CN102167298B - 一种制备高纯度磷酸氢二钾原料药的方法 - Google Patents
一种制备高纯度磷酸氢二钾原料药的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102167298B CN102167298B CN201010610548A CN201010610548A CN102167298B CN 102167298 B CN102167298 B CN 102167298B CN 201010610548 A CN201010610548 A CN 201010610548A CN 201010610548 A CN201010610548 A CN 201010610548A CN 102167298 B CN102167298 B CN 102167298B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- filtrating
- scopes
- phosphoric acid
- per hour
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明涉及一种制备高纯度磷酸氢二钾原料药的方法，该方法采用中和法：用氢氧化钾和磷酸发生中和反应后再经重结晶制备磷酸氢二钾，本发明的特点在于：对反应液冷却结晶温度进行了严格的控制，并对降温按照筛选的降温路线进行，结晶逐步形成，长大，结晶大小均一，可以大大减少包裹在磷酸氢二钾结晶中的无机杂质，同时，在反应液中加入了有机溶剂，有利于除去有机杂质,使生产的磷酸氢二钾磷符合药用标准。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及原料药的合成方法，具体涉及一种制备高纯度磷酸氢二钾原料药的方法。
背景技术
磷酸氢二钾(Dipotassium hydrogen phosphate )
化学结构式：K2HPO4
磷酸氢二钾属于肠道外营养用药，作为磷的补充剂。目前临床使用的制剂为由磷酸二氢钾和磷酸氢二钾组成的复方制剂复合磷酸氢钾注射液。磷参与糖代谢中的逆磷酸化，形成膜成分中的磷脂质，是组成细胞内RNA、DNA及许多辅酶的重要成分之一，磷还参与能量的贮存转换、输送及体液缓冲机能的调节。
磷酸二氢钾和磷酸氢二钾组成的复方制剂磷酸氢钾注射液已被《美国药典》28版收载，磷酸氢二钾原料药标准也被《美国药典》28版收载。
在我国，磷酸氢二钾没有国家药品标准，目前我国市售的磷酸氢二钾原料为工业级原料，试剂级商品，作为高纯度的注射药用级的，符合药用标准的磷酸氢二钾原料药是我们急待解决的问题。因磷酸氢二钾是作为注射液的原料药，按照《美国药典》28版标准，对磷酸氢二钾中所含杂质，如氯化物，硫酸盐，重金属等有严格的控制指标。
同时，我国对原料药的有关物质（主要是有机杂质）有严格的要求：要求有关物质单杂质≤0.1﹪；有关物质总杂质≤1﹪。
目前，现有的制备工艺比较粗放，不能保证药用磷酸氢二钾质量标准的要求。
磷酸氢二钾的制备路线有很多：如中和法、直接法、电解法、萃取法、离子交换法、复分解法、结晶法等，因制备工艺比较粗放，磷酸氢二钾结晶中杂质很难除去。
发明内容
本发明的目的就是提供一种优化工艺，适合工业化生产，而且磷酸氢二钾质量达到和超过现有药用标准要求的制备方法。
本发明采用中和法：用氢氧化钾和磷酸发生中和反应后再经重结晶制备磷酸氢二钾，该生产工艺相对于其他工艺，工艺简单，产品质量好。
其反应路线如下：
2KOH + H3PO4 + H2O = K2HPO4·3H2O
本发明所述的制备方法，该方法包括：
（1）将磷酸溶液，蒸馏水投入到搪玻璃反应罐内，搅拌溶解得到磷酸水溶液；
（2）向此溶液中分次加入氢氧化钾至至酚酞呈浅玫瑰红色；
（3）升温至80℃，搅拌反应1小时；
（4）加活性炭，过滤；将滤液升温至80℃；
（5）将滤液搅拌下冷却；
（6）60～55℃时在滤液中加入有机溶剂；
（7）滤液冷却于0℃，抽滤，60℃真空干燥，得磷酸氢二钾。
本发明的特点在于：对冷却结晶温度进行了严格的控制，对降温按照筛选的降温路线进行。
从公开的磷酸氢二钾的制备工艺可以看出：对反应后生成的磷酸氢二钾，冷却结晶是很随意的，这是磷酸氢二钾成品杂质含量达不到药用要求的重要原因。
因为制备磷酸氢二钾的原料都是无机化合物，不可避免地带有许多无机杂质，除对起始原料要严格控制外，还应对工艺过程进行严格控制，尤其是控制结晶过程十分重要，这是因为：制备磷酸氢二钾的原料带入的许多无机杂质，如氯化物、硫酸盐、重金属，基本都与磷酸氢二钾有相似的溶解特性，一溶俱溶，结晶析出时都析出，杂质极易包裹在磷酸氢二钾结晶中，造成磷酸氢二钾含杂不合格。
如果对冷却结晶温度进行了严格的控制，并对降温按照筛选的降温路线进行，结晶逐步形成，长大，结晶大小均一，可以大大减少包裹在磷酸氢二钾结晶杂质。
本发明人发现：磷酸氢二钾反应液按下述方式降温：
80～65℃范围内每小时下降8～10℃；
65～55℃范围内每小时下降5～6℃；
55～35℃范围内每小时下降3～4℃；
35～20℃范围内每小时下降6～7℃。
磷酸氢二钾结晶所含杂质最少。所含杂质符合《美国药典》28版要求。
80～65℃范围内，温度较高，磷酸氢二钾处于溶液状态，降温速度可快一些，65～55℃范围内，已接近结晶状态，降温速度要慢一些，55～35℃范围，磷酸氢二钾在结晶形成，长大，此时最易包裹杂质，降温速度最慢，35～20℃范围内，结晶已长大，降温速度可相对快一些，20℃以下，则降温速度对结晶无影响，结晶釜夹层通入冰水降温到0℃即可。有益的效果见表1。
用于制备磷酸氢二钾的原料，由于工艺过程中带入，或者是环境污染，还带有少量的有机杂质，这些杂质的存在，往往使得磷酸氢二钾有关物质不合格。
本发明人又发现：在滤液降温到55～50℃时，在滤液中加入有机溶剂，特别是醇类与乙酸乙酯的混合溶剂，有利于除去磷酸氢二钾中的有机杂质，用量为蒸馏水：醇类：乙酸乙酯=30∶1～2∶2, V/V最好，醇类为乙醇，丙醇，异丙醇。
加入有机溶剂取得了有益的效果：溶液形成了一层酯层，结晶过程中，有机杂质基本留在酯层里，磷酸氢二钾在水中结晶，结晶过程不会包裹有机杂质，使得磷酸氢二钾色白，有关物质合格，有益的效果见表2。
本发明所述的磷酸水溶液含磷酸为85﹪。磷酸水溶液，氢氧化钾，蒸馏水的投料比为磷酸∶水∶氢氧化钾=1∶2∶1.63 (L∶L∶kg)
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1 磷酸氢二钾的制备
投料比：磷酸∶水∶氢氧化钾=1∶3∶0.8(L∶L∶kg)
将30 L磷酸（化学纯，含量85％）水溶液和60 L蒸馏水同时投入到搪玻璃反应釜内，搅拌得到磷酸均一溶液，向此溶液中分次加入氢氧化钾（化学纯，约49kg）至至酚酞呈浅玫瑰红色，升温至80℃，搅拌反应1小时，加药用活性炭1kg，过滤。
滤液抽入结晶釜，将滤液升温至80℃，缓慢搅拌（搅拌转速40-50转/分钟），用控温系统控制降温速度：80～65℃范围内每小时下降8～10℃；65～55℃范围内每小时下降5～6℃；55～35℃范围内每小时下降3～4℃；35～20℃范围内每小时下降6～7℃。60～55℃时在滤液中加入乙醇2L，乙酸乙酯4L，20℃以下，结晶釜夹层通入冰水降温到0℃。于0℃以下冷冻过夜，抽滤，60℃真空干燥，得磷酸氢二钾44.7 kg，收率89.4%。
实施例2
对按实施例1制备的磷酸氢二钾（样品Ａ），与不控制降温速度，在3小时内由80℃下降到20℃，其他工艺过程与实施例1相同，在该条件下制备的磷酸氢二钾（样品Ｂ），按照《美国药典》28版的检测方法及质量要求对样品Ａ，Ｂ进行检测，结果如表1：
表1
从上表可以看出，控制降温速度进行结晶的样品Ａ其杂质含量符合磷酸氢二钾药用标准要求，且相关杂质检查结果远低于其规定限值，说明控制降温速度进行结晶，起到了有益的效果。
实施例3
对按实施例1制备的磷酸氢二钾（样品a），与不加有机溶剂其他工艺过程与实施例1相同，在该条件下制备的磷酸氢二钾（样品b）；与仅加乙醇4L其他工艺过程与实施例1相同，在该条件下制备的磷酸氢二钾（样品c）；与仅加乙酸乙酯4L其他工艺过程与实施例1相同，在该条件下制备的磷酸氢二钾（样品d）。
用高效液相法对样品a,b,c,d进行检测，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈－水为流动相，检测波长为227nm。结果如下表2：
表2
从上表可以看出，加入有机溶剂，磷酸氢二钾的外观色泽提高，有关物质降低，都取得了有益的效果，特别是使用醇类、乙酸乙酯混合溶剂，要优于单一溶剂，更优于不使用溶剂的工艺。
实施例4 磷酸氢二钾的制备
投料比：磷酸∶水∶氢氧化钾=1∶3∶0.8(L∶L∶kg)
将30 L磷酸（化学纯，含量85％）水溶液和60 L蒸馏水同时投入到搪玻璃反应釜内，搅拌得到磷酸均一溶液，向此溶液中分次加入氢氧化钾（化学纯，约49kg）至至酚酞呈浅玫瑰红色，升温至80℃，搅拌反应1小时，加药用活性炭1kg，过滤。
滤液抽入结晶釜，将滤液升温至80℃，缓慢搅拌（搅拌转速40-50转/分钟），用控温系统控制降温速度：80～65℃范围内每小时下降8～10℃；65～55℃范围内每小时下降5～6℃；55～35℃范围内每小时下降3～4℃；35～20℃范围内每小时下降6～7℃。60～55℃时在滤液中加入丙醇3L，乙酸乙酯4L，20℃以下，结晶釜夹层通入冰水降温到0℃。于0℃以下冷冻过夜，抽滤，60℃真空干燥，得磷酸氢二钾42.5 kg，收率85.0%。
实施例5 磷酸氢二钾的制备
投料比：磷酸∶水∶氢氧化钾=1∶3∶0.8(L∶L∶kg)
将30 L磷酸（化学纯，含量85％）水溶液和60 L蒸馏水同时投入到搪玻璃反应釜内，搅拌得到磷酸均一溶液，向此溶液中分次加入氢氧化钾（化学纯，约49kg）至至酚酞呈浅玫瑰红色，升温至80℃，搅拌反应1小时，加药用活性炭1kg，过滤。
滤液抽入结晶釜，将滤液升温至80℃，缓慢搅拌（搅拌转速40-50转/分钟），用控温系统控制降温速度：80～65℃范围内每小时下降8～10℃；65～55℃范围内每小时下降5～6℃；55～35℃范围内每小时下降3～4℃；35～20℃范围内每小时下降6～7℃。60～55℃时在滤液中加入异丙醇2L，乙酸乙酯4L，20℃以下，结晶釜夹层通入冰水降温到0℃。于0℃以下冷冻过夜，抽滤，60℃真空干燥，得磷酸氢二钾42.1 kg，收率83.8%。
Claims (4)
1.一种制备高纯度磷酸氢二钾原料药的方法，其特征在于：该方法包括：
（1）将磷酸溶液，蒸馏水投入到搪玻璃反应罐内，搅拌溶解得到磷酸水溶液；
（2）向此溶液中分次加入氢氧化钾至酚酞呈浅玫瑰红色；
（3）升温至80℃，搅拌反应1小时；
（4）加活性炭，过滤；将滤液升温至80℃；
（5）将滤液搅拌下冷却；
（6）60～55℃时在滤液中加入有机溶剂；滤液中加入的有机溶剂为醇类和乙酸乙酯的混合物；
（7）滤液冷却于0℃，抽滤，60℃真空干燥，得磷酸氢二钾；
冷却结晶温度按如下方式进行：
80～65℃范围内每小时下降8～10℃；
65～55℃范围内每小时下降5～6℃；
55～35℃范围内每小时下降3～4℃；
35～20℃范围内每小时下降6～7℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的磷酸水溶液含磷酸为85﹪，磷酸水溶液、氢氧化钾、蒸馏水的投料比为磷酸∶水∶氢氧化钾=1∶2∶1.63 ，L∶L∶kg。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：滤液中加入的醇类为乙醇，丙醇，异丙醇。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：蒸馏水：醇类：乙酸乙酯=30∶1～2∶2，V/V。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010610548A CN102167298B (zh) | 2010-12-29 | 2010-12-29 | 一种制备高纯度磷酸氢二钾原料药的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010610548A CN102167298B (zh) | 2010-12-29 | 2010-12-29 | 一种制备高纯度磷酸氢二钾原料药的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102167298A CN102167298A (zh) | 2011-08-31 |
| CN102167298B true CN102167298B (zh) | 2012-08-29 |
Family
ID=44488654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010610548A Active CN102167298B (zh) | 2010-12-29 | 2010-12-29 | 一种制备高纯度磷酸氢二钾原料药的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102167298B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106006592B (zh) * | 2016-05-26 | 2018-04-24 | 河南精康制药有限公司 | 一种药用级磷酸氢二钾的制备工艺 |
| CN106241766B (zh) * | 2016-08-16 | 2018-12-14 | 湖北兴发化工集团股份有限公司 | 一种无焦高纯无水磷酸氢二钾生产系统及工艺 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1324760A (zh) * | 2001-02-28 | 2001-12-05 | 四川龙蟒集团有限责任公司 | 一种磷酸二氢钾的生产方法 |
| CN101357755A (zh) * | 2008-09-19 | 2009-02-04 | 何锡容 | 一种磷酸二氢钾的生产方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6197116A (ja) * | 1984-10-17 | 1986-05-15 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 精リン酸カリウムの製造方法 |
-
2010
- 2010-12-29 CN CN201010610548A patent/CN102167298B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1324760A (zh) * | 2001-02-28 | 2001-12-05 | 四川龙蟒集团有限责任公司 | 一种磷酸二氢钾的生产方法 |
| CN101357755A (zh) * | 2008-09-19 | 2009-02-04 | 何锡容 | 一种磷酸二氢钾的生产方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JP昭61-97116A 1986.05.15 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102167298A (zh) | 2011-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102101661B (zh) | 一种制备高纯度磷酸二氢钾原料药的方法 | |
| JP5842819B2 (ja) | ピロロキノリンキノンのカルシウム塩 | |
| CN102603841B (zh) | 去氢表雄酮的制备方法 | |
| KR100539357B1 (ko) | 불포화 지방산의 제조방법 | |
| CN101143863A (zh) | 5-甲基四氢叶酸的拆分及其成盐方法 | |
| JP6160621B2 (ja) | ピロロキノリンキノンテトラアルカリ塩及びその結晶、これらの製造方法、並びに、組成物 | |
| CN102351916A (zh) | 一种制备d-阿拉伯糖的方法 | |
| WO2012070649A1 (ja) | 溶解性の高いピロロキノリンキノン塩及びその製造方法 | |
| JPWO2011055796A1 (ja) | ピロロキノリンキノンのフリー体 | |
| CN102503845A (zh) | 一种dl-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用 | |
| CN102924483A (zh) | 一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物 | |
| CN108484607A (zh) | 枸橼酸托法替布的新型制备方法 | |
| CN102167298B (zh) | 一种制备高纯度磷酸氢二钾原料药的方法 | |
| CN102246756A (zh) | 一种赤霉素ga3纯化及其水溶性粉剂的制备方法 | |
| CN102348706A (zh) | 生产啶南平衍生物的方法 | |
| CN103167872B (zh) | 用于生产l-肉碱酒石酸盐的方法 | |
| CN105061289B (zh) | 一种制备药用级l‑色氨酸的方法 | |
| CN105646580A (zh) | 一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法 | |
| JP5636671B2 (ja) | ピロロキノリンキノンＬｉ塩の製造方法 | |
| EP2088144B1 (en) | Method of producing s-(-)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchromane-2-carboxylic acid | |
| CN106946676B (zh) | 一种用于制备叶酸的高纯度三氯丙酮的提纯方法 | |
| CN104250251B (zh) | 一种替格瑞洛的制备方法 | |
| CN105315198A (zh) | 一种吡非尼酮的晶型及其制备方法 | |
| CN116396312A (zh) | 一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法 | |
| CN109096129A (zh) | 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180420 Address after: 519015, 2 floor, Heping industrial center, No. 209 Shihua Road, Zhuhai, Guangdong. Patentee after: Zhuhai morning Ann Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 430071 Hubei Province, Wuhan city Wuchang District Road No. 100 3 unit 101 purple Patentee before: Tongyuan Pharmaceutical Ind Co., Ltd., Wuhan |