CN113185470B - 一种丙硫菌唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丙硫菌唑的制备方法。为了解决现有技术中存在反应温度条件苛刻、反应步骤过多、放大操作不便、三废多且收率低等问题，本发明提供一种丙硫菌唑的制备方法，[1‑(2‑氯苯基)‑2‑(1‑氯环丙基)‑2‑羟基]‑丙基肼与原甲酸三乙酯在有机溶剂中反应，再加入异硫氰酸三甲基硅酯继续反应得到所述的丙硫菌唑，反应方程式为：
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种丙硫菌唑的制备方法。
背景技术
丙硫菌唑(prothioconazole)是由德国拜尔公司1995开发的高效新型、光谱三唑类杀菌剂，主要作用于禾谷作物如麦类、水稻，以及油菜、花生和豆类作物，对白粉病、叶锈病、条锈病、纹枯病、叶斑病、菌核病、云纹病都有很好的防治效果。
其化学结构式如下：
目前，合成丙硫菌唑的主要方法有三种。
第一种制备方法是以三氮唑类化合物与硫磺反应，生成丙硫菌唑，硫磺作为硫原子的来源，如美国专利US5789430公开报道，在四氢呋喃溶液中超低温条件下用正丁基锂对三氮唑拔氢再进行环氧开环加成，最后以甲基吡咯烷酮为溶剂200℃高温下进对三氮唑进行硫化，从而得到丙硫菌唑。
第一种制备方法存在如下缺点：(1)反应中需要用到正丁基锂这种危险试剂进行拔氢，需要超低温，并且还需要无水无氧条件，反应比较苛刻，不利于放大以及安全生产。(2)三氮唑硫化时需要高温200℃进行操作，也不利于安全生产。
第二种制备方法是以2-氯-1-(1-(1-氯环丙基)乙酮为起始原料，先和肼开环加成生成肼基物，再和甲醛反应生成腙，然后再与硫氰酸盐以及硫酸氢钠环合生成二氢丙硫，最后再氧化得到丙硫菌唑。
第二种制备方法存在如下缺点：(1)该方法步骤过长，折合成总收率较低。(2)所需的单元反应操作过多，应用于放大生产存在较多不便。(3)反应结束后产生大量的三废。
第三种制备方法是以1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼的盐酸盐为起始原料，先和硫氰酸盐得到中间体，再和原甲酸三乙酯反应生得到丙硫菌唑。
以上制备方法存在如下缺点：(1)加料顺序：先加1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼的盐酸盐和硫氰酸盐再加甲酸三乙酯，会导致异构体比例升高，而主产物降低。(2)硫氰酸盐活性较低，所以关环效率低下，需要长时间反应，导致副反应增多，能耗过高。(3)反应的整体收率在72％～78％，收率还是偏低，对于工业生产意义不明显，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种所需步骤少、对温度要求低、且收率较高的丙硫菌唑的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明第一方面提供一种丙硫菌唑的制备方法，[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼与原甲酸三乙酯在有机溶剂中反应，再加入异硫氰酸三甲基硅酯继续反应得到所述的丙硫菌唑。
本发明可采用一锅煮的方式，反应步骤少，操作简单方便。
优选地，所述的有机溶剂为甲苯、1,2-二溴乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或多种。
根据一种具体实施方式，所述的有机溶剂为甲苯。
优选地，所述的[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼和原甲酸三乙酯的投料质量比为1.5～2.5：1，进一步优选为1.5～2：1。
优选地，所述的[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼和异硫氰酸三甲基硅酯的投料质量比为1.5～2.4：1，进一步优选为1.7～2.2：1。
优选地，所述的1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼和有机溶剂的投料质量比为1：1.5～3，进一步优选为1：1.7～2.5。
优选地，所述的[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼的质量浓度为90％及以上，进一步优选为95％及以上。
原料[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼可采用现有技术公开的方法自制。
优选地，所述的原甲酸三乙酯的质量浓度为90％及以上，进一步优选为95％及以上。
优选地，所述的异硫氰酸三甲基硅酯的质量浓度为70％及以上，进一步优选为80％及以上。
优选地，所述的[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼和所述的原甲酸三乙酯的反应温度为20℃～45℃，进一步优选地为25℃～35℃。
优选地，加入所述的异硫氰酸三甲基硅酯后的反应温度为20℃～45℃，进一步优选地为25℃～35℃。
优选地，所述的[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼和所述的原甲酸三乙酯的反应时间为0.5～3h，进一步优选为1～2h。
优选地，加入所述的异硫氰酸三甲基硅酯后的反应时间为1～8h，进一步优选为3～5h。
优选地，采用滴加的方式加入所述的原甲酸三乙酯。
优选地，保持滴加时的温度为20℃～65℃，进一步优选为25℃～45℃，更进一步优选为25℃～35℃。
优选地，控制所述的原甲酸三乙酯的滴加时间为20～60min，进一步优选为30～45min。
优选地，采用滴加的方式加入所述的异硫氰酸三甲基硅酯。
优选地，控制所述的异硫氰酸三甲基硅酯的滴加时间为45～90min，进一步优选为60～75min。
根据一些具体实施方式，所述的制备方法包括以下步骤：
步骤1、N2保护下，[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼和有机溶剂混合，保温20℃～65℃，滴加原甲酸三乙酯，控制在20～60min滴加完毕，随后在20℃～45℃下反应0.5～3h至反应完全得到反应液；
步骤2、向所述的反应液中滴加异硫氰酸三甲基硅酯，控制在45～90min滴加完毕，保温20℃～45℃下反应1～8h至反应完全，降温到5℃～15℃析晶，所得晶体即为所述的丙硫菌唑。
优选地，所述的步骤1中保温20℃～45℃下滴加所述的原甲酸三乙酯。
本发明第二方面还提供一种丙硫菌唑中间体，所述的丙硫菌唑中间体的结构式为：
优选地，所述的丙硫菌唑中间体由[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼与原甲酸三乙酯在有机溶剂中反应得到。
优选地，所述的反应在N2保护下进行。
本发明的反应方程式为：
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明通过对丙硫菌唑合成路线的修改，避免了低温无水无氧和高温的极端操作，采用一锅煮的方式，改变加料的顺序，降低了异构体产率，再创造性的改用硫氰酸三甲硅酯代替硫氰酸盐，提高了反应的速度，使得反应的整体产率大幅增高，并且还降低了耗材及人工成本，使得三废变少，时间缩短，实用价值高，适合工业化生产，应用前景广阔。
具体实施方式
本发明书中公开了所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了相互排斥的特征或步骤以外，均可以以任何方式组合。
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明不应限于这些实施例，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中一个例子而已。在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。所述含量均为质量含量，“％”为质量百分比。原料[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼为自制，质量浓度为95％。
实施例1和对比例1的反应方程式为：
实施例1
N2保护下，向反应瓶中依次加入100g的95％的[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼，和200g甲苯搅拌，保温在25℃～35℃，缓慢地滴加60g的95％的原甲酸三乙酯，约30～45min滴加完毕，随后在室温下反应1～2h，GC检测反应完全后，向反应液中加入62g的80％的异硫氰酸三甲基硅酯，60～75min滴加完毕，保温在25℃～35℃下继续反应3-5h，LC检测反应完全后体系降温到5～10℃，析出晶体后抽滤，得到固体产物，HPLC显示纯度为95％，总产率为87.3％。
对合成的固体产物进行结构检测，确定为丙硫菌唑，氢谱以及质谱的数据如下：
核磁共振仪选用Bruker型号，1HNMR(300MHz，CDCl3)7.79(s,1H),7.32-7.65(m,4H),4.90(d,1H,J＝14Hz),4.59(d,1H,J＝14Hz),3.67(d,1H,J＝14Hz),3.23(d,1H,J＝14Hz),0.82-0.97(m,4H)。
MS-EI(m/z,％):344(M++H+)；366(M++Na+)。
实施例2
N2保护下，向反应瓶中依次加入100g的95％的[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼，和200g甲苯搅拌，保温在55℃～65℃，缓慢地滴加60g的95％的原甲酸三乙酯，约30～45min滴加完毕，随后在室温下反应1～2h，GC检测反应完全后，向反应液中加入62g的80％的异硫氰酸三甲基硅酯，60～75min滴加完毕，保温在25℃～35℃下继续反应3～5h，LC检测反应完全后体系降温到5～10℃，析出晶体后抽滤，得到固体产物，HPLC显示纯度为96％，总产率为88.3％。
对合成的固体产物进行结构检测，确定为丙硫菌唑，氢谱以及质谱的数据如下：
核磁共振仪选用Bruker型号，1HNMR(300MHz，CDCl3)7.79(s,1H),7.32-7.65(m,4H),4.90(d,1H,J＝14Hz),4.59(d,1H,J＝14Hz),3.67(d,1H,J＝14Hz),3.23(d,1H,J＝14Hz),0.82-0.97(m,4H)。
MS-EI(m/z,％):344(M++H+)；366(M++Na+)。
对比例1(按照CN1137103C的实施例5公开的方案放大10倍)
0℃及氮气氛下，将27.4g(100mmol)【2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基】-丙基-1-肼和100mL甲苯的混合物在搅拌下与7.4mL(100mmol)40％的福尔马林溶液混合。加料结束后，于20℃继续搅拌30分钟，然后将混合物与8.2g(100mmol)硫氰酸钠和12g(100mmol)硫酸氢钠混合。将形成的反应混合物于20℃搅拌2小时，然后用1000ml二氯甲烷稀释，滤出固体，将有机液相减压浓缩，得到产物，根据HPLC分析，该产物的纯度为90％，收率为50％。
对比例2
将[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼(44克)溶于80mL甲苯，保温在33℃，缓慢滴加在质量浓度为37％甲醛水溶液13克，约30分钟滴加完全，再加入硫氰酸铵12.2克，缓慢分批加入硫酸氢钠(34.6克)，约30分钟加完，保温一小时，GC检测反应完全，体系降低至20℃重结晶，抽滤得产品2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷约(纯度>95％)，收率56％。
对比例3
将44克[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼溶于80mL甲苯，保温在25℃，缓慢滴加质量浓度为30％的甲醛水溶液18.5克，约30分钟滴加完全，再加入硫氰酸钠13克，缓慢滴加质量浓度为15％的盐酸(70克)，约30分钟滴加完全，保温一小时，GC检测反应完全，体系降低至20℃重结晶，抽滤得产品2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷(纯度95％)，收率51％。
对比例4
将44克[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼溶于80mL甲苯，保温在40℃，缓慢滴加质量浓度为40％的甲醛水溶液13.9克，约30分钟滴加完全，再加入硫氰酸钠16克，缓慢滴加质量浓度为30％的盐酸(35克)，约30分钟滴加完全，保温一小时，GC检测反应完全，体系降低至20℃重结晶，抽滤得产品2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷约(纯度95％)，收率66％。
对比例5(按照CN109824611A的实施例公开的方案)
称取10.0g的4盐酸盐于250mL的四口瓶中，磁力搅拌，加入4.38g硫氰化钾和100mL甲醇，氮气置换保护，25℃下保温0.5小时氮气保护下加入5.12g原甲酸三甲酯，保温在20～25℃下搅拌18小时。将反应液过滤，滤饼用甲醇10ml*2洗涤。将母液浓缩得到黄色固体，加入100ml乙酸乙酯搅拌20min过滤，滤饼用10ml乙酸乙酯淋洗，将母液浓缩得到棕色油状物。加入30ml的甲苯加热至溶清(t＝68℃)自然降温至室温，再转移至冰盐浴中降温至t<-5℃，搅拌2小时过滤。滤饼用10ml冷甲苯淋洗一次，得到滤饼烘干得到白色固体产品8.6g，收率78％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种丙硫菌唑的制备方法，其特征在于：[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼与原甲酸三乙酯在有机溶剂中反应，再加入异硫氰酸三甲基硅酯继续反应得到所述的丙硫菌唑，所述的[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼和所述的原甲酸三乙酯的反应温度为20℃~45℃；加入所述的异硫氰酸三甲基硅酯后的反应温度为20℃~45℃，所述的[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼与所述的原甲酸三乙酯的反应时间为0.5~3h；加入所述的异硫氰酸三甲基硅酯后的反应时间为1~8h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯、1,2-二溴乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼和原甲酸三乙酯的投料质量比为1.5~2.5:1；所述的[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼和所述的异硫氰酸三甲基硅酯的投料质量比为1.5~2.4：1；所述的1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼和所述的有机溶剂的投料质量比为1：1.5~3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼以质量浓度为90%及以上的[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼进行投料；所述的原甲酸三乙酯的质量浓度为90%及以上的原甲酸三乙酯进行投料；所述的异硫氰酸三甲基硅酯的质量浓度为70%及以上的异硫氰酸三甲基硅酯进行投料。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：采用滴加的方式加入所述的原甲酸三乙酯；控制所述的原甲酸三乙酯的滴加时间为20~60min；采用滴加的方式加入所述的异硫氰酸三甲基硅酯；控制所述的异硫氰酸三甲基硅酯的滴加时间为45~90min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其具体包括以下步骤：
步骤1、N2保护下，[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼和有机溶剂混合，保温20℃~65℃，滴加原甲酸三乙酯，控制在20-60min滴加完毕，随后在20℃~45℃下反应0.5~3h至反应完全得到反应液；
步骤2、向所述的反应液中滴加异硫氰酸三甲基硅酯，控制在45-90min滴加完毕，保温20℃~45℃下反应1~8h至反应完全，降温到5℃~15℃析晶，所得晶体即为所述的丙硫菌唑。
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