙腈中，在回流状态下加入8.4g(0.09mol)的N，N-二甲基-亚甲基氯化铵盐，回流12h后析出固体。抽滤，干燥，乙腈-氯仿重结晶。得白色固体8.1g，收率90％。
步骤C 2-亚甲基-5-(4-氯苯亚甲基)环戊酮的制备
将2-(4-氯苯亚甲基)-5-二甲胺甲基环戊酮盐酸盐3g(0.01mol)溶解于50mL蒸馏水中，室温搅拌72h，抽滤，所得固体真空干燥后，石油醚重结晶，得浅黄色片状晶体1.5g，收率68％。
MS：M+218.
2.82(m，2H)，2.97(m，2H)，5.49(s，1H)，6.19(s，1H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.51(m，3H).
按照实施例1的制备方法，选择适当的原料，制得实施例2-实施例21化合物。
实施例2 2-亚甲基-5-(4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+214.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.82(m，2H)，3.00(m，2H)，3.84(s，3H，-OCH3)，5.45(s，1H)，6.17(s，1H)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，7.54(m，3H).
实施例3 2-亚甲基-5-苯亚甲基环戊酮的制备
MS：M+184.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.82(m，2H)，3.02(m，2H)，5.48(s，1H)，6.19(s，1H)，7.43(m，3H)，7.56(m，3H).
实施例4 2-亚甲基-5-(4-甲基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+198.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.35(s，3H，-CH3)，2.77(m，2H)，2.95(m，2H)，5.52(s，1H)，5.98(s，1H)，7.30(d，2H，J＝7.8Hz)，7.37(m，1H)，7.56(d，2H，J＝7.8Hz).
实施例5  2-亚甲基-5-(3-甲氧基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+214.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.77(m，2H)，2.97(m，2H)，3.79(s，3H，-OCH3)，5.52(s，1H)，5.99(s，1H)，7.00(d，1H，J＝7.8Hz)，7.22(m，2H)，7.40(m，2H).
实施例6 2-亚甲基-5-(4-溴苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+265.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.79(m，2H)，2.94(m，2H)，5.55(s，1H)，6.01(s，1H)，7.37(t，1H，J＝2.7Hz)，7.67(m，4H).
实施例7 2-亚甲基-5-(2-甲氧基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+214.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.77(t，2H)，2.94(t，2H)，3.88(s，3H)，5.44(s，1H)，6.17(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8Hz)，6.98(t，1H)，7.34(t，1H)，7.50(d，1H，J＝8Hz)，7.95(s，1H).
实施例8  2-亚甲基-5-(4-乙氧基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+244.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.45(t，3H)，2.80(t，2H)，2.98(t，2H)，4.08(m，2H)，5.44(s，1H)，6.16(s，1H)，6.94(d，2H)，7.52(t，3H).
实施例9 2-亚甲基-5-(4-丙氧基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+242.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.04(t，3H，J＝8Hz)，1.82(m，2H，J＝8Hz)，2.81(m，2H)，2.98(m，2H)，3.97(t，2H，J＝8Hz)，5.44(s，1H)，6.16(s，1H)，6.94(d，2H，J＝8.5Hz)，7.53(d，3H，J＝8.5Hz).
实施例10  2-亚甲基-5-(4-甲磺酰基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：[M+1]263.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.86(s，2H)，3.02(m，2H)，3.07(s，3H)，5.54(s，1H)，6.24(s，1H)，7.53(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz)，7.98(d，2H，J＝8.5Hz).
实施例11  2-亚甲基-5-(4-N，N-二甲基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+227.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.80(m，2H)，2.94(m，2H)，3.05(s，6H)，5.40(s，1H)，6.13(s，1H)，6.76(d，2H，J＝9Hz)，7.50-7.53(t，3H，J＝9Hz).
实施例12  2-亚甲基-5-(2-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+230.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.80(t，2H)，2.95(t，2H)，3.83(s，3H)，5.47(s，1H)，6.19(s，1H)，6.52(s，2H)，47.46(d，2H，J＝10Hz)，8.10(s，1H).
实施例13  2-亚甲基-5-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+230.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.82(m，2H)，2.98(m，2H)，3.94(s，3H)，5.44(s，1H)，5.62(s，1H)，6.16(s，1H)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.46(t，1H).
实施例14  2-亚甲基-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+230.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.82(m，2H)，2.97(m，2H)，3.94(s，3H)，5.43(d，1H)，5.62(s，1H)，6.16(s，1H)6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.09(d，1H)，7.18(d，1H)，7.46(m，1H).
实施例15  2-亚甲基-5-(2，3-二甲氧基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+244.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.78(m，2H)，2.92(m，2H)，3.85(s，3H)，3.89(s，3H)，5.47(s，1H)，6.18(s，1H)，6.97(m，1H)，7.12(m，2H)，7.87(s，1H).
实施例16  2-亚甲基-5-(2，4-二甲氧基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+244.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：.78(m，2H)，2.92(m，2H)，3.85(s，3H)，5.41(s，1H)，6.14(s，1H)，6.47(d，1H)，6.54(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.94(t，1H).
实施例17  2-亚甲基-5-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+244.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.82(m，2H)，3.00(m，2H)，3.92(s，3H)，5.46(s，1H)，6.17(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8Hz)，7.12(s，1H)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，7.50(s，1H).
实施例18  2-亚甲基-5-(3，4-亚甲二氧基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+228.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.83(m，2H)，2.95(m，2H)，5.45(s，1H)，6.02(s，2H)，6.17(s，1H)，6.87(m，1H)，7.08(m，2H)，7.46(t，1H).
实施例19  2-亚甲基-5-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：[M+H]261.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.83(s，2H)，2.30(m，2H)，3.94(s，6H)，5.47(s，1H)，5.80(s，1H)，6.18(s，1H)，6.85(s，2H)，7.47(s，1H).
实施例20  2-亚甲基-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+312.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.46(s，18H)，2.83(m，2H)，2.97(m，2H)，5.44(s，1H)，5.57(s，1H)，6.15(s，1H)，7.46(s，2H)，7.54(s，1H).
实施例21  2-亚甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+274.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.82(s，2H)，3.01(m，2H)，3.90(s，9H)，5.48(s，1H)，6.19(s，1H)，6.82(s，2H)，7.47(s，1H).
实施例22  2-亚甲基-5-(3-甲基亚丁基)环戊酮的制备
步骤A  2-(3-甲基亚丁基)环戊酮的制备
将1.88g(0.047mol)氢氧化钠溶于83mL水中，冷却至5℃，在搅拌下加入8.56g(0.102mol)环戊酮，待温度恒定后，滴加环戊酮10.5g(0.125mol)和3-甲基丁醛20.2g(0.235mol)的混合液，控制滴加速度，维持温度在3～5℃，滴毕，保持此温度反应2.5h。加入30mL乙醚萃取，水层用乙醚(30mL×2)萃取，合并醚液，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。浓缩，减压蒸馏。收集136～138℃/2000Pa的馏分，25.0g，收率70％。
接着按照实施例1的步骤B-C，得到最终产物，浅黄色油状物。
MS：M+164.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.96(d，6H)，1.80(m，1H)，2.08(m，2H)，2.59(m，2H)，2.71(m，2H)，5.40(s，1H)，6.10(s，1H)，6.74(s，1H).
实施例23  2-亚甲基-5-(4-羟基苯亚甲基)环戊酮的制备
步骤A 2-(4-羟基苯亚甲基)环戊酮的制备
混合26.5g(0.22mol)对羟基苯甲醛和53.0g(0.63mol)环戊酮，在搅拌下加入21mL干燥哌啶。反应液变棕红色，并放热。冷却至室温，再搅拌12h，加水200mL，稀醋酸调pH为6。加入甲苯20mL，搅拌1h，抽滤，得黄色固体。依次用稀盐酸，水洗涤，干燥后，用无水乙醇-水(1∶1)重结晶，得黄色固体23.0g，收率55.6％。
接着按照实施例1的步骤B-C，得到最终产物，浅黄色片状晶体。
MS：M+200.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.83(m，2H)，2.97(m，2H)，5.47(s，1H)，5.66(s，1H)，6.18(s，1H)，6.90(m，2H)，7.50(m，3H).
实施例24  2-亚甲基-5-(2-羟基苯亚甲基)环戊酮的制备
按照实施例23的制备方法，选择适当的原料，制得。
MS：M+200.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.80(t，2H)，2.94(t，2H)，5.49(s，1H)，6.21(m，2H)，6.94(m，2H)，7.48(d，1H)，8.02(s，1H).
实施例25  2-亚甲基-5-二苯基亚甲基环戊酮的制备
步骤A环戊酮-2-羧酸乙酯的制备
将钠15.0g(0.652mol)置于150mL甲苯中，加热至回流，振摇，制成钠沙，外浴105-110℃，滴加己二酸二乙酯81.6g(0.400mol)，反应液变成黄色粘稠状物。回流8h后，冰浴冷却，搅拌下，滴入10％的醋酸溶液400mL，抽滤，少量甲苯洗滤饼，滤液分层，取上层，依次用7％碳酸钠(260mL×2)、饱和盐水(200mL×2)洗，无水MgSO4干燥过夜。过滤，浓缩，减压蒸馏，收集bp：142-150℃/2660Pa的馏分，得无色液体53.3g，收率85.6％。
步骤B  2-亚乙二氧基-环戊烷羧酸乙酯的制备
环戊酮-2-羧酸乙酯7.6g(0.049mol)，乙二醇6.0g(0.098mol)，对甲苯磺酸0.05g，苯50mL，分水回流44h。加入20mL苯稀释，依次用蒸馏水、7％碳酸钠洗，再用蒸馏水洗至中性，无水MgSO4干燥过夜。过滤，浓缩，减压蒸馏，收集bp：141-146℃/2660Pa馏分，得无色液体5.51g，收率55.2％。
步骤C  2-二苯亚甲基环戊酮的制备
在三颈瓶中加入镁屑6.51g(0.268mol)、一小粒碘、投料量三分之一的溴代苯40.8g(0.257mol)的无水乙醚100mL溶液，加热回流下，碘的颜色逐渐褪去，搅拌，滴入剩余的溴代苯醚溶液，40min滴完，继续回流60min。滴入2-亚乙二氧基-环戊烷羧酸乙酯21.4g(0.105mol)的无水乙醚50mL溶液，约35min滴完，继续回流60min，冷却，搅拌下滴入37％(w/v)氯化铵溶液156mL，抽滤，分层，水层用乙醚萃取，合并有机相。浓缩，同时加入62mL甲醇、43mL水、3.1mL浓盐酸，剧烈搅拌下回流5h。低温冷却，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶，得黄色片状晶体7.43g，mp：114-115℃，收率28.5％。
接着按照实施例1的步骤B-C，得到最终产物，浅黄色片状晶体。收率72％。
MS：M+260.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.70(m，2H)，2.85(m，2H)，5.39(s，1H)，6.03(s，1H)，7.17(m，2H)，7.24(m，2H)，7.35(m，6H).
按照实施例25的制备方法，选择适当的原料，制得实施例26-实施例27化合物。
实施例26  2-亚甲基-5-二(4-甲基苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+288.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.36(s，6H)，2.67(t，2H)，2.82(t，2H)，5.35(s，1H)，5.99(s，1H)，7.02(d，2H，J＝8Hz)，7.09(d，2H，J＝8Hz)，7.13(t，4H).
实施例27  2-亚甲基-5-二(4-氟苯亚甲基)环戊酮的制备
MS：M+297.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.71(t，2H)，2.82(t，2H)，5.41(s，1H)，6.04(s，1H)，7.05(m，4H)，7.11(t，2H)，7.19(t，2H).
实施例28  2-亚甲基-5-[(E)-3-苯基烯丙叉基]环戊酮的制备
步骤A  2-[(E)-3-苯基烯丙叉基]环戊酮
取15％氢氧化钠20mL，加蒸馏水稀释至700mL，将混合好的环戊酮8.4g(0.1mol)、苯丙烯醛6.6g(0.05mol)加到反应体系中，室温搅拌48h，冷却的制备下滴加5％的盐酸中和至pH值为6-7，抽滤，所得黄色固体干燥后用环己烷重结晶，得黄色粉末状固体7.9g，mp：117-118℃，收率：80.0％。
接着按照实施例1的步骤B-C，得到最终产物，浅黄色片状晶体。收率70％。
MS：M+210.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.77(m，2H)，2.87(m，2H)，5.51(s，1H)，5.95(s，1H)，7.19(m，3H)，7.42(m，3H)，7.68(m，2H).
实施例29  2-亚甲基-5-((E)-2-甲基-3-苯基烯丙叉基)环戊酮的制备
步骤A 2-甲基-3-苯基丙烯醛的制备
在250mL三颈瓶中加入苯甲醛13.78g(0.13mol)，5g KF-Al2O3及5mLPEG-400，在30℃下边搅拌边滴加正丙醛5.80g(0.10mol)溶液，控制滴加速度，反应4h后，将反应液移至分液漏斗中，分出有机相，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，浓缩，减压蒸馏，收集130-132℃/2660Pa的馏分，得浅黄色液体12.30g，收率89.0％。
接着按照实施例28的步骤，得到最终产物，浅黄色片状晶体。收率66％。
MS：M+224.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.18(s，3H，-CH3)，2.70(m，2H)，2.99(m，2H)，5.47(s，1H)，5.93(s，1H)，7.06(d，2H，J＝13.2Hz)，7.30(d，1H，J＝3.9Hz)，7.40(m，4H).
实施例30：本发明产物的药理研究
体外抗肿瘤活性测试
1)细胞复苏
从液氮中小心取出细胞(冻存管)，于37℃水浴中迅速将细胞冻存液全部融化，使细胞迅速越过极易受损的0～5℃温度范围。在无菌条件下用移液枪吸出细胞悬液放入离心管中，在1300r/min条件下离心3min，轻轻弃去上清液后加入新鲜培养液，吹打混匀细胞，移入培养瓶中放入二氧化碳培养箱中培养，24h后换液一次。
2)细胞培养
人前列腺癌细胞(DU145，PC-3)培养于含有10％经加热灭活的胎牛血清、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素及1mmol/L L-谷氨酰胺的RPMI1640培养液中。人乳腺癌细胞(T47D，MDA-MB231)培养于含有10％经加热灭活的胎牛血清、5μg/mL胰岛素、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素及1mmol/L L-谷氨酰胺的RPMI1640培养液中。人乳腺癌细胞(MCF-7)培养于含有10％经加热灭活的胎牛血清、5μg/mL胰岛素、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素及1 mol/L L-谷氨酰胺的DMEM培养液中。鼠Lewis肺癌细胞(LL/2)和鼠黑色素瘤细胞(B16F0)培养于含有10％经加热灭活的胎牛血清、4.5 g/L glucose、1.5 g/L NaHCO3、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素及4mmol/L L-谷氨酰胺的DMEM培养液中。上述所有细胞株均置于37℃，5％二氧化碳饱和湿度培养箱中孵育。
3)细胞传代
细胞复苏后需培养传代2-3次待其稳定后方可进行实验，每次传代以细胞贴满培养瓶底部为准。
4)细胞埋板
细胞生长贴满培养瓶底部时用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中，加入培养液以终止消化。将离心管于1300r/min条件下离心3min，轻轻弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为2×104个/mL。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余均加入100μL细胞混悬液。将96孔板置于培养箱中培养24h，使细胞贴壁伸展生长。
5)细胞加药
先将药物配制成16mmol/L的DMSO储存溶液，然后用乙醇将其稀释成1.6mmol/L的溶液，再用细胞培养液将其依次稀释成32μmol/L，16μmol/L，8μmol/L，4μmol/L，2μmol/L和1μmol/L，并加入到96孔板中，每孔加入的药物溶液体积为100μl，因此药物加入细胞中的终浓度即为16μmol/L，8μmol/L，4μmol/L，2μmol/L，1μmol/L，0.5μmol/L。每个浓度设3个平行孔，将96孔板放入培养箱中继续培养4天。
6)MTT法考察化合物的细胞生长抑制活性
将96孔板每孔中加入MTT(2mg/mL)50μL，放入培养箱中孵育4h后，弃去MTT(四氮唑)溶液，再加入DMSO 200μL，于磁力振荡器上振荡10min，使存活细胞与MTT的反应产物甲臜充分溶解。选择570nm波长，在酶标仪上测定各孔吸光度值(OD)，记录结果。以孔中细胞未加受试药物测得的OD值作为对照，由下述计算公式分别计算各个测试药物浓度下的细胞生长抑制率。本文中用半数生长抑制浓度(IG50值)(即对癌细胞生长产生50％抑制作用时的测试药物的浓度)来表示癌细胞的生长抑制作用。
Figure S2008100103869D00101
加药细胞组OD值是孔中加入药物时测得的OD值
空白对照组OD值是细胞未加入药物时测得的OD值。
7)化合物对人乳腺癌细胞T47D和MDA-MB231生长抑制活性的结果见表1。
表1  化合物对T47D和MDA-MB231的IC50(μmol/L)值列表
实施例序号     IC50(μmol/L)
    T47D     MDA-MB231
    实施例2     ＞16     ＞16
    实施例7     3.93     11.58
    实施例8     6.37      4.57
    实施例9     ＞16      ＞16
    实施例10     1.64      4.96
    实施例11     1.40      8.58
    实施例12     1.29      4.68
    实施例13     0.64      2.53
    实施例14     0.98      3.21
    实施例15     ＞16      ＞16
    实施例16     ＞1      7.51
    实施例17     2.66      2.57
    实施例18     4.89      6.68
    实施例19     2.82      3.44
    实施例20     5.31      14.84
    实施例21     2.76      7.84
    实施例22     ＞16      ＞16
    实施例23     ＞16      5.96
    实施例24     5.02      5.54
    实施例25     7.23      ＞16
    实施例26     4.36      7.49
    实施例27     16.08      ＞16
    WB852     4.55      3.26
8)化合物对人乳腺癌细胞(MCF-7)，人前列腺癌细胞(DU145，PC-3)，鼠Lewis肺癌细胞(LL/2)，鼠黑素瘤细胞(B16F0)的生长抑制活性结果见表2。
表2
实施例序号     IC50(μmol/L)
    PC-3     MCF-7     DU145     LL/2     B16FD
    实施例13     2.01     1.21     2.95     5.09     3.42
    实施例14     1.76     1.05     2.43     6.39     4.40
9)急性毒性实验
动物：选用健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重为18-22g。动物由沈阳药科大学实验动物中心提供。合格证号：辽实合字第033号。
受试药物名称：实施例13，实施例14。
药物配制：以0.2％聚山梨酯80(Tween-80)配成混悬液。受试物剂量以mg/kg表示。
给药途径：腹腔注射给药，给药容积为0.1mL/10g。采用多剂量一次给药。
试验周期和观察指标：给药后观察一周。观察期间逐日记录小鼠毒性反应情况，以小鼠死亡为主要指标。根据加权回归方法求得化合物给药一周后的半数致死剂量(LD50，mg/kg)。
10)实施例13和实施例14的急性毒性实验结果见表3。
表3化合物LD50(mg/kg)值列表
  实施例序号     LD50(mg/kg)     LD50的95％可信区间(mg/kg)
  实施例13      22.4     14.5-38.4
  实施例14      35.2     21.5-52.6
实施例31将制备产物和常用的药用辅料结合制备成各种剂型的药物制剂。

Claims (7)

1.2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类衍生物，其特征在于：该衍生物的结构通式如I所示：
Figure S2008100103869C00011
其中
Q1为氢时，Q2为C1-C10直链或支链烷基、C3-C7环烷基、5-10元杂环基，所述杂环基可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基可以被1-5个相同或不同的R1任选取代；
或Q1为氢时，Q2为取代的C6-C10芳基，所述芳基可以被1-5个相同或不同的R2任选取代；
或Q1为氢时，Q2为
Figure S2008100103869C00012
或Q1和Q2为相同或不同的取代的C6-C10芳基，所述芳基可以被1-5个相同或不同的R4任选取代；
Ar1为C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-4个选自N、O或S的杂原子，所述杂芳基可以被1-5个相同或不同的R1任选取代。
2.根据权利要求1所述的2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类衍生物，其特征在于：R1独立地选自羟基、卤素、硝基、氰基、羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C3-C7环烷基，所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键；
R2独立地选自羟基、卤素、羧基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3亚烷基二氧基、C1-C4烷氧基甲基、被单或二(C1-C4烷基)取代的胺基、C1-C4烷基磺酰基、R1取代苯甲酰氧基；
R3独立地选自羟基、卤素、C1-C4烷基；
R4独立地选自卤素、硝基、氰基、卤代烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
3.根据权利要求1所述的2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类衍生物，其特征在于：其中
Q1为氢时，Q2为C1-C10直链或支链烷基、C3-C7环烷基，所述环烷基可以包括1-2个碳碳双键或叁键。
4.根据权利要求1所述的2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类衍生物，其特征在于：其中
Q1为氢时，Q2为苯基或者被1-5个相同或不同的R2任选取代的苯基；
R2独立地选自羟基、卤素、羧基、氨基、硝基、氰基三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3亚烷基二氧基、C1-C4烷氧基甲基、被单或二(C1-C4烷基)取代的胺基、C1-C4烷基磺酰基、R1取代苯甲酰氧基。
5.权利要求1所述的2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类衍生物，其特征在于：其中
Q1为氢时，Q2为
Figure S2008100103869C00021
R3独立地选自氢、C1-C4烷基；
Ar1为苯基或者被1-5个相同或不同的R2任选取代的苯基；
R2独立地选自羟基、卤素、羧基、氨基、硝基、氰基三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3亚烷基二氧基、C1-C4烷氧基甲基、被单或二(C1-C4烷基)取代的胺基、C1-C4烷基磺酰基、R1取代苯甲酰氧基。
6.根据权利要求1所述的2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类衍生物，其特征在于：其中
Q1和Q2为苯基或者不同的被1-5个相同或不同的R4任选取代的苯基；
R4独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
7.权利要求1-6中任何一项的2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类衍生物在制备治疗和/或预防各种癌症疾病的药物中的应用。
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