CN109824611A - 一种丙硫菌唑的新合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种丙硫菌唑的新合成方法，它提供了一个从不保护肼中间体盐的形式出发，在原甲酸三甲酯或其等价物作用下，经过一步化学反应，直接生成丙硫菌唑。相比现有技术，该新合成方法大大减少了物料数量的使用，减少了三废处理的环保问题，并且简化生产工艺，可以缩短生产时间。

Description

一种丙硫菌唑的新合成方法

技术领域

本发明涉及一种新型广谱三唑硫酮类杀菌剂丙硫菌唑的合成领域，具体涉及 丙硫菌唑的新合成方法。

背景技术

丙硫菌唑是拜耳公司开发的新型三唑硫酮类杀菌剂(US5789430A)。其结构 式如下式1：

目前丙硫菌唑的现有合成技术可以分为两大类。第一类是基于三氮唑2的直 接硫化反应。

US5789430和US6172236公开了三氮唑2与硫磺直接加热作用生成丙硫菌唑 的方法，这类反应存在反应温度高(大于140℃)，以及产生丙硫菌唑的区域异 构体等温问题而不利于生产。US5789430公开了用三氮唑2与n-BuLi作用拔氢 再与硫磺作用生成丙硫菌唑的方法。该方法需要严格无水无氧条件，导致生产成 本较高，同时该反应需要两个当量的n-BuLi，造成物料成本较高。

现有合成技术的第二类方法是用酰基保护的肼中间体3或不保护肼中间体 及其盐的形式4作为可分离的起始物料，通过环合反应生成三氮唑结构或其前体 并在环合的同时引入硫。

CN106986838A公开了由酰基保护的肼中间体3，依次与强碱作用，再与甲醛 水溶液，NaSCN和NaHSO4作用生成三唑硫酮的前提化合物5，再经过氧化生成丙 硫菌唑1。而US6201128和US6559317公开了以肼中间体或其盐的形式4与甲醛 水溶液，NH4SCN等作用生成5，再经过氧化步骤生成1。从4(或其游离碱)出 发，还有US6271389公开的技术，先反应生成6，再转化为1，以及CN105949137A 公开的技术先反应生成7，再转化为1。这类方法的特点是引入硫的环合反应条 件温和，但这类方法从酰基保护的肼中间3或不保护肼中间体及其盐的形式4 开始，均需要经过两步独立的化学反应生成丙硫菌唑1。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述背景问题中提出的问题，提供一种一步化学反 应的丙硫菌唑的新合成方法，该新合成方法大大减少了物料数量的使用，减少了 三废处理的环保问题，并且简化生产工艺，可以缩短生产时间。

为了达到上述目的，本发明提供了一种丙硫菌唑的新合成方法，其通式表示如下：

其中底物为8的盐类，比如HCl,H₂SO₄,MsOH,TsOH,TfOH,HOAc的盐,或 其游离碱的形式；

其中R为甲基，乙基，或其它脂肪类烷基；

MSCN为硫氰化物的盐，可以为铵盐，或钾，钠，锂盐等。

优选为：

它是把底物盐酸盐中间体4溶于甲醇，与KSCN和原甲酸三甲酯或其等价物 在室温下作用直接生成1。

相比已经公开的由4到5再转化为1的现有技术，该新技术的关键是用到比 甲醛高一个氧化态的原甲酸三甲酯或其等价物作为反应物料来进行环合反应，这 样的环合反应直接生成带有三唑硫酮的双键结构，而不需要像前者再经过氧化步 骤获得三唑硫酮的双键。

本发明提供了一个从不保护肼中间体盐的形式4出发经过一步化学反应，直 接生成丙硫菌唑1。相比现有技术，该新合成方法大大减少了物料数量的使用， 减少了三废处理的环保问题，并且简化生产工艺，可以缩短生产时间。

具体实施方案

下面结合具体实施例对本发明加以说明：

实施例1：

称取10.0g的4盐酸盐于250mL的四口瓶中，磁力搅拌，加入4.38g硫氰化钾和100mL甲醇，氮气置换保护，t<25摄氏度保温0.5小时氮气保护下加入5.12g原甲酸三甲酯，保温在20<t<25下搅拌18小时。取样中控4 area%<0.5%。将反应液过滤，滤饼用甲醇10ml*2洗涤。将母液浓缩得到黄色固体，加入100ml乙酸乙酯搅拌20min过滤，滤饼用10ml乙酸乙酯淋洗，将母液浓缩得到棕色油状物。加入30ml的甲苯加热至溶清（t=68℃）自然降温至室温，再转移至冰盐浴中降温至t<-5℃，搅拌2小时过滤。滤饼用10ml冷甲苯淋洗一次，得到滤饼烘干得到白色固体产品1（8.6g，收率78%）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ/ppm 12.21 (brs, 1H), 7.78(s, 1H), 7.47 (dd, J=2.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.4 Hz, 6.8 Hz, 1H),7.14 (m, 2H), 4.72 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.15 (br,1H), 3.54 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J=14.4 Hz, 1H), 0.74(m, 4H).

实施例2：

称取5.0g的4盐酸盐于100ml的四口瓶中，磁力搅拌，加入2.20g硫氰化钾和50ml甲醇，氮气置换氮气保护，t<25摄氏度保温0.5小时氮气保护下加入2.38g原甲酸三乙酯，保温在20<t<25下搅拌18小时。 取样中控4 area%<0.5%。将反应液过滤滤饼用甲醇5ml*2洗涤。将母液浓缩得到黄色固体，加入50ml乙酸乙酯搅拌20min过滤，滤饼用5ml乙酸乙酯淋洗，将母液浓缩得到棕色油状物。加入15ml的甲苯加热至溶清（t=68℃）自然降温至室温，再转移至冰盐浴中降温至t<-5℃，搅拌2小时过滤。滤饼用10ml冷甲苯淋洗一次，得到滤饼烘干得到白色固体1（4.1 g，收率74%）。

实施例1：

称取10.0g的4盐酸盐于250mL的四口瓶中，磁力搅拌，加入4.38g硫氰化 钾和100mL甲醇，氮气置换保护，t<25摄氏度保温0.5小时氮气保护下加入5.12g 原甲酸三甲酯，保温在20<t<25下搅拌18小时。取样中控4area％<0.5％。将反 应液过滤，滤饼用甲醇10ml*2洗涤。将母液浓缩得到黄色固体，加入100ml乙 酸乙酯搅拌20min过滤，滤饼用10ml乙酸乙酯淋洗，将母液浓缩得到棕色油状 物。加入30ml的甲苯加热至溶清(t＝68℃)自然降温至室温，再转移至冰盐浴 中降温至t<-5℃，搅拌2小时过滤。滤饼用10ml冷甲苯淋洗一次，得到滤饼烘 干得到白色固体产品1(8.6g，收率78％)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ/ppm 12.21(brs,1H),7.78(s,1H),7.47(dd,J＝2.4Hz,7.2Hz,1H),7.29(dd,J＝2.4 Hz,6.8Hz,1H),7.14(m,2H),4.72(d,J＝14.8Hz,1H),4.43(d,J＝14.4 Hz,1H),4.15(br,1H),3.54(d,J＝14.0Hz,1H),3.11(d,J＝14.4Hz,1H), 0.74(m,4H).

实施例2：

称取5.0g的4盐酸盐于100ml的四口瓶中，磁力搅拌，加入2.20g硫氰化 钾和50ml甲醇，氮气置换氮气保护，t<25摄氏度保温0.5小时氮气保护下加入 2.38g原甲酸三乙酯，保温在20<t<25下搅拌18小时。取样中控4area％<0.5％。 将反应液过滤滤饼用甲醇5ml*2洗涤。将母液浓缩得到黄色固体，加入50ml乙 酸乙酯搅拌20min过滤，滤饼用5ml乙酸乙酯淋洗，将母液浓缩得到棕色油状物。 加入15ml的甲苯加热至溶清(t＝68℃)自然降温至室温，再转移至冰盐浴中降 温至t<-5℃，搅拌2小时过滤。滤饼用10ml冷甲苯淋洗一次，得到滤饼烘干得 到白色固体1(4.1g，收率74％)。

实施例3：

称取8.5g化合物4的游离碱，置入100ml的四口瓶中，磁力搅拌，加入31mL 盐酸甲醇溶液(1M)，4.2克硫氰化钾和64mL甲醇,氮气置换氮气保护，t<25 摄氏度保温0.5小时氮气保护下加入4.92g原甲酸三甲酯，保温在20<t<25下 搅拌18小时。取样中控4area％<0.5％。将反应液过滤滤饼用甲醇9ml*2洗涤。 将母液浓缩得到黄色固体，加入95ml乙酸乙酯搅拌20min过滤，滤饼用10ml 乙酸乙酯淋洗，将母液浓缩得到棕色油状物。加入28ml的甲苯加热至溶清 (t＝68℃)自然降温至室温，再转移至冰盐浴中降温至t<-5℃，搅拌2小时过滤。滤饼用10ml冷甲苯淋洗一次，得到滤饼烘干得到白色固体产品1(8.4g， 收率79％)。

实施例4：

称取6.0g的4甲磺酸盐于100ml的四口瓶中，磁力搅拌，加入1.72g硫氰 化铵和50ml乙醇，氮气置换氮气保护，t<25摄氏度保温0.5小时氮气保护下加 入3.59g原甲酸三乙酯，保温在20<t<25下搅拌18小时。取样中控4area％<0.5％。 将反应液过滤滤饼用甲醇5ml*2洗涤。将母液浓缩得到黄色固体，加入50ml乙 酸乙酯搅拌20min过滤，滤饼用5ml乙酸乙酯淋洗，将母液浓缩得到棕色油状物。 加入15ml的甲苯加热至溶清(t＝68℃)自然降温至室温，再转移至冰盐浴中降 温至t<-5℃，搅拌2小时过滤。滤饼用5ml冷甲苯淋洗一次，得到滤饼烘干得 到产品1(4.0g，收率72％)。

实施例5：

称取10.0g的4盐酸盐于250mL的四口瓶中，磁力搅拌，加入100mL甲醇氮 气置换保护。加入5.12g原甲酸三甲酯并在t＝25摄氏度下作用30分钟，再加 入3.64g硫氰化钠，保温在20<t<25下搅拌18小时。取样中控4area％<0.5％。 将反应液过滤，滤饼用甲醇10ml*2洗涤。将母液浓缩得到黄色固体，加入100ml 乙酸乙酯搅拌20min过滤，滤饼用10ml乙酸乙酯淋洗，将母液浓缩得到棕色油 状物。加入30ml的甲苯加热至溶清(t＝69℃)自然降温至室温，再转移至冰盐 浴中降温至t<-5℃，搅拌2小时过滤。滤饼用10ml冷甲苯淋洗一次，得到滤饼 烘干得到白色固体产品1(7.9g，收率72％)。

除上述实施例外，本发明还包括有其他实施方式，凡采用等同变换或者等效 替换方式形成的技术方案，均应落入本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种丙硫菌唑的新合成方法，其特征在于：其通式表示如下：

其中R为甲基，乙基，或其它脂肪类烷基。

2.根据权利要求1所述的一种丙硫菌唑的新合成方法，其特征在于：上述底物为8的盐类，为HCl,H₂SO₄,MsOH,TsOH,TfOH,HOAc的盐,或其游离碱的形式。

3.根据权利要求1所述的一种丙硫菌唑的新合成方法，其特征在于：MSCN为硫氰化物的盐。

4.根据权利要求3所述的一种丙硫菌唑的新合成方法，其特征在于：MSCN为硫氰化物的铵盐、钾、钠或锂盐。

5.根据权利要求1所述的一种丙硫菌唑的新合成方法，其特征在于，其通式表示如下：

它是把底物盐酸盐中间体4溶于甲醇，与KSCN和原甲酸三甲酯或其等价物在室温下作用直接生成1。

6.根据权利要求5所述的丙硫菌唑的新合成方法，其特征在于中间体4，与KSCN和原甲酸三甲酯或它们的等价物以任意次序溶于溶剂中进行反应。

7.根据权利要求5所述的丙硫菌唑的新合成方法，其反应温度为0℃～60℃。