CN1058258C

CN1058258C - 2－[n－取代胺烷基]－5－(e)－亚烷基或芳亚烷基环戊酮衍生物及其应用

Info

Publication number: CN1058258C
Application number: CN93111015A
Authority: CN
Inventors: 计志忠; 陈海涛; 王兰勤
Original assignee: SHENYANG PHARMACY COLLEGE
Current assignee: SHENYANG PHARMACY COLLEGE; Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 1993-03-30
Filing date: 1993-03-30
Publication date: 2000-11-08
Anticipated expiration: 2013-03-30
Also published as: CN1082026A

Abstract

本发明涉及一系列新化合物的制备方法及其抗炎、镇痛和抗癌活性的应用。即2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮类，2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚甲基环戊酮类新化合物及其衍生物，分子结构式：

其中：

X：亚甲基或1，2-亚乙基；

R₁：二甲基胺基、二乙基胺基、1-四氢吡咯基、1-哌嗪基4-吗啉基、苯胺基或取代苯胺基；

R₂：氢、1～9个碳原子的直链或支链烷基、芳基或芳烷基；

R₃：氢、1～9个碳原子的直链或支链烷基、芳基或芳烷基；

R₄：氢、甲基、乙基、烯丙基、苄基、取代苄基、环戊烷基、取代环戊烷基、环戊烯-1-基或取代的环戊烯-1-基，其中的芳香基团为：苯基或苯基被1个或多个甲氧基、羟基、亚甲二氧基、氯、溴、氟、乙氧羰基甲氧基、苯甲酰氧基、烷基或混合基团取代。

该类化合物具有抗炎、镇痛及抗癌活性，应用该类化合物作为制备治哺乳动物的炎症、疼痛及癌症药以及对抗、预防炎症、疼痛的方法也在发明公开之列。

Description

2-[N-取代氨烷基]-5-(E)-亚烷基或芳亚烷基环戊酮衍生物及其应用

本发明专利包括2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮类，2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚烷基环戊酮类及其衍生物，以及作为抗炎、镇痛、抗癌药物的应用。

目前已知倍半萜内酯类，如堆心菊内酯(Helenalin)，薄菊灵(Tenulin)和Aromafin，有很强的抗炎(T.G.Waddell et.al.J.pharm.Sci，1979，68：715；I.H.Hall.et.al.J.Pharm.Sci，1980 69：537)和抗癌活性(K.H.Lec.et.al.cancer Res，1971，31：1649，S.M.Kapchan et al.J.Med.Chem.1971，14：1147)，S.M.Kapchen等人证明在倍半萜类化合物中只要有α-亚甲基-γ-内酯结构存在，就有较明显的抗癌活性，有证据表明(G.A.Howie et al，J.Med.Chem.1976，19：309)α-亚甲基-γ-内酯中α-亚甲基碳上被烷基取化后，化合物具有低毒性，高选择性，而且，I.H.Hall等人发现倍半萜内酯尤其是伪愈创木内酯(Pseudoguaianolide)及吉马内酯类(Germacrenolide)衍生物中α-亚甲基-γ-内酯部分对角叉菜胶诱发的水肿炎症有抑制活性。

这些天然化合物有很强的活性，同时发现很多含有α-亚甲基-γ-内酯部分的非倍半萜内酯类也被证实有活性。但因为这些化合物天然产量很低、化学合成很困难、没有医疗价值。简化其结构并保留抗癌活性，这项工作已尝试多次，但没有成功(J.M.Cas-sady et al.，J.Med Chem.1978，21：819)

前人工作还发现一些亚烷基和(或)烷氨基取代的环戊酮类和环戊烯酮类化合物。

美国专利NO.3,269,942(Wilkes)发明一种方法，保护液体溶媒不受粘液制造微生物的感染，包括向该媒介中加入一种2，5-双(N，N-二烷基氨基-甲基)环戊酮化合物。不同于本专利，Wilkes没有指明他的化合物的药物用途而用于粘液制造微生物的毒性研究。

美国专利No.3,852,296(Viterbo等)发现有选择性的2，3-双取代的环戊酮和2-环戊烯酮Mannich碱化合物，这些化合物具有利胆、利尿、抗炎、镇痛活性。与本发明专利不同的是，Viterbo等人的化合物也没有5-(E)-亚烷基团，而在环的3位上有一个取代基。

美国专利No.4,766,147(Noyori等)发现了以PGA和PGE为模体的用于抗癌制剂的化合物，包括5-亚烷基-4-取代-2-环戊烯酮类，5-(1-羟基-脂肪族碳氢化合物)-4-取代-2-环戊烯酮类及5-亚烷基-3-羟基-4-取代环戊酮类化合物。不同于本发明专利，Noyori等人发现的化合物没有Mannich碱基团。

美国专利No.4,904,640，(Markert等)发明2-亚烷基-3，3，5和3，5，5-三甲基环戊酮，并用作香料。不同于本专利，Markert等人的化合物不合Mannich碱基团，取代发生在环的3位上，而且这些化合物均无药理活性。

基于前人的所有发现，很有必要寻找一个结构简单，易于合成，并且有极强抗炎、抗癌活性的倍半萜内酯类化合物。

本发明专利为适合上述要求，提供一类5-亚烷基或5-芳亚烷基环戊酮类化合物，在2位碳原子上引入N-取代氨烷基及其衍生基团取代物。本发明专利的化合物保留了倍半萜内酯的很强的抗炎及抗癌活性并且还显示出镇痛活性，后面将叙及便于医疗与应用的该类化合物的盐类。

本发明专利提供了治疗哺乳动物的炎症、疼痛及癌症的方法，并且本发明专利中的每一个化合物至少提供了一个有疗效的剂量。

本发明还提供了预防(防治)哺乳动物的炎症及疼痛的方法，并且每一个化合物至少提供了一个有疗效的剂量。

本发明专利的目的是提供制备新的2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚烷基环戊酮类化合物及其衍生物的方法。

本发明的目的是提供2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮类化合物，2-(N-取代氧烷基)-5-(E)芳亚烷基环戊酮类化合物以及二者衍生物，至少有一个或多个有疗效的剂量用于治疗或防治哺乳动物的炎症。

本发明的目的是提供2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮类化合物，2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚烷基环戊酮类化合物以及二者衍生物，至少有一个或多个有疗效的剂量用于治疗或预防哺乳动物的疼痛。

本发明专利的目的是提供2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮类化合物，2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚烷基环戊酮类化合物及二者衍生物，至少有一个或多个有疗效的剂量用于治疗哺乳动物的癌症。

本发明专利的目的是提供经筛选的，至少有一个或多个有疗效的剂量的2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮，2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚烷基环戊酮及二者衍生物用于治疗哺乳动物炎症的方法。

本发明专利的目的是提供经筛选的至少有一个或多个有疗效的剂量的2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮、2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚烷基环戊酮及二者衍生物用于治疗哺乳动物的疼痛。

本发明专利的目的是提供经筛选的至少有一个或多个有疗效剂量的2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮、2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚烷基环戊酮及二者的衍生物，用于治疗哺乳动物的癌症。

本发明专利的目的是提供经筛选的至少有一个或多个有疗效剂量的2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮、2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚烷基环戊酮及二者的衍生物，用于治疗防治哺乳动物的炎证。

本发明专利的目的是提供经筛选的至少有一个或多个有疗效剂量的2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮、2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚烷基环戊酮及二者的衍生物用于预防哺乳动物的疼痛。

本发明的目的是由以下实施方案实现的。

本发明专利中“哺乳动物”包括人类。

“预防用途”指用于抵抗或防治疾病或构成疾病的因素。

本发明专利提供的化合物2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮类、2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚烷基环戊酮类以及二者衍生物，具有的化学结构(A)

此处：

X：亚甲基或1，2-亚乙基

R₁：二甲氨基、二乙氨基、1-四氢吡咯基、1-哌嗪基、4-

吗啉基、苯胺基或取代苯胺基；

R₃：氢、1～9个碳原子的直链或支链烷基、芳基、芳烷基；

R₂：氢、1～9个碳原子的直链或支链烷基、芳基、芳烷基。R₂最好是氢原子或同R₃基团相同，而如果R₂、R₃均为亚乙基，会缩合而形成一个五元环。

R₄：氢、甲基、乙基、烯丙基、苄基、取代苄基、环戊烷基、取代环戊烷基、环戊烯-1-基、或取代的环戊烯-1-基。其中芳基为苯基或苯基被1个或多个甲氧基、羟基、亚甲基二氧基、氯、溴、氟、乙氧羰基甲氧基、苯甲酰氧基、烷基或混合基团取代。

本发明专利中的化合物(A)，此处，X为亚甲基可通过一个中间体制得，这个中间化合物可用一个醛类或酮类化合物(1)反应制得，化合物(1)具有分子结构为：

此处：

R₃为氢、1～9个碳原子的直链或支链烷基、芳基、芳烷基；

R₂为氢、1～9个碳原子的直链或支链烷基、芳基、芳烷基，R₂最好是氢原子或与R₃基团相同，但如果R₂、R₃同为1，2-亚乙基，他们将缩合形成一个五元环，其中的芳基为苯基或苯基被一个或多个甲氧基、羟基、亚甲基二氧基、氯、溴、氟、乙氧羰基甲氧基、苯甲酰氧基、烷基或混合基团取代，化合物(1)与环戊酮在强碱存在下反应温度20℃至70℃，最好是25℃至35℃，生成中间体(2)，分子结构为：

此处：R₂、R₃与化合物(1)中所述相同。

中间体(2)(R₂＝H)可用环戊酮吗啉烯胺与醛通过Stork烯胺反应制得，应用熟知的Stork烯胺反应，在溶剂(如苯、甲苯)中回流进行4到45小时，生成的水用分水器分离，所生成水的体积表明反应进行的程度，进行Stork烯胺反应的醛类最好具有较大的立体效应，反应活性低的如2-芳基丙醛、2-甲酰苯氧基乙酸乙酯等

本发明专利中化合物(A)，X为亚甲基，R₁为二甲氨基、二乙氨基、1-哌嗪基、1-四氢吡咯基或4-吗啉基；R₄为氢、环烷基、环烯基、烷基、芳基、取代芳基。可用中间体2-乙氧甲酰基环戊酮(3)

中间体(3)可用氯甲酸乙酯与环戊酮吗啉烯胺制得。由中间体(3)再与卤低烷或2-取代氨基卤烷缩合再水解，脱羧得取代的环戊酮中间体(4)，分子结构为：

中间化合物(4)与具有分子结构(1)的酮或醛在低级烷醇，如甲醇中，强碱存在下，室温反应生成一个2-R₄取代-5-(E)-亚烷基或芳亚烷基取代环戊酮中间体(5)，分子式：

中间化合物(5)与胺类和多聚甲醛进行Mannich反应生成化合物(A)，此处的X为亚甲基、R₁为二甲氨基、二乙氨基、1-四氢吡咯基、1-哌嗪基、或4-吗啉基，R₂、R₃同上所述，R₄可以是甲基、乙基、烯丙基、苄基、取代苄基、环戊基、取代环戊基、环戊烯-1-基、或取代的环戊烯-1-基。反应在低级烷醇如乙醇中进行，并加几滴浓盐酸回流。

如果中间化合物(5)是液体，从反应产物可直接得到较高纯度的化合物(A)盐酸盐，在大多数情况下，没有必要进一步纯化。如果中间体化合物(5)是固体，向得到的游离碱醚萃取液中加入乙醇氯化氢液，可得到化合物(A)的盐酸盐，然后进行纯化。

本发明专利中的化合物(A)(其中R₁是苯胺基或取代苯胺基，X为亚甲基，R₄被取代或未被取代，R₂、R₃同上所述)可以用化合物(A)(其中R₁为二甲氨基、或4-吗啉基，X为亚甲基，R₄被取代或未被取代，R₂、R₃同上所述)与苯胺或取代苯胺在50％乙醇中室温反应2小时，反应物(A)中的二甲氨基或4-吗啉基与苯胺或取代苯胺发生交换反应，产物为一固体沉淀，可用重结晶法纯化。

本专利中化合物(A)(其中X为1，2-亚乙基，R₄为氢、烯丙

其中R₄为氢、亚乙基、亚环戊烯基或取代亚环戊烯基)滴加到氨基钠的有机悬浮液(如干燥的甲苯)中，在低于30℃温度搅拌至无氨气放出，再加入化合物(7)(分子或为：R₁CH₂CH₂Cl(7)其中，R₁为二甲氨基、二乙氨基、1-四氢吡咯基，1-哌嗪基、或4-吗啉基)。混合反应液搅拌下加热至约100℃2小时，产物用乙醚萃取，得到中间化合物(8)分子式：

其中，R₁和上述化合物(7)相同，R₄为氢、烯丙基、环戊烯-1-基、或取代的环戊烯-1-基。中间化合物(8)再与具有分子结构(1)的醛或酮在碱存在下，室温时在低级烷醇(如乙醇)中搅拌12小时，反应产物可用乙醚萃，取得到化合物(A)，其中：

X：1，2-亚乙基，R₁、R₂和R₃同上所述，R₄可以是氢、烯丙基、环戊烯-1-基或取代的环戊烯-1-基。

本发明专利的化合物(A)被用作哺乳动物抗炎、镇痛、抗癌制剂。化合物(A)的一类化合物中，有关其抗癌活性的理化反应已得到测定。本发明专利的化合物(A)，其中X为亚甲基，R₄为氢、双取代的氨甲基基团可以充当隐蔽的α-亚甲基团，并可生成稳定的盐。因此，双取代氨甲基团可以进行脱氨基作用，这样形成的α-亚甲基环戊酮可与细胞中亲核试剂(如含硫酶类)进行Michael加成反应，抑制癌细胞生长。Michael加成反应已为大家所熟知。5-(E)-亚烷基或芳亚烷基总的说来均有很强抗癌活性，并有一定程度的选择性，区别正常细胞和不同的癌细胞。

至于化合物(A)的抗炎活性，当(A)中X为亚甲基时脱氨基形成的α-亚甲基环戊酮是不必要的。因此，R₄位最好有一个取代基团，这样化合物不至于因脱氨而形成α亚甲基基团，从而不致有细胞毒的付反应。化合物(A)(X为亚甲基，R₄被取代)的抗癌活性比化合物(A)(X＝亚甲基，R₄＝H)要低，然而R₄取代胺甲基的化合物(A)有较高的选择性。

另外，专利中的化合物(A)中的X为1，2-亚甲基，将N-取代氨甲基换成N-取代氨乙基后，可减少脱氨作用形成的α-亚甲基基团，从而减少细胞毒性，然而，化合物(A)中X为1，2-亚乙基，R₄为环戊烯-1-基或取代的环戊烯-1-基时，通过不同的理化反应显示出极强的抗癌活性。

本发明专利提供了化合物(A)用于治疗炎症、疼痛和癌症的一个或多个有疗效剂量的方法，化合物(A)使用途径有：口服、静注、直肠给药、肌注及皮下给药。有治疗效果的口服剂量为10-300mg/kg体重，有治疗效果的非消化道给药剂量为5～50mg/kg体重。根据不同病情，有经验的医师可以决定化合物的有效剂量及给药次数，本化合物的急毒很低。

用于服用的化合物(A)的制剂可以是片剂、丸剂、粉剂及颗粒剂，配制药物的添加剂可以是蔗糖、淀粉、纤维素、润滑剂、甜精、色素及稳定剂。化合物(A)的针剂制品可以是水针、混悬剂或乳剂。由于化合物在水中溶解度有限，注射制品应随用随配。

值得注意的是：本专利的化合物(A)可用作预防药物，本专利提供了化合物(A)的一个或多个有效剂量用于预防哺乳动物的炎症及疼痛。

下面将通过具体实施例对本发明作进一步描述：例1

下面例子给出了制备2-二甲氨基甲基-5-(E)-亚戊基环戊酮盐酸盐的制备方法。

42.0g环戊酮(0.5摩尔)与1％氢氧化钠80ml混合成溶液搅拌，约30℃时，加入21.5g(0.25摩尔)正戊醛，搅拌2小时后，反应液用30％乙酸中和，然后用90ml苯萃取三次，合并萃取液中加入1.0ml磷酸。所得到的混合物回流2小时(配备分水回流管)反应产物旋转蒸发得到油状残渣，油状残渣经蒸馏得28.5g黄色2-(E)-亚戊基环戊酮液体。该中间化合物在6mmHg压力下沸点为98-102℃。

7.6g 2-(E)-亚戊基环戊酮中加入4.1g二甲氨盐酸盐、3.7g多聚甲醛、20ml乙醇及5滴浓盐酸，回流2小时后，混合物再加入2.2g多聚甲醛，然后再回流2小时，反应产物用活性炭处理，过滤，滤液放置过夜，过滤，用含有少量无水乙醇的冷的乙醚洗涤，得到7.7g 2-二甲氨基甲基-5-(E)-亚戊基环戊酮盐酸盐，无色片状，产物的m.p.156-157℃。例2

本例给出了2-二甲氨基甲基-5-(E)-亚辛基环戊酮盐酸盐的制备方法。

反应步骤同例子1类似，正辛醛与环戊酮在1％氢氧化钠存在下反应制得2-(E)-亚辛基环戊酮，该中间化合物的沸点为120-125℃(4mmHg)。随后的Mannich反应制得2-二甲氨基甲基-5-(E)-亚辛基环戊酮盐酸盐，熔点为138-140℃。例3

本例子给出2-二甲氨基甲基-5-(1-甲基亚乙基)环戊酮盐酸盐的制备方法。

190ml丙酮、36.0g氢氧化钠加到600ml水中搅拌，加入60.0g环戊酮，室温搅拌12小时。反应混合物用36％乙酸中和，再用乙醚萃取三次，每次60ml，合并萃取液用无水硫酸镁干燥、蒸发乙醚得到残留物，残留物经蒸馏得到62.6g 2-(1-甲基亚乙基)环戊酮，无色液体，沸点为85-88℃(10mmHg)。继之的Mannich反应得到2-二甲氨基甲基-5-(1-甲基亚乙基)环戊酮盐酸盐，熔点为173-175℃。例4

本例给出2-二甲氨基甲基-5-(E)-(2-乙氧羰基甲氧基-苯亚甲基)环戊酮盐酸盐的制备方法。

21.2g环戊酮吗啉烯胺、24.0g 2-甲酰苯氧基乙酸乙酯及200ml苯混合液，配备回流分水装置回流4.5小时，反应溶液冷却至室温，用35ml 6摩尔盐酸处理，室温搅拌2小时，分离出苯层，水层用苯萃取两次，每次15ml，分离的苯层及萃取苯用5％碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥、减压蒸出溶剂，得到27.6g近乎纯产物，该产物用50％乙醇重结晶得到26.0g 2-(E)-(2-乙氧羰基甲氧基-苯亚甲基)环戊酮，为无色晶体。结晶产物的熔点为77-79℃。

2.0g二甲氨盐酸盐，1.8g聚甲醛，3.0ml乙醇及3滴浓盐酸加到6.5g 2-(E)-(2-乙氧羰基甲氧基-苯亚甲基)环戊酮中，回流约2小时，再向反应液加入0.7g多聚甲醛继续回流2小时，减压蒸去溶剂，得到糖浆状残渣，残渣中加入100ml水，搅拌约10分钟，过滤，滤液用10％碳酸钠调节至pH＝9，乙醚萃取3次，每次20ml，水层再用10％碳酸钠液调至pH＝11，用乙醚萃取2次，每次20ml，萃取合并液用无水硫酸镁干燥，用HCl乙醇液处理、过滤后得到4.7g产物，用无水乙醇-丙酮重结晶得到4.2g 2-二甲氨基甲基-5-(E)-(2-乙氧羰基甲氧基-苯亚甲基)环戊酮盐酸盐，呈白色粉未，熔点为124-126℃。例5

本实例给出2-二甲氨基甲基-5-(E)-[2-(3-溴基苯基)-亚丙基]环戊酮盐酸盐的制备方法。

反应步骤同例4类似，2-(3-溴苯基)丙醛与环戊酮吗啉烯胺反应生成2-(E)-[2-(3-溴苯基)亚丙基]环戊酮，为黄色液体，该中间化合物的沸点为165-170℃(1mmHg)。继之的Man-nich反应生成2-二甲胺基甲基-5-(E)-[2-(3-溴苯基)丙亚甲基]环戊酮盐酸盐，产物熔点为135-137℃。例6

本实例给出2-二甲氨基甲基-5-(E)-苯亚甲基环戊酮盐酸盐的制备方法。

反应步骤和例4相似，苯甲醛与环戊酮吗啉烯胺反应生成2-(E)-苯亚甲基环戊酮，产物熔点为67-69℃。继之的Mannich反应生成2-二甲氨基甲基-5-(E)-苯亚甲基环戊酮盐酸盐，产物熔点为153-155℃。例7

本实例给出2-二甲氨基甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亚甲基]环戊酮盐酸盐的制备方法。

反应步骤同例4类似，2-甲氧基苯甲醛与环戊酮吗啉烯胺反应生成2-(E)-[(2-甲氧基)苯亚甲基]环戊酮，测得产物熔点为80-82℃，继之的Mannich反应生成2-二甲氨基甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亚甲基]环戊酮盐酸盐，产物熔点为167-169℃。例8

本实例给出2-二甲氨基甲基-5-(E)-[(4-羟基)苯亚甲基]环戊酮盐酸盐的制备方法。

步骤与例4类似，4-羟基苯甲醛与环戊酮吗啉烯胺反应生成2-(E)-[(4-羟基)苯亚甲基]环戊酮，产物熔点为188-190℃。继之的Mannich反应生成2-二甲氨基甲基-5-(E)-[(4-羟基)苯亚甲基]环戊酮盐酸盐，产物熔点为174-175℃。例9

本实例给出2-[(4-氯苯基)氨甲基]-5-(E)-[(4-羟基)苯亚甲基]环戊酮的制备方法。

例8终产物1毫摩尔加50％乙醇12ml制成溶液，1.0毫摩尔4-氯苯胺加50％乙醇12ml制成溶液，二者混合后室温放置2小时，生成沉淀过滤收集，水洗涤，用乙酸乙酯重结晶，得到2-[(4-氯苯基)氨甲基]-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亚甲基]环戊酮，m.p.＝155-157℃。例10

本实例给出2-吗啉基甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亚甲基]环戊酮盐酸盐的制备方法。

例7终产物5毫摩尔加入25ml50％乙醇制成溶液，二者混合后室温搅拌2小时，生成的沉淀过滤收集，用盐酸乙醇重结晶得到2-吗啉基甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亚甲基]环戊酮盐酸盐，产物熔点为155-156℃。例11

本实例给出2-苄基-2-二甲氨基甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亚甲基]环戊酮盐酸盐制备方法。。

氯苄与环戊酮吡咯烷烯胺进行Stock反应生成2-苄基环戊酮，产物沸点为121-125℃(2mmHg)。32毫摩尔2-苄基环戊酮与48毫摩尔2-甲氧基苯甲醛配成20ml甲醇液搅拌，加入12ml 5％氢氧化钠。室温搅拌2小时后，反应液冷却，生成的沉淀以过滤方式收集，用水洗涤，得到的固体用乙醇重结晶得到2-苄基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亚甲基]环戊酮，产物熔点为65-67℃。该中间产物20毫摩尔、38毫摩尔二甲胺盐酸盐酸、2.4g聚甲醛及4滴浓盐酸加至50ml乙醇中，搅拌回流12小时后，再加入1.8g多聚甲醛，继续回流12小时，反应液减压浓缩得到残留物，向其中加入100ml水，室温搅拌15分钟，用过滤法除去沉淀，得到的滤液用10％氢氧化钠调至约pH10，用乙醚萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，用盐酸乙醇酸化得到沉淀，沉淀用甲醇丙酮混合溶媒重结晶得2-苄基-2-二甲氨基甲基-5-(E)-[(2-甲氧基)苯亚甲基]环戊酮盐酸盐，产物熔点为185-187℃。例12

本实例给出2-苄基-2-二甲氨基甲基-5-(E)-[(4-甲氧基)苯亚甲基]环戊酮盐酸盐的制备方法。

反应步骤和例11相似，所不同的是以4-甲氧基苯甲醛替代2-甲氧基苯甲醛，得到产物2-苄基-2-二甲氨基甲氧基-5-(E)-[(4-甲氧基)苯亚甲基]环戊酮盐酸盐，其熔点为164-166℃。例13

本实例给出2-(1-环戊烯-1-基)-2-二甲氨基乙基-5-(E)-[(4-氯)苯亚甲基]环戊酮盐酸盐的制备方法。

1.90g(41毫摩尔)钠氨制成60ml干燥甲苯混悬液搅拌下低于30℃时滴加5.5g(35毫摩尔)2-环戊亚甲基环戊酮，反应混合物室温搅拌至无氨气逸出，然后滴加3.8g(32毫摩尔)2-二氨基乙基氯化物，此混合物在约100℃搅拌约2小时，然后冷却，用2摩尔盐酸酸化，分离出水层，有机层用2摩尔盐酸萃取，合并的水层10％氢氧化钠液碱化，乙醚萃取，乙醚萃取液用盐酸乙醇处理得到2-(1-环戊烯-1-基)-2-二甲氨基乙基环戊酮盐酸盐。

1.0g(3.9mmol)2-(1-环戊烯-1-基)-2-二甲氨基乙基环戊酮盐酸盐及8.1mmol 4-氯苯甲醛加到40ml乙醇中制成溶液，向溶液中滴加3.2ml 5摩尔氢氧化钠，所得混合物在室温下搅拌约12小时，然后加入60ml水，用乙醚萃取，乙醚萃取液再用6摩尔盐酸萃取，盐酸萃取液碱化，并用乙醚萃取，然后用无水硫酸镁干燥，乙醚萃取液用盐酸乙醇处理得到沉淀，沉淀用乙醇重结晶得到2-(1-环戊烯-1-基)-2-二甲氨基乙基-5-(E)-[(4-氯)-苯亚甲基]-环戊酮盐酸盐，产物熔点为234-236℃(分解)。

例1-13给出的化合物，可供经验丰富的医生以任一理想剂型使用。

抗炎活性的评估是根据观察所选化合物采用文献方法以角叉菜胶诱导的大鼠前爪水肿的抑制活性得出的[C.A.Winter.etal.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962)]，。100mml1％的角叉菜胶生理盐水混悬液注射入Wistar大鼠右前爪的皮下组织前约1小时口服或前约半小时皮下注射试验化合物。注射角叉菜胶后约3小时测量前爪体积，此体积与对照组相比较从而得出抗炎抑制百分率。实验结果列于表I。“化合物编号”指的是该化合物的合成被给出的那个例子的编号，P值指的是T-检验结果，T-检验法已为专家所熟知。

表I

角叉菜胶诱导的大鼠前爪水肿的抑制活性

化合物编号剂量mg/kg 鼠号抑制率％ P值

6 50.0(sc) 4 77.4 0.01

7 50.0(sc) 4 95.8 0.001

25.0(sc) 6 70.3 0.001

12.5(sc) 6 44.2 0.01

8 50.0(sc) 4 95.9 0.001

11 96.0(po) 5 52.2 0.01

12 96.0(po) 5 57.3 0.01

布洛芬 25.0(sc) 6 72.9 0.001

52.0(po) 6 54.9 0.01

sc--皮下给药

po-口服给药

表I表明，与对照组相比，本专利化合物对角叉菜胶诱导的大鼠前爪水肿有明显的抑制作用，本发明专利化合物的抑制能力可以与布洛芬相提并论，并在某些方面优于布洛芬。例15

镇痛活性的评估采用的方法同Koster等所述相似[R.Koster，et.al.，Fed，Proc.，18，412(1959)]。给小鼠口服该化合物约1小时后，按0.1ml/10g体重腹膜下注射乙酸，五分钟后，每隔20分钟记录每只小鼠扭曲的次数。镇痛作用表现为减少扭曲次数。试验结果见表II。“化合物编号”指该化合物合成所在的那个例子的编号，P值为T-试验结果。

表II

对小鼠乙酸诱导扭曲的镇痛活性

化合物编号剂量mg/kg 鼠号抑制率 p值

11 96 8 41.7 0.05

12 96 8 86.6 0.01

48 8 45.6 0.05

阿斯匹林 100 8 46.7 0.05

200 8 64.0 0.01

表II表明本专利化合物有明显的减少乙酸诱发的小鼠的扭曲次数。本专利化合物显示的抑制作用可与阿斯匹林相提并论，并在某些方面优于阿斯匹林。例16

样品委托美国国家癌症研究所，对几种癌症(白血病、肺、结肠、黑色瘤、直肠、脑、卵巢等)的60个人类癌细胞进行试验，使用了Boyd，M.R.(Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，30：652，1989)所述体外观察法。在本方法中，检验试验化合物抑制癌细胞生长能力，以细胞生长百分率和每个试验化合物的浓度(范围：10^-9-10^-4)作剂量反应曲线，决定GI₅₀、TGI及LC₅₀。GI₅₀和TGI分别表明细胞增殖被抑制了50％及100％。LC₅₀表明50％的细胞被杀死，化合物对某些类型的癌细胞的选择性可根据与产生相同水平(如GI₅₀)的其他相关药物作出的平均值曲线图作出评估。不同细胞的灵敏性指数这样得出：某个细胞的GI₅₀(或TGI、LC₅₀)的对数值与所有细胞的GI₅₀(或TGI、LC₅₀)对数值平均值的差即是。

细胞灵敏性指数的微分值比3大，表明该化合物对某种类型的癌细胞有很强的选择性，比1小表明选择性低。试验结果见表III。“化合物编号”指该化合物合成所在的例子的编号。

表III

癌细胞筛选资料化合物编号实验结果对数平均值细胞灵敏性指数

CI₅₀ TGI LC₅₀ GI₅₀ TGI LC₅₀

1 -5.80 -5.42 -4.96 1.05 1.13 1.29

IEU；COL COL；REN COL；LNS；REN

2 -5.29 -4.91 -4.48 0.80 0.61 0.77

LEU；COL COL；REN COL；LNS；REN

3 -4.72 -4.39 -4.17 1.99 2.01 1.92

LEU COL；LEU SCL

4 -5.20 -4.80 -4.40 1.00 0.70 0.90

LEU LEU CNS；LNS；MEL

5 -4.90 -4.56 -4.20 0.86 0.72 0.25

LEU LEU CNS；OVA

7 -5.20 -4.80 -4.40 0.70 0.60 0.80

LEU COL COL

8 -5.37 -4.97 -4.44 0.94 0.69 0.81

COL；LEU LEU CNS；REN；SCL

9 -5.50 -5.00 -4.51 1.35 0.87 0.89

COL；LEU；SCL LEU；SCL COL

10 -5.10 -4.71 -4.28 1.11 0.85 1.01

LEU；COL LEU MEL；REN；OVA

11 -5.66 -4.60 -4.08 1.30 1.52 1.26

LEU；COL LEU COL

12 -4.45 -4.11 -4.01 0.36 0.37 0.15

COL；MEL LEU；SCL SCL

13 -5.15 -4.72 -4.35 0.60 0.74 0.82

MEL MEL MEL

※

癌细胞系列名称如下：

LEU＝白血病

LNS＝非小细胞肺癌

COL＝结肠癌

MEL＝黑色瘤

OVA＝卵巢癌

KEN＝肾癌

SCL＝小细胞肺癌

表III本专利化合物在浓度水平低于10^-4M(即GI₅₀、TGI及LC50)＞的平均对数值小于-4)显示出很强的抑制生长及杀死癌细胞的能力。本专利化合物与著名抗癌药5-氟尿嘧啶(LogLC₅₀＝-3.5)效果差不多，在多数情况下优于5-氟嘧啶。表III中，本专利化合物对不同癌细胞的细胞灵敏性微分值有变动，正表明了它们对抑制不同癌细胞的选择性。例17

通过作Ehrlich腹水癌得到抗肿瘤效果，给ICR小鼠腹膜下注射Ehrlich腹水癌，24小时后，例1及例2合成的化合物给小鼠按20mg/kg/天腹膜下注射9天，观察动物存活时间。

当注射例1合成的化合物时，平均存活天数为41±5.4天，与对照组相比，存活时间增长率(ILS％)为173％，存活超过40天的动物比例为9/11。

当注射例2合成的化合物时，平均存活天数为33±8.2天，与对照组相比，存活时间增长率(ILS％)为112.0％。

存活时间超过40天的动物比例为3/9。例18

本发明专利的某个典型化合物的急毒试验的做法是：给一组4周年龄雄大鼠使用该化合物，测定例1的化合物按486mg/kg体重口服给药的LD₅₀、107mg/kg体重腹膜下给药的LD₅₀、52mg/kg体重静脉给药的LD₅₀，结果表明本专利的化合物具有低的急毒。

令人高兴的是：

(1)本发明专利提供了新的2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮、2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚烷基环戊酮及其盐。

(2)本专利化合物均可被用作药物制剂用于治疗哺乳动物(包括人类)的炎症、疼痛及癌症。

(3)本专利化合物均可被用作药物制，用于预防哺乳动物(包括人)的炎症、疼痛。

(4)本专利提供了化合物用于治疗哺乳动物炎症、疼痛及癌症的方法，所述化合物有至少一个可使用的有效剂量。

(5)本专利提供了化合物用于防治哺乳动物炎症及疼痛的方法，所述化合物有至少一个可使用的有效剂量。

本发明专利的上述具体描述，是基于举实例的目的，具体细节上有很多改动，但没有偏离本专利，这一点在后附的专利要求书中也有说明。

Claims

1.具有下述分子结构式的化合物：

及其药用盐类，其中，X为亚甲基、1，2-亚乙基；R₁为二甲氨基、二乙氨基、1-四氢吡咯基、1-哌嗪基、4-吗啉基、苯胺基或取代的苯胺基；R₂为氢、1～5个碳原子的直链或支链烷基、芳基；R₃为氢、1～5个碳原子的直链或支链烷基、芳基；R₄为氢、甲基、乙基、烯丙基、苄基、取代苄基、环戊烷基、取代环戊烷基、环戊烯-1-基或取代的环戊烯-1-基；其中的芳基为被1个或多个溴、氟、烷基或混合基团取代的苯基。

2.权利要求1的化合物，其特征是化合物为2-二甲氨基甲基-5-(E)-亚戊基环戊酮、2-二甲氨基甲基-5-(E)-亚辛基环戊酮、2-二甲氨基甲基-5-(E)-(1-甲基亚乙基)环戊酮。

3.根据权利要求1的化合物在制备治疗人及哺乳动物炎症的药物中的应用。

4.根据权利要求3的用途，其中所述化合物为2-二甲氨基甲基-5-(E)-亚戊基环戊酮、2-二甲氨基甲基-5-(E)-亚辛基环戊酮、2-二甲氨基甲基-5-(E)-(1-甲基亚乙基)环戊酮。

5.根据权利要求1的化合物在制备治疗人及哺乳动物疼痛的药物中的应用。

6.根据权利要求5的用途，其中所述化合物为2-二甲氨基甲基-5-(E)-亚戊基环戊酮、2-二甲氨基甲基-5-(E)-亚辛基环戊酮、2-二甲氨基甲基-5-(E)-(1-甲基亚乙基)环戊酮。

7.根据权利要求1的化合物在制备治疗人及哺乳动物癌症的药物中的应用。

8.根据权利要7的用途，其中所述化合物为2-二甲氨基甲基-5-(E)-亚戊基环戊酮、2-二甲氨基甲基-5-(E)-亚辛基环戊酮、2-二甲氨基甲基-5-(E)-(1-甲基亚乙基)环戊酮。