CN109503441A - 高含量半胱胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新型的高含量半胱胺盐酸盐的制备方法，本发明的方法操作简单、安全，显著降低了成本，消除了常规制备方法中在精制工艺方面的环境问题，并且，得到的半胱胺盐酸盐晶体颗粒在粒度和流动性等方面均优于常规制备方法获得的晶体。

Description

高含量半胱胺盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成和提纯领域，特别地涉及高含量(含量为98％或以上)的半胱胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

半胱胺盐酸盐是一种重要的化工原料和医药中间体。它不仅可用于化妆品、动物饲料添加剂的生产及制造；还可用于抗溃疡药物如雷尼替丁、西咪替丁以及高同型半胱血症治疗用孤儿药物半胱胺酒石酸盐等的制造；亦可用于生化试剂、重金属离子的络合剂的制造；半胱胺能与体内某些酶相互作用，使之对放射能稳定，可用于X射线或其它放射能引起的放射综合症及急性四乙基铅中毒。目前国内半胱胺盐酸盐生产量接近1.4万吨/年，约占据全球产能的80％。其化学结构式如下所示：

根据周慧，黄静，α-巯基乙胺盐酸盐的合成，《化学研究与应用》，1995；7(1)108-109和肖凤，谭世语，邹小兵，罗自萍，半胱胺盐酸盐的合成与应用，《化工中间体》，2007，(2):4-6等的介绍，半胱胺盐酸盐目前大规模生产的主要制备工艺为：以乙醇胺和硫酸为起始物料，通过酯化反应生成2-氨乙基硫酸酯；2-氨乙基硫酸酯再与二硫化碳在液碱催化下进行环合反应生成2-巯基噻唑啉；2-巯基噻唑啉在酸性条件下于搪瓷反应釜内水解生成半胱胺盐酸盐的盐酸溶液；此溶液经真空蒸发脱除盐酸及水分得到熔融状态的半胱胺盐酸盐粗品，粗品经切片机切片后得到含量约为93-95％的半胱胺盐酸盐粗品。

在现有技术中，要想得到含量为98％或以上的高含量半胱胺盐酸盐，需要将含量为93-95％的半胱胺盐酸盐经乙醇重结晶精制，干燥后得到。具体地，高含量半胱胺盐酸盐的制备方法通常采用两步法，第一步，先制备或商购含量为约93-95％的半胱胺盐酸盐粗品；第二步，将上述第一步中的粗品经乙醇(或乙醇水溶液)重结晶而精制得到高含量(含量98％或以上)的半胱胺盐酸盐精品，生产工艺流程图可参见图1所示。

然而，在上述两步法生产高含量半胱胺盐酸盐的制备方法中，存在以下问题：

A.粗品经切片机冷却切片成片状固体后装袋备用。切片过程中，物料与空气接触易发生氧化反应，同时切片过程不可避免出现粉尘和氯化氢尾气散发，环境和职业病的风险增大。

B.以乙醇作溶剂，由于乙醇的闪点低，易燃易爆，安全风险高，对设备、电气、人员操作要求高。此外，乙醇沸点低，并且溶解温度较高(70～80℃)，接近乙醇沸点，乙醇很容易蒸发损失，即便是循环套用，吨产品乙醇消耗超过0.3吨，造成成本增加，同时由于乙醇属于VOC，因此也造成环保问题。

C.重结晶过程需要补加盐酸，以弥补部分氯化氢溶入乙醇。

D.乙醇溶剂结晶出来的半胱胺盐酸盐，结晶呈绵白糖状，发粘、易熔化、流动性差，不易于后续干燥，

发明内容

针对当前制备工艺中的问题，本发明人通过研究和实验以期望获得一种简便可行且不存在上述问题的制备高含量半胱胺盐酸盐的方法。考虑到现有技术中的教导主要是以乙醇或其水溶液为半胱胺盐酸盐的重结晶溶剂，故而在面对重结晶溶剂的选择方面，本领域技术人员倾向于选择与乙醇具有相似性质的有机溶剂。然而，本发明人出人意料地发现：当将按照上述文献中的半胱胺盐酸盐生产过程中水解后的剩余盐酸作为溶剂，在蒸发除去盐酸水解液中的一部分盐酸后，通过精确控制半胱胺盐酸盐和盐酸在所得溶液中的重量百分数以及氯化氢在所得溶液中的浓度，可以获得半胱胺盐酸盐在盐酸中的过饱和溶液的条件下，通过冷却结晶，可以制备出高含量的半胱胺盐酸盐，从而实现一步法制备高达98％以上的含量的半胱胺盐酸盐。

具体地说，在本发明的第一方面，本发明的含量98％以上的半胱胺盐酸盐的制备方法，其包括：

1)以乙醇胺、硫酸、二硫化碳、盐酸、液碱为主要原料，经酯化、环合、水解得到含有半胱胺盐酸盐和氯化氢的盐酸水解液；

2)将所述水解液在真空下蒸发脱除一部分盐酸，并控制在所得溶液中半胱胺盐酸盐的重量百分数为70-90重量％和盐酸的重量百分数为10-30重量％，同时控制在所得的溶液中，氯化氢的浓度为5-15重量％，优选10-15重量％，降温至35-50℃，得到半胱胺盐酸盐在盐酸中的过饱和溶液；

3)在搅拌下，将步骤2)中的过饱和溶液冷却至0-25℃，优选10-15℃之间的温度，得到含量为98％以上的半胱胺盐酸盐结晶。

在本发明的第二方面，本发明提供从粗品半胱胺盐酸盐制备高含量半胱胺盐酸盐的方法(也可以理解为半胱胺盐酸盐的精制方法)，所述方法包括：

1)将含量为93-95％的半胱胺盐酸盐粗品投入结晶器，升温搅拌至所述粗品全部熔化的温度；

2)在步骤1)获得的溶液中加入盐酸，控制在所得溶液中半胱胺盐酸盐的重量百分数为70-90重量％和盐酸的重量百分数为10-30重量％，同时控制在所得溶液中，氯化氢的浓度为5-15重量％，优选10-15重量％，降温至35-50℃，得到半胱胺盐酸盐在盐酸中的过饱和溶液；

3)在搅拌下，将步骤2)中的过饱和溶液冷却至0-25℃，优选10-15℃之间的温度，得到含量为98％以上的半胱胺盐酸盐结晶。

本发明的再一方面还涉及以下技术方案：

[1]一种半胱胺盐酸盐结晶精制工艺，其特征是，包括如下几个步骤：将半胱胺盐酸盐粗品投入结晶器中，升温至半胱胺盐酸盐熔点以上80～90度，搅拌至全部熔化；加入5-37重量％，优选10-30重量％浓度为5-31％，优选5-15％的盐酸，搅拌均匀后，缓慢降温至35-50℃或25-35℃，添加0.0～2.0％的晶种(0.0％意味着完全不加)，继续降温至5-25℃后，经熟化养晶约1～3h后，过滤洗涤干燥，得半胱胺盐酸盐结晶。

[2]如上述[1]所述结晶工艺，其特征在于：采用浓度5-37重量％，优选5-15重量％的盐酸作为重结晶溶剂，优选浓度为10-15％。

[3]如上述[1]所述结晶工艺，其特征在于：可以加入0.0-2.0％的晶种诱导结晶(0.0％意味着完全不加)，优选晶种添加量为0.5-1.0％。

[4]如上述[1]所述结晶工艺，其特征在于：降温至5-25度后，需要继续养晶1-3h，优选2-3h。

附图说明

图1为现有技术中的高含量半胱胺盐酸盐的制备方法的流程示意图；和

图2为根据本发明的高含量半胱胺盐酸盐的制备方法的流程示意图。

具体实施方式

对于本领域技术人员来说，通过阅读本申请的公开内容，本发明的特征、方面和好处是明显的。尽管本申请的权利要求书具体指出并明确指出了本发明的保护范围，但是根据下文的描述，将会更好地理解本发明。

所有引用文献都全文引入本发明以作参考。本文中的“包含”或“包括”是指可以加入不影响最终结果的其它步骤和其它组分。在本文中，除非另有说明，所有百分比、比率和比例都是按本发明的组合物的总重量计的。

在本发明的上下文中，“高含量半胱胺盐酸盐”指的是半胱胺盐酸盐的重量含量，且为通过采用下述碘量滴定法测得的含量为98％或以上的半胱胺盐酸盐，其中，表述“98％以上”等同于“98％或以上”

在本发明中，半胱胺盐酸盐含量测定方法采用碘量滴定法，具体地在碘量滴定法中，采用的试剂包括：碘标准溶液(0.1mol/L)、醋酸钠(分析纯)和淀粉指示液(0.5g/L)。操作步骤为：

(1)称取0.15-0.25g样品置于250ml碘量瓶中，加入干燥后的醋酸钠1g，加入20ml水，摇匀使溶解；

(2)加入1ml淀粉指示液(现用现配)，用0.1mol/L碘标准溶液滴定，溶液由无色变为纯蓝色为终点；

(3)记录读数，按下列公式计算：

半胱胺盐酸盐％＝11.36×V×N/W

其中：V消耗0.1mol/L碘标准溶液的体积，

N碘标准溶液的标示浓度，

W样品质量。

在本发明的高含量半胱胺盐酸盐的制备方法中，出人意料地发现采用噻唑啉水解过程中所用的盐酸的剩余部分作为溶剂，可以对半胱胺盐酸盐进行进一步的结晶纯化，从而无需进一步加入乙醇溶剂等进行重结晶工序，实现了一步法制备高含量的半胱胺盐酸盐，同时获得的半胱胺盐酸盐晶习为块状，粒度大，不发粘，流动性好，易于后续干燥、保存、运输，从而解决了现有技术中的制备方法所存在的上述诸多问题。

在本发明的第一方面的高含量半胱胺盐酸盐的制备方法中，步骤1)涉及以乙醇胺、硫酸、二硫化碳、盐酸、液碱为主要原料，经酯化、环合、水解得到含有半胱胺盐酸盐和氯化氢的盐酸水解液，这是在现有技术中所已知的制备半胱胺盐酸盐的方法，其中，乙醇胺和硫酸经过酯化生成2-氨乙基硫酸酯，2-氨乙基硫酸酯与二硫化碳在液碱催化下进行环合得到2-巯基噻唑啉，2-巯基噻唑啉在酸性条件下水解生成包含半胱胺盐酸盐和氯化氢的盐酸水解液。由步骤1)获得的半胱胺盐酸盐含量较低约为93-95％，对于需要高含量半胱胺盐酸盐的应用，这需要进一步的提纯精制。

在本发明的第一方面的高含量半胱胺盐酸盐的制备方法中，步骤2)涉及形成半胱胺盐酸盐在盐酸中的过饱和溶液，在这一步骤中，关键的是本发明人发现当在真空下蒸发脱除一部分盐酸而非全部的盐酸时，通过控制所得溶液中半胱胺盐酸盐和盐酸各自的重量百分数以及氯化氢在所得溶液中的浓度，可以在35-50℃温度范围成功获得半胱胺盐酸盐在盐酸中的过饱和溶液，从而当冷却时，能够析出半胱胺盐酸盐的晶体。

在本发明的第一方面的高含量半胱胺盐酸盐的制备方法中，不受理论的限制，步骤3)涉及通过冷却从半胱胺盐酸盐的盐酸过饱和溶液中析出晶体，对于该冷却操作，优选冷却速率越慢越好，例如，缓慢地冷却至0-25℃，优选冷却至10-15℃以获得半胱胺盐酸盐的结晶，这一缓慢冷却的过程优选地可以持续8-10小时。

此外，在步骤3)中获得的母液任选地可以循环至步骤1)和/或步骤2)以套用。

在本发明的一个实施方式中，步骤2)中真空蒸发脱除的盐酸的部分占在步骤1)中所获得的盐酸水解液的总重量的35-45重量％。

在本发明的一个优选实施方式中，在上述步骤2)中，控制半胱胺盐酸盐在所得溶液中的浓度为80-90重量％，更优选为80-85重量％。

在本发明的一个优选实施方式中，在步骤2)和步骤3)之间，相对于所述过饱和溶液的重量，添加0.0-2.0重量％，优选0.5-1.0重量％的晶种。更优选地，进行熟化养晶0.5-4小时。

在本发明的一个优选实施方式中，在步骤3)之后，继续养晶0.5-3小时，优选2-3小时。

不受理论约束，添加晶种可以更好地控制产物结晶形貌和颗粒度，并有助于缩短结晶时间和提高含量。

上述本发明的高含量半胱胺盐酸盐的制备方法与现有技术相比，具有的有益技术效果包括：

根据本发明，用一步法制备高含量半胱胺盐酸盐，操作简单方便、安全，无需专门的精制步骤和额外的溶剂，显著降低成本，消除乙醇挥发造成的环境问题，工艺更环保。同时，减少了乙醇挥发损耗的成本，避免了重结晶过程的加热和冷却能耗，以及二次补加盐酸所造成的额外成本，甚至可以减少干燥环节，综合成本可降低约6000元每吨，目前，98％含量产品市场价3.5万元/吨，综合成本降低15％以上。

此外，由于溶剂不同，产品晶习发生变化，由本发明的制备方法得到的高含量半胱胺盐酸盐晶习为块状，粒度大，不发粘，流动性好，易于后续干燥，甚至无需干燥(经离心，可达到水分1.5％以下)便可以实现长时间的保存、运输。

基于上述出人意料的发现，本发明进一步提供从粗品半胱胺盐酸盐制备高含量半胱胺盐酸盐的制备方法，在所述方法中，将可商购获得的含量为93-95％的半胱胺盐酸盐粗品熔化并向其中加入盐酸，通过控制其在所得溶液中的重量百分数和盐酸的重量百分数及浓度，降温至35-50℃，可获得半胱胺盐酸盐在盐酸中的过饱和溶液，从而当冷却时，可以析出半胱胺盐酸盐的晶体。

具体地，与本发明的第一方面类似，在本发明的第二方面的半胱胺盐酸盐的制备方法中，控制盐酸至全部熔化的半胱胺盐酸盐粗品中的添加，使得在所得溶液中半胱胺盐酸盐的重量百分数为70-90重量％和盐酸的重量百分数为10-30重量％，同时氯化氢在所得溶液中的浓度为5-15重量％，优选10-15重量％，降温至35-50℃，得到半胱胺盐酸盐在盐酸中的过饱和溶液；

在搅拌下，将上述步骤中的过饱和溶液冷却至0-25℃，优选10-15℃之间的温度，可以得到含量为98％以上的半胱胺盐酸盐结晶。

在一个优选实施方式中，采用浓度为5-15％的盐酸作为重结晶溶剂，优选浓度为10-15％。

在另一优选实施方式中，在缓慢冷却至0-25℃，优选10-15℃之间的温度之前，相对于所述过饱和溶液，添加0.0-2.0重量％，优选0.5-1.0重量％的晶种。更优选地，进行熟化养晶0.5-4小时。

在另一优选实施方式中，在冷却至0-25℃，优选10-15℃之间的温度后，继续养晶0.5-3小时，优选2-3小时。

实施例

以下是本发明的非限制性实施例，这些实施例的给出仅是为了说明的目的，而不应理解为对本发明的限定。本领域技术人员可以理解，在不脱离本发明的精神和范围的基础上，对本发明进行许多改变和调整。所用原料试剂如无特殊说明，均为市售。

实施例1

一步法制备高含量半胱胺盐酸盐

1)半胱胺盐酸盐水解液的制备

在1000L反应釜内，投入150kg乙醇胺，控制温度小于60℃下，滴加250kg浓度为98％的硫酸。滴毕保温1h，加热至120℃，同时开启真空泵脱除反应生成的水。待水分全部脱出后，加入350kg浓度为32％的氢氧化钠溶液溶解反应生成的氨乙基硫酸酯，并转移至2000L环合釜中，再依次加入350kg浓度为32％的氢氧化钠溶液和230kg二硫化碳。开启反应釜夹套冷却水，关闭反应釜所有阀门，反应自发进行并升温至约70-80℃，保温2h后降温至25℃，离心得到250kg巯基噻唑啉。

将1000kg巯基噻唑啉投入到2000L搪瓷釜内，加入1000kg 31％的盐酸溶液，升温至110-120℃回流反应15天后(期间由于部分盐酸蒸发需要补加盐酸约500kg)，液相色谱监测噻唑啉水解完全后，得到半胱胺盐酸盐的盐酸溶液导出，称重共1860kg，其中含半胱胺盐酸盐900kg,稀盐酸960kg(盐酸质量浓度为16.7％)。

2)半胱胺盐酸盐在盐酸中的过饱和溶液的制备

将上述制备的半胱胺盐酸盐的盐酸溶液转移至2000L盐酸脱蒸釜中，真空脱除总重量的40％(即蒸出744kg盐酸，浓度约为18.5重量％)，降温至45℃，釜内剩余盐酸溶液量为216kg，重量百分数为19.4％，浓度为10.4重量％，半胱胺盐酸盐的重量百分数为80.6％。

3)冷却结晶

搅拌下开启夹套冷却水，降温至15℃，保温0.5h，离心，得半胱胺盐酸盐543kg，含量98.8％(干燥后)。

实施例2

一步法制备高含量半胱胺盐酸盐

与实施例1相同的方法制备高含量半胱胺盐酸盐，除了将实施例1中制备的半胱胺盐酸盐的盐酸溶液转移至2000L盐酸脱蒸釜中，真空脱除溶液总重量的35％(即，使蒸出651kg盐酸，浓度约为19.0％)，降温至45℃，釜内剩余盐酸溶液量为309kg，重量百分数为25.6％，浓度为11.8重量％，半胱胺盐酸盐的重量百分数为74.4％。搅拌下开启夹套冷却水，降温至15℃，保温3h，离心，得半胱胺盐酸盐358kg，含量99.2％(干燥后)。

实施例3

一步法制备高含量半胱胺盐酸盐

与实施例1相同的方法制备高含量半胱胺盐酸盐，除了将实施例1中制备的半胱胺盐酸盐的盐酸溶液转移至2000L盐酸脱蒸釜中，真空脱除溶液总重量的45％(即蒸出837kg盐酸，浓度约为18.1％)，降温至45℃，釜内剩余盐酸溶液量为123kg，重量百分数为12.0％，浓度6.9％，半胱胺盐酸盐的重量百分数为88.0％，搅拌下开启夹套冷却水，降温至至20℃并保温3h，离心，得半胱胺盐酸盐611kg，含量98.5％。

实施例4

一步法制备高含量半胱胺盐酸盐

与实施例1相同的方法制备高含量半胱胺盐酸盐，除了将实施例中制备的半胱胺盐酸盐的盐酸溶液转移至2000L盐酸脱蒸釜中，真空脱除溶液总重量的45％(即蒸出837kg盐酸，浓度约为18.1％)，降温至45℃，釜内剩余盐酸溶液量为123kg，重量百分数为12.0％，浓度6.9％，半胱胺盐酸盐的重量百分数为88.0％，搅拌下开启夹套冷却水，降温至40℃，添加5kg半胱胺盐酸盐晶种，保温0.5h后，继续降温至15℃并保温3h，离心，得半胱胺盐酸盐635kg，含量98.6％(干燥后)。

对比例1

一步法制备高含量半胱胺盐酸盐

与实施例1相同的方法制备高含量半胱胺盐酸盐，除了将实施例中制备的半胱胺盐酸盐的盐酸溶液转移至2000L盐酸脱蒸釜中，真空脱除溶液总重量的25％(即蒸出465kg盐酸，浓度约为19.0％)，降温至45℃，釜内剩余盐酸溶液量为495kg，重量百分数为35.5％，浓度14.5％，半胱胺盐酸盐的重量百分数为64.5％，搅拌下开启夹套冷却水，降温至15℃，保温3h，无明显的半胱胺盐酸盐结晶析出。

实施例5

由市售的半胱胺盐酸盐粗品精制高含量半胱胺盐酸盐

取市售半胱胺盐酸盐粗品1000kg(含量93％)，投入到2000L搪瓷反应釜，升温至80℃，搅拌至物料全部熔化，加入15％的盐酸150kg，降温至40℃，配成80.8％的半胱胺盐酸盐的盐酸溶液，搅拌混合30min，降温至15℃，保温3h后，过滤洗涤，干燥得552kg半胱胺盐酸盐结晶，经测试含量98.7％(干燥后)。

实施例6

由市售的半胱胺盐酸盐粗品结晶精制高含量半胱胺盐酸盐

取市售半胱胺盐酸粗品1000kg(含量95％)，投入到2000L搪瓷反应釜，升温至80℃，搅拌至物料全部熔化，加入10％的盐酸180kg，降温至40℃，配成80.5％的半胱胺盐酸盐的盐酸溶液，搅拌混合30min，降温至15℃，保温3h后，过滤洗涤，干燥得522kg半胱胺盐酸盐结晶，经测试含量99.1％(干燥后)。

上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (12)

1.含量98％以上的半胱胺盐酸盐的制备方法，所述方法包括：

1)以乙醇胺、硫酸、二硫化碳、盐酸、液碱为主要原料，经酯化、环合、水解得到包含半胱胺盐酸盐和氯化氢的盐酸水解液；

2)将所述盐酸水解液在真空下蒸发脱除一部分盐酸，并控制在所得溶液中半胱胺盐酸盐的重量百分数为70-90重量％和盐酸的重量百分数为10-30重量％，同时控制在所得溶液中，氯化氢的浓度为5-15重量％，优选10-15重量％，降温至35-50℃，得到半胱胺盐酸盐在盐酸中的过饱和溶液；

3)在搅拌下，将步骤2)中的过饱和溶液冷却至0-25℃，优选10-15℃之间的温度，得到含量为98％以上的半胱胺盐酸盐结晶。

2.如权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤2)中，控制在所得溶液中半胱胺盐酸盐的重量百分数为80-90重量％，优选80-85重量％。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，在步骤2)和步骤3)之间，相对于所述过饱和溶液的重量，添加0.0-2.0重量％，优选0.5-1.0重量％的晶种，优选地，熟化养晶0.5-4小时。

4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中，在步骤3)之后，继续养晶0.5-3小时，更优选2-3小时。

5.含量98％以上的半胱胺盐酸盐的制备方法，所述方法包括：

1)将含量为93-95％的半胱胺盐酸盐粗品投入结晶器，升温搅拌至所述粗品全部熔化的温度；

2)在步骤1)获得的溶液中加入盐酸，控制在所得溶液中半胱胺盐酸盐的重量百分数为70-90重量％和盐酸的重量百分数为10-30％，同时控制在所得溶液中，氯化氢的浓度为5-15重量％，优选10-15重量％，降温至35-50℃，得到半胱胺盐酸盐在盐酸中的过饱和溶液；

3)在搅拌下，将步骤2)中的过饱和溶液冷却至0-25℃，优选10-15℃之间的温度，得到含量为98％以上的半胱胺盐酸盐结晶。

6.如权利要求5所述的制备方法，其中，在步骤2)中，控制在所得溶液中半胱胺盐酸盐的重量百分数为80-90重量％，优选80-85重量％。

7.如权利要求5或6所述的制备方法，其中，在步骤2)和步骤3)之间，相对于所述过饱和溶液的重量，添加0.0-2.0重量％，优选0.5-1.0重量％的晶种，优选地，熟化养晶0.5-4小时。

8.如权利要求5-7任一项所述的制备方法，其中，在步骤3)之后，继续养晶1-3小时，更优选2-3小时。

9.一种半胱胺盐酸盐结晶精制工艺，其特征是，包括如下几个步骤：将半胱胺盐酸盐粗品投入结晶器中，升温至半胱胺盐酸盐熔点以上80～90度，搅拌至全部熔化；加入5～37％浓度为5～31％的盐酸，搅拌均匀后，缓慢降温25～35度，添加0.0～2.0％的晶种(0.0％意味着完全不加)，继续降温至5～25度后，经熟化养晶约1～3h后，过滤洗涤干燥，得半胱胺盐酸盐结晶。

10.权利要求9所述结晶工艺，其特征在于：采用浓度5～37％的盐酸作为重结晶溶剂，优选浓度为10～15％。

11.权利要求9所述结晶工艺，其特征在于：可以加入0.0～2.0％的晶种诱导结晶(0.0％意味着完全不加)，优选晶种添加量为0.5～1.0％。

12.权利要求9所述结晶工艺，其特征在于：降温至5～25度后，需要继续养晶1～3h，优选2～3h。