CN101607892A - 枸橼酸钠的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明因此提出一种改进的生产的枸橼酸钠的方法，包括以下步骤：a)使枸橼酸与碳酸钠在50－60℃的水溶液中反应30－90分钟；b)向反应混合物中以枸橼酸∶氢氧化物＝1000∶3－12(以重量计)的量加入氢氧化钠，反应一段时间；c)浓缩反应液至d＝1.45左右，结晶出枸橼酸钠。优选地，向将上述结晶后的母液进一步浓缩至d＝1.45左右，然后加入少量氯化钠，进行二次结晶。通过本发明的方法，可以加快反应进程，提高产品的收率，从而降低了产品生产成本。

Description

枸橼酸钠的生产方法

技术领域

本发明涉及药物助剂生产领域，更具体地涉及枸橼酸钠的制备方法。

背景技术

枸橼酸钠晶体是2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸钠二水合物，为无色或白色结晶粉末，在制药领域中除了作为抗凝血药之外，还可以用作缓冲剂、注射剂、眼用溶液、螯合剂等辅料。

现有的枸橼酸钠晶体工业制备方法是使枸橼酸(也称柠檬酸)与碳酸钠反应，将反应液浓缩后通过结晶法获得枸橼酸钠二水合物晶体。

申请人在生产中发现，利用已公开的技术存在这样的缺陷：1)由于其反应物分别为弱酸和弱碱，其反应难以完全，导致产品收率不高。而完全氢氧化物替代碳酸钠，则存在设备腐蚀严重、生产安全性差和成本较高等问题。2)由于枸橼酸钠极易溶于水，其从水溶液中结晶出来的收率并不高。

发明内容

本发明因此提出一种改进的生产的枸橼酸钠的方法，以克服现有技术中收率不高的问题。

本发明的方法包括以下步骤：

a)使枸橼酸与碳酸钠在50-60℃的水溶液中反应30-90分钟；

b)向反应混合物中以枸橼酸∶氢氧化物＝1000∶3-12(以重量计)的量加入氢氧化钠，反应一段时间；

c)浓缩反应液至d＝1.45左右，结晶出枸橼酸钠。

在一种优选方案中，向将上述结晶后的母液进一步浓缩至d＝1.45左右，然后加入少量氯化钠，进行二次结晶。

在一种具体实施方式中，氯化钠的加入量为浓缩液重量的8-15％，优选为10-13％。

优选地，在加入氯化钠之前将二次浓缩液进行活性炭脱色。

通过本发明的方法一般方法，可以加快反应进程，提高产品的收率，从而降低了产品生产成本。

具体实施方式

本发明的一个设计思想为，在枸橼酸与碳酸钠反应之后，加入少量氢氧化物，以加速枸橼酸的盐化反应，提高枸橼酸的转化率。

在本发明的方法中，首先使枸橼酸与碳酸钠进行反应。与现有技术中碳酸钠必须大量过量(约1∶1.4)的要求不同，在本发明中，枸橼酸与碳酸钠的摩尔比可以基本为1∶1。碳酸钠也可以在枸橼酸的1倍以上，例如1.01-1.4倍，但是，1.4倍的用量是不必要的，优选的用量是1.0-1.2之间，例如1.05、1.1、1.15、1.18倍，其中优选为1.1-1.2。

作为优选，该反应的温度为50-60℃，反应时间最多不超过90分钟，通常在30-80分钟的时间是足够的，此为第一阶段反应。

接下来，在反应混合物中加入少量氢氧化钠。由于氢氧化钠是强碱，加入它可以加速枸橼酸的盐化，或者使枸橼酸的盐化更完全。在本发明中，氢氧化钠的用量以重量计为枸橼酸的0.3-1.2％，优选大于0.5％。选择氢氧化钠的加入量时可以考虑碳酸钠的加入量。例如，当碳酸钠过量较少或不过量时，可以将氢氧化钠控制在0.8-1.2％之间，当碳酸钠为1.1-1.2倍时，氢氧化钠可以在0.3-0.8％之间。

上述第二阶段的反应可以在30-60℃的温度下进行，优选为50-60℃。加入氢氧化钠后，反应40-60分钟已经足够。

接下来，将反应物转入浓缩装置(例如浓缩罐)中，进行减压浓缩。浓缩至溶液浓度为45Be’(d＝1.45)为止。然后将剩余物料转入结晶釜中进行结晶。结晶可以在0-25℃的温度下进行。在这里，浓缩至45Be’并不是必须的，可以是其他相近的浓度，例如在d＝1.35-1.55之间(例如1.40、1.50)。但是以d＝1.45为最佳。因为，如果d小于1.35，则因为溶液含水量较高，首次结晶所得到的产品收率会降低。如果d大于1.55，则产品的纯度会变差。

在现有技术中，结晶后的母液不能再次使用，虽然其中还含有大量的枸橼酸钠。申请人出人意料地发现，如果向二次浓缩液中加入适量氯化钠，则可以进一步从母液中结晶出产品。为此，在将母液浓缩后，维持70-90℃的温度，向其中加入母液重量8-15％，优选10-13％，更有选8-10％的氯化钠，持续搅拌，待氯化钠全溶后，溶液转入结晶釜中，在室温下静置至恒定温度，进行结晶。申请人还发现，将结晶温度维持在10-15℃，可以进一步提高晶体收率，而且不影响产品的纯度。申请人发现，加入10-13％的氯化钠非常理想，其达到了产品收率和纯度的良好平衡。

作为优选，可以在上述第二次结晶前对溶液进行一个活性炭处理步骤，以部分除去浓缩液中可能存在的杂质。该脱色步骤可以在加入氯化钠之前或之后加入。活性炭的用量通常为溶液重量的1-2％就已经足够。

根据本发明的方法，通过氢氧化钠的加入，加快了反应进程，提高了枸橼酸的转化率。在优选的方面，在结晶后的母液中中加入氯化钠，可以再次结晶出枸橼酸钠，进一步提高了收率。

实施例1

将1050kg枸橼酸放入反应罐中，加入1610kg纯化水，加热至溶解。在另一罐中以800kg纯化水溶解530kg碳酸钠，然后将其有控制地泵入反应罐中进行反应，控制反应温度为50～60℃。80分钟后，加入126kg氢氧化钠，继续反应60分钟。

在90℃下减压浓缩反应液，直到浓度为d＝1.45为止。将物料转入结晶釜中，向夹套中通入冷水养晶3小时，离心，干燥，得到晶体1210kg(收率82.31％)。

将结晶后的母液再次浓缩至d＝1.45，加入二次浓缩液重量8％的氯化钠，充分溶解后在10-15℃结晶，离心、干燥，得到晶体205kg，按照《中国药典》2005年版的规定进行分析，质量合格。

实施例2

将1050kg枸橼酸放入反应罐中，加入1610kg纯化水，加热至溶解。在另一罐中以950kg纯化水溶解636kg碳酸钠，然后将其有控制地泵入反应罐中进行反应，控制反应温度为50～60℃。80分钟后，加入74kg氢氧化钠，继续反应60分钟。

在90℃下减压浓缩反应液，直到浓度为d＝1.45为止。将物料转入结晶釜中，向夹套中通入冷水养晶3小时，离心，干燥，得到晶体1235kg(收率84.01％)。

将结晶后的母液再次浓缩至d＝1.45，加入二次浓缩液重量15％的氯化钠，充分溶解后在10-15℃结晶，离心、干燥，得到晶体156kg，按照《中国药典》2005年版的规定进行分析，质量合格。

比较例

将1050kg枸橼酸放入反应罐中，加入1610kg纯化水，加热至溶解。在另一罐中以1000kg纯化水溶解750kg碳酸钠，然后将其有控制地泵入反应罐中进行反应，控制反应温度为50～60℃。80分钟后，加入1kg氢氧化钠，以将PH值调为7。

在90℃下减压浓缩反应液，直到浓度为d＝1.45为止。将物料转入结晶釜中，向夹套中通入冷水养晶3小时，离心，干燥，得到晶体1125kg(收率76.53％)。

以上结合少数的典型实施例对本发明的实施方式作了描述，但这些实施方式仅是出于示例的目的而不是限制本发明。应该理解的是，本领域技术人员可以在不背离本发明的范围和精神的前提下，对于具体实施方式进行变化和修改。同样地，除了以上提到的实施方式，在所附的权利要求中还可以发现许多具体实施方式。

Claims (5)

1.一种用于制备枸橼酸钠的方法，包括以下步骤：

a)使枸橼酸与碳酸钠在50-60℃的水溶液中反应30-90分钟；

b)向反应混合物中以枸橼酸∶氢氧化物＝1000∶3-12的重量比加入氢氧化钠，反应一段时间；

c)浓缩反应液，结晶出枸橼酸钠。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤c)中，将反应液浓缩至d＝1.35-1.45。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，将结晶后的母液进一步浓缩，然后加入10-13％的氯化钠，进行二次结晶。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，氯化钠的加入量为浓缩液重量的8-10％。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，在加入氯化钠之前将二次浓缩液进行活性炭脱色。